JPH01290616A

JPH01290616A - 皮膚外用製剤

Info

Publication number: JPH01290616A
Application number: JP12036888A
Authority: JP
Inventors: Tsunao Magara; 綱夫真柄; Kiyoshi Miyazawa; 宮沢　清; Keiichi Uchikawa; 内川　恵一; Akira Akiyasu; 秋保　暁
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1988-05-17
Filing date: 1988-05-17
Publication date: 1989-11-22
Anticipated expiration: 2012-12-17
Also published as: JP2691728B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は皮膚外用製剤に関する。更に詳しくは、アミン
オキシドをハイドロキノン配糖体専用の経皮吸収促進剤
として作用させた、アミンオキシドとハイドロキノン配
糖体とを含有する皮膚外用製剤に関する。

［従来の技術］従来から薬物の投与方法としては、経口投与や注射によ
る皮下、筋肉内、静脈内への投与、直腸や口腔内の粘膜
への投与等が行なわれており、中でも経口投与が広く用
いられている。しかしながら経口投与の場合には、薬物
は短時間に大量に吸収されるために血中濃度のコントロ
ールがむすかしく、また吸収された薬物が初回循環時に
肝臓での代謝によりその効力を失うことがあり、また刺
激性の薬物の場合はその投与により胃腸障害等の副作用
を惹起しやすい、等の多くの欠点があった。

近年このような副作用や欠点を改善するために経皮投与
による外用製剤が開発されてきている。

しかしそのような外用製剤においても、薬物の経皮吸収
性が十分に得られない場合が多く、その目的を達成し得
ているとは言いがたい。すなわち皮膚の表面は皮膚角質
層と呼ばれ、本来、体外からの異物の侵入を防御する障
壁としての生理的機能を有するものであるため、単に従
来外用製剤に常用されてきた基剤中に薬物を配合しただ
けでは、十分な経皮吸収性は得られない。

これを改良するために近年、各種の経皮吸収促進剤が提
案され、外用製剤の基剤に配合することが一般に行なわ
れている。そのような経皮吸収促進剤としては例えば、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、メチルデシルスルホキシド等が公知で
ある。

［発明が解決しようとする課題］しかしながらこれら経皮吸収促進剤は、満足な吸収促進
効果が得られないものであったり、皮膚を刺激して紅斑
を生じるなど、その効果、安全性、使用感の点で十分な
ものとは言いがたい。

本発明者等は上記問題点に鑑み、薬物の経皮吸収促進効
果に優れ、かつ安全性、使用感の点でも満足できる経皮
吸収促進剤を開発すべく鋭意研究を行なった結果、既に
洗浄剤として広く利用され、安全性にも優れているアミ
ンオキシドをハイドロキノン配糖体専用の経皮吸収促進
剤として用いることにより、優れたハイドロキノン配糖
体専用の経皮吸収性が得られることを見出し、本発明を
完成するに至った。

［課題を解決するための手段］すなわち本発明は、アミンオキシドをハイドロキノン配
糖体専用の経皮吸収剤の有効成分とした、アミンオキシ
ドとハイドロキノン配糖体を含有することを特徴とする
皮膚外用製剤である。

以下、本発明の構成について詳述する。

本発明おいてに用いられるアミンオキシドは、次のもの
があげられる。

（１）一般式（Ａ）で表わされるアミンオキシドＩＲ２−Ｎ→０　　　　　　　（Ａ）（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は炭素原子数１から２４の
直鎖または分岐のアルキル基あるいはアルケニル基を表
わし、Ｒ１、ＦＬ２、Ｒ３のうち少なくとも１個は炭素
原子数８以上の直鎖または分岐のアルキル基あるいはア
ルケニル基を表わす。）一般式（Ａ）で表わされるアミ
ンオキシドの具体例としては、ジメチルラウリルアミン
オキシド、ジメチルミリスチルアミンオキシド、ジメチ
ルセチルアミンオキシド、ジメチルステフリルアミンオ
キシド、ジメチルオレイルアミンオキシド、ジメチルベ
ヘニルアミンオキシド、メチルジラウリルアミンオキシ
ドなどが挙げられる。

（２）一般式（Ｂ）で表わされるジヒドロキシエチルア
ルキルアミンオキシドＣＨ２ＣＨ２０ＨＲ−Ｎ４０（Ｂ）ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ（式中Ｒは炭素原子数８から２４の直鎖または分岐のア
ルキル基あるいはアルケニル基を表わす）（８）一般式
（Ｃ）で表わされるジメチルアルキルポリオキシエチレ
ンアミンオキシドＨ３ＦＬ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｎ−＋Ｏ（Ｃ）Ｈ３（式中Ｒは炭素原子数８から２４の直鎖または分岐のア
ルキル基あるいはアルケニル基を表わし、ｎは１から５
の整数を表わす）上記アミンオキシドのうちの一種または二種以上が用い
られる。

本発明の経皮吸収促進剤の利用によって薬効が増大し得
るハイドロキノン配糖体としては、以下のものが例示さ
れる。

すなわち、ヒドロキノンの配糖体は下記一般式％式％［式中、Ｒは二縦糖残基、六炭糖残基、アミノ糖残基、
ウロン酸残基又はそれらのメチル化合物を示す。］式中でＲはＬ−アラビノース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−
キシロース、Ｄ−リボース、Ｌ−キシルロース、Ｌ−リ
キソース、Ｄ−リブソース等の二縦糖の残基、Ｄ−グル
コース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−マンノース、Ｄ−タガ
トース、Ｄ−フルクトース、Ｌ−ソルボース、Ｄ−タガ
ロース、Ｄ−プシコース等の六炭糖の残基、Ｄ−グルコ
サミン、Ｄ−ガラクトサミン、シアル酸、アミノウロン
酸、ムラミン酸等のアミノ糖の残基、Ｄ−グルクロン酸
、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｄ−マンヌロン酸、Ｌ−イズロ
ン酸、Ｌ−グルロン酸等のウロン酸の残基又はそれらの
メチル化合物を示すが、美白効果、入手の仕易さ、安定
が、安全性の面からＲがＤ−グルコースがβ−結合した
、すなわちハイドロキノン−β−Ｄ−グルコース（一般
名：アルブチン、以後アルブチンという）が最も好まし
い。これらの薬物は、本発明の経皮吸収促進剤中に混合
して用いて皮膚に塗布することにより、速に皮膚に吸収
される。局所作用を目的とする薬物であれば、皮膚内に
深く浸透して優れた効果を発揮する。

ハイドロキノン配糖体の配合量は、ハイドロキノン配糖
体の種類、投与の方法、投与の目的等によって異なるも
のであり、−ｍにはいえないが、概ね経皮吸収促進剤１
重量に対して、薬物０．００１〜５０重量である。

上記の皮膚外用製剤は、ハイドロキノン配糖体とアミン
オキシドを適宜混合してそのまま用いてもよいが、使用
感触や適用のしやすさ、安全性等を勘案して、−船釣に
は適当な皮膚外用製剤中、例えばクリーム製剤、軟膏製
剤、ゲル製剤、ローション製剤、乳剤、粘着テープ剤等
の基剤中に配合して用いられる。

その場合の各々の構成成分の配合量は、同じくハイドロ
キノン配糖体の種類等によって異なるが、概ね以下の範
囲が好ましい配合量範囲である。すなわち、アミンオキ
シドの配合量は外用製剤中０６０００１〜１０重量％、
より好ましくは０．０１〜５重量％である。薬物の配合
量は０．０１〜３０重量％、より好ましくは０．１〜２
０重量％である。

本発明に係る皮膚外用製剤中には、上記の必須構成成分
の他に一般的に医薬品、医薬部外品、化粧料等の配合さ
れる成分を配合することができる。

それらの成分としてはグリセリン、プロピレングリコー
ル等の多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、
高級脂肪酸、高級アルコール等の油分、クエン酸、乳酸
などの有機酸類、苛性ソーダ、トリエタノールアミン等
のアルカリ類、高級アルキル硫酸エステル塩、高級アル
キルエーテル硫酸エステル塩、高級脂肪酸アミドスルホ
ン酸塩、高級アルキルスルホコハク酸塩、アルキルベン
ゼンスルホン酸塩、アシルグルタミン酸塩、高級アルキ
ルリン酸塩等のアニオン性界面活性剤、高級アルキル四
級アンモニウム塩、脂肪酸アミン塩、アルキルピリジニ
ウム塩等のカチオン性界面活性剤、カルボキシベタイン
、スルホベタイン、イミダシリン誘導体等の両性界面活
性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキ
シエチレン脂肪酸アミド、ソルビタン脂肪酸エステル、
脂肪酸アルカノールアミド、ポリグリセリン脂肪酸エス
テル等の非イオン性界面活性剤、粉末、顔料、染料、防
腐防ぽい剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、
増粘剤、保湿剤、アルコール、水、香料等が挙げられる
。

［実施例］　以下に実施例と試験例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定さ
れるものではない。

叉五五Ａｉ基発本発明品であるアミンオキシドについて薬剤透過性試験
を行なった。

失五■に二次の組成からなる薬物試料を調製した。

（１）　　アルブチン　　　　　　　　　　１．０　　
％（２）被験物質　　　　　　　　　　　０．１（３）
　　エタノール　　　　　　　　　２０．０（４）精製
水　　　　　　　　　　　残余１目友（１）、（２）を（３）に溶解した後、（４）を添加、
混合し、試料とした。

被験物質被験物質として以下のものについて試験を行なった。

（Ａ）水に不溶性または微溶性のアミンオキシド実施例
１ニジメチルステアリルアミンオキシド実施例２：ジメ
チルベへニルアミンオキシド実施例３ニジヒドロキシエ
チルステアリルアミンオキシド（Ｂ）水溶性のアミンオキシド実施例４ニジメチルラウリルアミンオキシド実施例５ニ
ジメチルミリスチルアミンオキシドａｌｌ監上（１）　　アルブチン　　　　　　　　　１．０　　％
（２）　　エタノール　　　　　　　　　２０．０（３
）精製水　　　　　　　　　　　残余製法実施例に準する藍慧責被験物質による薬剤の経皮吸収促進効果を評価するため
、ヘアレスマウスの摘出皮膚を用いた、ｉｎ　ｖｉｔｒ
ｏ拡散セルによる薬剤透過性試験を行なった。拡散セル
装置は拡散面積２ｃｍ”の垂直服型二室セルを用いた。

１０〜１５週齢の雄性ヘアレスマウスの背部の皮膚全層
を摘出し、拡散セルに装着した。薬物試料側セル室に薬
物試料を２ｍｌ、レセプター側セル室にリン酸１衝生理
食塩水（ｐＨ７，２）を２１１１１入れ、両相を穏やか
に撹拌しながらセル全体を恒温槽中で３２℃に保った。

２４時間後にレセプター液をサンプリングし、高速液体
クロマトグラフィーによりレセプター側に透過してきた
薬剤量を定量した。結果は薬剤透過率（％）として表わ
した。上記の結果を表１に示す。

表１表より明らかなように、本発明の経皮吸収促進剤は薬物
の皮膚透過促進効果に優れており、特に水に不溶性また
は微溶性のアミンオキシドが効果に優れていることがわ
かる。

薬経吸収験Ｕ… （１）　　［”Ｃ］アルブチン　　　　　　　１．０　
　　％（２）　　ジメチルステアリル　　　　　　０．
１アミンオキシド（３）　　エタノール　　　　　　　　　２０．０（４
）精製水　　　　　　　　　　　　残余１孟（１）、（２）を（３）に溶解した後、（４）を添加、
混合し、試料とした。

上松勇呈（１）　　［”Ｃ］アルブチン　　　　　　　１６０　
　　％（２）　　エタノール　　　　　　　　　２０．
０（３）精製水　　　　　　　　　　　　残余製法実施例に準する。

井」Ｉ」１（１）　　［”Ｃ］アルブチン　　　　　　　１．０　
　　％（２）尿素　　　　　　　　　　　　　５．０（
３）　　エタノール　　　　　　　　　２０．０（４）
精製水　　　　　　　　　　　　残余製法（３）に（１
）を溶解後、（４）に（２）を溶解した溶液を添加、混
合し、試料とした。

甚霊責一群３匹からなる１０週齢の雄性ヘアレスマウス背部皮
膚に、鳥居パッチテスト用絆創膏（径１゜６ｃｍ）にて
、試料１００μｌを貼付した。絆創膏の上にスポンジを
置き、更にゴムの薄膜で被覆し、絆創膏を密着するよう
にした。塗布後、直ちにプラスチック製の密封容器中に
入れ、空気を送り、呼気排泄される炭酸ガスをモノエタ
ノールアミンの５０％メタノール溶液に吸収させた。塗
布後、２４及び４８時間で塗布部の絆創膏を除去し、絆
創膏中の放射活性を測定した。次いで塗布部をセロハン
テープで８回ストリッピンクを行ない、セロテーブに接
着した角層中の放射活性を測定した。その後、動物は層
殺し塗布部の皮膚を剥離し、皮膚中の放射活性を測定し
た。残った全身は０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３
０ｇを加えて、ブレンダーにてホモジネートとし、この
一定量を採取し、放射活性を測定した。また、所要時間
までに排泄された糞、及び尿は回収し、放射活性を測定
した。以上の呼気排泄量、糞・尿排泄量、及び体内貯留
量の和をもって体内経皮吸収量とした。上記の試験結果
を表２に示す。

表２表２より明らかなように、本発明の経皮吸収促進剤は薬
物の吸収促進効果に優れていることがわかる。

７　クリームＡ、セタノール　　　　　　　　　　　４．０ｗｔ％ワ
セリン　　　　　　　　　　　５．０流動パラフイン　
　　　　　　　８・０スクワラン　　　　　　　　　　
５．０イソプロピルミリステート３．０ＰＯＥ（２５）セチルエーテル　　　　　２．０ジメチ
ルステフリル　　　　　　３．０アミンオキサイドクリセリルモノステアレート２．０防腐剤　　　　　　　　　　　　適量Ｂ、アルブチン　　　　　　　　　　５．０グリセリン
　　　　　　　　　　５．０プロピレングリコール　　
　　　５．０精製水　　　　　　　全体を１００とする
量Ｉ盪Ａの成分を７０℃に加熱し溶解する。Ｂの成分を７０℃
に加熱溶解したのち、そのなかにＡを加え乳化処理する
。その後熱交換を施してクリームを得る。

比　　４　クリームＡ、セタノール　　　　　　　　　　　４．Ｏｗｔχワ
セリン　　　　　　　　　　　５．０流動パラフイン　
　　　　　　　８．０スクワラン　　　　　　　　　　
５．０イソプロピルミリステート３．０ＰＯＥ（２５）セチルエーテル　　　　　２．０グリセ
リルモノステアレート２．０防腐剤　　　　　　　　　　　　適量Ｂ、アルブチン　　　　　　　　　　　５．０グリセリ
ン　　　　　　　　　　５．０プロピレングリコール　
　　　　５．０精製水　　　　　　　　全体を１００と
する量髪盪実施例に準する。

一試」１倒− 実施例及び比較例で調整したクリームについて、色黒、
しみ、そばかす等に悩む、被験者、−群２０名として１
つの試料クリームを朝夕、３ケ月間毎日顔面に塗布し、
その美白効果を調べた。

判定基準は、「色素沈着がほとんど目立たなくなった」
（スコア２）、「非常にうずくなった」（スコア１）、
「ややうすくなった」（スコア０゜５）、「変化なし」
（スコア０）として各基剤側に平均スコアを求めた。結
果を表８に示す。

表３表３より明らかな様に実施例のクリームが美白作用に優
れていることがわかる。

ステアリン醸　　　　　　　　　　１．０パルミチン酸
　　　　　　　　　　１．２ラノリン　　　　　　　　
　　　　　３．０スクワラン　　　　　　　　　　　４
．０オリーブ油　　　　　　　　　　　２．０オレイル
オレート２．０ジメチルポリシロキサン（６ｅｓ）　　　３．０グリセ
リルモノオレート２．０ＰＯＥ（５０）　　オレイルエーテル　　　１．０防腐
剤　　　　　　　　　　　　適量香料　　　　　　　　　　　　　適量Ｂ、プロピレングリコール　　　　　　５．０グリセリ
ン　　　　　　　　　　２．０ＰＥＧ１５００　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０苛性カリ
　　　　　　　　　　　　　Ｏ，Ｏａセチル硫酸ナトリ
ウム　　　　　　０．０５ジメチルオレイルアミンオキ
シド　５．０カルボキシビニルポリマー　　　　０．１
５エタノール　　　　　　　　　　　３・０精製水　　
　　　　　全体を１００とする量Ｃ，ハイドロキノンー
β−Ｄ−キシロース２０．０１しＬＡの成分を７０℃に加熱し溶解する。Ｂの成分を７０℃
に加熱溶解したのち、そのなかにＡを加え乳化処理する
。そのものにＣを加え均一混合せしめ次いで熱交換を施
して乳液を得る。

実施　９　化粧ハイドロキノン−β−Ｄ− （Ｎ−アセチルグルコサミン）　　０．１Ｗ％ジメチル
ミリスチルアミンオキシド　０．０１エタノール　　　
　　　　　　　　　９・０ＰＯＥ（２０）オレイルエー
テル　　　　　１．０防腐剤　　　　　　　　　　　　
　　適量香料　　　　　　　　　　　　　　　適量精製
水　　　　　　　全体を１００とする量上記成分を撹拌
混合し化粧水を得る。

［発明の効果］本発明に係る皮膚外用製剤は、ハイドロキノン配糖体の
経皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性、使用感触も良好
な皮膚外用製剤である。

特許出願人　　株式会社　資生堂手続補正書（自発）昭和６３年６月１６日

Claims

【特許請求の範囲】

１、ハイドロキノン配糖体と、アミンオキシドを含有す
ることを特徴とする皮膚外用製剤。