JP3634113B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚外用剤、とくに薬剤の経皮吸収効果の改良に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来から薬物の投与方法として、経皮投与による外用剤が開発されている。しかしそのような外用剤においては、薬物の経皮吸収性が十分に得られない場合が多く、その目的が達成されることは少ない。すなわち皮膚の最表層は皮膚角質層と呼ばれ、本来体外からの異物の侵入を防ぐ障壁としての生理的機能を有する物であるため、単に従来外用剤に常用されてきた基剤中に薬物を配合しただけでは、十分な経皮吸収性が得られない場合が多い。
【0003】
これを改良するために近年、各種の経皮吸収促進剤を外用剤の基剤に配合することが一般に行われている。そのような経皮吸収促進剤としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン、ミリスチン酸イソプロピル等が公知である。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながらこれらの経皮吸収促進剤を用いても薬物の十分な経皮吸収性が得られない場合があり、特に美白剤として用いられるハイドロキノン配糖体のような親水性薬物に対して有効な経皮吸収促進剤はほとんど見いだされていない。また、上記の経皮吸収促進剤の多くは皮膚刺激性が強く、これを配合した製剤を適用することによって皮膚に紅斑を生じるなど、安全性の面においても満足できる経皮吸収促進剤は得られていないのが現状である。
【0005】
【発明を解決するための手段】
本発明者らは上記問題点に鑑み、ハイドロキノン配糖体に対する経皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性に優れた経皮吸収促進剤を開発すべく鋭意研究を行った結果、アセチル化ヒアルロン酸を経皮吸収進剤として用いることにより、優れたハイドロキノン配糖体の経皮吸収性が得られ、かつ皮膚刺激性が低く安全性に優れていることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【0006】
すなわち本発明は、ハイドロキノン配糖体0.01〜20重量%と、ヒアルロン酸構成単位当たりのアセチル基の置換数が2〜4であるアセチル化ヒアルロン酸0.0001〜10重量%とを含有し、アセチル化ヒアルロン酸とハイドロキノン配糖体の配合重量比が10/1〜1/10000であることを特徴とする皮膚外用剤である。
【0007】
また、本発明にかかる皮膚外用剤において、ハイドロキノン配糖体がアルブチンであることが好適である。
本発明の経皮吸収促進剤によって経皮吸収量が増大し得るハイドロキノン配糖体としては、以下のものがあげられる。ハイドロキノン配糖体は以下の一般式で表される。
【0008】
【化1】
[化1でR6は五炭糖残基、六炭糖残基、アミノ糖残基、ウロン酸残基またはそれらのメチル化合物、アセチル化合物を示す。]
【0009】
式中でR6はL−アラビノース、D−キシロース、D−リボース、D−キシルロース、D−リキソース、D−リブロース等の五炭糖残基、D−グルコース、D−ガラクトース、D−マンノース、D−タガトース、D−フルクトース、L−ソルボース、D−タガトース、D−プシコース等の六炭糖残基、D−グルコサミン、D−ガラクトサミン、シアル酸、ムラミン酸等のアミノ糖残基、D−グルクロン酸、D−ガラクツロン酸、D−マンヌロン酸、L−イズロン酸等のウロン酸残基またはそれらのメチル化合物、アセチル化合物を示すが、薬理効果、安定性、安全性の面から、R6が、D−グルコースがβ−グリコシド結合した、すなわちハイドロキノン−β−D−グルコシド(一般名:アルブチン、以下アルブチンという)が最も好ましい。これらの薬物は、本発明の経皮吸収促進剤中に混合して用いて皮膚に塗布することにより、速やかに皮膚に吸収される。局所作用を目的とする薬物であれば、皮膚内に深く浸透して優れた効果を発揮する。
【0010】
上記のハイドロキノン配糖体と、アセチル化ヒアルロン酸は、適当な皮膚外用剤中に配合して用いられる。皮膚外用剤の剤型としては、クリーム製剤、軟膏製剤、ゲル製剤、ローション製剤、乳剤、テープ製剤、パップ製剤、エアゾール製剤などが用いられる。
【0011】
その場合の各々の成分の配合量は、ハイドロキノン配糖体の種類、剤型の種類、投与の方法、投与の目的などによって異なるものであり一概には決められないが、概ね以下の範囲が好ましい配合量である。すなわち、ハイドロキノン配糖体の配合量は外用剤中0.01〜20重量%、より好ましくは 0.1〜10重量%である。0.01重量%より少ないとハイドロキノン配糖体の効果が十分えられないことがあり、また、10重量%を超えて配合しても、それ以上薬剤の効果の顕著な向上は期待できず、費用面で不利益を生じることがある。さらには使用性が劣ることがあるため好ましくはない。
【0012】
本発明に使用されるアセチル化ヒアルロン酸の分子量は、ヒアルロン酸換算で1万から100万程度のものが好適である。
また、本発明に使用されるアセチル化ヒアルロン酸は、アセチル化ヒアルロン酸の構成単位当たりのアセチル基の置換数が2〜4のものが好適である。アセチル基の置換数が2より少ないと経皮吸収促進剤としての効果が弱い場合があり、アセチル基の置換数が4より多いものは製法上困難である。
【0013】
本発明にかかるアセチル化ヒアルロン酸の製法は次の通りである。
粉末状のヒアルロン酸を酢酸に分散し、触媒として無水トリフルオロ酢酸を加て反応させる方法や、酢酸に分散しp−トルエンスルホン酸を加えさらに無水酢酸を加えて反応させる方法、無水酢酸溶媒に懸濁させ濃硫酸を加えて反応させる方法等が知られている(特開平6−9707、特開平8−53501)。
【0014】
本発明においてアセチル化ヒアルロン酸を配合する場合の配合量は、皮膚外用剤全量中、0.0001〜10重量%、好ましくは0.001〜5重量%である。0.0001重量%未満では経皮吸収促進剤としての効果が発揮されないことがあり、10重量%を越えて配合してもそれ程顕著な薬剤の効果の向上は期待できず、費用面で不利益を生じることがある。さらには使用性面でべたつきを生じることがあり好ましくない。
【0015】
本発明に係る皮膚外用剤中のアセチル化ヒアルロン酸とハイドロキノン配糖体の配合重量比は、10/1〜1/10000が好適である。この比をはずれると薬剤の十分な効果が得られなかったり、必要以上にハイドロキノン配糖体またはアセチル化ヒアルロン酸が配合されていることになり費用面で不利益を生じることがある。すなわち、10/1より多くアセチル化ヒアルロン酸が配合されても薬剤の効果としてはそれ程の顕著な向上は期待できないことがあり、費用面でも不利益を生じることになる。また、1/10000より多くハイドロキノン配糖体が多く配合されても美白効果の顕著な向上は期待できないため、費用面で不利益を生じることがある。また、この最適比をはずれると場合によっては、使用性が著しく悪くなることがあるため好ましくない。
【0016】
本発明に係る皮膚外用剤中には、上記の必須構成成分の他に一般的に医薬品、医薬部外品、化粧料等に配合される成分を配合することができる。それらの成分としては、グリセリン、プロピレングリコール、1,3−ブタンジオールなどの多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、高級アルコール、高級脂肪酸などの油分、クエン酸、乳酸などの有機酸類、苛性カリ、トリエタノールアミンなどのアルカリ類、高級アルキル硫酸エステル塩、高級アルキルエーテル硫酸エステル塩などのアニオン性界面活性剤、高級アルキル四級アンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩などのカチオン性界面活性剤、高級アルキルジメチルアミンオキサイドなどの両性界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどの非イオン性界面活性剤、アスコルビン酸誘導体、トコフェロール誘導体などの薬剤、紫外線吸収剤、キレート剤、酸化防止剤、防腐剤、増粘剤、保湿剤、香料、アルコールなどがあげられる。
【0017】
【実施例】
以下に本発明を実施例、比較例および試験例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。なお、以下に示す配合量はすべて重量%である。また、アセチル化度は、アセチル化ヒアルロン酸のヒアルロン酸構成単位当たりのアセチル基の置換数を示す。
まず、本発明者等は、ハイドロキノン配糖体と経皮吸収促進剤を配合した皮膚外用剤を検討する過程で、下記のような試験を行った。
【0018】
本発明と従来技術の比較
〔実施例1および比較例1〕
表1に示す組成の液剤を調製し、実施例1および比較例1とした。
【0019】
【表1】
−製法−
(3)に(1)、(2)を溶解し、試料とした(実施例1)。
(3)に(1)、(4)、(5)を乳化し、試料とした(比較例1)。
【0020】
<薬剤皮膚透過性試験>
実施例1、比較例1を用いてハイドロキノン配糖体の皮膚透過性試験を行った。
−試験方法−
ハイドロキノン配糖体に対する経皮吸収促進効果を評価するため、モデル皮膚を用いた生体外での皮膚透過試験を行った。モデル皮膚は、コラーゲン処理したナイロン膜上でヒト表皮細胞を培養し、増殖分化させることによって得られた分化表皮細胞膜を用いた。直径10mmの膜表面に薬物試料を50μl塗布し、CO2インキュベーター内で37℃に保った。24時間後に培養液をサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーにより膜を透過したハイドロキノン配糖体を定量した。
結果は薬剤透過率(%)として表した。結果を表2に示す。
【0021】
【表2】
表2の結果から明らかなように、ハイドロキノン配糖体とアセチル化ヒアルロン酸を配合した液剤(実施例1)は、ハイドロキノン配糖体と従来経皮吸収促進剤として用いられてきたミリスチン酸イソプロピルを配合した液剤(比較例1)と比較して、ハイドロキノン配糖体の皮膚透過促進効果に優れ、アセチル化ヒアルロン酸を組み合わせることにより、はるかにその効果が増大していることがわかる。
【0022】
アセチル化ヒアルロン酸の配合
〔試験例1〜3〕
表3に示す種々の組成の液剤を実施例1に準じて調製し、試験例1〜3とした。 また、ハイドロキノン配糖体の皮膚透過性試験を実施例1に準じて行い、薬剤(ハイドロキノン配糖体)の透過率を合わせて表3に示した。
【0023】
【表3】
【0024】
表3の結果から明らかなように、アセチル化ヒアルロン酸を配合した液剤(試験例1)は、経皮吸収促進剤をなにも配合しない液剤(試験例2)と比較して優れたハイドロキノン配糖体の経皮吸収効果を示した。また、通常のヒアルロン酸を配合した液剤(試験例3)は、顕著なハイドロキノン配糖体の経皮吸収効果を示さなかった。
【0025】
アセチル化ヒアルロン酸のアセチル化度
〔試験例4〜7〕
表4に示すアセチル化度の異なるアセチル化ヒアルロン酸を配合した種々の組成の液剤を実施例1に準じて調製し、試験例4〜7とした。また、ハイドロキノン配糖体の皮膚透過性試験を実施例1に準じて行い、薬剤の透過率を合わせて表4に示した。
【0026】
【表4】
【0027】
表4の結果から明らかなように、アセチル化度が2より小さいアセチル化ヒアルロン酸を配合した液剤(試験例4、5)は、アセチル化度2以上のアセチル化ヒアルロン酸を配合した液剤(試験例6、7)と比較して、ハイドロキノン配糖体の顕著な経皮吸収効果がみられないことがわかる。
【0028】
アセチル化ヒアルロン酸の配合量と薬剤の透過率
〔試験例8〜11〕
表5に示すアセチル化ヒアルロン酸の配合量を変えた種々の組成の液剤を実施例1に準じて調製し、試験例8〜11とした。また、ハイドロキノン配糖体の皮膚透過性試験を実施例1に準じて行い、薬剤の透過率を合わせて表5に示した。
【0029】
【表5】
【0030】
表5の結果から明らかなように、アセチル化ヒアルロン酸の配合量が0.0001より少ない液剤(試験例8)は、アセチル化ヒアルロン酸の配合量が0.0001以上の液剤(試験例9〜13)と比較して、顕著なハイドロキノン配糖体の経皮吸収効果が得られないことがわかる。また、アセチル化ヒアルロン酸の配合量が10重量%より多く配合された液剤(試験例13)は、10重量%配合された液剤(試験例12)と比較して、薬剤透過率の顕著な向上が期待できないことがわかる。
したがって、アセチル化ヒアルロン酸の配合量は、0.0001〜10重量%が好適であることがわかる。
【0031】
つぎに、本発明者らは、ハイドロキノン配糖体とアセチル化ヒアルロン酸を配合した皮膚外用剤を実際に使用したときの美白効果および使用性について調べた。
【0032】
本発明の皮膚外用剤による美白効果
〔実施例2および比較例2、3〕
表6に示す組成の乳液を調製し、実施例2、比較例2、3とした。
【0033】
【表6】
【0034】
−製法−
Cの成分を70℃に加熱溶解し、Bの成分を70℃に加熱溶解したもの加え、ホモミキサーで乳化する。
乳化後、かきまぜながら30℃まで冷却し、Aの成分を溶解したものを加え、均一に混合する。
【0035】
<美白効果試験>
実施例2、比較例2および実施例2からハイドロキノン配糖体を除いたコントロールとしての比較例3の乳液全3品について、しみ、そばかす等に悩む被験者に適用し、その美白効果を調べた。被験者は30〜50代の女性を一群20名として、一つの乳液を3ヶ月1日2回、一回につき約0.5gを顔面に塗布し、期間終了時に被験者に対する問診により、その美白効果を判定した。判定は、以下の基準に従ってスコアをつけ、平均スコアとして結果を表7に示す。
〔美白効果の判定スコア〕
4 しみ、そばかすがほとんど目立たなくなった
2 非常にうすくなった
1 ややうすくなった
0 変化なし
【0036】
【表7】
【0037】
表7の結果から明らかなように、ハイドロキノン配糖体のみを配合した乳液(比較例2)は、ハイドロキノン配糖体を配合しない乳液(比較例4)と比較すると若干美白効果を認めることができる。しかしながら、ハイドロキノン配糖体とアセチル化ヒアルロン酸を配合した乳液(実施例2)は、ハイドロキノン配糖体のみを配合した乳液(比較例2)と比較するとさらに顕著な美白効果が認められることがわかる。
【0038】
ハイドロキノン配糖体の配合量と美白効果
〔試験例14〜19〕
表8に示すハイドロキノン配糖体の配合量を変えた種々の組成の乳液を実施例2に準じて調製し、試験例14〜19とした。また、美白効果の試験を実施例2に準じて行い、その評価を表8に合わせて示した。
【0039】
【表8】
【0040】
表8の結果から明らかなように、ハイドロキノン配糖体の配合量が0.01重量%以上の乳液(試験例15〜19)は、美白効果に優れていることがわかる。これに対して、ハイドロキノン配糖体の配合量が0.01重量%より少ない乳液(試験例14)は、美白効果が極端に劣ることがわかる。また、ハイドロキノン配糖体を20重量%を超えて配合された乳液(試験例19)は、20重量%配合された乳液(試験例18)と比較して、顕著な美白効果の向上がないことがわかる。
したがって、 ハイドロキノン配糖体の配合量は、0.01〜20重量%が好適であることがわかる。
【0041】
アセチル化ヒアルロン酸とハイドロキノン配糖体の配合重量比
〔試験例20〜25〕
表9に示すアセチル化ヒアルロン酸(AcHA)とハイドロキノン配糖体(HqG)の配合重量比を変えた種々の組成の液剤を実施例2に準じて調製し、試験例20〜25とした。また、美白効果の試験を実施例2に準じて行い、その評価を表9に合わせて示した。
【0042】
【表9】
【0043】
表9の結果から明らかなように、アセチル化ヒアルロン酸とハイドロキノン配糖体の配合重量比が10/1の乳液(試験例21)は、1/1の乳液(試験例22)と比較して美白効果の向上が見られる。これに対して10/1より多くアセチル化ヒアルロン酸の割合を増やした乳液(試験例20)は、10/1の乳液(試験例21)と比較して、美白効果の向上はみられない。また、1/10000の乳液(試験例24)は、1/1000の乳液(試験例23)と比較して美白効果の向上が見られる。これに対して1/10000より多くハイドロキノン配糖体の割合を増やしてた乳液(試験例25)は、1/10000の乳液(試験例24)と比較して、美白効果の向上はみられない。
したがって、アセチル化ヒアルロン酸とハイドロキノン配糖体の配合重量比は、10/1〜1/10000が好適であることがわかる。
【0044】
次に、本発明の皮膚外用剤をより具体的にするため、さらに実施例を示す。なお、配合量は重量%を示す。以下の各実施例は、実施例2に準じて美白効果の試験を行った結果、実施例2と同様優れた美白効果を示した。
【0045】
−製法−
Bの成分を70℃に加熱溶解し、Aの成分を70℃に加熱溶解したもの加え、ホモミキサーで乳化する。乳化後、熱交換装置で冷却し、クリームを得る。
【0046】
−製法−
Aのアルコール相をBの水相に添加し、可溶化して化粧水を得た。
【0047】
【発明の効果】
本発明に係る皮膚外用剤は、ハイドロキノン配糖体の経皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性にも優れた皮膚外用剤である。
Claims (2)
- ハイドロキノン配糖体0.01〜20重量%と、
ヒアルロン酸構成単位当たりのアセチル基の置換数が2〜4であるアセチル化ヒアルロン酸0.0001〜10重量%とを含有し、
かつアセチル化ヒアルロン酸とハイドロキノン配糖体の配合重量比が10/1〜1/10000であることを特徴とする皮膚外用剤。 - 請求項1に記載の皮膚外用剤において、ハイドロキノン配糖体がアルブチンであることを特徴とする皮膚外用剤。
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