DE2329820C3

DE2329820C3 - N-Acyl-glucosamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2329820C3
Application number: DE19732329820
Authority: DE
Inventors: Maurice Saint-Germain-en-Laye Yvelines; Lakah Lucien Drmed.; Maillard Gabriel Dr.pharm.; Muller Pierre; Paris; Joullie (Frankreich)
Original assignee: Recherches Pharmaceutiques Et Scientifiques, Paris
Priority date: 1972-06-14
Filing date: 1973-06-12
Publication date: 1977-11-03

Description

Il

NH-C—R
in der R folgende Bedeutungen hat:

CH₃

-CH₂-C =

CH,

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Glucosamin in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (R-CO)₂O, in der R die oben angegebenen Bedeutungen hat, acyliert.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Die beiden vorstehend aufgeführten Verbindungen weisen antihypercholesterinämische Wirkung auf. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird unter Rühren in wasserfreiem Methanol bei annähernd Raumtemperatur durchgeführt. Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.

Beispiel I

N-[2-(4-Chlorphcnoxy)-2-niethylpropionyl]-glucosamin

a) Anhydrid der 2-(4-Chlorphenoxy)-

2-mcthylpropionsäure

Man suspendiert 50 g des wasserfreien Natriumsalzes der 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure in 180 ml wasserfreiem Benzol. Zu dieser Suspension gibt man unter ständigem Rühren 49,4 g mit 50 ml Benzol verdünntes 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Natriumchlorid wird abgesaugt und das Benzol aus dem Filtrat abdestillierl. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung in der nachfolgenden Verfahrensstufe eingesetzt.

b)N-[2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionyl]-glucosamin

Zu einer Suspension von 26,85 g Glucosaminbase in 270 ml wasserfreiem Methanol gibt man nach und nach 63 g des nach a) hergestellten Anhydrids. Nach etwa i Stunde geht das Glucosamin in Lösung; das Rühren wird 90 min fortgesetzt. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation bei 15 mm entfernt und der ölige Rückstand mehrere Male mit wasserfreiem Äther verrieben. Man erhält ein weißes, leicht hygroskopisches Pulver, das keine Reaktion mit Ninhydrin zeigt. Ausbeute: 50 g (89%); Schmp.: 121 -122° C; [«] » + 35° (10% in H₂O);

Analyse für C₁₆H₂₂ClNO₇ (%):

Berechnet: C 51,14, H 5,90, N 3,77; gefunden: C 51,10, H 6,16, N 3,57.

Diese Verbindung kann mit 1 Mol Wasser kristallisieren; sie schmilzt dann bei 83—84° C.

Beispiel 2

N-(3-Methyl-4-phenyl-3-butenoyl)-glucosamin a)3-Methyl-4-phenyl-3-butenoylchlorid

Zu 55 ml Thionylchlorid (über Leinöl destilliert) in 430 ml wasserfreiem Benzol gibt man 73 g (0,415 Mol) 3-Methyl-3-phenyl-3-butensäure. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt; danach werden das überschüssige Thionylchlorid und das Lösungsmittel im Vakuum bei 15 mm entfernt. Der Rückstand wird in 200 ml wasserfreiem Benzol aufgenommen und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand 2 min auf dem Wasserbad bei 100° C unter einem Druck von 0,5 mm Hg erhitzt. Das Produkt ist genügend rein für die nachfolgende Verfahrensstufe; es kann jedoch auch destilliert werden. Siedepunkt: 103-105° C bei 0,3-0,5 mm.

b)3-Methyl-4-phenyl-3-butensäureanhydrid

Man gibt unter ständigem Rühren 97,25 g (0,5 Mol) 3-Methyl-4-phenyl-3-butenoylchlorid in 200 ml wasserfreiem Benzol zu einer Suspension von 99 g (0,5 Mol) des Natriumsalzes der 3-Methyl,-4-phenyl-3-butensäure in Benzol. Die Temperatur steigt um 8°C an. Das Rühren wird bei Raumtemperatur 2^xli Stunden fortgesetzt; danach wird das Gemisch über Nacht stehen gelassen. Das gebildete Natriumchlorid wird durch Zentrifugieren oder Filtration entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand erstarrt nach mehreren Tagen. Ausbeute; 151 g(90,6%). 55

c)N-(3-Methyl-4-phenyl-3-butenoyl)-glucosamin

Zu einer Suspension von 72,5 g (0,405 Mol) Glucosaminbase in 630 ml wasserfreiem Methanol gibt man 135 g (0,405 Mol) des gemäß b) hergestellten Anhydrids, wobei man die Temperatur bei etwa 3O⁰C hält. Das Rühren wird 60 min bei Raumtemperatur fortgesetzt. Man zentrifugiert, wäscht mit Methanol und dreimal mit Äther und erhält so eine Ausbeute vuii 115 g (84,5%); Schmp.: 114-115°C (Büchi); [α]£" + 20,7^ο (2,5% in Dimethylformamid); die Dünnschichtchromatographie an Silikagel (Lösungsmittel: Methanol) zeigt, daß die Substanz einheitlich ist.

23 29

Analyse für Ci₇H₂₃NO
Berechnet: C 60,56,
gefunden: C 60,40,

H 6.88,
H 6,80,

N 4,15;
N 4,08.

Die nach den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Verbindungen wurden pharmakologisch geprüft; die Ergebnisse sind nachstehend wiedergegeben.

l)Toxizität

An Mäusen wurde die maximale Toleranzdosis (DMT) nach einmaliger oraler Verabreichung bestimmt:

DMT (g/kg)

Verbindung gemäß Bsp. 2 ^. 5

Verbindung gemäß Bsp. 1 ^. 4

Clofibrat*) I

*)2-(4-Chlorphenoxy)-2-meihyl-propionsäureäthylester.

2) Wirkung gegen bei Ratten hervorgerufene
Hyperlipidämie

Um experimentell eine Hyperlipidämie hervorzurufen, wurden weiße, männliche SPF-Ratten (spezifisch pathogenfrei) mit einem Körpergewicht von durchschnittlich 260 g 14 Tage auf eine Diät gesetzt, die
35% Pflanzen-und Tierfette,
4,5% Cholesterin und
l,8%Natriumcholat
enthielt

Es wurden 48 Ratten verwendet, die in 4 Gruppen von je 12 Tieren unterteilt wurden, welche für die gesamte Dauer der Diät über den Verdauungstrakt mit Hilfe einer Speiseröhrenkanüle die folgenden Produkte verabreicht bekamen:

Gruppe 1:10%ige Suspension von Gummi arabicum,
Gruppe 2: Verb, gemäß Bsp. 1 200 mg/kg/24 h,
Gruppe 3: Verb, gemäß Bsp. 2 200 mg/kg/24 h,
Gruppe 4: Clofibrat 250 mg/kg/24 h.

ίο Die Wirkstoffe lagen als Suspension in Gummi arabicum bei gleichem Volumen vor. Nach 14 Tagen wurde eine Bestimmung der Plasmalipide durchgeführt, nachdem den Tieren in Höhe der Carotis Blut entnommen worden war.

is Die Bestimmung des Cholesterin erfolgte nach der Methode von Pearson et al. (Anal. ehem. 25 [1953] 813), die durch Boy, Bonnafe und Mazet (Ann. Biol. Clin. 18 [I960] 669-675) und durch Etienne, Papin und Renault (Ann. Biol. Clin. 21, [1963] 851—859) für das Arbeiten mit einem Autoanalysator modifiziert wurde.

Die Bestimmung der ß- Lipoproteine erfolgte nach der Methode von B u r η s t e i η und S e m a i 11 e (Path. ei Biol. 6, [1958] 541) mit Dextransulfat in der modifizierteil Form nach B a d i η und Schmitt (Ann. Biol. Clin. 15, [1957] 421-469).

Die Bestimmung der Gesamtlipide schließlich erfolgte nach der Sulfo-Phospho-Vanillin-Methode von Chabrol und Charonnat (Presse Med. 45, [1937] 1713).

Die durchschnittlichen Werte für jede Gruppe betrugen:

Gruppe

^-Lipoproteine
(Grad Vernes)

Gesamtlipide
(g/l)

Cholesterin
(g/l)

Nur Diät	50,42	10,86	4,13
Diät + Verb, gemäß Beispiel 1	36,0	9,35	3,63
Diät + Verb, gemäß Beispiel 2	40,1	8,2	2,92
Diät + Clofibrat	45	10	3,9

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben somit eine Verringerung der Hyperlipidämie bewirkt, wobei die Verbindung gemäß Beispiel 2 insbesondere den Serum-Cholesteringehalt und die Verbindung gemäß Beispiel 1 insbesondere den ß-Lipoproteingehalt senkte.

Die neuen Verbindungen können infolgedessen als wirksame Bestandteile in hypolipämischen Mitteln für die Human- und Veterinär-Therapie verwendet werden. Hierbei können sie in Mengen von 250 mg bis 2,50 g pro Tag in mehreren Gaben appliziert werden.

Die erfindungsgemäßen N-Acylglucosamine können zur Behandlung der folgenden Krankheiten eingesetzt werden:

Störungen des Lipid-Stoffwechsels,
Hyperlipidämie,
Hypercholesterinämie,
Hypertriglyceridämie,

mit Lipidstörungen verbundene Atherosklerose,
Xanthomatosen,

ischämische Erscheinungen im Zusammenhang mit Atheromatose, mit Anomalien bei der Vernarbung und/oder Regeneration des Plättchenepithels zusammenhängende Erscheinungen.

Claims

Patentansprüche:

1. N-Acyl-glucosamine der allgemeinen Formel
CH₂OH

H /I °\ OH

H \j

OH H Λ

HO

/ H