JP2691728B2 - 皮膚外用製剤 - Google Patents

皮膚外用製剤

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Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は皮膚外用製剤に関する。更に詳しくは、アミ
ンオキシドをハイドロキノン配糖体専用の経皮吸収促進
剤として作用させた、アミンオキシドとハイドロキノン
配糖体とを含有する皮膚外用製剤に関する。
[従来の技術] 従来から薬物の投与方法としては、経口投与や注射に
よる皮下、筋肉内、静脈内への投与、直腸や口腔内の粘
膜への投与等が行なわれており、中でも経口投与が広く
用いられている。しかしながら経口投与の場合には、薬
物は短時間に大量に吸収されるために血中濃度のコント
ロールがむずかしく、また吸収された薬物が初回循環時
に肝臓での代謝によりその効力を失うことがあり、また
刺激性の薬物の場合はその投与により胃腸障害等の副作
用を惹起しやすい、等の多くの欠点があった。
近年このような副作用や欠点を改善するために経皮投
与による外用製剤が開発されてきている。しかしそのよ
うな外用製剤においても、薬物の経皮吸収性が十分に得
られない場合が多く、その目的を達成し得ているとは言
いがたい。すなわち皮膚の表面は皮膚角質層と呼ばれ、
本来、体外からの異物の進入を防御する障壁としての生
理的機能を有するものであるため、単に従来外用製剤に
常用されてきた基剤中に薬物を配合しただけでは、十分
な経皮吸収性は得られない。
これを改良するために近年、各種の経皮吸収促進剤が
提案され、外用製剤の基剤に配合することが一般に行な
われている。そのような経皮吸収促進剤としては例え
ば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、メチルデシルスルホキシド等が公
知である。
[発明が解決しようとする課題] しかしながらこれら経皮吸収促進剤は、満足な吸収促
進効果が得られないものであったり、皮膚を刺激して紅
斑を生じるなど、その効果、安全性、使用感の点で十分
なものとは言いがたい。
本発明者等は上記問題点に鑑み、薬物の経皮吸収促進
効果に優れ、かつ安全性、使用感の点でも満足できる経
皮吸収促進剤を開発すべく鋭意研究を行なった結果、既
に洗浄剤として広く利用され、安全性にも優れているア
ミンオキシドをハイドロキノン配糖体専用の経皮吸収促
進剤といて用いることにより、優れたハイドロキノン配
糖体専用の経皮吸収性が得られることを見出し、本発明
を完成するに至った。
[課題を解決するための手段] すなわち本発明は、アミンオキシドをハイドロキノン
配糖体専用の経皮吸収剤の有効成分とした、アミンオキ
シドとハイドロキノン配糖体を含有することを特徴とす
る皮膚外用製剤である。
以下、本発明の構成について詳述する。
本発明おいてに用いられるアミンオキシドは、次のも
のがあげられる。
(1)一般式(A)で表わされるアミンオキシド (式中R1、R2およびR3は炭素原子数1から24の直鎖また
は分岐のアルキル基あるいはアルケニル基を表わし、
R1、R2、R3のうち少なくとも1個は炭素原子数8以上の
直鎖または分岐のアルキル基あるいはアルケニル基を表
わす。) 一般式(A)で表わされるアミンオキシドの具体例と
しては、ジメチルラウリルアミンオキシド、ジメチルミ
リスチルアミンオキシド、ジメチルセチルアミンオキシ
ド、ジメチルステアリルアミンオキシド、ジメチルオレ
イルアミンオキシド、ジメチルベヘニルアミンオキシ
ド、メチルジラウリルアミンオキシドなどが挙げられ
る。
(2)一般式(B)で表わされるジヒドロキシエチルア
ルキルアミンオキシド (式中R4は炭素原子数8から24の直鎖または分岐のアル
キル基あるいはアルケニル基を表わす) (3)一般式(C)で表わされるジメチルアルキルポリ
オキシエチレンアミンオキシド (式中R5は炭素原子数8から24の直鎖または分岐のアル
キル基あるいはアルケニル基を表わし、nは1から5の
整数を表わす) 上記アミンオキシドのうちの一種または二種以上が用
いられる。
本発明の経皮吸収促進剤の利用によって薬効が増大し
得るハイドロキノン配糖体としては、以下のものが例示
される。
すなわち、ヒドロキノンの配糖体は下記一般式であら
わされる。
[式中、R6五炭糖残基、六炭糖残基、アミノ糖残基、ウ
ロン酸残基又はそれらのメチル化合物を示す。] 式中ではR6はL−アラビノース、D−アラビノース、D
−キシロース、D−リボース、L−キシルロース、L−
リキソース、D−リブソース等の五炭糖の残基、D−グ
ルコース、L−ガラクトース、D−マンノース、D−タ
ガトース、D−フルクトース、L−ソルボース、D−タ
ガロース、D−プシコース等の六炭糖の残基、D−グル
コサミン、D−ガラクトサミン、シアル酸、アミノウロ
ン酸、ムラミン酸等のアミノ糖の残基、D−グルクロン
酸、D−ガラクツロン酸、D−マンヌロン酸、L−イズ
ロン酸、L−グルロン酸等のウロン酸の残基又はそれら
のメチル化合物を示すが、美白効果、入手の仕易さ、安
定性、安全性の面からRがD−グルコースがβ−結合し
た、すなわちハイドロキノン−β−D−グルコース(一
般名:アルブチン、以後アルブチンという)が最も好ま
しい。これらの薬物は、本発明の経皮吸収促進剤中に混
合して用いて皮膚に塗布することにより、速に皮膚に吸
収される。局所作用を目的とする薬物であれば、皮膚内
に深く浸透して優れた効果を発揮する。
ハイドロキノン配糖体の配合量は、ハイドロキノン配
糖体の種類、投与の方法、投与の目的等によって異なる
ものであり、一概にはいえないが、概ね経皮吸収促剤1
重量に対して、薬物0.001〜50重量である。
上記の皮膚外用製剤は、ハイドロキノン配糖体とアミ
ンオキシドを適宜混合してそのまま用いてもよいが、使
用感触や適用のしやすさ、安全性等を勘案して、一般的
には適当な皮膚外用製剤中、例えばクリーム製剤、軟膏
製剤、ゲル製剤、ローション製剤、乳剤、粘着テープ剤
等の基剤中に配合して用いられる。
その場合の各々の構成成分の配合量は、同じくハイド
ロキノン配糖体の種類等によって異なるが、概ね以下の
範囲が好ましい配合量範囲である。すなわち、アミンオ
キシドの配合量は外用製剤中0.0001〜10重量%、より好
ましくは0.01〜5重量%である。薬物の配合量は0.01〜
30重量%、より好ましくは0.1〜20重量%である。
本発明に係る皮膚外用製剤中には、上記の必須構成成
分の他に一般的に医薬品、医薬部外品、化粧料等の配合
される成分を配合することができる。それらの成分とし
てはグリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコ
ール、流動パラフィン、スクワラン、高級脂肪酸、高級
アルコール等の油分、クエン酸、乳酸などの有機酸類、
苛性ソーダ、トリエタノールアミン等のアルカリ類、高
級アルキル硫酸エステル塩、高級アルキルエーテル硫酸
エステル塩、高級脂肪酸アミドスルホン酸塩、高級アル
キルスルホコハク酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸
塩、アシルグルタミン酸塩、高級アルキルリン酸塩等の
アニオン性界面活性剤、高級アルキル四級アンモニウム
塩、脂肪酸アミン塩、アルキルピリジニウム塩等のカチ
オン性界面活性剤、カルボキシベタイン、スルホベタイ
ン、イミダゾリン誘導体等の両性界面活性剤、ポリオキ
シエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪
酸アミド、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸アルカノ
ールアミド、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオ
ン性界面活性剤、粉末、顔料、染料、防腐防ばい剤、酸
化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿
剤、アルコール、水、香料等が挙げられる。
[実施例] 以下に実施例と試験例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定さ
れるものではない。
薬剤透過性試験 本発明品であるアミンオキシドについて薬剤透過性試
験を行なった。
実施例1〜5 次の組成からなる薬物試料を調製した。
(1)アルブチン 1.0% (2)被験物質 0.1 (3)エタノール 20.0 (4)精製水 残余 製法 (1)、(2)を(3)に溶解した後、(4)を添
加、混合し、試料とした。
被験物質 被験物質として以下のものについて試験を行なった。
(A)水に不溶性または微溶性のアミンオキシド 実施例1:ジメチルステアリルアミンオキシド 実施例2:ジメチルベヘニルアミンオキシド 実施例3:ジヒドロキシエチルステアリルアミンオキシド (B)水溶性のアミンオキシド 実施例4:ジメチルラウリルアミンオキシド 実施例5:ジメチルミリスチルアミンオキシド 比較例1 (1)アルブチン 1.0% (2)エタノール 20.0 (3)精製水 残余 製法 実施例に準ずる 試験例 被験物質による薬剤の経皮吸収促進効果を評価するた
め、ヘアレスマウスの摘出皮膚を用いた、in vitro拡散
セルによる薬剤透過性試験を行なった。拡散セル装置は
拡散面積2cm2の垂直膜型二室セルを用いた。10〜15週齢
の雄性ヘアレスマウスの背部の皮膚全層を摘出し、拡散
セルに装着した。薬物試料側セル室に薬物試料を2ml、
レセプター側セル室にリン酸緩衝生理食塩水(pH7.2)
を2ml入れ、両相を穏やかに撹拌しながらセル全体を恒
温槽中で32℃に保った。24時間後にレセプター液をサン
プリングし、高速液体クロマトグラフィーによりレセプ
ター側に透過してきた薬剤量を定量した。結果は薬剤透
過率(%)として表わした。上記の結果を表1に示す。
表より明らかなように、本発明の経皮吸収促進剤は薬物
の皮膚透過促進効果に優れており、特に水に不溶性また
は微溶性のアミンオキシドが効果に優れていることがわ
かる。
薬剤経皮吸収試験 実施例6 (1)[14C]アルブチン 1.0% (2)ジメチルステアリルアミンオキシド 0.1 (3)エタノール 20.0 (4)精製水 残余 製法 (1)、(2)を(3)に溶解した後、(4)を添
加、混合し、試料とした。
比較例2 (1)[14C]アルブチン 1.0% (2)エタノール 20.0 (3)精製水 残余 製法 実施例に準ずる。
比較例3 (1)[14C]アルブチン 1.0% (2)尿素 5.0 (3)エタノール 20.0 (4)精製水 残余 製法(3)に(1)を溶解後、(4)に(2)を溶解し
た溶液を添加、混合し、試料とした。
試験例 一群3匹からなる10週齢の雄性ヘアレスマウス背部皮
膚に、鳥居パッチテスト用絆創膏(径1.6cm)にて、試
料100μlを貼付した。絆創膏の上にスポンジを置き、
更にゴムの薄膜で被覆し、絆創膏を密着するようにし
た。塗布後、直ちにプラスチック製の密封容器中に入
れ、空気を送り、吸気排泄される炭酸ガスをモノエタノ
ールアミンの50%メタノール溶液に吸収させた。塗布
後、24及び48時間で塗布部の絆創膏を除去し、絆創膏中
の放射活性を測定した。次いで塗布部をセロハンテープ
で8回ストリッピングを行ない、セロテープに接着した
角層中の放射活性を測定した。その後、動物は屠殺し塗
布部の皮膚を剥離し、皮膚中の放射活性を測定した。残
った全身は0.5N−水酸化ナトリウム水溶液30gを加え
て、ブレンダーにてホモジネートとし、この一定量を採
取し、放射活性を測定した。また、所要時間までに排泄
された糞、及び尿は回収し、放射活性を測定した。以上
の吸気排泄量、糞・尿排泄量、及び体内貯留量の和をも
って体内経皮吸収量とした。上記の試験結果を表2に示
す。
表2より明らかなように、本発明の経皮吸収促進剤は薬
物の吸収促進効果に優れていることがわかる。
実施例7 クリーム A.セタノール 4.0wt% ワセリン 5.0 流動パラフィン 8.0 スクワラン 5.0 イソプロピルミリステート 3.0 POE(25)セチルエーテル 2.0 ジメチルステアリルアミンオキサイド 3.0 グリセリルモノステアレート 2.0 防腐剤 適量 B.アルブチン 5.0 グリセリン 5.0 プロピレングリコール 5.0 精製水 全体を100とする量 製法 Aの成分を70℃に加熱し溶解する。Bの成分を70℃に
加熱溶解したのち、そのなかにAを加え乳化処理する。
その後熱交換を施してクリームを得る。
比較例4 クリーム A.セタノール 4.0wt% ワセリン 5.0 流動パラフィン 8.0 スクワラン 5.0 イソプロピルミリステート 3.0 POE(25)セチルエーテル 2.0 グリセリルモノステアレート 2.0 防腐剤 適量 B.アルブチン 5.0 グリセリン 5.0 プロピレングリコール 5.0 精製水 全体を100とする量 製法 実施例に準ずる。
試験例 実施例及び比較例で調整したクリームについて、色
黒、しみ、そばかす等に悩む、被験者、一群20名として
1つの試料クリームを朝夕、3ヶ月間毎日顔面に塗布
し、その美白効果を調べた。
判定基準は、「色素沈着がほとんど目立たなくなっ
た」(スコア2)、「非常にうすくなった」(スコア
1)、「ややうすくなった」(スコア0.5)、「変化な
し」(スコア0)として各基剤別に平均スコアを求め
た。結果を表3に示す。
表3より明らかな様に実施例のクリームが美白作用に
優れていることがわかる。
実施例8 乳液 A.セタノール 1.5 w% ステアリン酸 1.0 パルミチン酸 1.2 ラノリン 3.0 スクワラン 4.0 オリーブ油 2.0 オレイルオレート 2.0 ジメチルポリシロキサン(6cs) 3.0 グリセリルモノオレート 2.0 POE(50)オレイルエーテル 1.0 防腐剤 適量 香料 適量 B.プロピレングリコール 5.0 グリセリン 2.0 PEG1500 2.0 苛性カリ 0.08 セチル硫酸ナトリウム 0.05 ジメチルオレイルアミンオキシド 5.0 カルボキシビニルポリマー 0.15 エタノール 3.0 精製水 全体を100とする量 C.ハイドロキノン−β−D−キシロース 20.0 製法 Aの成分を70℃に加熱し溶解する。Bの成分を70℃に
加熱溶解したのち、そのなかにAを加え乳化処理する。
そのものにCを加え均一混合せしめ次いで熱交換を施し
て乳液を得る。
実施例9 化粧水 ハイドロキノン−β−D−(N−アセチルグルコサミ
ン) 0.1 W% ジメチルミリスチルアミンオキシド 0.01 エタノール 9.0 POE(20)オレイルエーテル 1.0 防腐剤 適量 香料 適量 精製水 全体を100とする量 上記成分を撹拌混合し化粧水を得る。
[発明の効果] 本発明に係る皮膚外用製剤は、ハイドロキノン配糖体
の経皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性、使用感触も良
好な皮膚外用製剤である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/70 ADA A61K 31/70 ADA 47/18 47/18 E (56)参考文献 特開 昭61−207309(JP,A)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】ハイドロキノン配糖体と、アミンオキシド
    を含有することを特徴とする皮膚外用製剤。
JP12036888A 1988-05-17 1988-05-17 皮膚外用製剤 Expired - Lifetime JP2691728B2 (ja)

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