CN110022870B - 包含苯甲酸酰胺化合物与增溶剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本说明书涉及一种包括溶质的皮肤外用组合物，该溶质为苯甲酸酰胺化合物、该化合物的同分异构体、该化合物的药学上可接受的盐、该化合物的水合物、或是该化合物的溶剂化物；以及第一增溶剂，其为二乙二醇单乙醚、甲基葡糖醇聚醚、甘油醚、聚乙二醇、以及聚乙二醇/聚丙二醇的共聚合物的至少一种，且本说明书提供一种改良的溶解度及使用感的皮肤外用组合物。

Description

包含苯甲酸酰胺化合物与增溶剂的组合物
【技术领域】
本申请涉及皮肤外用组合物，其包括一苯甲酸酰胺化合物(benzoic acid amidecompound)、该化合物的同分异构体、该化合物的药学上可接受的盐(pharmaceuticallyacceptable salt)、该化合物的水合物、或是该化合物的溶剂化物；以及增溶剂，而且该组合物具有改良的溶解度。
【背景技术】
黑色素(melanin)通过在表皮层中阻挡紫外线以保护真皮下的皮肤器官，且其通过吸收体内自由基保护皮肤。此外，黑色素为决定肤色的主要因素，且当其过量存在时将因而造成例如是皮肤黄褐斑(melasma)、雀斑(freckle)以及脸部黑痣(facial mole)的色素沉淀。黑色素由皮肤基底层(basal layer)的黑色素细胞(melanocytes)产生，且紫外线或发炎(inflammation)的刺激会促进其生成。因此，黑色素的生成可通过降低外部刺激、及黑色素生成酵素的酪胺酸酶(tyrosinase)的讯号传达阻挡、合成抑制或活性禁止来减少。近来，已知曲酸(kojic acid)、氢醌(hydroquinone)、熊果素(arbutin)、壬二酸(azelaicacid)、芦荟苦素(aloesin)、4-丁基间苯二酚(4-butylresorcinol)、白藜芦醇(resveratrol)、神经酰胺(ceramide)、神经鞘胺醇-1-磷酸酯(sphingosine-1-phosphate)、神经鞘胺醇磷酸化胆碱(sphingosylphosphorylcholine)、及其相似物可以促进酪胺酸酶的分解、或调控醣化作用(glycation)以调控黑色素生成。不过，它们因为不满足美白功效、低稳定性以及皮肤刺激而不常被使用，具有优异美白效果及低副作用的苯甲酸酰胺物质近来被研究。
构树(Paper mulberry)传统上被用为生产韩纸的原料，且从制作韩纸者具有白皙滑顺的手的事实来看，构树被预期具有皮肤美白效果。科学研究显示出小构树醇(kazinols)(其为一种具有优异美白效果的成分)被包含于构树的根中，且食物药物安全部(Ministry of Food and Drug Safety)将“构树的提取物”标示为功能性化妆品原料的物质。小构树醇的结构(其为具有美白效果以及存在于构树中的成分)已通过分子建模技术(molecular modeling technique)分析，鉴定出小构树醇具有美白效果。具体地，尽管小构树醇F具有优异美白功效，因为其微量存在于构树中且具有取决于温度而容易分解的结构，因此难以实际使用小构树醇F作为单独成分。
二羟基苄基金刚烷基二甲氧基苯甲酰胺(Dihydroxybenzyladamantnyldimethoxybenzamide)是一种具有新设计结构的化合物，该结构考虑到功效、稳定性、以及在超过100种模拟小构树醇F结构制造成的衍生物中，可容易通过定量结构活性关系(quantitative structure-activity relationship,QSAR)模型及3D-QSAR制造出。已经证实了此化合物的新美白效果机制，其中该化合物降低MITF的表达，导致cAMP-PKA-CREB信号，且因此抑制酪胺酸酶、TRP-1、及TRP-2(三者为与MITF调控黑色素生成相关的主要蛋白质)的活性，因此抑制黑色素的生成，这已经通过使用细胞与人工皮肤得到证实。
然而，改善包含苯甲酸酰胺物质的组合物的溶解度的研究尚未被进行，本发明的发明人通过研究具有改善的苯甲酸酰胺物质的溶解度的化合物，从而完成本发明。
【发明内容】
[技术问题]
考虑到上述问题，本发明的发明人已研究一种含有增溶剂的组合物，该增溶剂用以改善含苯甲酸酰胺化合物的组合物的溶解度，从而完成本发明。
本发明的一方面提供一种组合物，其具有改良的苯甲酸酰胺化合物溶解度，且也对使用感不会有不利影响。
[技术方案]
本发明的一方面提供一种皮肤外用的组合物，包括：
溶质，其为下式1表示的化合物、该化合物的同分异构体、该化合物的药学上可接受的盐、该化合物的水合物、或是该化合物的溶剂化物；以及
第一增溶剂，其为二乙二醇单乙醚(diethylene glycol monoethyl ether)、甲基葡糖醇聚醚(methyl gluceth)、甘油醚(glyceryl ether)、聚乙二醇(polyethyleneglycol)、以及聚乙二醇/聚丙二醇的共聚合物(polyethylene glycol/polypropyleneglycol copolymer)的一种或多种:
[式1]
Figure BDA0002079114570000031
在上式(1)中，
R1、R3、及R4各自独立选自由氢(hydrogen)、羟基(hydroxy)、C1至C5烷氧基(C1toC5alkoxy)、C3至C6环烷氧基(C3to C6cycloalkoxy)、芳氧基(aryloxy)、以及C1至C5卤烷氧基(C1to C5haloalkoxy)组成的族群，
R2选自由氢(hydrogen)、C1至C5烷基(C1to C5alkyl)、C3至C6环烷基(C3toC6cycloalkyl)、芳基(aryl)、以及C1至C5卤烷基(C1to C5haloalkyl)组成的族群，
以及n为选自1至5的整数。
在本发明的一方面中，该溶质可为由上式1所示的该化合物、该化合物的同分异构体、该化合物的药学上可接受的盐、该化合物的水合物、或是该化合物的溶剂化物，
其中R1、R3、及R4各自独立选自由氢(hydrogen)、羟基(hydroxy)、C1至C3烷氧基(C1to C3alkoxy)、C3至C6环烷氧基(C3to C6cycloalkoxy)、芳氧基(aryloxy)、以及C1至C3卤烷氧基(C1to C3haloalkoxy)组成的族群，
其中R2选自由氢(hydrogen)、C1至C3烷基(C1to C3alkyl)、C3至C6环烷基(C3toC6cycloalkyl)、芳基(aryl)、以及C1至C3卤烷基(C1to C3haloalkyl)组成的族群，以及
n为选自1至3的整数。
在本发明的一方面中，该溶质可为选自以下族群的一化合物，包括：5-金刚烷-1-基-N-[2-(3,4-二羟苯基)-乙基]-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-N-[2-(3,4-二羟苯基)-乙基]-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethyl]-2-hydroxy-4-methoxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-N-(3,4-二羟苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-(3,4-dihydroxybenzyl)-2,4-dihydroxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-N-(3,4-二羟苄基)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-(3,4-dihydroxybenzyl)-2-hydroxy-4-methoxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-2,4-二羟基-N-[2-(4-羟苯基)-乙基]-苯甲酸酰胺(5-adamantane-1-yl-2,4-dihydroxy-N-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-2-羟基-N-[2-(4-羟苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-2-hydroxy-N-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-4-methoxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-N-[2-(4-羟苯基)-乙基]-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2,4-dimethoxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-(2,4-dihydroxybenzyl)-2,4-dihydroxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟苄基)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-(2,4-dihydroxybenzyl)-2-hydroxy-4-methoxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-(2,4-dihydroxybenzyl)-2,4-dimethoxy-benzoic acid amide)、3-金刚烷-1-基-N-(3,4-二羟苄基)-4-羟基-苯甲酸酰胺(3-adamantan-1-yl-N-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-hydroxy-benzoic acid amide)、3-金刚烷-1-基-N-(3,4-二羟苄基)-4-甲氧基-苯甲酸酰胺(3-adamantan-l-yl-N-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-methoxy-benzoic acid amide)、3-金刚烷-1-基-N-[2-(3,4-二羟苯基)-乙基]-4-羟基-苯甲酸酰胺(3-adamantan-1-yl-N-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethyl]-4-hydroxy-benzoic acid amide)、3-金刚烷-1-基-N-[2-(3,4-二羟苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸酰胺(3-adamantan-1-yl-N-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethyl]-4-methoxy-benzoic acid amide)、3-金刚烷-1-基-4-羟基-N-[2-(4-羟苯基)-乙基]-苯甲酸酰胺(3-adamantan-1-yl-4-hydroxy-N-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-benzoic acid amide)、3-金刚烷-1-基-N-[2-(4-羟苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸酰胺(3-adamantan-l-yl-N-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-4-methoxy-benzoic acid amide)、3-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-苯甲酸酰胺(3-adamantan-1-yl-N-(2,4-dihydroxybenzyl)-4-hydroxy-benzoic acid amide)、3-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟苄基)-4-甲氧基-苯甲酸酰胺(3-adamantan-1-yl-N-(2,4-dihydroxybenzyl)-4-methoxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-N-(2,5-二甲氧苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-(2,5-dimethoxybenzyl)-2,4-dihydroxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-N-(2,5-二羟苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-(2,5-dihydroxybenzyl)-2,4-dihydroxy-benzoic acidamide)、5-金刚烷-1-基-N-(3,5-二甲氧苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-(3,5-dimethoxybenzyl)-2,4-dihydroxy-benzoic acid amide)、以及5-金刚烷-1-基-2,4-二羟基-N-(3-羟基-5-甲氧苄基)-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-2,4-dihydroxy-N-(3-hydroxy-5-methoxybenzyl)-benzoic acid amide)。
本发明的一方面中，该溶质可为5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-(2,4-dihydroxybenzyl)-2,4-dimethoxy-benzoicacid amide)。
本发明的一方面中，该甲基葡糖醇聚醚(methyl gluceth)可为甲基葡糖醇聚醚-10(methyl gluceth-10)或甲基葡糖醇聚醚-20(methyl gluceth-20)，该甘油醚可为甘油聚醚-26(glycereth-26)或甘油聚醚-12，该聚乙二醇可为PEG-8或PEG-6，以及该聚乙二醇/聚丙二醇的共聚合物可为PEG/PPG-17/6共聚合物。
本发明的一方面中，该溶质与该第一增溶剂的重量比例可为1:0.1-9900。
本发明的一方面中，该溶质与该第一增溶剂的重量比例可为1:50-700。
本发明的一方面中，基于所述组合物的总重量，该第一增溶剂的含量可为0.1wt％(重量百分比)至99.99wt％。
本发明的一方面中，基于所述组合物的总重量，该溶质的含量可为0.01wt％至20wt％。
在本发明的一方面中，该组合物可为皮肤外用的组合物，其还包括选自由以下族群的一种或多种：
一第二增溶剂，其为环糊精(cyclodextrin)；以及
一第三增溶剂，其为选自由三仙胶(xanthan gum)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose)、聚丙烯酸钠(sodium polyacrylate)、硅酸镁钠(sodium magnesium silicate)、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物(ahydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer)、聚丙烯酸酯-13/聚异丁烯/聚山梨醇酯-20(polyacrylate-13/polyisobutene/polysorbate-20)、PEG-240/HDI共聚物双-癸基十四烷醇聚醚-20醚、以及硅酸镁铝(magnesium aluminumsilicate)组成的族群的一种或多种。
在本发明的一方面中，该环糊精可为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精、或羟丙基-γ-环糊精的任一种或多种。
在本发明的一方面中，该组合物可还包括该第二增溶剂，且基于所述组合物的总重量，该第二增溶剂的含量可为0.1wt％至98wt％。
在本发明的一方面中，该组合物可还包括该第二增溶剂，且该溶质、该第一增溶剂以及该第二增溶剂的重量比可为1:50-500:1-20。
在本发明的一方面中，该组合物可包括该第三增溶剂，且基于所述组合物的总重量，该第三增溶剂的含量可为0.1wt％至98wt％。
在本发明的一方面中，该组合物还包括该第二增溶剂以及该第三增溶剂，且该溶质、该第一增溶剂、该第二增溶剂以及该第三增溶剂的重量比可为1:10-200:1-20:1-20。
在本发明的另一方面中，该皮肤外用的组合物可为用于美白皮肤的组合物。
在本发明的另一方面中，其中该皮肤外用的组合物可为药用或化妆用组合物。
[发明功效]
根据本发明的一方面的组合物对于一溶质具有优异溶解度，该溶质为一苯甲酸酰胺化合物、该化合物的同分异构体、该化合物的药学上可接受的盐、该化合物的水合物、或是该化合物的溶剂化物。
在根据本发明的一方面的组合物中，为苯甲酸酰胺化合物的溶质没有沉淀。
当应用至皮肤上时，根据本发明的一方面的组合物具有优异溶解度及优异使用感。
【附图说明】
图1为本发明实例1、4、6、7及8的照片。
图2a至2d为确认实例8与比较例3的溶解状态的照片，通过光学显微镜与一般显示镜拍摄。
图3照片的情况为0.1wt％的DBAB溶解于3wt％的实例2至8的增溶剂中，且水作为余量(remainder)被加入本发明实验实例4的溶液中。
图4为组合物外观照片，其中DBAB为0.1wt％，余量为水，且在本发明实验实例4中的实例7的增溶剂为30wt％、40wt％、及50wt％。
图5a及5b为组合物外观照片，其中DBAB为0.1wt％，余量为水，且实例的增溶剂与比较例的增溶剂被用在本发明实验实例4中。
图6为在本发明的实验实例5中，当第二增溶剂的环糊精被用于加到第一增溶剂时的溶解度比较照片。
图7a与7b为确认本发明实例9与比较例6的溶解状态的照片，通过偏光显微镜拍摄。
图8及图9为当第一增溶剂(实例7的增溶剂)、第二增溶剂(环糊精)、及第三增溶剂(HPMC)在本发明的实验实例6中被一起使用时的溶解度比较照片。该第一、第二及第三增溶剂的重量比例被依序标示。
【具体实施方式】
以下详细描述本发明。
本发明的一方面提供一种皮肤外用的组合物，包括：一溶质，其为下式1表示的化合物、该化合物的同分异构体、该化合物的药学上可接受的盐、该化合物的水合物、或是该化合物的溶剂化物；以及一第一增溶剂，其为二乙二醇单乙醚(diethylene glycolmonoethyl ether)、甲基葡糖醇聚醚(methyl gluceth)、甘油醚(glyceryl ether)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、以及聚乙二醇/聚丙二醇的共聚合物(polyethylene glycol/polypropylene glycol copolymer)的一种或多种:
[式1]
Figure BDA0002079114570000071
在上式(1)中，
R1、R3、及R4各自独立选自由氢(hydrogen)、羟基(hydroxy)、C1至C5烷氧基(C1toC5alkoxy)、C3至C6环烷氧基(C3to C6cycloalkoxy)、芳氧基(aryloxy)、以及C1至C5卤烷氧基(C1to C5haloalkoxy)组成的族群，
R2选自由氢(hydrogen)、C1至C5烷基(C1to C5alkyl)、C3至C6环烷基(C3toC6cycloalkyl)、芳基(aryl)、以及C1至C5卤烷基(C1to C5haloalkyl)组成的族群，以及
n为选自1至5的整数。
在本发明的一方面中，该溶质可为由上式1所示的该化合物、该化合物的同分异构体、该化合物的药学上可接受的盐、该化合物的水合物、或是该化合物的溶剂化物，
其中R1、R3、及R4各自独立选自由氢(hydrogen)、羟基(hydroxy)、C1至C3烷氧基(C1to C3alkoxy)、C3至C6环烷氧基(C3to C6cycloalkoxy)、芳氧基(aryloxy)、以及C1至C3卤烷氧基(C1to C3haloalkoxy)组成的族群，
其中R2选自由氢(hydrogen)、C1至C3烷基(C1to C3alkyl)、C3至C6环烷基(C3toC6cycloalkyl)、芳基(aryl)、以及C1至C3卤烷基(C1to C3haloalkyl)组成的族群，以及
n为选自1至3的整数。
在本发明的一方面中，该溶质为选自以下族群的一化合物，包括：5-金刚烷-1-基-N-[2-(3,4-二羟苯基)-乙基]-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-N-[2-(3,4-二羟苯基)-乙基]-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethyl]-2-hydroxy-4-methoxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-N-(3,4-二羟苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-(3,4-dihydroxybenzyl)-2,4-dihydroxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-N-(3,4-二羟苄基)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-(3,4-dihydroxybenzyl)-2-hydroxy-4-methoxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-2,4-二羟基-N-[2-(4-羟苯基)-乙基]-苯甲酸酰胺(5-adamantane-1-yl-2,4-dihydroxy-N-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-2-羟基-N-[2-(4-羟苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-2-hydroxy-N-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-4-methoxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-N-[2-(4-羟苯基)-乙基]-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2,4-dimethoxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-(2,4-dihydroxybenzyl)-2,4-dihydroxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟苄基)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-(2,4-dihydroxybenzyl)-2-hydroxy-4-methoxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-(2,4-dihydroxybenzyl)-2,4-dimethoxy-benzoic acid amide)、3-金刚烷-1-基-N-(3,4-二羟苄基)-4-羟基-苯甲酸酰胺(3-adamantan-1-yl-N-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-hydroxy-benzoic acid amide)、3-金刚烷-1-基-N-(3,4-二羟苄基)-4-甲氧基-苯甲酸酰胺(3-adamantan-l-yl-N-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-methoxy-benzoic acid amide)、3-金刚烷-1-基-N-[2-(3,4-二羟苯基)-乙基]-4-羟基-苯甲酸酰胺(3-adamantan-1-yl-N-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethyl]-4-hydroxy-benzoic acid amide)、3-金刚烷-1-基-N-[2-(3,4-二羟苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸酰胺(3-adamantan-1-yl-N-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethyl]-4-methoxy-benzoic acid amide)、3-金刚烷-1-基-4-羟基-N-[2-(4-羟苯基)-乙基]-苯甲酸酰胺(3-adamantan-1-yl-4-hydroxy-N-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-benzoic acid amide)、3-金刚烷-1-基-N-[2-(4-羟苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸酰胺(3-adamantan-l-yl-N-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-4-methoxy-benzoic acid amide)、3-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-苯甲酸酰胺(3-adamantan-1-yl-N-(2,4-dihydroxybenzyl)-4-hydroxy-benzoic acid amide)、3-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟苄基)-4-甲氧基-苯甲酸酰胺(3-adamantan-1-yl-N-(2,4-dihydroxybenzyl)-4-methoxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-N-(2,5-二甲氧苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-(2,5-dimethoxybenzyl)-2,4-dihydroxy-benzoic acid amide)、5-金刚烷-1-基-N-(2,5-二羟苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-(2,5-dihydroxybenzyl)-2,4-dihydroxy-benzoic acidamide)、5-金刚烷-1-基-N-(3,5-二甲氧苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-(3,5-dimethoxybenzyl)-2,4-dihydroxy-benzoic acid amide)、以及5-金刚烷-1-基-2,4-二羟基-N-(3-羟基-5-甲氧苄基)-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-2,4-dihydroxy-N-(3-hydroxy-5-methoxybenzyl)-benzoic acid amide)，该化合物的同分异构体、该化合物的药学上可接受的盐、该化合物的水合物或是该化合物的溶剂化物。
在本发明的一方面中，该溶质可为5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺(5-adamantan-1-yl-N-(2,4-dihydroxybenzyl)-2,4-dimethoxy-benzoic acid amide)。
在本发明的一方面中，该组合物可包含一水溶性极性溶剂作为溶剂。具体地，该组合物可使用水作为溶剂。
在本发明的一方面中，该甲基葡糖醇聚醚(methyl gluceth)为甲基葡糖醇聚醚-10(Methyl Gluceth-10)或甲基葡糖醇聚醚-20(Methyl Gluceth-20)，该甘油醚为甘油聚醚-26(glycereth-26)或甘油聚醚-12(glycereth-12)，该聚乙二醇(polyethyleneglycol)为PEG-8或PEG-6，以及该聚乙二醇/聚丙二醇的共聚合物为PEG/PPG-17/6共聚合物。
本发明的一方面中，该溶质及该第一增溶剂的重量比例可为1:0.1-9900。在一实施例中，该溶质及该第一增溶剂的重量比例可为1:0.5或更多、1:1或更多、1:1.5或更多、1:2.0或更多、1:5或更多、1:10或更多、1:30或更多、1:50或更多、1:80或更多、1:100或更多、1:200或更多、1:500或更多、1:800或更多、1:1000或更多、1:1500或更多、1:2000或更多、1:3000或更多、或1:5000或更多。此外，该溶质及该第一增溶剂的重量比例可为1:9900或更少、1:9800或更少、1:9500或更少、1:9,000或更少、1:8,000或更少、1:7500或更少、1:7,000或更少、1:5000或更少、1:3000或更少、1:1000或更少、1:700或更少、1:500或更少、1:450或更少、1:350或更少、1:250或更少、1:200或更少、1:150或更少、1:100或更少、1:80或更少、1:50或更少、1:40或更少、1:30或更少、1:20或更少、1:10或更少、或1:5或更少。该溶质及该第一增溶剂的重量比例可较佳为1:50-700。
在本发明的一方面中，基于所述组合物的总重量，该第一增溶剂的含量可为0.1wt％至99.99wt％。在一实施例中，基于所述组合物的总重量，该第一增溶剂的含量可为0.1wt％或更多、0.5wt％或更多、1wt％或更多、2wt％或更多、3wt％或更多、4wt％或更多、5wt％或更多、6wt％或更多、10wt％或更多、20wt％或更多、30wt％或更多、或35wt％或更多。此外，该第一增溶剂可为99wt％或更少、95wt％或更少、90wt％或更少、85wt％或更少、80wt％或更少、60wt％或更少、50wt％或更少、45wt％或更少、40wt％或更少、35wt％或更少、30wt％或更少、25wt％或更少、20wt％或更少、15wt％或更少、14wt％或更少、13wt％或更少、12wt％或更少、11wt％或更少、或5wt％或更少。
在本发明的一方面中，基于所述组合物的总重量，该溶质的含量可为0.01wt％至20wt％。基于所述组合物的总重量，本发明的溶质的含量可为由0.01wt％至20wt％，具体地由0.1wt％至10wt％，以及更具体地，由0.5wt％至5wt％。在溶质含量为上述范围的情况下，不仅适合于呈现本发明的意图效果，也可以满足该组合物的稳定性与安全性，且包含上述范围的溶质也符合成本效益的观点。具体地，当溶质含量少于0.01wt％时无法获得足够的皮肤美白效果，且优选地，溶质含量不要多于20wt％，因为其成本效益低。
在本发明的一方面中，本组合物可为皮肤外用的组合物，且还包含选自以下族群的一种或多种：第二增溶剂，其为环糊精(cyclodextrin)；以及第三增溶剂，其为选自由三仙胶(xanthan gum)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose)、聚丙烯酸钠(sodium polyacrylate)、硅酸镁钠(sodium magnesium silicate)、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物(a hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl tauratecopolymer)、聚丙烯酸酯-13/聚异丁烯/聚山梨醇酯-20(polyacrylate-13/polyisobutene/polysorbate-20)、PEG-240/HDI共聚物双-癸基十四烷醇聚醚-20醚、以及硅酸镁铝(magnesium aluminum silicate)组成的族群的一种或多种。
在本发明的一方面中，该环糊精可为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-α-环糊精(hydroxypropyl-α-cyclodextrin)、羟丙基-β-环糊精(hydroxypropyl-β-cyclodextrin)、或羟丙基-γ-环糊精(hydroxypropyl-γ-cyclodextrin)的任一种或多种。
本发明的一方面中，该组合物可还包含该第二增溶剂，且基于所述组合物的总重量，该第二增溶剂含量可为0.1wt％-98wt％。在一实施例中，基于所述组合物的总重量，该第二增溶剂含量可为0.1wt％或更多、0.5wt％或更多、1wt％或更多、2wt％或更多、3wt％或更多、4wt％或更多、5wt％或更多、6wt％或更多、10wt％或更多、20wt％或更多、30wt％或更多、或35wt％或更多。此外，该第二增溶剂可为98wt％或更少、95wt％或更少、90wt％或更少、85wt％或更少、80wt％或更少、60wt％或更少、50wt％或更少、45wt％或更少、40wt％或更少、35wt％或更少、30wt％或更少、25wt％或更少、20wt％或更少、15wt％或更少、14wt％或更少、13wt％或更少、12wt％或更少、11wt％或更少、或5wt％或更少。
本发明的一方面中，该组合物可还包括该第二增溶剂，且该溶质、该第一增溶剂以及该第二增溶剂的重量比可为1:50500:1-20。在一实施例中，该溶质、该第一增溶剂以及该第二增溶剂的重量比可为1:80-400:3-15。此外，该重量比可为1:90-300:4-10、1:95-200:5-10或1:98-150:5-7。
本发明的一方面中，该组合物可还包括该第三增溶剂，且基于所述组合物的总重量，该第三增溶剂的含量可为0.1wt％-98wt％。在一实施例中，基于所述组合物的总重量，该第三增溶剂的含量可为0.1wt％或更多、0.5wt％或更多、1wt％或更多、2wt％或更多、3wt％或更多、4wt％或更多、5wt％或更多、6wt％或更多、10wt％或更多、20wt％或更多、30wt％或更多、或35wt％或更多。此外，该第三增溶剂可为98wt％或更少、95wt％或更少、90wt％或更少、85wt％或更少、80wt％或更少、60wt％或更少、50wt％或更少、45wt％或更少、40wt％或更少、35wt％或更少、30wt％或更少、25wt％或更少、20wt％或更少、15wt％或更少、14wt％或更少、13wt％或更少、12wt％或更少、11wt％或更少、或5wt％或更少。在一实施例中，该溶质、该第一增溶剂以及该第三增溶剂的重量比可为1:100-600:1-10。此外，该重量比可为1:200-500:3-10或1:300-450:5-10。
本发明的一方面中，该组合物还包括该第二增溶剂以及该第三增溶剂，且该溶质、该第一增溶剂、该第二增溶剂以及该第三增溶剂的重量比可为1:10-200:1-20:1-20。在一实施例中，该重量比可为1:15或更多:2或更多:2或更多、1:20或更多:3或更多:3或更多、1:50或更多:4或更多:4或更多、1:70或更多:5或更多:5或更多、或1:90或更多:6或更多:6或更多。此外，重量比可为1:150或更少:15或更少:15或更少、1:140或更少:13或更少:13或更少、1:130或更少:11或更少:11或更少、1:110或更少:10或更少:10或更少、1:105或更少:8或更少:8或更少、或1:90或更少:7或更少:7或更少。
本发明的一方面中，用于皮肤外用的该组合物可为用以皮肤美白的组合物。该皮肤外用的组合物可具有优异的皮肤美白效果，且具体地，其可改善或预防黄褐斑(melasma)、雀斑(freckle)、脸部黑痣(facial mole)以及色素沉淀。
本发明的另一方面中，该皮肤外用的组合物可为药用或化妆用组合物。
本发明的一方面中，该组合物可为化妆用组合物。在该领域，可以将本发明的该化妆用组合物制备成以常规方式制造的任何剂型。举例而言，可以将其制备成溶液剂(solution)、悬浮液(suspension)、乳化剂(emulsion)、膏剂(paste)、凝胶(gel)、乳霜(cream)、乳液(lotion)、粉末(powder)、肥皂(soap)、含表面活性剂的清洁剂(surfactant-containing cleansing)、油(oil)、粉状底妆(powder foundation)、乳化底妆(emulsionfoundation)、蜡状底妆(wax foundation)、喷雾剂(spray)等等，但本发明不限于此。
在本发明的一方面中，该组合物可为药用组合物。该药用组合物可具有优异的皮肤美白效果，且具体地，其可以改善或治疗黄褐斑(melasma)、雀斑(freckle)、脸部黑痣(facial mole)以及色素沉淀。根据本发明一方面的该药用组合物可以肠胃外(parenterally)，直肠(rectally)，局部的(topically)，透皮(transdermally)，静脉内(intravenously)，肌内(intramuscularly)，腹膜内(intraperitoneally)，皮下(subcutaneously)等给药。肠胃外给药剂型可以是溶液剂、悬浮液、乳化剂、凝胶、注射剂(injection)、滴剂(drop)、栓剂(suppository)、贴剂(patch)、或喷雾剂，但本发明不限于此。这些剂型可通过本领域公知的方法容易地制作，并且可以适当地使用表面活性剂(surfactant)、赋形剂(excipient)、润湿剂(wetting agent)、乳化加速剂(emulsifyingaccelerator)、悬浮剂(suspending agent)、控制渗透压的盐类或缓冲液、着色剂(coloring agent)、香料(perfume)、稳定剂(stabilizer)、抗菌剂(antiseptic)、防腐剂(preservative)、或其他常规使用的佐剂(adjuvants)。
可以根据待给药的受试者的年龄、性别、体重、病理状态(pathologicalcondition)、严重程度、给药的方式、或开处方者的判断，而改变根据本发明一方面的该药用组合物的有效成分。根据这些因素决定施用量在本领域技术人员的水平范围内，其每日剂量可为，例如，从0.1mg/kg/day(毫克/公斤/天)到100mg/kg/day，且更具体地从5mg/kg/day到50mg/kg/day，但本发明不限于此。
[实施例]
下文中，将参考实例更详细地描述本发明。本领域技术人员应该理解的是，这些实施例仅用于说明的目的，并且本发明的范围不被解释为受这些实例的限制。
实验实例1 5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟芐基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺在增溶剂中的溶解度比较
测量5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟芐基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺(下文称DBAB)在下列表1(测试组)及表2(对照组)所列的每一成分中的溶解度。
将测试组与对照组的成分以过量比例为10或以上与DBAB混合，于37℃下持续24小时，通过使用离心机(Micro 12，由翰尼科学股份有限公司(HANIL SCIENCE CO.,LTD.)制造)于13,000rpm下将该混合物离心5分钟，且该上清液用HPLC分析。
实验结果列于下表1及2。
[表1]
Figure BDA0002079114570000141
[表2]
Figure BDA0002079114570000142
如表1所示，可发现5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟芐基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺(DBAB)在增溶剂二乙二醇单乙醚、甲基葡糖醇聚醚-10、甲基葡糖醇聚醚-20、甘油聚醚-26、PEG/PPG-17/6共聚物、PEG-6及PEG-8的中的溶解度如同60mg/mL或以上一样好。
实例1-8及比较例1-5
制备包含实验实例1的表1中的各第一增溶剂以及5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟芐基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺的组合物，作为实例1-8。
如同以下的实例1到8，DBAB与各第一增溶剂以DBAB:增溶剂为1:10的重量比例，在加热至50℃或以下时混合。在加热及混合10分钟或更长时间后，将混合物储存在25℃-30℃的室温下持续7天，且确认是否有沉淀物存在。
实例1:DBAB与二乙二醇单乙醚以DBAB:二乙二醇单乙醚为1:10的重量比例混合。
实例2:DBAB与甲基葡糖醇聚醚-10E10KC(KCI，韩国)以DBAB:甲基葡糖醇聚醚-10E10KC为1:10的重量比例混合。
实例3:DBAB与甲基葡糖醇聚醚-10E10KCH(KCI，韩国)以DBAB:甲基葡糖醇聚醚-10E10KCH为1:10的重量比例混合。
实例4:DBAB与甲基葡糖醇聚醚-20以DBAB:甲基葡糖醇聚醚-20为1:10的重量比例混合。
实例5:DBAB与甲基葡糖醇聚醚-12以DBAB:甲基葡糖醇聚醚-12为1:10的重量比例混合。
实例6:DBAB与甘油聚醚-26以DBAB:甘油聚醚-26为1:10的重量比例混合。
实例7:DBAB与PEG/PPG-17/6共聚物以DBAB:PEG/PPG-17/6共聚物为1:10的重量比例混合。
实例8:DBAB与PEG 8以DBAB:PEG 8为1:10的重量比例混合。
实验结果如图1所示，可确认实例的成分可以完全溶解DBAB及该溶液在7天后维持清澈，但实例8中的DBAB在7天后部分沉淀，在实例8中使用了PEG-8，在实例的各成分中，PEG-8显示出低溶解度。
当以与上述实例相同的方法进行实验时，即将DBAB与二丙二醇(比较例1)、PEG.PPG.聚丁二醇-8.5.3甘油(比较例2)、1,3-丙二醇(比较例3)、PEG 32(比较例4)以及PEG 75(比较例5)混合时，发现DBAB在这些增溶剂中的溶解度是差的，因为DBAB不完全溶解或者比使用PEG8的情况更多的量沉淀出来。
实验实例2实例8与比较例3的溶解状态的确认(光学法)
通过偏光微显镜观察来确认实例8与比较例3之间的差别。实验结果呈现于图2。发现能够通过偏光显微镜来确认沉淀的存在与否。
实验实例3当第一增溶剂比例降低时的效果的确认
在实例2至7中，DBAB可被完全溶解的范围通过降低每种增溶剂比例来确定。可确定的是，DBAB可以完全溶解直到实例4的增溶剂:DBAB的重量比例为7.9:1、直到实例7的增溶剂:DBAB的重量比例为7.5:1、直到实例5及6的增溶剂:DBAB的重量比例为7:1。具体而言，当实例4及实例5的DBAB的溶解度互相比较时，实例5的DBAB溶解度是较佳的，因此可以预期在比实例5的增溶剂具有更低分子量的甘油聚醚-3、甘油聚醚-7、及甘油聚醚-8等的情况下，DBAB的溶解度更佳。
实验实例4当加入水时第一增溶剂的效果的确认
当0.1wt％的DBAB溶解于3wt％的实例2至8的增溶剂中，且加入水作为余量时，确认图3所示的DBAB是沉淀的，。
具体而言，当如图3所示地测量DBAB的溶解度时，可观察到实例8有最大的沉淀量，其在所有实例中具有最低的DBAB溶解度。DBAB的溶解度在实例2(甲基葡糖醇聚醚-10)中相较于实例4(甲基葡糖醇聚醚-20)中是较佳的，因为在实例2中的上层沉淀部分相较于实例4小。因此，可预期在使用例如是甲基葡糖醇聚醚-5(具有比甲基葡糖醇聚醚-10低的分子量)的物质时，可获得更佳的DBAB溶解度。
在只使用实例7增溶剂的情况下，确认当该增溶剂为50wt％、DBAB为0.1wt％、且该余量为水(图4)时，DBAB可以完全地溶解。当该增溶剂为30wt％与40wt％时，DBAB无法完全地溶解。不过，确定了，即使当实例7的增溶剂被用于较低重量比例的情况下，水被固定为50％，且该余量为比较例3(图5)的增溶剂，DBAB仍可完全地被溶解。从图5中确认，当使用35wt％的实例7的增溶剂、15wt％的比较例3的增溶剂时，且余量为水，DBAB可以完全地被溶解，但是该溶液在其他增溶剂的情况下是不完全溶解的。
实验实例5当向第一增溶剂中添加羟基丙基β环糊精(Hydroxyl Propyl BetaCyclodextrin，下文称为CD)时的效果的确认
在实验实例4中，通过使用至少35wt％(当使用比较例3时)至50wt％量的实例7增溶剂，能够完全地溶解0.1wt％的DBAB。不过，确认在CD使用量为0.5wt％的情况下，即使实例7的增溶剂用量为20wt％，DBAB仍完全地溶解。实验结果呈现于图6。
在一情况下，水用量固定为50wt％，且CD用量为0.5wt％，当实例7的增溶剂用量仅为10wt％时，DBAB会沉淀出(最左边)，但当实例7的增溶剂使用量为20wt％时，DBAB完全地溶解。这确认的是在CD使用量为1.0wt％情况下，当实例7的增溶剂用量仅为10wt％时，DBAB会完全地溶解(图6)。
实验实例6当羟丙基甲基纤维素(Hydroxyl Propyl Methyl Cellulose，下文称为HPMC)与CD一起与第一增溶剂使用时的功效的确认
确认了在将0.5wt％的HPMC加入到0.1wt％的DBAB的情况下，当实例7的增溶剂添加量为45wt％或以上时，DBAB完全地溶解。
确认了在为0.1wt％DBAB使用0.6wt％CD的情况下，当实例7的增溶剂使用量为30wt％且余量为水时，DBAB完全地溶解。
确认了在为0.1wt％DBAB使用0.5wt％HPMC与0.6wt％CD的情况下，当实例7的成分使用量为5wt％且余量为水时，DBAB完全地溶解。
确认了在为0.1wt％DBAB使用30wt％的实例7的成分的情况下，当HPMC使用量为2wt％时，DBAB完全地溶解。
确认了在为0.1wt％DBAB使用2wt％CD、5wt％的实例4成分、以及5wt％的实例6成分的情况下，当三仙胶(xanthan gum)使用量为0.2wt％时，DBAB完全地溶解。
因此，已经确认这些成分具有彼此互补的效果，当可以增加DBAB溶解度的成分含量增加时，其他成分含量可以降低。
确认了在为0.1wt％DBAB使用0.3wt％CD以及1wt％的HPMC的情况下，当实例7增溶剂的使用量为30wt％时，DBAB完全地溶解。
确认了在为0.1wt％DBAB使用0.3wt％CD以及0.5wt％的HPMC的情况下，即使当实例7增溶剂的使用量为15wt％、16wt％、20wt％、及25wt％时，DBAB无法完全地溶解。
此外，确认了在为0.1wt％DBAB使用0.3wt％CD以及1wt％的HPMC的情况下，即使当实例7增溶剂的使用量为5wt％、及20wt％时，DBAB无法完全地溶解。
此外，确认了在为0.1wt％DBAB使用0.3wt％CD以及2wt％的HPMC的情况下，即使当实例7增溶剂的使用量为20wt％时，DBAB无法完全地溶解。
确认了在为0.1wt％DBAB使用0.3wt％CD以及0.4wt％的HPMC的情况下，当实例7增溶剂的使用量为20wt％时，DBAB完全地溶解。
确认了在为0.1wt％DBAB使用0.7wt％CD以及0.1wt％的HPMC的情况下，当实例7增溶剂的使用量为5wt％时，DBAB完全地溶解。
确认了在为0.1wt％DBAB使用0.7wt％CD以及1wt％的HPMC的情况下，即使当实例7增溶剂的使用量为1wt％、3wt％、4wt％、及5wt％时，DBAB无法完全地溶解。
确认了在为0.1wt％DBAB使用0.9wt％CD的情况下，即使当实例7增溶剂的使用量为5wt％及10wt％时，DBAB完全地溶解。
确认了在为0.1wt％DBAB使用1wt％CD以及0.1wt％的HPMC的情况下，当实例7增溶剂的使用量为5wt％时，DBAB完全地溶解。
实验实例7在第三增溶剂中除HPMC以外的增溶剂的鉴定
确认了当实例7的增溶剂使用量为15wt％且除了0.5wt％的CD外，纤维素胶(cellulose gum)量为1wt％，且余量为水时，DBAB完全地溶解。确认了在使用1wt％羟乙基纤维素(hydroxyethylcellulose)代替纤维素胶的情况下，DBAB不完全地沉淀。
通过使用0.6wt％的CD、5wt％的实例8增溶剂、0.5wt％的以下实例和比较例的每个增溶剂、且水作为余量，判断DBAB是否可以完全地溶解或不完全地沉淀以筛选增溶剂。
当对透明质酸纳(sodium hyaluronate)、纤维素胶(cellulose gum)、三仙胶(xanthan gum)、聚丙烯酸钠(sodium polyacrylate)、硅酸镁钠(sodium magnesiumsilicate)、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物(a hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer)、聚丙烯酸酯-13/聚异丁烯/聚山梨醇酯-20混合物(a mixture of polyacrylate-13,polyisobutene,and polysorbate 20)、膨润土(bentonite)、泊洛沙姆407(poloxamer 407)、羟丙基淀粉磷酸酯(hydroxypropylstarch phosphate)、PEG-240/HDI共聚物双-癸基十四烷醇聚醚-20、聚乙烯醇(polyvinylalcohol)(两种产品名为PVA 205与PVA 217)、硅酸镁铝(magnesium aluminum silicate)、HPMC(产品名：美多秀(methocel)，pharmacoat 630、pharmacoat 615、pharmacoat 645、以及metolose SM-4)进行筛选时，在使用透明质酸纳、纤维素胶、聚乙烯醇、膨润土、泊洛沙姆407、羟丙基淀粉磷酸酯、硅酸镁铝的情况下产生沉淀，且在使用其他时不产生沉淀。
因此，三仙胶、丙烯酸钠、硅酸镁钠、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物、聚丙烯酸酯-13与聚异丁烯与聚山梨醇酯-20的混合物、PEG-240/HDI共聚物双-癸基十四烷醇聚醚-20、硅酸镁铝及HPMC可以用来作为增溶剂的例子。不过，已确认的是，增溶剂的功效甚至可以从具有低溶解度(且因此在这些与PEG-8、CD等其他增溶剂一起使用的情况下会造成沉淀)的增溶剂中获得。
实验实例8剂型的稳定效果的确认
如下表3所示，将蔬菜鲨烷(vegetable squalane)、辛酸/癸酸甘油三酯(caprylic/capric triglyceride)、花生醇/山嵛醇/花生醇葡糖苷(arachidyl alcohol/behenyl alcohol/arachidyl glucoside)以及液态石蜡一次置于烧杯中秤重且加热至70℃，其他成分置于另一烧杯秤重加热至70℃，使用乳化机(homomixer Mark 2型号PRIMIX公司制造)于3000rpm下将这些混合在一起持续5分钟再冷却，以制备剂型。
将从而制造的实例9以及比较例6的剂型，用以通过实验实例2相同的方法使用偏光显微镜确认DBAB的沉淀(图7)。
[表3]
Figure BDA0002079114570000191
Figure BDA0002079114570000201
实验实例9：测量实例9与比较例6的使用感
测量实验实例8所制备的内容物的使用感。通过评估者主观评分以9分制测量提供湿度感(moist feel)、黏腻感(stickiness)以及使用后弹性感(flexible feel)等的保湿感(moisturizing feel)，还评估了实例9的甲基葡糖醇聚醚-20含量增加时的使用感。此次，确认了当甲基葡糖醇聚醚-20的含量为20wt％或以上时，负面因素例如黏腻感以及挫折使用感增加。
下文中将描述根据本发明的剂型实例，但并非用以限定本发明，而仅是说明的。
[剂型实例1]保湿乳液
通过常规方法制备具有下表4所示组成的保湿乳液。
[表4]
Figure BDA0002079114570000202
[剂型实例2]滋养乳液(乳白乳液)
通过常规方法制备具有下表5所示组成的滋养乳液。
[表5]
成分 含量(wt％)
DBAB 0.1wt％
甲基葡糖醇聚醚-20 10.0wt％
HPMC 1.0wt％
CD 0.6wt％
PEG-30氢化蓖麻油 2.0wt％
甘油 3.0wt％
丁二醇 3.0wt％
丙二醇 3.0wt％
羧乙烯聚合物(Carboxyvinyl polymer) 0.1wt％
蜂蜡(Beeswax) 4.0wt％
辛酸/癸酸甘油三酯 5.0wt％
鲨烷 5.0wt％
液体石蜡 0.5wt％
鲸蜡硬脂醇 1.0wt％
三乙醇胺 0.2wt％
抗菌剂、着色剂、以及芳香剂 适量
纯水 余量
[剂型实例3]滋养乳霜
通过常规方法制备具有下表6所示组成的滋养乳霜。
[表6]
成分 含量(wt％)
DBAB 0.1wt％
甲基葡糖醇聚醚-20 10.0wt％
HPMC 1.0wt％
CD 0.6wt％
PEG-30氢化蓖麻油 3.0wt％
甘油 3.0wt％
丁二醇 3.0wt％
液体石蜡 7.0wt％
β-葡聚糖 7.0wt％
卡波姆(Carbomer) 0.1wt％
辛酸/癸酸甘油三酯 3.0wt％
鲨烷 5.0wt％
鲸蜡硬脂基葡糖苷(Cetearyl glucoside) 1.5wt％
山梨坦硬脂酸酯(Sorbitan stearate) 0.4wt％
三乙醇胺 0.1wt％
抗菌剂、着色剂、以及芳香剂 适量
纯水 余量
[剂型实例4]按摩霜
通过常规方法制备具有下表7所示组成的按摩霜。
[表7]
成分 含量(wt％)
DBAB 0.1wt％
甲基葡糖醇聚醚-20 10.0wt％
HPMC 1.0wt％
CD 0.6wt％
PEG-30氢化蓖麻油 4.0wt％
维他命E乙酸酯 5.0wt％
甘油 8.0wt％
丁二醇 4.0wt％
液体石蜡 45.0wt％
β-葡聚糖 7.0wt％
卡波姆(Carbomer) 0.1wt％
辛酸/癸酸甘油三酯 3.0wt％
蜂蜡 4.0wt％
鲸蜡硬脂基葡糖苷 1.5wt％
脱水山梨糖醇倍半油酸酯(Sorbitan sesquioleate) 0.9wt％
凡士林(Vaseline) 3.0wt％
石蜡 1.5wt％
抗菌剂、着色剂、以及芳香剂 适量
纯水 余量
[剂型实例5]粉饼
通过常规方法制备具有下表8所示组成的粉饼。
[表8]
Figure BDA0002079114570000221
Figure BDA0002079114570000231
[剂型实例6]软膏(Ointment)
通过常规方法制备具有下表9所示组成的软膏。
[表9]成分 含量(wt％)
DBAB 0.1wt％
甲基葡糖醇聚醚-20 10.0wt％
HPMC 1.0wt％
CD 0.6wt％
PEG-30氢化蓖麻油 3.0wt％
维他命E乙酸酯 4.0wt％
丁二醇 4.0wt％
液体石蜡 15.0wt％
β-葡聚糖 7.0wt％
卡波姆(Carbomer) 0.1wt％
辛酸/癸酸甘油三酯 3.0wt％
鲨烷 1.0wt％
鲸蜡硬脂基葡糖苷 1.5wt％
山梨坦硬脂酸酯 0.4wt％
鲸蜡硬脂醇 1.0wt％
蜂蜡 4.0wt％
抗菌剂、着色剂、以及芳香剂 适量
纯水 余量

Claims (12)

1.溶质和第一增溶剂的组合在制备皮肤外用的组合物中的用途，
其中所述溶质为5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺或其药学上可接受的盐；以及
所述第一增溶剂为二乙二醇单乙醚、甲基葡糖醇聚醚、甘油醚、聚乙二醇、以及聚乙二醇/聚丙二醇的共聚合物的一种或多种，
所述甲基葡糖醇聚醚为甲基葡糖醇聚醚-10或甲基葡糖醇聚醚-20，所述甘油醚为甘油聚醚-26或甘油聚醚-12，所述聚乙二醇为PEG-8或PEG-6，以及所述聚乙二醇/聚丙二醇的共聚合物为PEG/PPG-17/6共聚合物，和
其中所述溶质与所述第一增溶剂的重量比例为1:0.1-10。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，基于所述组合物的总重量，该组合物包括0.1wt％至99.99wt％的所述第一增溶剂。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，基于所述组合物的总重量，该组合物包括0.01wt％至20wt％的所述溶质。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物还包括选自以下族群的一种或多种：
第二增溶剂，其为环糊精；以及
第三增溶剂，其为选自由三仙胶、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸钠、硅酸镁钠、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物、聚丙烯酸酯-13/聚异丁烯/聚山梨醇酯-20、PEG-240/HDI共聚物双-癸基十四烷醇聚醚-20醚、以及硅酸镁铝组成的族群的一种或多种。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精、或羟丙基-γ-环糊精的任一种或多种。
6.如权利要求4项所述的用途，其特征在于，
所述组合物还包括所述第二增溶剂，且
基于所述组合物的总重量，该第二增溶剂的含量为0.1wt％至98wt％。
7.如权利要求4项所述的用途，其特征在于，
所述组合物还包括所述第二增溶剂，且
所述溶质、所述第一增溶剂以及所述第二增溶剂的重量比为1:50-500:1-20。
8.如权利要求4项所述的用途，其特征在于，
所述组合物还包括所述第三增溶剂，且
基于所述组合物的总重量，所述第三增溶剂的含量为0.1wt％至98wt％。
9.如权利要求4项所述的用途，其特征在于，
所述组合物还包括所述第三增溶剂，且
所述溶质、所述第一增溶剂以及所述第三增溶剂的重量比为1:100-600:1-10。
10.如权利要求4项所述的用途，其特征在于，
所述组合物还包括所述第二增溶剂以及所述第三增溶剂，且
所述溶质、所述第一增溶剂、所述第二增溶剂以及所述第三增溶剂的重量比为1:10-200:1-20:1-20。
11.如权利要求1至10的任一项所述的用途，其特征在于，所述皮肤外用的组合物为用于美白皮肤的组合物。
12.如权利要求1至10的任一项所述的用途，其特征在于，该皮肤外用的组合物为药用或化妆用组合物。
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