JP5481197B2 - 高色素沈着した皮膚のための皮膚美白組成物 - Google Patents

Description

本発明は高色素沈着した皮膚を美白するための皮膚への局所適用を目的とする皮膚組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、超低分子量アミノグリカンポリマーゲルに取り込まれた少なくとも一つの炭水化物系メラニン抑制剤を含む皮膚組成物に関する。本発明はまた、有効量の皮膚組成物を皮膚に局所適用することを含む、高色素沈着した皮膚を美白する方法に関する。

皮膚美白化粧品は、美容上の理由で、生まれながらの皮膚色を美白するために、何百万という人々に使用されており、使用者は上昇している。しかしながら、皮膚美白化粧品の用途は文化間でかなり異なっている。インドと他のアジアの人々の間の主な美容上の関心事は、目の周りの色素斑（肝斑）の出現である。これは高色素沈着と呼ばれる部位特異的に増加したメラニン生成に起因する。メラニンは皮膚の色素または着色因子であり、表皮の基底層で発見された色素形成細胞であるメラノサイトで産生される。多くの化粧品は、高色素沈着した皮膚においてメラニン生成物の量を制御することが報告されている。これらの化粧品の多くは、メラニン生成に必要な唯一の必須酵素であるチロシナーゼ酵素を抑制して機能する。多くのチロシナーゼ抑制剤は化粧品組成物に用いられる。ヒドロキノンは初めて皮膚美白に使用されたチロシナーゼ抑制剤の一つである。しかしながら、この化合物の長期にわたる局所使用は感染性皮膚疾患、接触湿疹、広範な皮膚糸状菌症、組織褐変症、眼窩周囲色素異常症、および壊死性蜂巣炎（Ｒａｙｎａｕｄ Ｅ．ら，Ａｎｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ １２８（６−７）：７２０−７２４，２００１）を含む様々な疾患と関係する。ヒドロキノンは遺伝毒性や変異原作用もまた示す（Ｊａｇｅｔｉａ Ｇ． Ｃ．ら，Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｌｅｔｔ １２１（１）：１５−２０，２００１）。毒性の報告によって欧州ではヒドロキノンの脱色剤としての使用が禁止され、米国においても、その使用は２％またはそれ以下の濃度の溶液に限られている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ； Ｖｏｌｕｍｅ ２０ Ｐａｇｅ ７７７ − Ａｕｇｕｓｔ ２００６；Ｓｋｉｎ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｌｅｔｔｅｒ： Ｖｏｌｕｍｅ ９ Ｎｕｍｂｅｒ ６，Ｊｕｎｅ−Ｊｕｌｙ ２００４）。ヒドロキノンはコウジ酸（米国特許出願番号第５，２７９，８３４号）などの他の化合物と組み合わせて使用されている。しかしながら、このような組成物はただ一時的な効果しか得られず、この組成物の使用を中断すれば、また高色素沈着状態に戻ることが報告されている。

他のチロシナーゼ抑制剤、すなわち、ベアベリー、アルブチン、ルチンおよびアスコルビン酸を含む組成物を単独または他の医薬上許容される薬剤と組み合わせることは当該分野で報告されている（米国特許：米国特許第４，８１８，７６８号，米国特許第５，９８０，９０４号，米国特許第５，７４７，００６号，米国特許第６，１２３，９５９号，米国特許第５，８８２，６５８号，米国特許第６，０７７，５０３号および米国特許第６，６４１，８４５号；日本特許出願公開公報：特開平第１０−２７９４２１号，特開平第１０−２７９４２２号；ＰＣＴ出願公開：ＷＯ０２／０５５０４７号およびＷＯ０６／０９０９３９号）。

前記等の化粧品組成物は、皮膚の美白またはホワイトニングにおいて適度な改善効果を有すると考えられる。しかしながら、組成物の多くはごくわずかな効果があるか、または一時的な美白効果しか得られない。それゆえ、皮膚の患部に塗布したとき、望ましい程度の効果が得られる改良された局所適用のための皮膚組成物の開発が依然として必要とされている。本発明はこれらのニーズを満たし、更なる関連する利点を提供するものである。

本発明の概要：
本発明は、高色素沈着された皮膚を美白化するための皮膚組成物であって、局所適用による外用に適する皮膚組成物を提供する。本発明による皮膚組成物は少なくとも一つの炭水化物系メラニン抑制剤および超低分子量アミノグリカンポリマーゲルを含む。

本発明による皮膚組成物は、アルブチン、ベアベリー抽出物、ルチンおよびアスコルビルグルコシドから選択される少なくとも一つの炭水化物系メラニン抑制剤を、超低分子量アミノグリカンポリマーゲルに取り込んだことによって生じる改良された効果を有する。

本発明による皮膚組成物は、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ティーツリー油、緑茶抽出物、ブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）およびフェルラ酸またはその誘導体、および同類のものから選択される酸化防止剤を任意に含んでもよい。

本発明による皮膚組成物は、このような調製物における使用に適した美容上許容される成分をさらに含むことができるもので、そのような成分は乳化剤、界面活性剤、軟化剤、精油、保湿剤、安定剤、粘度調整剤、ゲル化剤、湿潤剤、着色料等を含んでもよい。

さらに、本発明による皮膚組成物は、クリーム、軟膏、フォーム、ローション、硬膏およびエマルジョンなどの局所的に塗布しやすい調製物の形態であってもよい。

本発明は、有効量の皮膚組成物を皮膚に局所適用することを含む高色素沈着した皮膚を美白する方法もまた含む。

本発明による皮膚組成物は、美容上の皮膚のホワイトニング効果をもたらすために使用され得る。したがって、本発明は該組成物の化粧用途もまた含む。

（原文に記載なし）

発明の詳細な説明
本発明の詳細な説明をする前に、本明細書中で使用される用語は特定の実施態様のみを記載する目的で用いられており、これに限定されるものではないことが理解されるべきである。

本明細書中および特許請求の範囲において用いられている単数形“ａ”、“ａｎ”、および“ｔｈｅ”は、他に明確な指示がない場合は、複数の対象も含まれることに留意されなければならない。

本明細書および特許請求の範囲において用いられている「少なくとも」という用語は、本発明の皮膚組成物が炭水化物系メラニン抑制剤のうち１つまたはそれ以上を含んでもよいことを意味する。

「活性薬剤」、「局所薬剤」および「美容活性薬剤」という用語は、所望の生理学的効果を含む化合物をいうために本明細書において互換性をもって用いることができ、治療効果があるか、予防効果があるか、または美容効果がある薬剤を含む。

「高色素沈着した皮膚」および「高色素沈着」という用語は、メラニン生成の増加が原因であり、結果として局所の皮膚色素沈着が増加するさまざまな皮膚疾患をいうために本明細書において互換性をもって用いられる。これらの疾患は、肝斑または妊娠中に生じる肝斑（「妊娠黒皮症」）またはエストロン／プロゲストーゲン避妊の結果として生じる肝斑；老人性そばかす（「染み」）などの良性のメラニン細胞の活動亢進および増殖によるその他の局在化高色素沈着；疾患関連の高色素沈着；光増感、遺伝子構造、薬物摂取または他の暴露、加齢、および損傷後の瘢痕などによってできる偶発性高色素沈着を含むが、これらに限定されない。

本明細書および特許請求の範囲に用いられている「超低分子量のアミノグリカン」という用語は、１００，０００ダルトン以下、特に１５，０００〜３０，０００ダルトンの分子量を有するアミノグリカンをいう。

本明細書に用いられる「美容上許容される」という用語は、生物学的にもまたは他の面からも望ましくなくない化合物が本発明の局所製剤に組み込まれてもよく、そして望ましくない生物学的効果やそれが含まれている製剤の他の成分のいずれかと有害となるような相互作用を引き起こすことなく対象に投与され得ることを意味する。

「局所投与」および「局所適用」という用語は、互換性をもって用いられ、従来の意味では局所薬剤または美容活性薬剤の皮膚への送達を意味する。

美容活性薬剤の「有効量」という用語は、所望の効果を供与する薬剤の十分量を意味する。「有効」である量は対象によって異なり、常に正確な「有効量」を特定することができるとは限らない。しかしながら、個々の場合に適当な「有効量」は当業者であればルーチン的な実験を用いて決定し得る。

本明細書に用いられる「増強した効果」という用語は、本発明の皮膚組成物が皮膚の美白化が視認可能なほど向上したことを意味する。好ましくは、使用を持続すると、所望のレベルの皮膚の美白化が達成されるのに必要な適用の頻度を減らすことができる。

本発明によれば、高色素沈着した皮膚を美白化するために皮膚に局所適用するための皮膚組成物を提供することである。

したがって、本発明による皮膚組成物はメラニン抑制剤、特に、超低分子量アミノグリカンポリマーゲルに取り込まれた炭水化物系メラニン抑制剤を含む。

本発明による炭水化物系メラニン抑制剤はアルブチン、ベアベリー抽出物、アスコルビルグルコシドおよびルチンから選択されてもよい。好ましい炭水化物系メラニン抑制剤はアルブチンである。

アルブチンは天然ヒドロキノン−β−Ｄ−グルコピラノシドである。これは、日本で伝統的に使われる、生薬ウワウルシ（Ｕｖａｅ Ｕｒｓｉ Ｆｏｌｉｕｍ）の有効成分であり、なしの木やあるハーブの葉にも含まれている。アルブチンはヒドロキノンやコウジ酸など他のチロシナーゼ抑制剤に関して報告されたアレルゲン性の副作用がない。アルブチンはホワイトニング化粧品として使用されているけれども、生理的に所望の濃度で基底細胞に浸透することができないという理由で、皮膚に吸収されにくい。

アスコルビルグルコシドは有用な皮膚の脱色剤である。酸化されない新しいタイプの安定なビタミンＣ（アスコルビン酸）であるが、アスコルビン酸と同様の生理的活性化メカニズムを有する。アスコルビルグルコシドは商業的に入手可能である。

ベアベリー抽出物はベアベリーＡｒｃｔｏｓｔａｐｈｙｌｏｓ ｕｖａ−ｕｒｓｉの葉からの抽出物である。これは天然で、安定で、極めて有効な植物系スキン・ライトナーであり、皮膚を刺激することなく、過剰なメラニン生成の抑制に役立つ。

ルチンはフラボノールグリコシドである。多くの植物、果実および野菜で見つかっている。しかしながら、ソバ（「Ｆａｇｏｐｙｒｕｍ ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｍ ｍａｅｎｃｈ」）はルチンの供給源である。ルチンは抗酸化の特性で知られている。

皮膚組成物における前述のすべての炭水化物系メラニン抑制剤の使用が報告されている。しかしながら、主要な課題は皮膚美白の所望の効果を提供することである。所望の効果を得るために、活性薬剤の皮膚への送達は難しい。皮膚は構造的に複雑な、比較的厚い膜である。したがって、皮膚の患部に局所的に塗布される薬剤の浸透は達成されるのが特に難しいかもしれない。多くの化学的浸透促進剤が知られているけれども、活性薬剤が皮膚に浸透する比率が上昇するが、皮膚への損傷、刺激、感作などを引き起こさない、極めて効率の良い皮膚組成物が継続して必要とされている。

したがって、本発明の一態様において、組成物を処方された対象が増強した効果の最大限の利益を得るために、皮膚浸透性を増強した組成物を提供することを目的とする。

本発明による皮膚組成物は、本発明によれば、アルブチン、ベアベリー抽出物、アスコルビルグルコシドおよびルチンから選択されてもよい少なくとも一つの炭水化物系メラニン抑制剤を含むものであって、該抑制剤は超低分子量アミノグリカンポリマーゲルに取り込まれている。

当業者であれば、アミノグリカンが二糖類単位から形成されたポリマーであることは周知である。通常のアミノグリカンは硫酸コンドロイチン、硫酸ケラタン、硫酸デルマタンおよびヒアルロン酸またはヒアルロン酸の塩を含む。本発明の目的に関して、超低分子量の硫酸コンドロイチン、硫酸ケラタン、硫酸デルマタンおよびヒアルロン酸またはその塩から選択されるアミノグリカンが使用される。本発明による皮膚組成物に用いられる好ましいアミノグリカンは分子量１５，０００から３０，０００ダルトンの範囲を有する超低分子量ヒアルロン酸ナトリウムである。このような低分子量ヒアルロン酸ナトリウムは廃棄卵殻の天然源から単離される。廃棄卵殻からヒアルロン酸ナトリウム塩を単離し安定させるための過程は本発明者による係属中の米国特許出願番号第１１／２７７４８９号の対象であり、この特許出願は全体として本明細書に援用される。

特に、本発明の皮膚組成物はアミノグリカンポリマーを１重量％から約９９重量％の濃度で、および上記の炭水化物系メラニン抑制剤を１重量％から２０重量％の濃度で、好ましくは１重量％から１０重量％の濃度で含む。アミノグリカンポリマーの炭水化物系メラニン抑制剤に対する重量比は典型的には９９：１から約１：２、好ましくは約１０：１から１：１の範囲である。さらに好ましくは、該組成物は炭水化物系メラニン抑制剤に対して約２倍のアミノグリカンポリマーを含む。

本発明の皮膚組成物は皮膚を保護する目的で酸化防止剤を任意に含んでもよい。このような薬剤の好ましい例は、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ティーツリー油、緑茶抽出物、ブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）およびフェルラ酸またはその誘導体を含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、これらの薬剤は本発明の最終皮膚組成物の０．０５重量％から１５重量％、さらに好ましくは本発明の最終皮膚組成物の０．５重量％から５重量％までの間で含む。

本発明の皮膚組成物は、このような調製物における使用に適した一つまたはそれ以上の一般的で商業的に入手可能な美容上許容される成分を任意に含んでもよい。これらの成分は、乳化剤、界面活性剤、軟化剤、精油、保湿剤、安定剤、粘度調整剤、ゲル化剤、湿潤剤、着色料などを含んでもよい。化粧品処方分野の当業者は、個々の化合物は一部、用意された適用法に基づいて選択され、そして一般的に対象となる皮膚組成物を処方するのに使われてもよい美容成分は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋに記載される成分であるが、これらに限定されるものではないと認識する。

したがって、本発明の皮膚組成物はこのような局所適用に適した美容上および／または医薬上許容される形態として調製される。該組成物は液体、ローション、クリーム、ペースト、セラム、ゲルおよび他の同様な形態を含む。梱包の便宜のために、適用前に水で濡らす乾燥粉末または錠剤として処方されてもよい。本発明の皮膚組成物は適当な皮膚への局所適用に適しているが、しかし、適用方法は調製される組成物の種類によって異なり、たとえば、適用は、スプレーする、拭く、綿棒で塗る、浸す、擦り込む、その他の適用方法が挙げられる。したがって、本発明の皮膚組成物は液体製剤に変換可能な液体、ローション、クリーム、ペースト、ゲル、セラム、錠剤または粉末の形態で調製されてもよい。該処方は、超低分子量アミノグリカンポリマーに取り込まれた炭水化物系メラニン抑制剤を含む本対象の皮膚組成物を１．０重量％から９９重量％、好ましくは５重量％および２０重量％含む。

本発明の他の態様において、視認可能なほど白い脱色された皮膚を実感できる十分な時間、有効量の皮膚組成物を皮膚へ局所適用することを含む、高色素沈着した皮膚を美白するための方法が提供される。

本発明の皮膚組成物は皮膚を視認可能なほど白くするのに十分な量を局所適用することである。

本発明の皮膚組成物を適用する対象である高色素沈着した皮膚または高色素沈着は、肝斑または妊娠中に生じる肝斑（「妊娠黒皮症」）、またはエストロンもしくはプロゲストーゲン避妊の結果として生じる肝斑；老人性そばかすなどの良性のメラニン細胞の活動亢進および増殖によるその他の局在化高色素沈着；疾患関連の高色素沈着；光増感、遺伝子構造、薬物摂取または他の暴露、加齢、および損傷後の瘢痕などに起因する偶発性高色素沈着によって引き起こされた疾患を含む。

好ましい実施態様において、本発明の皮膚組成物が対象とする高色素沈着した皮膚は目の周りの高色素沈着した皮膚である。

本発明のより好ましい実施態様において、高色素沈着は目の周りの色素沈着（色素斑）である。

本発明の皮膚組成物が予想されていたよりも高い程度の効力および効果の持続を示すことがわかった。本発明による皮膚組成物の使用を含む処置の効力は肝斑部位重傷度指数（ＭＡＳＩ）スコアに基づいて決定された。ＭＡＳＩシステムは肝斑の評価に関するＫｉｍｂｒｏｕｇｈ−Ｇｒｅｅｎ ＣＫらによって開発された（Ｋｉｍｂｒｏｕｇｈ−Ｇｒｅｅｎ ＣＫら；Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１９９４；１３０：７２７−７３３）。

ＭＡＳＩスコアは目の周りに高色素沈着部位（色素斑）を有する１６人の患者を含めた治験で測定された。効力の向上は高色素沈着した皮膚の急速な視認可能な美白と、治験で測定されたＭＡＳＩ（肝斑部位重症度指数）からも分かるように、より明白な累積的効果に反映された。図１は、本発明の皮膚組成物の３週間の適用により得られる効力の向上を示す。

本発明の他の特徴は、本発明を例示するものであって、限定するものではない以下の実施例によって明らかになるであろう。

クリーム剤として処方される皮膚組成物の調製

前記皮膚組成物は従来の方法でライトホワイトクリームに処方された。たとえば、本発明によれば、該クリームは以下のように調製された；
前記成分、すなわち、アミノグリカン抽出物、蒸留水、緑茶抽出物、グリセリン、メチルパラベンおよびアルブチンを２００ｍｌビーカーに入れて、激しく撹拌しながら沸騰させて、水相を得た。別の２００ｍｌビーカーに白ろう、パラフィンワックスおよび乳化剤ワックスを加えて加熱して溶かし、均一なコンシステンシーにした。熱溶解している間、精油ブレンドを溶融ワックスに加えた。次いで、室温に冷ます間に、水相を前記ワックス／油ブレンドに加え、しずかに撹拌して、均一なコンシステンシーを有するライトホワイトクリームを得た。

クリーム剤として処方された皮膚組成物の調製

混合精油を除く油性相成分をガラス製ビーカー中に正確に計量し、油性相を得た。精製水およびプロピレングリコール混合物を別のガラス製ビーカーに計量して水相を得た。アミノグリカン抽出物を５分間均質化した。両ビーカーの物質を油性相および水相が７０℃になるまで加熱した。この段階で、メチルパラベンとプロピルパラベンを水相に加えて、パラベンが溶けるまでガラス棒で撹拌した。アミノグリカン抽出物を水相に加えて撹拌した。該水相を撹拌しながら油性相に流し込んだ。４５℃で撹拌しながら、混合精油を加えて、室温でクリーム状となるまで撹拌した。

実施例１の処方を用いて目の周りに肝斑（色素斑）を有する対象に処置をすることを含む試験
この試験は、目の周りの色素斑によって特徴付けられた軽度から重度の肝斑を有する対象１６人を含んだ。処置期間は３週間であった。この研究から得られたデータに基づいて、本発明の組成物は、ＭＡＳＩスコアによって証明されたように、目の周りの色素斑を美白する点で著しく効果があることが明らかとなった。さらに、実施例１の組成物は非常に短期間で被験者の皮膚を美白し、使用が中止されたとき、局所的な皮膚美白は長期間戻らなかった。図１は実施例１の処方で３週間適用した場合に得られた効力の向上を示す。

したがって、超低分子量アミノグリカンポリマーに取り込まれた炭水化物系メラニン抑制剤を含む本発明による皮膚組成物は、短期間で皮膚の有意な美白および局所適用中止後の再色素沈着の遅延を示すことが分かる。

Claims (7)

1. 超低分子量アミノグリカンポリマーゲルに取り込まれた炭水化物系メラニン抑制剤としてのアルブチンを皮膚組成物中に１重量％から２０重量％、および少なくとも１つの美容上許容される成分を含み、前記アミノグリカンポリマーが１５０００から３００００ダルトンの分子量のヒアルロン酸ナトリウム塩であり、皮膚組成物中に１重量％から９９重量％の量で使用される、高色素沈着した皮膚を美白する皮膚組成物。
2. ビタミンＥ、ビタミンＡ、ティーツリー油、緑茶抽出物、ブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）およびフェルラ酸またはその誘導体から選択される酸化防止剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
3. 該超低分子量ヒアルロン酸ナトリウム塩が廃棄卵殻から単離される、請求項１に記載の組成物。
4. 該組成物が局所適用のために処方される、請求項１に記載の組成物。
5. 局所適用のための処方がクリーム、ローション、ペースト、軟膏、エマルジョン、ゲル、フォーム、液状スプレー、錠剤または粉末の形態である、請求項４に記載の組成物。
6. 請求項１に記載の組成物の有効量を対象に局所適用することを含む、高色素沈着した皮膚を美白するための方法（医療行為を除く）。
7. 高色素沈着した皮膚が目の周りにある、請求項６に記載の方法。

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