EP2142539A2 - Verfahren zur herstellung von epothilonderivaten durch selektive katalytische epoxidierung - Google Patents

Verfahren zur herstellung von epothilonderivaten durch selektive katalytische epoxidierung

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EP2142539A2
EP2142539A2 EP08734992A EP08734992A EP2142539A2 EP 2142539 A2 EP2142539 A2 EP 2142539A2 EP 08734992 A EP08734992 A EP 08734992A EP 08734992 A EP08734992 A EP 08734992A EP 2142539 A2 EP2142539 A2 EP 2142539A2
Authority
EP
European Patent Office
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formula
solvent
pyridine
substituted
mol
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP08734992A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Johannes Platzek
Orlin Petrov
Stephan Pruehs
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Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of EP2142539A2 publication Critical patent/EP2142539A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings

Definitions

  • the invention relates to the subject matter characterized in the claims, that is to say a novel selective epoxidation process for the preparation of the epothilone derivative of the formula I.
  • the process according to the invention provides the target compound of the formula I in high chemical and diastereomeric purity, very good yields and allows the preparation on a large scale.
  • Epothilone A H
  • Epothilones are members of a class of promising antitumor agents that have been tested as potent against a range of cancer lineages.
  • An overview of the syntheses is z. B. by J. Mulzer in Monatsh. Chem. 2000, 131, 205-238. These agents have the same biological mechanism of action as paclitaxel and other taxanes (for paclitaxel see D.G.I. Scientific, Chem. Commun. 2001, 867-880).
  • a whole range of synthetically modified epothilone derivatives have been prepared, including those which carry an aromatic or a heteroaromatic grouping in the 1 position instead of the methylthiazolemethylvinyl side chains.
  • Epothilone derivatives with annulated aromatic heterocycles in the 1-position are known in the patent literature, e.g. from Schering AG, WO 00/66589 and Novartis WO 2000/037473. Since these compounds are very potent anti-tumor agents, it is of great interest to have an economical and efficient synthesis of this structural class in their hands.
  • Epoxidation of the exo-double bond leads in an immediate subsequent reaction to the below-mentioned undesired impurities (IMa + MIb).
  • impurities can be formed from the product of formula I (by overoxidation) or even from the alkene II:
  • the beta-isomer (Ia) Due to the moderate selectivity of the described epoxidation methods in addition to the target compound I, the beta-isomer (Ia) is present in the reaction mixture, from which also in analog The corresponding impurities arise. The separation of all these by-products is cumbersome and is done by a difficult, expensive and cost intensive chromatography.
  • Epothilone B a / B 10: 1
  • the present invention solves this problem and describes a novel process for the preparation of this Epothilonderivates of formula I starting from the well-known Dialken of formula II
  • MTO methyltrioxorhenium
  • substituted pyridines in particular with 4-cyanopyhdin.
  • the compound of the formula (I) is obtained from the dialken of the formula II,
  • dl (i) by reaction in an aprotic solvent, in particular a chlorinated hydrocarbon, preferably dichloromethane or mixtures thereof with low-boiling alkanes, trifluorotoluene or toluene
  • aprotic solvent in particular a chlorinated hydrocarbon, preferably dichloromethane or mixtures thereof with low-boiling alkanes, trifluorotoluene or toluene
  • Solvent in concentrations of 5 times means: 1 g of dialken in 5 ml of solvent) to 50 times (1 g of dialene in 50 ml of solvent), preferably 5-20 times, more preferably 10 times, using 6 to 36 mol% , preferably 10-25 mol%, particularly preferably 18 mol% of a substituted pyridine, preferably of an electron-poor substituted pyridine, more preferably 4-CN-pyridine, and 1-7 mol% of methyltrioxorhenium, preferably 1-5 mol%, particularly preferably 3 mol %, and
  • chlorinated hydrocarbons or mixtures thereof with low-boiling alkanes or toluene or trifluorotoluene as solvent
  • One aspect of the invention is the method described above when the preferred conditions
  • Another embodiment of the invention is the method described above, when all particularly preferred conditions are combined, and if no particularly preferred range is given, the preferred range is to be combined:
  • a particular embodiment of the invention is a process for the preparation of the compound of the formula (I),
  • the process is carried out exactly under the conditions of Example 1.
  • An embodiment of the invention is one of the methods as described above, wherein the reaction temperature is -60 0 C to -20 0 C.
  • the reaction takes place at temperatures of -55 to -35 ° C.
  • Another embodiment is the process as described in claim 1 wherein the reaction times are between 20-120 hours
  • reaction times are 40 to 80 hours.
  • the amount of methyltrioxorhenium is 1-5 mol%, the amount based on the dialkene.
  • Another embodiment is one of the methods described above, wherein the concentrations of the compound of the formula II are from 1 g in 5 ml of solvent to 1 g in 50 ml of solvent.
  • Another embodiment is one of the methods described above wherein the dialken is present in concentrations of 1 g in 5 ml of solvent to 1 g in 20 ml of solvent
  • dichloromethane instead of dichloromethane, other solvents, such as 1, 2 dichloroethane, chloroform and their mixtures with pentane, hexane, heptane, cyclohexane or other low-boiling alkanes in different ratios, and aromatic solvents (arylalkanes) such as. Toluene, trifluorotoluene can be used. Dichloromethane can also be used in mixtures with the abovementioned alkanes and arylalkanes.
  • Low-boiling alkanes are straight-chain and branched alkanes and cycloalkanes having boiling points of about 35 ° C to 100 0 C to understand.
  • the solvent is selected from the group of dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, chloroform, and mixtures thereof with pentane, hexane, heptane, cyclohexane, toluene or trifluorotoluene, or toluene or trifluorotoluene alone
  • the solvent is selected from the group of the mixtures of dichloromethane with pentane, hexane, heptane, cyclohexane, toluene, or trifluorotoluene.
  • the solvent is selected from the group of dichloromethane and mixtures of dichloromethane with pentane, hexane, heptane, cyclohexane, toluene, or trifluorotoluene.
  • 2- or 4-substituted electron-deficient pyridine derivatives are substituted with CN, Br, Cl, F, CF 3 , SO 2 (C 1 -C 4) alkyl, SO 2 NH 2 , SO 2 N [(C 1 - C 4 ) alkyl] 2 , COOH, COO (C 1 -C 4 ) alkyl, in particular with CN, Cl, F, SO 2 CH 3 , COOH, COO (C r C 4 ) alkyl substituted pyridines used.
  • 4-substituted electron-deficient pyridine derivatives are substituted with CN, Br, Cl, F, CF 3 , SO 2 -dC 1 alkyl, SO 2 NH 2 , SO 2 N [(CrC 4 ) alkyl] 2 , COOH, COO ( Ci-C 4 ) alkyl, in particular with CN 1 Cl, F, SO 2 CH 3 , COOH, COO (C 1 -C 4 ) alkyl substituted pyridines used.
  • 2- and 4-CN-pyridine are particularly preferred.
  • C 1 -C 4 -A ⁇ yI means straight-chain or branched, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl.
  • the amount of substituted pyridine is 10-20 mol%, the amount being based on the dialkene.
  • aqueous hydrogen peroxide solution is used.
  • An embodiment of the invention therefore relates to a process as defined in claim 1, wherein UHP is used as epoxidizing agent.
  • the chromatographic purification can be dispensed with and the crude product can be used directly in the final crystallization.
  • another object of the invention is a method as described in claim 1, to which directly after crystallization followed by workup.
  • the rhenium content of a compound of the formula I thus prepared is 7 7 ppm (LOD * : 7 ppm) (* level of detection, method: ICP-OES). Whether amounts less than 7ppm can be detected depends on the amount of epothilone derivative provided for the measurement. The larger the amount of epothilone derivative, the sooner a content of less than 7 ppm rhenium is detectable.
  • Another aspect of the invention is also a product of the process according to the invention which still contains rhenium.
  • One aspect of the invention is the product of formula I containing more than 0.0004 ppm rhenium.
  • the final product contains> 0.0004 ppm to 7 ppm rhenium.
  • the final product contains> 0.0004 ppm to 1 ppm rhenium.
  • One aspect of the invention is the product of formula I containing rhenium in the range of 0.01 ppm to 30 ppm.
  • Another aspect of the invention is the product of formula I containing rhenium in the range of 0.1 ppm to 30 ppm.
  • the reaction product contains 1 ppm up to 30 ppm rhenium.
  • the final product contains ⁇ 7 ppm to 30 ppm rhenium.
  • the final product contains from 0.01 ppm to 7 ppm rhenium.
  • the final product contains from 0.01 ppm to 1 ppm of rhenium.
  • the new process allows the compound of formula (I) to be prepared in high diastereoselectivity and yield and purity.
  • the method is easy to handle and allows up-scaling in the multi-kg range. It has the great advantage, in addition to the methods described in the prior art, that no precious substance is lost by attacking the exo double bond. Therefore, this method is classified as a very practical and economically valuable method.
  • the following examples serve to explain the subject matter of the invention in more detail without wishing to restrict it to the following:
  • Rhenium content 7 ppm (LOD: 7 ppm)

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt eines neues Verfahren zur Herstellung von einem Epothilonderivat unter Verwendung von substituierten Pyridinen und Methyltrioxorhenium als Katalysator.

Description

Verfahren zur Herstellung von Epothilonderivaten durch selektive katalytische Epoxidierung
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt ein neues selektives Epoxidierungs-Verfahren zur Herstellung von dem Epothilonderivat der Formel I. Das erfindungsgemäße Verfahren liefert die Zielverbindung der Formel I in hoher chemischer und diastereomerer Reinheit, sehr guten Ausbeuten und erlaubt die Herstellung im großen Maßstab.
Von Höfle et al. wird die cytotoxische Wirkung der Naturstoffe Epothilon A (R = Wasserstoff) und Epothilon B (R = Methyl)
Epothilon A (R = H), Epothilon B (R=CH3)
z.B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673, beschrieben. Epothilone sind Vertreter einer Klasse von vielversprechenden Antitumormitteln, die als potent gegen eine Reihe von Krebslinien getestet wurden. Eine Übersicht zu den Synthesen ist z. B. von J. Mulzer in Monatsh. Chem. 2000, 131, 205-238 beschrieben worden. Diese Mittel weisen den gleichen biologischen Wirkungsmechanismus wie Paclitaxel und andere Taxane auf (zu Paclitaxel siehe D. G. I. Kingston, Chem. Commun. 2001 , 867-880). Im Unterschied zu diesen sind Epothilone aktiv gegen eine Reihe von resistenten Zelllinien (siehe S. J. Stachel et al., Curr. Pharmaceut. Design 2001 , 7, 1277-1290; K.-H. Altmann, Curr. Opin. Chem. Biol. 2001 , 5, 424-431).
Wegen der in-vitro-Selektivität gegenüber Brust- und Darmzelllinien und ihrer im Vergleich zu Taxol deutlich höheren Aktivität gegen P-Glycoprotein- bildende, multiresistente Tumorlinien sowie ihre gegenüber Taxol verbesserten physikalischen Eigenschaften, z.B eine um den Faktor 30 höhere Wasserlöslichkeit, ist diese neuartige Strukturklasse für die Entwicklung eines Arzneimittels zur Therapie maligner Tumoren besonders interessant.
Es wurden eine ganze Reihe von synthetisch modifizierten Epothilonderivaten hergestellt, unter anderem auch solche, die anstelle der Methylthiazol- methylvinyl-Seitenketten eine aromatische bzw. eine heteroaromatische Gruppierung in 1 -Position tragen.
Epothilon-Derivate mit annellierten aromatischen Heterocyclen in der 1- Position sind in der Patentliteratur bekannt z.B. aus Schering AG, WO 00/66589 und Novartis WO 2000/037473 . Da es sich bei diesen Verbindungen um sehr potente Antitumormittel handelt, ist es von hohem Interesse eine ökonomische und effiziente Synthese dieser Strukturklasse in Händen zu haben.
Unter den in der Schering-Anmeldung WO 00/66589 beschriebenen Verbindungen zeichnete sich besonders die Verbindung (I) aus:
(I)
Aufgrund der herausragenden tierexperimentellen Daten wurde diese Verbindung zur Entwicklung ausgewählt. Die Verbindung befindet sich zur Zeit in der klinischen Prüfung. Die Synthese ist in Angewandte Chemie, Int. Ed. (2006), 45 (47), 7942 beschrieben.
Es bestand ein hoher Bedarf nach einer selektiven Methode zur Epoxidierung der trisubstituierten Doppelbindung in 12,13-Position,
da mit den im Stand der Technik beschriebenen Verfahren (siehe unten) zum einen eine relativ moderate Selektivität (im Mittel 7-10 : 1 alpha/beta Epoxid), sowie ein zusätzlicher Angriff des Epoxidierungsreagenzes auf die exo- Doppelbindung zu beobachten ist.
Eine Epoxidierung der Exo-Doppelbindung führt in einer unmittelbaren Folgereaktion zu den nachfolgend genannten unerwünschten Verunreinigungen (IMa + MIb). Diese Verunreinigungen können aus dem Produkt der Formel I (durch Überoxidation) oder auch schon aus dem Alken Il entstehen :
(NIa) (HIb)
Aufgrund der moderaten Selektivität der beschriebenen Epoxidierungsmethoden ist neben der Zielverbindung I auch das Beta-Isomer (Ia) in der Reaktionsmischung vorhanden, aus dem ebenfalls in analoger Weise entsprechende Verunreinigungen entstehen. Die Abtrennung all dieser Nebenprodukte ist mühsam und erfolgt durch eine schwierige, aufwendige und Kosten intensive Chromatographie.
Es sind mittlerweile zahlreiche Methoden zur Epoxidierung von Epothilonen publiziert. In der Literatur sind im wesentlichen die nachfolgend genannten Epoxidierungsmittel zur Epoxidierung von Epothilon-Derivaten beschrieben :
2000, No.14, 1979-2000 Anwendung auf ZK EPO ausgehend vom
Acc. Chem. Res. 2004, Dialken Il 63 % (5:1)
37, 488-496
Methyltrioxorhenium Angew. Chem. 2005, 117, 7636 und 9-10 : 1
(MTO) Bioorganic Med. Chem. 10 (2000), 2765
Alle diese Reagenzien haben den Nachteil, dass neben einer schlechten α/ß-Selektivität am Epoxid auch ein massiver Angriff auf die Exo- Doppelbindung erfolgt (teilweise » 5 %), das heißt, dass auch die Regioselektivität zu wünschen übrig lässt. Die Folge sind massive Ausbeute- Verluste in der letzten Synthesestufe. Angesichts des schon sehr wertvollen Dialkens (II), das über viele Stufen hergestellt wurde, ist der Verlust jedes Prozentes an Produkt im letzten Schritt sehr unökonomisch.
Die einzig praktikable Methode, die auch in den Pilot-Plant-Maßstab übertragen wurde, ist die Verwendung von Dimethyldioxiran (DMDO in Aceton) bei tiefer Temperatur und hoher Verdünnung :
+ Verunreinigungen aus exo-Angriff
Obwohl in vielen Publikationen relativ hohe Ausbeuten beschrieben sind (siehe oben), ist diese Methode aber für unser Substrat nicht zufrieden stellend. Die in diesem Verfahren erzielten Selektivitäten lagen bei 7-7,6 : 1 (α/ß), die Ausbeuten nach Isolierung der Reinverbindung lagen im Labor (kleine Ansätze) bei 71 % der Theorie (nach Chromatographie und Kristallisation), im Betriebsmaßstab jedoch lediglich bei 64 % d.Th. .
Die Verwendung von MTO als Epoxidierungs-Katalysator, auch in Kombination mit verschiedensten Pyridin-Derivaten ist an und für sich schon seit langem bekannt :
Chem. Eur. J. 2002, 8, No. 13, 3053 Chem. Commun. 200, 1165 Tettrahedron Letters 40 (1999), 3991 JACS 1997, 119, 11536 JACS 1997, 119, 6189
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30 (1991) No. 12, 1638 JOC 2000, 65, 5001 und 8651
J. Organometallic Chemistry 555 (1998), 293 JACS 1998, 120, 11335
Monographie : „Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis", Andrei K. Yudin, Wiley-VCH Verlag GmBH&Co. KGaA 2006, S. 185-228, sowie die dort zitierte Literatur.
Die Reaktion wird aber in den meisten Fällen bei Raumtemperatur durchgeführt. Es können sowohl tri-, als auch di- und mono-substituierte Doppelbindungen mit dieser Methode epoxidiert werden.
Jedoch sind diastereoselektive Epoxidierungen mit hohen Selektivitäten (z.B. an Naturstoffen, z.B. vom Epothilon-Typ) nicht beschrieben.
In zwei Publikation von Altmann (Angew. Chem. 2005, 117, 7636 und Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000), 2765) ist die Verwendung von katalytischen Mengen Methyltrioxorhenium (MTO) in Kombination mit Pyridin und Wasserstoffperoxid (als Sauerstoff-Quelle) beschrieben. Diese Publikationen von Altmann beschreiben die erste Anwendung des MTO- Reagenzes für die selektive Herstellung von Epothilonen:
a/B = 9:1
Epothilon B a/B = 10:1
Die in diesen Publikationen beschriebenen Beispiele enthalten keine zusätzlichen exo-Doppelbindungen vom Typ der Verbindung der Formel I, jedoch ist im Fall des Epothilon B noch eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden, die in Konjugation mit dem Thiazol-Ring steht. Von dieser Doppelbindung ist jedoch bekannt, dass sie aufgrund der niedrigen Elektronendichte (elektronenarme Doppelbindung, da in Konjugation zum Aromaten) auch von anderen Epoxidierungs-Reagenzien nicht angegriffen wird. Die erzielten Selektivitäten liegen mit 9-10 : 1 in einem moderaten Bereich bei Ausbeuten von 37-72% d. Th. . Die Reaktionen sind bei Raumtemperatur durchgeführt und eine Verlängerung der Reaktionszeit führt zu Ausbeuteverlusten.
Im Stand der Technik sind keine Umsetzungen mit wässrigem H2O2 bei tiefen Temperaturen unter -100C beschrieben, weil der Fachmann davon ausgeht, dass unter den Bedingungen das Reagenz gefriert und nicht mehr reagieren kann.
Wir haben nun aber überraschenderweise gefunden, dass selbst bei Temperaturen von bis zu -600C noch Umsetzungen stattfinden, obwohl das Reagenz in gefrorenem Zustand in der Lösung vorhanden ist.
Der Versuch, die Methode von Altmann dennoch für die Herstellung der Verbindung der Formel I zu verwenden, indem man beispielsweise die Temperatur erniedrigt, war jedoch nicht zufrieden stellend, da die Selektivitäten in allen Fällen <10 : 1 (α/ß) waren. Außerdem wurden ebenfalls die oben genannten Verunreinigungen (ca. 2 - 4 %) beobachtet. Die nachfolgende Tabelle zeigt die erhaltenen Ergebnisse :
Die Ergebnisse zeigen, dass die Methoden des Standes der Technik noch immer für die Synthese des Epothilonederivates der Formel (I) unzureichend sind.
Es war daher die Aufgabe, eine neue Methode bereitzustellen, die es erlaubt, das Epothilonderivat der Formel I in hoher α/ß-Selektivität, hoher Regioselektivität, hoher Reinheit des Rohproduktes, und hoher Ausbeute im Pilot-Maßstab herzustellen, so dass eine aufwändige chromatographische Abtrennung der oben beschriebenen Nebenprodukte vermieden wird.
Die vorliegende Erfindung löst diese Aufgabe und beschreibt ein neues Verfahren zur Herstellung dieses Epothilonderivates der Formel I ausgehend vom ebenfalls literaturbekannten Dialken der Formel Il
das durch Epoxidierung der trisubstituierten Doppelbindung unter Verwendung von Methyltrioxorhenium in einem aprotischen Lösungsmittel bei tiefer Temperatur, insbesondere bei -6O0C bis -20°C, in hoher Selektivität erhalten wird.
Dieses gelingt überraschender Weise besonders gut unter Verwendung einer Kombination von Methyltrioxorhenium (MTO) mit substituierten Pyridinen, insbesondere mit 4-Cyanopyhdin.
Als Epoxidierungssmittel ist wässrige Wasserstoffperoxid-Lösung insbesondere in einem aprotischen Lösungsmittel bei -600C bis -200C besonders geeignet.
Die Verbindung der Formel (I) wird aus dem Dialken der Formel Il ,
dl) (i) durch Umsetzung in einem aprotischen Lösungsmittel, insbesondere einem chlorierten Kohlenwasserstoff, bevorzugt Dichlormethan oder deren Mischungen mit niedrig siedenden Alkanen, Trifluortoluol oder Toluol als
Lösungsmittel in Konzentrationen von 5 fach („5 fach" bedeutet: 1g Dialken in 5ml Lösungsmittel) bis 50 fach (1g Dialken in 50ml Lösungsmittel), bevorzugt 5-20 fach, besonders bevorzugt 10 fach, - unter Verwendung von 6 - 36 mol % , bevorzugt 10-25 mol%, besonders bevorzugt 18 mol% eines substituierten Pyridins , bevorzugt eines elektronenarmen substituierten Pyridins, besonders bevorzugt 4- CN-Pyridin, sowie 1-7 mol % Methyltrioxorhenium, bevorzugt 1-5 mol%, besonders bevorzugt 3 mol%, und
2-5 Equivalente (eq)., bevorzugt 3-4eq. , besonders bevorzugt 3 eq. von 10-60%iger wässriger Wasserstoffperoxid-Lösung, bevorzugt 30-35%, bei Reaktions-Temperaturen von -6O0C bis -2O0C1 bevorzugt bei -550C bis -35"C1 besonders bevorzugt bei -500C1 bei Reaktionszeiten von 20-120 h, bevorzugt 40-100 h, besonders bevorzugt 50-9Oh erhalten.
Eine Ausführungsform der Erfindung stellt das oben beschriebene Verfahren dar, wenn alle zuerst genannten Bedingungen miteinander kombiniert werden:
- chlorierte Kohlenwasserstoffe oder deren Mischungen mit niedrig siedenden Alkanen oder Toluol oder Trifluortoluol als Lösungsmittel, - Konzentration des Dialkens 1g/5ml-50ml
- 6 - 36 mol % eines substituierten Pyridins, - 1-7 mol % Methyltrioxorhenium und
- 2-5 Äquivalente einer 10-60%iger wässrigen Wasserstoffperoxid-Lösung
Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren bei dem die folgenden Bedingungen miteinander kombiniert sind:
- chlorierte Kohlenwasserstoffe oder deren Mischungen mit niedrig siedenden Alkanen oder Toluol oder Trifluortoluol als Lösungsmittel,
- Konzentration des Dialkens 1g/5ml-50ml
- 6 - 36 mol % eines substituierten Pyridins, - 1-7 mol % Methyltrioxorhenium und
- 2-5 Äquivalente einer 10-60%iger wässrigen Wasserstoffperoxid-Lösung Reaktions-Temperaturen von -600C bis -2O0C und
- Reaktionszeiten von 20-120 h.
Ein Aspekt der Erfindung stellt das oben beschriebene Verfahren dar, wenn die bevorzugten Bedingungen
- Dichlormethan oder deren Mischungen mit niedrig siedenden Alkanen, Trifluortoluol oder Toluol als Lösungsmittel
- Konzentration des Dialkens 1g/5ml-20ml
- 10-25 mol % eines elektronenarmen substituierten Pyridins, - 1-5% Methyltrioxorhenium,
- 3-4 Äquivalente einer 30-35%igen wässrigen Wasserstoffperoxid-Lösung miteinander kombiniert werden. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt das oben beschriebene Verfahren dar, wenn alle bevorzugten Bedingungen miteinander kombiniert werden:
- Dichlormethan oder deren Mischungen mit niedrig siedenden Alkanen, Trifluortoluol oder Toluol als Lösungsmittel
- Konzentration des Dialkens 1g/5ml-20ml
- 10-25 mol % eines elektronenarmen substituierten Pyridins, - 1-5% Methyltrioxorhenium,
- 3-4 Äquivalente einer 30-35%igen wässrigen Wasserstoffperoxid-Lösung - Reaktions-Temperaturen von -550C bis -350C und
- Reaktionszeiten von 40-100 h.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt das oben beschriebene Verfahren dar, wenn alle besonders bevorzugten Bedingungen miteinander kombiniert werden, wobei, falls kein besonders bevorzugter Bereich angegeben ist, der bevorzugte Bereich kombiniert werden soll:
- Dichlormethan oder deren Mischungen mit niedrig siedenden Alkanen, Trifluortoluol oder Toluol als Lösungsmittel
- Konzentration des Dialkens 1 g/10ml - 18 mol% von 4-CN-Pyridin, - 3 mol% Methyltrioxorhenium,
- 3 Äquivalente einer 30-35%, igen wässrigen Wasserstoffperoxid-Lösung,
- bei Reaktions-Temperaturen von -500C und
- Reaktionszeiten von 50-9Oh.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung ist Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I),
wenn das Dialken der Formel (II),
(H) in Dichlormethan als Lösungsmittel in Konzentrationen von 1g Dialken in 10 ml Lösungsmittel, unter Verwendung von 18 mol% 4-CN-Pyridin sowie 3 % Methyltrioxorhenium, und 3 eq 10-60%iger wässriger Wasserstoffperoxid-Lösung, bei Reaktions-Temperaturen von -60° bis -20cC bei Reaktionszeiten von 50-90 h umgesetzt wird.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren genau unter den Bedingungen von Beispiel 1 durchgeführt.
Eine Ausführungsform der Erfindung ist eines der Verfahren wie vorhergehend beschrieben, wobei die Reaktionstemperatur -600C bis -200C beträgt.
In einer Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Umsetzung bei Temperaturen von -55 bis -35°C.
Eine weitere Ausführungsform ist das Verfahren wie in Anspruch 1 beschrieben, wobei die Reaktionszeiten zwischen 20-120 h betragen
In einer Ausführungsform der Erfindung betragen die Reaktionszeiten 40 bis 80 h.
In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt die Menge an Methyltrioxorhenium 1-5 mol%, wobei die Menge bezogen ist auf das Dialken.
Eine weitere Ausführungsform ist eines der Verfahren wie vorhergehend beschrieben, wobei die Konzentrationen der Verbindung der Formel Il von 1g in 5ml Lösungsmittel bis 1g in 50ml Lösungsmittel betragen. Eine weitere Ausführungsform ist eines der Verfahren wie vorhergehend beschrieben, wobei das Dialken in Konzentrationen von 1g in 5ml Lösungsmittel bis 1g in 20ml Lösungsmittel vorliegt
Es können anstelle von Dichlormethan auch andere Lösungsmittel, wie 1 ,2 Dichlorethan, Chloroform und deren Mischungen mit Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan oder anderen niedrig siedenden Alkanen in unterschiedlichen Verhältnissen, sowie aromatische Lösungsmittel (Arylalkane) wie z.B. Toluol, Trifluorotoluol verwendet werden. Auch kann Dichlormethan in Mischungen mit den oben genannten Alkanen und Arylalkanen eingesetzt werden.
Unter niedrig siedenden Alkanen sind geradkettige und verzweigte Alkane und Cycloalkane mit Siedepunkten von ca. 35°C bis 1000C zu verstehen.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird das Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Chloroform, und deren Mischungen mit Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Toluol oder Trifluortoluol, oder Toluol oder Trifluortoluol alleine
In einer Ausführungsform der Erfindung wird das Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe der Mischungen von Dichlormethan mit Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Toluol, oder Trifluorotoluol.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Dichlormethan und Mischungen von Dichlormethan mit Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Toluol, oder Trifluorotoluol.
Neben 4-Cyano-Pyridin können als alternative Pyridin-Katalysatoren auch z. B. verwendet werden, bevorzugt sind
In einer weiteren Ausführungsform werden 2- oder 4-substituierte elektronenarme Pyridinderivate substituiert mit CN, Br, Cl, F, CF3, SO2(C1- C4)alkyl, SO2NH2, SO2N[(C1-C4)alkyl]2, COOH, COO(C1-C4)alkyl, insbesondere mit CN, Cl, F, SO2CH3, COOH, COO(CrC4)alkyl substituierte Pyridine, eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden 4-substituierte elektronenarme Pyridinderivate substituiert mit CN, Br, Cl, F, CF3, SO^d-C^alkyl, SO2NH2, SO2N[(CrC4)alkyl]2, COOH, COO(Ci-C4)alkyl, insbesondere mit CN1 Cl, F, SO2CH3, COOH, COO(C1-C4)alkyl substituierte Pyridine, eingesetzt.
Besonders bevorzugt wird 2- und 4-CN-Pyridin, ganz besonders bevorzugt ist 4-CN-Pyridin.
Der Begriff C1-C4-A^yI bedeutet geradkettig oder verzweigt, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl. In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt die Menge an substituiertem Pyridin 10-20 mol%., wobei die Menge bezogen ist auf das Dialken.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird 30-35%ige wässrige Wasserstoffperoxidlösung eingesetzt.
In einer Ausführungsform der Erfindung werden 3-4 Äquivalente Wasserstoffperoxid bezogen auf das Dialken eingesetzt
In manchen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Wasserstoffperoxid durch den Harnstoff-Wasserstoffperoxid-Komplex (UHP) zu ersetzen (Lit. Angew. Chemie 1991 , 103, 1706 und Angew. Chemie, 1996, 108, 578).
Ein Ausführungsform der Erfindung betrifft daher ein Verfahren wie in Anspruch 1 definiert, wobei UHP als Epoxidierungsmittel eingesetzt wird.
Zur Aufarbeitung wird mit einem dem Fachmann bekannten Reduktionsmittel, wie z. B. Natriumthiosulfat, Natriumsulfit, Vitamin C etc. das überschüssige Wasserstoffperoxid vernichtet und anschließend mit Wasser, sowie wässrigen, sauren Lösungen (zur extraktiven Entfernung des Pyridin-Katalysators) von z.B. KHSO4 , H2SO4, HCl, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, TFA, Citronensäure in Wasser gewaschen. Gegebenenfalls kann final mit gesättigter aqu. NaCI-Lösung gewaschen werden und anschließend über Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert werden. Der Rückstand wird durch Chromatographie aufgereinigt und anschließend die Verbindung der Formel (I) durch eine Kristallisation endgereinigt und isoliert. Es kann aber auch über eine kurze Kieselgelschicht filtriert werden (Abtrennung des Pyridin- Katalysators) und anschließend direkt kristallisiert werden. Die erzielten Ausbeuten liegen bei 80-90%. .
Es kann überraschenderweise auf die chromatographische Aufreinigung verzichtet werden und das Rohprodukt direkt in die End-Kristallisation eingesetzt werden. Damit ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Verfahren wie in Anspruch 1 beschrieben, an das sich nach Aufarbeitung direkt eine Kristallisation anschließt.
Die auf oben beschriebene Weise erhaltenen Rohprodukte besitzen bereits eine sehr hohe Reinheit. Die erzielten Umsetzungen zeichnen sich durch sehr hohe Selektivitäten aus. Im Falle einer Reaktionstemperatur von -50°C konnte eine Selektivität von bis zu 57 : 1 (α/ß) erhalten werden (siehe Beispiel 1). Die
Bildung der Nebenprodukte aus dem exo-Angriff der Doppelbindung wird fast gar nicht mehr beobachtet (Summe Verunreinigungen dieses Typs : < 0,1% im Rohprodukt).
Der Rheniumgehalt einer so hergestellten Verbindung der Formel I liegt « 7ppm (LOD* : 7 ppm) (* level of detection; Methode: ICP-OES). Ob Mengen, die kleiner als 7ppm liegen, nachgewiesen werden können, hängt davon ab, wie groß die Menge an Epothilonderivat ist, die für die Messung zur Verfügung gestellt wird. Je größer die Menge Epothilonderivat ist, desto eher ist auch ein Gehalt von weniger als 7ppm Rhenium nachweisbar.
Das Vorkommen von Rhenium in der Erdkruste liegt nach Rutherford online 2006 bei 0,0004ppm.
Da das Endprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens noch Rhenium enthalten kann, ist ein weiterer Aspekt der Erfindung auch ein Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens, das noch Rhenium enthält.
Ein Aspekt der Erfindung ist das Produkt der Formel I enthaltend mehr als 0,0004ppm Rhenium.
In einer Ausführungsform enthält das Endprodukt >0,0004ppm bis 7ppm Rhenium.
In einer weiteren Ausführungsform enthält das Endprodukt >0,0004ppm bis 1ppm Rhenium.
Ein Aspekt der Erfindung ist das Produkt der Formel I enthaltend Rhenium im Bereich von 0,01 ppm bis 30ppm. Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist das Produkt der Formel I enthaltend Rhenium im Bereich von 0,1 ppm bis 30ppm.
In einer Ausführungsform enthält das Reaktionsprodukt 1ppm bis zu 30 ppm Rhenium.
In einer weiteren Ausführungsform enthält das Endprodukt ≤ 7ppm bis 30ppm Rhenium.
In einer weiteren Ausführungsform enthält das Endprodukt 0,01 ppm bis 7ppm Rhenium.
In einer weiteren Ausführungsform enthält das Endprodukt 0,01 ppm bis 1ppm Rhenium.
In manchen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, anstelle des durch Chromatographie aufgereinigten sauberen Dialkens II, auch direkt das Rohprodukt dieser Verbindung Il in die Epoxidierung einzusetzen, wodurch die Gesamtausbeute über beide Stufen insgesamt unerwarteter Weise noch gesteigert werden kann.
Das neue Verfahren erlaubt es die Verbindung der Formel (I) in hoher Diastereselektivität und Ausbeute und Reinheit herzustellen. Das Verfahren ist einfach in der Handhabung und erlaubt das Up-Scaling in den Multi-kg Bereich. Es hat den großen Vorteil, neben den im Stand der Technik beschriebenen Methoden, dass keine kostbare Substanz durch Angriff auf die exo-Doppelbindung verloren geht. Daher ist dieses Verfahren als sehr praktikable und ökonomisch wertvolle Methode einzustufen. Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne diesen darauf einschränken zu wollen:
Beispiel 1
1 ,000 kg Dialken der Formel Il (hergestellt nach WO 00/66589 ), 14,17 g (3 mol %) Methyltrioxorhenium und 35,5 g (18 mol%) 4-Cyanopyridin werden in 10 Liter Dichlormethan gelöst and anschließend auf -500C abgekühlt. Man gibt 579 ml 30%ige aqu. Wasserstoffperoxidlösung (3 eq.) zu und rührt ca. 70 Stunden bei - 5O0C. Die Reaktion wird gegen Ende mittels HPLC verfolgt. Ist das Edukt (Verbindung der Formel II) unter 1 % wird die Reaktion durch Zugabe von 580 ml 20%iger aqu. Natriumthiosulfat-Lösung gequenscht. Anschließend werden weitere 7000 ml Thiosulfatlösung zugegeben und auf +100C erwärmt. Man rührt eine Stunde bei +1O0C, trennt die organische Phase ab und extrahiert die Wasserphase mit 5000 ml Dichlormethan nach. Die vereinigten organischen Phasen werden 5000 ml gesättigter aqu. Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt . Der Rückstand wird über eine Kieselgelschicht filtriert (Laufmittel : Gradient aus Dichlormethan/Essigsäureethylester).
Ausbeute : 877 g ( 85 % d.Th. , α/ß = 57:1) der Verbindung der Formel (I) Nach Umkristallisation aus Hexan/Toluol erhält man 824, 3 g (80 % der Theorie bezogen auf II) farblose Kristalle.
Reinheit nach HPLC (100%-Methode) : 100 % , es werden keine Verunreinigungen > 0,05 % nachgewiesen. Das ß-lsomer wurde vollständig abgetrennt
Rheniumgehalt : « 7 ppm (LOD : 7 ppm)
Elementaranalyse:
Ber. C 66,27 % H 7,60 % N 2,58 % S 5,90 %
Gef. C 66,19 % H 7,71 % N 2,54 % S 5,85 % Drehwert :
[alpha]D20 : -73.2° (c = 0.514, CHCI3).
1 H-NMR (300MHz, CDCI3) Delta = 0.98 (3H), 1.02 (3H), 1.23 (3H), 1.25-1.78 (7H), 1.31 (3H), 2.15-2.31 (3H), 2.44-2.68 (4H), 2.84 (3H), 2.91 (1 H), 3.60 (1 H), 3.70 (1 H), 4.20 (1 H), 4.40 (1 H), 5.01 (1 H), 5.06 (1 H), 5.73 (1 H), 6.19 (1H), 7.36 (1H), 7.82 (1H), 7.94 (1H) ppm.
13C-NMR (300MHz, CDCI3) Delta = 219.7 (s, C-9), 170.5 (s, C-5), 168.2 (s, C- Aryl), 153.5 (s, C-Aryl), 137.2 (s, C-Aryl),135.8 (d, =CH-Allyl), 135.3 (s, C-Aryl), 122.7 (d, C-Aryl), 121.7 (d, C-Aryl), 119.7 (d, C-Aryl), 117.1 (t, =CH2-Allyl),
77.0 (d, C-11), 74.3 (d, C-3), 74.3 (d, C-7), 60.9 (s, C-16), 60.0 (d, C-1), 52.2 (s, C-8), 51.3 (d, C-10), 38.6 (t, C-6), 34.8 (d, C-12), 34.3 (t, C-2), 34.1 (t, CH2- AIIyI), 31.3 (t, C-15), 29.6 (t, C-13), 22.5 (q, CH3 an C-8), 22.1 (t, C-14), 22.1 (q, CH3 an C-16), 20.2 (q, CH3-Aryl), 19.2 (q, CH3 an C-8), 17.9 (q, CH3 an C-12) ppm.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von dem Epothilonderivat der Formel (I)
(D dadurch gekennzeichnet, dass das Dialken der Formel (II),
(H) unter Verwendung von Methyltrioxorhenium mit einem Epoxidierungsmittel in einem aprotischen Lösungsmittel bei -600C bis -200C epoxidiert wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Epoxidierungsmittel wässrige Wasserstoffperoxid-Lösung ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin weiterhin ein substituiertes Pyridinderivat zugesetzt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Dialken der Formel (II), in chlorierten Kohlenwasserstoffen oder deren Mischungen mit niedrig siedenden Alkanen oder Toluol oder Trifluortoluol als Lösungsmittel unter Verwendung von 6 - 36 mol % eines substituierten Pyridins sowie 1-7 mol % Methyltrioxorhenium und 2-5 Äquivalenten 10-60%iger wässriger Wasserstoffperoxid-Lösung bei -60°C bis -2O0C umgesetzt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei die Reaktionszeiten zwischen 20-12Oh betragen.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei die Konzentration der Verbindung der Formel Il in einem Bereich von 1g in 5ml Lösungsmittel bis 1g in 50ml Lösungsmittel liegt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe Dichlormethan, 1 ,2- Dichlorethan, Chloroform, und deren Mischungen mit Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Toluol oder Trifluortoluol, oder Toluol oder Trifluortoluol alleine.
8. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4 dadurch gekennzeichnet, dass das substituierte Pyridin ausgewählt ist aus der Gruppe
9. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das substituierte Pyridin ein in der 4-Position substituiertes elektronenarmes
Pyridinderivat ist, das substituiert ist mit CN, Br, Cl, F, CF3, SO2(Ci-C4)alkyl, SO2NH2, SO2N[(Ci-C4)alkyl]2, COOH, COO(Ci-C4)alkyl.
10. Epothilonderivat der Formel I hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 enthaltend Rhenium.
11. Epothilonderivat gemäß Anspruch 10, enthaltend 0,01 bis 30ppm Rhenium.
12. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Rohprodukt kristallisiert wird.
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