Verfahren zur Herstellung von Acylaminophenolalkanolen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acylaminophenolalkanolen der allgemeinen Formel
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in der R Wasserstoff oder ein niederes Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Y den Acylrest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure, einer aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure, und R' Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet.
Es ist bekannt, dass therapeutisch wirksame Hydroxylphenolalkanolamine im Organismus ziemlich schnell zu unwirksamen Verbindungen abgebaut werden. In vielen Fällen ist der rasche Abbau erwünscht. Es gibt aber Kreislauferkrankungen, die einer Therapie mit weniger schnell abklingenden Pharmaka bedürfen.
Erfindungsgemäss wurde nun festgestellt, dass die bisher unbekannten Verbindungen
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wobei R Wasserstoff oder niederes Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und Ac einen Acylrest bedeuten, für eine solche Therapie hervorragend geeignet sind. So war anfangs das N-Acetyl-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol zwar im Tierversuch an der Katze oral und parenteral im Gegensatz zu 1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol praktisch nicht pressorisch wirksam. Es war daher überraschend, dass N-Acetyl- 1 -(3' -hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol im Schellongtest am Menschen nach oraler Gabe bestimmte hypotone Zustände günstig beeinflusste; therapieresistente Hypotoniker liessen schon 24 bis 36 Stunden nach Beginn der Behandlung eine Kreislaufstabilisierung erkennen.
Die am Menschen gefundene günstige Beeinflussung hypotoner Zustände konnte später auch tierexperimentell nachgewiesen werden, als es gelang, durch i.m.-Verabfol- gung von 1,25 mg Reserpin pro kg Katze 24 Stunden vor Versuchsbeginn die Empfindlichkeit der Methode so weit zu steigern, dass die pressorische Wirkung von N-Acetyl-1 (3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol und -2-äthylamino äthanol im Bereich von 2,5 mg bis hinab zu 0,1 mg pro kg Katze, i. v., gemessen werden konnte. Gegenüber äquimolaren Dosen der nicht acetylierten Grundkörper war der sofort einsetzende Druckanstieg flacher; das Wirkungsmaximum betrug zwar nur 50% der durch den Grundkörper erzielbaren Blutdruckerhöhung; die Wirkungsdauer war jedoch auf das Doppelte verlängert.
Weiterhin wurde erfindungsgemäss festgestellt, dass auch Acylaminophenolalkanole der allgemeinen Formel
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in der R und Ac die oben angegebene Bedeutung haben und in der R' eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen ist, ebenfalls vorteilhafte therapeutische Eigenschaften hinsichtlich einer Langzeitwirkung aufweisen.
Von besonderem Vorteil ist, dass die Toxizität dererfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wesentlich geringer ist als die der verwandten, nicht N-acylierten in der Therapie gebräuchlichen Sympathicomimetica.
So ergab die Bestimmung der akuten Toxizität von N Acetyl- 1 -(3' -hydroxyphenyl) -2-aminoäthynol bei Auswertung nach Behrens und Ermittlung der Regressionsgrade i. v.
bis 500 mg/kg Maus (NMR I, Hannover, N =10 Tiere) keine Letalität, i. p. LD 50=875 mg/kg, p. os bis 9000 mg/kg eine maximale Letalität von 30%, während die entsprechenden LD-50-Werte für die acetylfreie Verbindung i. v. bei 24 mg/kg, i. p. bei 235 mg/kg und p. os unter 500 mg/kg lagen.
Die bei hervorragender Wirkung auf den Kreislauf gegenüber bekannten Verbindungen erhöhte Verträglichkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bedeutet für die Therapie einen wesentlichen Fortschritt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren der eingangs genannten Art, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Amine der allgemeinen Formel
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in der R und R' die oben für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, oder deren Säureadditionssalze mit reaktionsfähigen Derivaten der genannten Carbonsäuren oder mit den entsprechenden freien Carbonsäuren unter Zusatz wasserabspaltender Mittel, wie oder bei erhöhter Temperatur partiell N-acyliert.
Zu den erfindungsgemäss umzusetzenden Aminen gehören beispielsweise 1-(3' -Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol und m-Hydroxy-norephedrin. Als Säurehalogenide finden unter anderen Acetyl-, Butyryl-, Benzoyl- und Nicotinylchlorid, aber auch Propionylbromid Verwendung. Im Rahmen der Erfindung zu verwendende Anhydride sind bei spielsweise Essig-, Bernstein-, Malein-, Glutar- und Benzoesäureanhydrid. Als Ester können Propion-, Benzoe-, Nicotin-, Pivalin-, Chinolin-2-carbon- oder Theophyllin-7-essigsäuremethyl- bzw. äthylester und viele andere eingesetzt werden.
Bei der Umsetzung der Säurehalogenide oder Anhydride in Pyridinlösung können statt der Amine der Formel II auch deren Säureadditionssalze wie Hydrochloride oder -bromide zur Reaktion gebracht werden. Bei der Umsetzung von Carbonsäureestern wird zur quantitativen Umsetzung vorzugsweise ein Überschuss an Ester eingesetzt. Setzt man die Amine dagegen mit Säurehalogeniden um, so ist zur Erzielung einheitlicher Reaktionsprodukte das Arbeiten mit molaren Mengen in der Kälte zweckmässig. Die Kondensation von Aminen mit Carbonsäuren führt man zweckmässig in inerten Lösungsmitteln durch, die mit Wasser nicht mischbar sind, und führt das Reaktionswasser durch azeotrope Destillation ab. Die Kondensation mit Hilfe von Dicyclohexylcarbodiimid wird in Alkoholen, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Pyridin oder anderen Lösungsmitteln vorgenommen.
Zum Schutze der 3-Hydroxygruppe am Phenylring bei der N-Acetylierung, kann es u. U. vorteilhaft sein, von einer an der 3-Hydroxy-Gruppe durch einen Benzylrest oder einen anderen leicht abspaltbaren Rest maskierten Verbindung auszugehen, diese zu acylieren und anschliessend die Schutzgruppe durch schonende Reaktion, z.B. hydrogenolytisch, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumkohle wieder abzuspalten.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird in den nachstehenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 N-Pivaloyl-l-(3' -hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
15,3 g 1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol wurden in 150 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren und Eiskühlung wurden in 20 Minuten 12,1 g Pivaloylchlorid zugetropft. Es wurde noch zwei Stunden bei 250 C gerührt und dann im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde mit 0,05 Mol Soda und 25 ml Wasser durchgearbeitet und erneut zur Trockne gebracht, worauf dem Rückstand das gebildete Amid mit Alkohol entzogen wurde. Zur Abtren nung nicht umgesetzter Ausgangsverbindung wurde der Eindampfrückstand in n-Butanol gelöst und mehrfach mit Phosphatpuffer (pH 8) ausgeschüttelt. Die im Butanol enthaltene
Substanz wurde aus Essigester umkristallisiert und ergab
11,8 g (50% d.
Th.) N-Pivaloyl-1-('-hydroxyphenyl)-2 aminoäthanol in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 115-117 C, die sich als dünnschichtchromatographisch einheitlich erwiesen.
Analyse für C13H19N03 (MG=237,3): Nberechnet = 5,93 % Ngefunden = 5,95%
Beispiel 2 N-Acetyl-1-(3' -hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
56,9 g 1-(3' -Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-hydro- chlorid wurden in 150 ml Pyridin gelöst und unter Rühren bei 20 C innerhalb zwei Stunden 30,6 g Essigsäureanhydrid zugetropft. Nach Stehen über Nacht wurde zur Trockne ein geengt, der Rückstand mit 31,8 g wasserfreier Soda und
100 ml Wasser gelöst und erneut eingedampft. Der Rück stand wurde dreimal mit 250 ml Isopropanol extrahiert; die vereinigten Extrakte ergaben nach Eindampfen 52,4 g festen
Rückstand. Dieser wurde zweimal aus Isopropanol umkri stallisiert und ergab 31,0 g (52 % d.
Th.) dünnschichtchroma tographisch einheitliches N-Acetyl-1-(3'-hydroxyphenyl)-2- aminoäthanol vom Schmelzpunkt 118-119" C.
Analyse für C1JI13N03 (MG= 195,2):
Nberechnet = 7,18 % Ngefunden = 7,08 %
Beispiel 3
N-Propionyl-1-(3' -hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
16,4 g 1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-monohy- drat wurden in 35 g Propionsäurepropylester 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschliessend wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropa nol-Essigester umkristallisiert. Man erhielt 12,1 g (58% d. Th.) N-Propionyl-1-(3' -hydroxyphenyl)-2-amino- äthanol vom Schmelzpunkt 112-114" C.
Analyse für CllH15N03 (MG =209,25): Nberechnet=6,690/0 Ngefunden = 6,68%
Beispiel 4 N-Acetyl-1-(3 -hydroxyphenyl)-2-aminopropanol
1,67 g l-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminopropanol wurden mit 20 ml Essigsäure-n-butylester 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Einengen zur Trockne wurde an Kieselgel mit Benzol/Methanol (4 + 1) chromatographiert. Die Haupt fraktion ist dünnschichtchromatographisch einheitlich und ergab nach Kristallisation aus Aceton/Äther 0,88 g (42% d. Th.) N-Acetyl-1-(3 '-hydroxyphenyl)-2-aminopropanol vom Schmelzpunkt 115-1160 C.
Analyse für C11H15NO3 (MG = 209,3) Nberechnet = 6,69% Ngefunden = 6,52 %
Beispiel 5 N-Succinoyl- 1 -(3' -hydroxyphenyl) -2-aminoäthanol
8,55 g 1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-mono- hydrat wurden in 100 ml Aceton gelöst und mit 5 g Bernsteinsäureanhydrid, gelöst in 100 ml Aceton, vermischt. Nach einstündigem Stehen wurde die Mischung noch 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne gebracht. Der ölige Rückstand kristallisierte beim Anreiben mit Essigsäure äthylester. Zur Analyse wurde nochmals aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 12,1 g (96% d.
Th.) N-Succinoyl-1 (3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol vom Schmelzpunkt 133-134 C in Form weisser Kristalle, die in Wasser, Methanol und Äthanol leicht löslich waren.
Analyse für C12HlsNo3 (MG=253,3): Nberechnet= 5,53% Ngefunden=S,79%
Beispiel 6 N-Maleinyl-1-(3' -hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
In gleicher Weise wie in Beispiel 5 wurden 17,1 g 1-(3' Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-monohydrat mit 9,8 g Maleinsäureanhydrid umgesetzt. Man kristallisierte aus Methanol um und erhielt 12,1 g N-Maleinyl-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol vom Schmelzpunkt 181-183 C (Zers.). Die Substanz löste sich in niederen Alkoholen und wässriger Bicarbonatlösung.
Analyse für C12H1aNO5 (MG=251,2): Nb0rechnet = 5,58% Ngefunden = 5,48%
Beispiel 7 N-Nicotinoyl-l-(3' -hydroxyphenyl) -2-aminoäthanol
17,1 g 1-(3' -Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-mono- hydrat wurden mit 50 g Nicotinsäuremethylester verschmolzen und vier Stunden bei 1600 C gerührt. Dann wurde überschüssiger Nicotinsäureester weitgehend im Vakuum abde stilliert. Der Rückstand wurde in 250 ml Wasser gelöst, drei mal mit Äther ausgeschüttelt und erneut zur Trockne gebracht. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit Benzol/Methanol (4 + 1) chromatographiert und ergab als Hauptfraktion 12,5 g (48% d.
Th.) N-Nicotinoyl-1-(3'hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol vom Schmelzpunkt 146 bis 148 C, das zur Analyse aus Äthanol/Äther umkristalli siert wurde.
Analyse für C14H14N203 (MG=258,3): Nberechnet = 10,85 % Ngefunden = 10,58%
Beispiel 8 N-Theophyllin-7 -acetyl- 1 -(3' -hydroxyph enyl) -2-amino- äthanol
15,3 g 1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol und 25,2 g Theophyllin-7-essigsäuremethylester wurden im Rundkolben geschmolzen und bei aufgesetztem Steigrohr zwei Stunden auf 120 bis 125 C gehalten. Nach Erkalten wurde der kristalline Kuchen aus reichlich Methanol umgelöst. Es wurden 22,7 g (61% d. Th.) N-Theophyllin-7-acetyl-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol in Form weisser, dünnschichtchromatographisch einheitlicher Kristalle vom Schmelzpunkt 210-212 C erhalten.
Analyse für C17H19N505 (MG =373,4): Nberechnet=18,78% Ngefunden=18,42%
Beispiel 9 N-B enzoyl-l-(3' -hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
8,55 g 1-(3' -Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-mono- hydrat und 6,1 g Benzoesäure wurden unter Zusatz von einem Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 200 ml Xylol unter Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders am Rückfluss gekocht. Nach Abscheidung von etwa 2 ml Wasser war die Reaktion beendet. Man zog Xylol im Vakuum weitgehend ab, nahm in Methylenchlorid auf, wusch dreimal mit Wasser und engte zur Trockne ein. Der Rückstand wurde aus Essig säureäthylester umkristallisiert.
Man erhielt 11,4 g N-Ben zoyl- 1 -(3' -hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol vom Schmelzpunkt 149-150 C. Die Substanz bildete farblose Kristalle, die in Wasser, Säuren und Alkalien unlöslich und in niederen Alkoholen leicht löslich waren.
Analyse für C1sHlsNo3 (MG =257,3): Nberechnet = 5 ,45 % Ngefunden = 5 ,24 %
Beispiel 10 N-B enzoyl-l-(3' -hydroxyphenyl) -2-aminoäthanol
15,3 g 1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol und 12,2 g Benzoesäure wurden in 100 ml Pyridin gelöst, und bei -10" C wurden 20,6 g Dicyclohexylcarbodiimid portionsweise eingetragen. Im Verlauf von fünf Stunden liess man auf Raumtemperatur erwärmen und saugte vom Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhielt in 72 zeiger Ausbeute N-Benzoyl-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol, das in Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Analyse mit der gemäss Beispiel 9 erhaltenen Substanz identisch war.
Beispiel 11 N-Acetyl-(3 -hydroxyphenyl) -2-äthylaminoäthanol
11,8 g 3'-Hydroxyphenyl-2-äthylaminoäthanol werden in 150 ml Essigsäure-n-butylester 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit wird über eine Kolonne gebildetes n-Butanol als Azeotrop abdestilliert. Anschliessend wird im Vakuum zur Trockne gebracht und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt.
Neben 22% der Ausgangsverbindung werden 8,2 g N-Ace tyl-(3' -hydroxyphenyl)-2-äthylaminoäthanol (56% d. Th.) erhalten. Schmelzpunkt: 109 bis 110"C (aus Essigester).
Analyse für C12Hl7NO3 (MG=223,3): Ngefunden = 6,23 % Nberechnet= 6,28 %
Diese Verbindung kann ebenso auch durch Umsetzung des Ausgangsamins mit Essigsäureanhydrid in Pyridin erhalten werden.