CN101583338B - 用于过度色素沉着皮肤的皮肤美白组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于局部涂覆到皮肤以美白过度色素沉着皮肤的改良皮肤组合物。本发明组合物的特征是将选自熊果提取物、抗坏血酸葡萄糖苷、芸香苷和熊果苷的至少一种糖基黑色素抑制剂加入超低分子量氨基聚糖聚合物凝胶中。已发现，本发明的皮肤组合物具有改善的皮肤渗透性且显著增强活性物质的脱色素效果。

Description

用于过度色素沉着皮肤的皮肤美白组合物

技术领域

本发明涉及预计用于局部施用到皮肤上以美白过度色素沉着皮肤(hyperpigmented skin)的皮肤组合物。更具体地说，本发明涉及包含至少一种结合到超低分子量氨基聚糖聚合物凝胶中的糖基黑色素抑制剂的皮肤组合物。本发明还涉及美白过度色素沉着皮肤的方法，其包括将有效量的该皮肤组合物局部施用到该皮肤上。 

背景技术

皮肤美白化妆品被上百万人出于美容的目的而用于淡化他们的天然皮肤颜色，且这类使用者的数目在增加。但是，皮肤美白化妆品的使用在不同文化之间有显著的不同。在印度和其它亚洲人群中主要的美容关注点是眼部周围出现的黑眼圈(黑斑病)。这一现象是由于被称为色素过度沉着的部位特异性黑色素产生增加而发生的。黑色素是皮肤的色素或着色剂且在黑色素细胞中产生，黑色素细胞是在表皮的基层中发现的色素形成细胞。据报道许多美容产品控制过度色素沉着皮肤中黑色素的产生量。这些产品的大多数通过抑制酪氨酸酶发挥作用，酪氨酸酶是黑色素产生中需要的唯一的关键酶。许多的酪氨酸酶抑制剂被用于美容组合物中。氢醌是最早用于皮肤美白的酪氨酸酶抑制剂之一。但是，这一化合物的长期局部使用与多种病症有关，包括传染性皮肤病、接触性湿疹、扩展的皮肤癣菌病、褐黄病、眼眶周围皮肤变色(periorbitary dyschromia)和坏死性蜂窝织炎(necrotizing cellulites)(Raynaud E等，Ann Dermatol Venereol128(6-7)：720-724，2001)。氢醌也已显示出生殖毒性和诱变活性(Jagetia G.C.等，Toxicol Lett 121(1)：15-20，2001)。关于毒性的报告已经导致氢醌在欧洲被禁止作为脱色剂使用，且在美国其使用也被限 制于2％或更低浓度的溶液(Journal of the European Academy ofDermatology and Venereology；Volume 20 Page 777-August 2006；Skin Therapy Letter：Volume 9 Number 6，June-July 2004)。氢醌也与其它化合物(如曲酸)组合使用(美国专利5279834号)。但是，据报道，这类组合物仅产生暂时的效果，如果停止使用该组合物，则色素过度沉着的现象重现。 

现有技术中已经报道了单独包含或与其它药学上可接受的物质组合包含其它酪氨酸酶抑制剂(即，熊果、熊果苷、芸香苷和抗坏血酸)的组合物(美国专利US 4818768、US 5980904、US 5747006、US6123959、US 5882658、US 6077503和US 6641845；日本专利申请公开JP 10-279421、JP 10-279422；PCT专利申请公开WO 02/055047和WO 06/090939)。 

美容组合物(例如以上所述的美容组合物)看来在美白或增白皮肤方面具有中等的改善效果。但是，许多组合物或者仅具有边沿的效果或者仅提供暂时的美白效果。因此，仍然需要开发改良的局部施用皮肤组合物，使其在涂覆到皮肤的患病区域时具有希望程度的效能。本发明满足了这一需求并产生进一步的相关优势。 

发明内容

本发明提供适用于通过局部涂覆而外部使用的用于美白过度色素沉着皮肤的皮肤组合物。根据本发明的皮肤组合物包含至少一种糖基的黑色素抑制剂和超低分子量氨基聚糖聚合物凝胶。 

按照本发明的皮肤组合物由于选自熊果苷、熊果提取物、芸香苷和抗坏血酸葡萄糖苷的至少一种糖基黑色素抑制剂结合到超低分子量氨基聚糖聚合物凝胶中而具有改善的效能。 

按照本发明的皮肤组合物可以任选地包含选自维生素E、维生素A、茶树精油、绿茶提取物、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)和阿魏酸或其衍生物等等的抗氧化剂。 

按照本发明的皮肤组合物可以进一步包含适合用于这类制剂中的化妆品可接受的成分，这种成分可以包括乳化剂、表面活性剂、软化剂、精油、增湿剂、稳定剂、粘度调节剂、胶凝剂、湿润剂、着色剂等等。 

此外，按照本发明的皮肤组合物可以是有助于局部施用的制剂的形式，例如乳膏剂、软膏剂、泡沫剂、洗剂、糊剂和乳剂。 

本发明还包括美白过度色素沉着皮肤的方法，该方法包括向皮肤局部地涂覆有效量的皮肤组合物。 

按照本发明的皮肤组合物在美容方面可以用于发挥皮肤增白的效果。因此，本发明还包括该组合物的美容用途。 

具体实施方式

图1显示了包括将本发明的皮肤组合物用于具有以眼睛周围的黑眼圈为特征的轻微至严重黑斑病的16名受试者的临床研究结果。 

在详细描述本发明之前，应当理解本文中描述的术语是仅用于描述特定实施方式的目的，而不试图对本发明构成限制。 

必须注意到，在本文中和在所附的权利要求中使用的单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物，除非上下文清楚表明是另外的情况。 

在本文中和在所附的权利要求中使用的术语“至少”意思是本发明的皮肤组合物可以包含一种或多于一种的糖基黑色素抑制剂。 

术语“活性物质”、“局部药剂”和“美容活性物质”在本文中可互换使用以指称诱导希望的生理效应的化合物，并包括治疗有效的、预防有效的或美容有效的物质。 

术语“过度色素沉着皮肤”和“色素过度沉着”可以在本文中互换使用以指称由黑色素产生增加引起的并导致局部区域的皮肤色素沉着增加的多种皮肤病症。这些病症包括，但不限于黑斑病或者在妊娠期间发生的黑斑病(“妊娠面斑”)或由于雌酮/孕激素避孕导致的黑斑病；由于良性黑色素细胞活动过强和增殖引起的其它局部色素过度沉着，如老年性色素斑(“老年斑”)；疾病相关色素过度沉着；偶发的色素过度沉着，如由于光敏作用、遗传组成、化学物质摄取或其它接触、年龄和损伤后疤痕导致的色素过度沉着。 

如在本文中或所附的权利要求中使用的术语“超低分子量氨基聚糖”指的是具有低于100000道尔顿，通常在15000-30000道尔顿之间的分子量的氨基聚糖。 

如本文中所使用的术语“化妆品可接受的”意思是在生物学上或在其它方面无害的化合物，即该化合物可以加入到本发明的局部制剂中并施用于受试者而不引起任何不希望的生物效应或不与包含该化合物的制剂中的其它任何成分以有害的方式发生相互作用。 

术语“局部施用”和“局部涂覆”可互换使用且具有向皮肤投送局部药剂或美容活性物质的常规含义。 

术语“有效量的”美容活性物质意思是足以提供所希望效应的量的物质。“有效的”量在不同的受试者之间会有所不同，且并不总是可能指定精确的“有效量”。但是，在任何个别情形中适宜的“有效量”可以由本领域普通技术人员使用常规实验方法确定。 

如本文中所使用的术语“增强的效能”意思是本发明的皮肤组合物表现出更高的皮肤的可见美白率。优选地，通过连续使用，可以降低获得希望的皮肤美白水平所需要的涂覆频率。 

按照本发明，提供了用于局部涂覆于皮肤以美白过度色素沉着皮肤的皮肤组合物。 

因此，按照本发明的皮肤组合物包含黑色素抑制剂，特别是结合到超低分子量氨基聚糖聚合物凝胶中的糖基黑色素抑制剂。 

按照本发明的糖基黑色素抑制剂可以选自熊果苷、熊果提取物、抗坏血酸葡萄糖苷和芸香苷。优选的糖基黑色素抑制剂是熊果苷。 

熊果苷是天然产生的氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷。它是在日本传统使用的生药熊果(Uvae Ursi)叶的活性成分且还包含于梨树叶和某些草药中。熊果苷没有在其它酪氨酸抑制剂(如氢醌和曲酸)中报道的变态反应副作用。虽然熊果苷用于增白化妆品中，但它不容易吸收到皮肤中，因为其不能够渗透基细胞达到生理学希望的浓度。 

抗坏血酸葡萄糖苷是有用的脱色剂。它是一种未被氧化的新型稳定的维生素C(抗坏血酸)，但仍具有与抗坏血酸一样的生理激活机制。抗坏血酸葡萄糖苷可商购得到。 

熊果提取物是来自熊果植物熊果(Arctostaphylos uva-ursi)的叶子的提取物。它是有助于延迟过量黑色素的产生而不产生刺激的天然的、稳定的、高效的植物基皮肤美白剂。 

芸香苷是一种黄酮醇苷。它在许多植物、水果和蔬菜中发现。但是，荞麦植物(“甜荞(Fagopyrum esculentum maench)”)是芸香苷的主要来源。芸香苷的抗氧化剂性质是公知的。 

前述所有糖基黑色素抑制剂在皮肤组合物中的用途已经有过报道。但是，主要的挑战是提供需要的皮肤美白效果。将活性物质局部投送到皮肤中以获得希望的效果是困难的。皮肤是结构上复杂的、相对厚的膜。因此，局部涂覆的物质渗透到皮肤的患病区域可能是特别难于达到的。虽然已知有许多化学渗透增强剂，但仍需要在提高活性物质的皮肤渗透率方面高效但不产生皮肤损伤、刺激、致敏或类似效应的皮肤组合物。 

因此，本发明在一个方面中致力于提供具有增强的皮肤渗透性的组合物，从而使得用所述组合物进行治疗的受试者得到增强效能的最大利益。 

按照本发明的皮肤组合物包含至少一种结合到超低分子量氨基聚糖聚合物凝胶中的糖基黑色素抑制剂，按照本发明该糖基黑色素抑制剂可以选自熊果苷、熊果提取物、抗坏血酸葡萄糖苷和芸香苷。本领域技术人员知道，氨基聚糖是由二糖单元形成的聚合物。常见的氨基聚糖包括硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素和透明质酸或透明质酸盐。对于本发明的目的，使用超低分子量的选自硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素和透明质酸或其盐的氨基聚糖。用于本发明的皮肤组合物中的优选氨基聚糖是具有15000-30000道尔顿的分子量范围的超低分子量透明质酸钠盐。这样一种低分子量透明质酸钠盐从废蛋壳的天然来源分离得到。从废蛋壳中分离和稳定透明质酸钠盐的方法是本发明人的待决美国专利申请11/277489的主题，该专利申请的内容在此全文引入。 

通常，本发明的皮肤组合物包含浓度为1％-约99％重量的氨基聚糖聚合物和浓度为1％-20％重量，优选约1％-10％重量的上述糖基黑色素抑制剂。氨基聚糖聚合物与糖基黑色素抑制剂的重量比通常在99∶1-约1∶2之间变化，且优选为约10∶1-1∶1。更优选地，本发明的组合物包含糖基黑色素抑制剂的大约两倍量的氨基聚糖聚合物。 

本发明的皮肤组合物可以任选包含抗氧化剂以帮助保护皮肤。这类物质的优选例子包括，但不限于维生素E、维生素A、茶树精油、绿茶提取物、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)和阿魏酸或其衍生物。优选这些物质含量为本发明的最终皮肤组合物重量的0.05％-15％重量，更优选0.5％-5％重量。 

本发明的组合物可以任选地包含一种或多种常规的和可商购得到的适用于这类制剂中的化妆品可接受的成分。这些成分可以包括如乳化剂、表面活性剂、润肤剂、精油、增湿剂、稳定剂、粘度调节剂、胶凝剂、湿润剂、着色剂等物质。化妆品制剂领域的技术人员应当认识到，个别的化合物将部分地基于准备施用的方法进行选择，且一般地可以用于配制本发明的皮肤组合物的化妆品成分是国际化妆品成分词典和手册(International Cosmetic IngredientDictionary and Handbook)中所列的成分，但不局限于此。 

因此，本发明的皮肤组合物制备成适用于这种局部涂覆的化妆品和/或药物可接受的形式。这类组合物包括液体、洗液、乳膏、糊剂、浆液、凝胶和其它类似形式。为方便包装。组合物也可以配制成在涂覆前用水湿润的干粉或片剂。本发明的皮肤组合物适合于局部涂覆到皮肤上，但涂覆的方法可以根据所制备的组合物的类型而不同，例如，涂覆可以通过喷雾、抹、拭、浸泡、擦和其它类似的涂覆方法进行。因此，本发明的皮肤组合物可以制备成可转化为合适的流体制剂的液体、洗液、乳膏、糊剂(pate)、凝胶、浆液、片剂或粉末的形式。该制剂可以包含约1.0％-99％重量，优选5％-20％重量之间的、含有结合到超低分子量氨基聚糖聚合物中的糖基黑色素抑制剂的本发明皮肤组合物。 

在本发明的另一方面中，提供了一种美白过度色素沉着皮肤的方法，其包括在足以获得显然更浅的脱色皮肤的一段时间内向皮肤局部涂覆有效量的皮肤组合物。 

本发明的皮肤组合物以足以显然地使皮肤变淡的量局部涂覆到皮肤上。 

本发明的皮肤组合物用于治疗的过度色素沉着皮肤或色素过度沉着可以包括由色素沉着异常增加引起的病症，例如黑斑病或者在妊娠期间发生的黑斑病(“妊娠面斑”)或由于雌酮/孕激素避孕导致的黑斑病；由于良性黑色素细胞活动过强和增殖引起的其它局部色素过度沉着，如老年性色素斑；疾病相关色素过度沉着；偶发的色素过度沉着，如由于光敏作用、遗传组成、化学物质摄取或其它接触、年龄和损伤后疤痕导致的色素过度沉着。 

在优选的实施方式中，本发明的皮肤组合物用于治疗的过度色素沉着皮肤是眼部周围的过度色素沉着皮肤。 

在本发明的更优选的实施方式中，色素过度沉着是眼部周围的色素沉着(黑眼圈)。 

已经发现，本发明的皮肤组合物显示出意料之外的更高水平的效能和效果持久性。包括使用本发明皮肤组合物的治疗的效能基于黑斑面积严重程度指数(MASI)评分进行确定。MASI系统是由Kimbrough-Green CK等人为评价黑斑病而开发的(Kimbrough-GreenCK等；Arch.Dermatol，1994；130：727-733)。 

MASI评分在涉及具有眼部周围的过度色素沉着区域(黑眼圈)的16名受试者的试验中进行确定。改善的效能反映在通过试验中确定的MASI(黑斑面积严重程度指数)评分所证明的过度色素沉着皮肤更快地发生可见的美白和更明显的累加效应。图1证明了通过涂覆本发明皮肤组合物三周产生的改善效果。 

本发明的其它特征将在理解示例性实施方式的说明的过程中变得很清楚，这些示例性实施方式用于举例说明本发明，但不试图限制本发明的范围。 

实施例： 

实施例1：配制成乳膏的皮肤组合物的制备

成分	％重量
		熊果苷	5
超低分子量氨基聚糖提取物	10
		蒸馏水	60
白蜂蜡	3
		石蜡	6
乳化剂蜡(emulsifier wax)	4
		绿茶提取物	4
混合精油(植物)	7
		对羟基苯甲酸甲酯	1

上述皮肤组合物通过常规方法配制成淡白的乳膏。例如，根据本发明，乳膏按如下方法制备： 

将上述成分(即氨基聚糖提取物、蒸馏水、绿茶提取物、甘油、对羟基苯甲酸甲酯和熊果苷)加入200ml烧杯中并在剧烈搅拌的同时加热至沸腾以获得水相。在单独的200ml烧杯中加入白蜂蜡、石蜡和乳化剂蜡并加热以熔化至均匀稠度。在仍为热融体时，向熔融的蜡加入精油混合物。然后向上述蜡/油混合物中加入水相并在使其冷却至室温的同时轻轻搅拌以获得具有均匀稠度的淡白的乳膏。 

实施例2：配制成乳膏的皮肤组合物的制备

成分	质量(克)
		聚西托醇1000	2.0
白凡士林	4.0
		十八醇十六醇	7.0
轻液状石蜡	4.0
		精油混合物	6.0
氨基聚糖提取物	10.0
		熊果苷	5.00

磷酸氢二钠	0.0085
		磷酸二氢钠	0.015
对羟基苯甲酸甲酯	0.10
		对羟基苯甲酸丙酯	0.02
丙二醇	3.00
		纯水	补足至100.0

除精油混合物外的所有油相成分在玻璃烧杯中精确称重以获得油相。纯水和丙二醇混合物在另一玻璃烧杯中称重以获得水相。氨基聚糖提取物均质化5分钟。对两个烧杯中的内容物进行加热直到油相和水相的温度为70℃。在这一阶段，将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯加入到水相中，且这一混合物借助于玻璃棒进行搅拌直到对羟基苯甲酸酯类溶解。将氨基聚糖提取物加入到水相中并搅拌。在连续搅拌下水相以液流形式加入到油相中。精油混合物在45℃搅拌条件下加入，且搅拌持续到乳膏达到室温。 

实施例3：涉及用实施例1的制剂治疗眼部周围具有黑斑(黑眼圈)的受试者的试验

这一研究包括16名具有特征为眼睛周围的黑眼圈的轻度至重度黑斑病的受试者。治疗时间为三周。基于从这一研究获得的数据发现，本发明的组合物通过MASI评分证明在淡化眼睛周围的黑眼圈方面是显著有效的。此外，实施例1的组合物在非常短的时间内美白测试受试者的皮肤，且在停止使用时，局部的皮肤美白在更长的时间内不发生逆转。图1证明了通过涂覆实施例1的制剂三周产生的改善。 

因此，可以看到，包含结合到超低分子量氨基聚糖聚合物中的糖基黑色素抑制剂的本发明的皮肤组合物表现出在非常短的时间内的皮肤显著美白效果和在停止局部治疗时较慢发生重新色素沉着。 

Claims (8)

1.一种用于美白过度色素沉着皮肤的皮肤组合物，包含1％-20％重量的至少一种结合到超低分子量氨基聚糖聚合物凝胶中的糖基黑色素抑制剂及至少一种化妆品可接受的成分，其中所述糖基黑色素抑制剂选自熊果苷、熊果提取物、抗坏血酸葡萄糖苷和芸香苷，且其中所述氨基聚糖聚合物为具有15000-30000道尔顿的分子量范围的透明质酸钠盐和使用量为所述皮肤组合物的1％-99％重量，其中所述透明质酸钠盐与所述糖基黑色素抑制剂的重量比按重量计为10∶1至1∶1。

2.按照权利要求1所述的皮肤组合物，进一步包含选自维生素E、维生素A、茶树精油、绿茶提取物、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)和阿魏酸的抗氧化剂。

3.按照权利要求1所述的皮肤组合物，其中所述糖基黑色素抑制剂是熊果苷。

4.按照权利要求1所述的皮肤组合物，其中所述透明质酸钠盐是从废蛋壳中分离的。

5.按照权利要求1所述的皮肤组合物，其中所述组合物配制成用于局部施用。

6.按照权利要求5所述的皮肤组合物，其中所述配制的组合物为乳膏、洗剂、糊剂、乳剂、凝胶、泡沫、液体喷雾剂或粉末的形式。

7.包含1％-20％重量的至少一种结合到超低分子量氨基聚糖聚合物凝胶中的糖基黑色素抑制剂及至少一种化妆品可接受的成分的皮肤组合物用于制备美白过度色素沉着的皮肤的药物的用途，其中所述糖基黑色素抑制剂选自熊果苷、熊果提取物、抗坏血酸葡萄糖苷和芸香苷，且其中所述氨基聚糖聚合物为具有15000-30000道尔顿的分子量范围的透明质酸钠盐和使用量为所述皮肤组合物的1％-99％重量，其中所述透明质酸钠盐与所述糖基黑色素抑制剂的重量比按重量计为10∶1至1∶1。

8.根据权利要求7所述的用途，其中所述过度色素沉着皮肤是在眼部周围。