JP2003073251A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 美白効果を有する薬剤、特にアルコキシサル
チル酸又はその塩、ハイドロキノン配糖体、ビタミンＣ
誘導体のような親水性薬剤に対する経皮吸収促進効果に
優れ、かつ安全性に優れた皮膚外用剤を提供すること。 【解決手段】 下記（Ａ）及び（Ｂ）を含有することを
特徴とする皮膚外用剤。 （Ａ）２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリ
ンと疎水性モノマーとの共重合体。 （Ｂ）美白効果を有する薬剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚外用剤に関す
る。さらに詳しくは、美白効果を有する薬剤の経皮吸収
を促進し、美白効果を有効に発揮させることができる皮
膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来から、薬物の投与方法としては、経
口投与や注射による皮下、筋肉内、静脈内への投与、直
腸や口腔内の粘膜への投与等が行われており、これらの
中では経口投与が広く用いられている。

【０００３】しかしながら、経口投与の場合には、薬物
は短時間に大量に吸収されるために血中濃度のコントロ
ールが難しく、また吸収された薬物が初回循環時に肝臓
における代謝によりその効果を失うことがあり、また刺
激性の薬物の場合はその投与により胃腸障害等の副作用
を惹起しやすい等、多くの欠点があった。

【０００４】近年、このような欠点を改善するために、
経皮投与による外用製剤が開発されている。しかしその
ような外用製剤においても、薬物の経皮吸収性が充分に
得られない場合が多く、その目的が達成されることは少
ない。すなわち、皮膚の最表層は皮膚角層とよばれ、本
来体外から異物の侵入を防ぐ障壁としての生理的機能を
有するものであるため、単に従来外用製剤に常用されて
きた基剤中に薬物を配合しただけでは充分な経皮吸収性
が得られない場合が多い。

【０００５】これを改良するために近年、各種の経皮吸
収促進剤を外用製剤の基剤に配合することが一般に行わ
れている。そのような経皮吸収促進剤としては、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセ
トアミド、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オ
ン、ミリスチン酸イソプロピル等が公知である。しかし
ながら、これらの経皮吸収促進剤を用いても薬剤の充分
な経皮吸収性が得られない場合があり、特にアルコキシ
サルチル酸又はその塩、ハイドロキノン配糖体、ビタミ
ンＣ誘導体のような親水性薬剤に対して有効な経皮吸収
促進剤はほとんど見いだされていない。また、上記の経
皮吸収促進剤の多くは皮膚刺激性が強く、これを配合し
た製剤を適用することによって皮膚に紅斑を生じるな
ど、安全性の面においても満足できる経皮吸収促進剤は
得られていないのが現状である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記事情に鑑
みてなされたもので、その目的は、美白効果を有する薬
剤、特にアルコキシサルチル酸又はその塩、ハイドロキ
ノン配糖体、ビタミンＣ誘導体のような親水性薬剤に対
する経皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性に優れた皮膚
外用剤を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために鋭意研究を行った結果、２−メタクリロ
イルオキシエチルホスホリルコリン含有のある種のポリ
マーに美白効果を有する薬剤に対する優れた経皮吸収性
があり、かつ該ポリマーは皮膚刺激性が低く、安全性に
優れており、前記ポリマーを美白効果を有する薬剤とと
もに皮膚外用剤に配合することにより上記課題が解決さ
れることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００８】すなわち、本発明は、下記（Ａ）及び
（Ｂ）を含有することを特徴とする皮膚外用剤である。 （Ａ）２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリ
ンと疎水性モノマーとの共重合体。 （Ｂ）美白効果を有する薬剤。

【０００９】本発明に用いる疎水性モノマーは、アクリ
ル酸エステル及び／又はメタクリル酸エステルであるこ
とが好ましい。特に、ｎ−ブチルメタクリレートである
ことが好適である。

【００１０】本発明に用いる共重合体中の２−メタクリ
ロイルオキシエチルホスホリルコリン単位と疎水性モノ
マー単位との構成比は、モル比で５０：５０〜９５：５
であることが好ましい。

【００１１】本発明に用いる美白効果を有する薬剤は、
水溶性の薬剤であることが好ましい。また、ハイドロキ
ノン配糖体、Ｌ−アスコルビン酸及びその誘導体並びに
それらの塩、トラネキサム酸及びその誘導体並びにそれ
らの塩、アルコキシサルチル酸及びその塩並びに生薬か
らなる群から選ばれた１種又は２種以上であることが好
ましく、特にアルブチンが好ましい。

【００１２】

【発明の実施の形態】以下、本発明の実施形態について
詳述する。

【００１３】本発明においては、（Ａ）成分として、２
−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以
下、ＭＰＣという。）と疎水性モノマーとの共重合体
（以下、ＭＰＣコポリマーという。）が用いられる。

【００１４】前記ＭＰＣコポリマーは、下記式（１）

【００１５】

【化１】

【００１６】で示されるＭＰＣと疎水性モノマーとを、
常法に従って、例えば、溶媒中で２，２′−アゾビスイ
ソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）等の重合開始剤の存在
下、反応させて得ることができる。また、ＭＰＣコポリ
マーは、通常の共重合体の他、ブロック共重合体、グラ
フト共重合体いずれでも構わない。

【００１７】前記ＭＰＣは、公知の物質であり、公知の
方法によって製造することができる。また、前記疎水性
モノマーとしては、ＭＰＣと共重合体を形成し得るもの
であれば特に制限されず、例えばメチルメタクリレー
ト、エチルメタクリレート、ｎ−ブチルメタクリレー
ト、２−エチルヘキシルメタクリレート等のメタクリル
酸エステル、メチルアクリレート、エチルアクリレー
ト、ｎ−ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアク
リレート等のアクリル酸エステル、スチレン、アクリロ
ニトリル等が挙げられる。これらのうちアクリル酸エス
テル、メタクリル酸エステルが、美白効果を有する薬剤
（以下、美白薬剤ともいう。）の経皮吸収性をより高め
るので好ましく、さらに好ましくはメタクリル酸エステ
ルである。また、メタクリル酸エステルの中では特にｎ
−ブチルメタクリレートが好ましい。疎水性モノマー
は、１種または２種以上が任意に選択されて配合され
る。

【００１８】前記ＭＰＣコポリマーの分子量は、厳密に
は美白薬剤の種類によっても異なるが、数平均分子量で
１０，０００〜１，０００，０００が好ましく、さらに
５０，０００〜１，０００，０００であることが好まし
い。特に、１００，０００〜９００，０００であること
が好ましい。また、ＭＰＣコポリマー中におけるＭＰＣ
単位と疎水性モノマー単位との構成比（モル比）は、５
０：５０〜９５：５の範囲が好ましい。さらに好ましく
は６５：３５〜８５：１５である。ＭＰＣコポリマー
は、１種または２種以上が任意に選択されて配合され
る。

【００１９】本発明のＭＰＣコポリマーは、市販品を用
いることが可能であり、市販品の例としては、例えばＬ
ＩＰＩＤＵＲＥ−ＰＭＢ（油化産業製）等が挙げられ
る。

【００２０】ＭＰＣコポリマーの配合量は、皮膚外用剤
全量中０．０００１〜１０質量％が好ましい。配合量が
０．０００１質量％未満では美白薬剤に対する経皮吸収
促進効果が充分でなく、逆に、１０重量％を超えて配合
しても効果の増加は実質上望めないばかりか、使用性面
でべたつきがでてくる傾向にある。さらに好ましくは、
０．００１〜５質量％である。

【００２１】本発明においては、（Ｂ）成分として、美
白薬剤が用いられる。美白薬剤としては、化粧料に配合
できる美白薬剤であれば特に制限されないが、水溶性の
美白薬剤が好ましい。美白薬剤の例を挙げれば、例え
ば、ハイドロキノン配糖体、Ｌ−アスコルビン酸及びそ
の誘導体並びにそれらの塩、トラネキサム酸及びその誘
導体並びにそれらの塩、アルコキシサルチル酸及びその
塩、生薬、胎盤抽出物、コウジ酸、ルシノール、エラグ
酸、リノール酸、アゼライン酸、グルコサミン、グルタ
チオン等である。これらのうちで、ハイドロキノン配糖
体、Ｌ−アスコルビン酸及びその誘導体並びにそれらの
塩、トラネキサム酸及びその誘導体並びにそれらの塩、
アルコキシサルチル酸及びその塩、生薬がそれらの薬剤
が有する美白効果及びＭＰＣコポリマーとの併用効果が
特に優れるので好ましく用いられる。

【００２２】（１）ハイドロキノン配糖体 ハイドロキノン配糖体は既知の物質である。ハイドロキ
ノン配糖体を構成する配糖体としては、例えばＤ−アラ
ビノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−リボース、Ｄ−キシル
ロース、Ｄ−リキソース、Ｄ−リブロース等の五単糖、
Ｄ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−マンノース、
Ｄ−タガトース、Ｄ−フルクトース、Ｌ−ソルボース、
Ｄ−タガトース、Ｄ−プシコース等の六単糖、Ｄ−グル
コサミン、Ｄ−ガラクトサミン、シアル酸、ムラミン酸
等のアミノ糖、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−ガラクツロン
酸、Ｄ−マンヌロン酸、Ｌ−イズロン酸等のウロン酸ま
たはそれらのメチル化合物、アセチル化合物等が挙げら
れる。これらの中で、薬剤の美白効果、安定性、安全
性、さらにＭＰＣコポリマーの添加効果を顕著に引き出
す等の点からみれば、Ｄ−グルコースが好ましく、特に
ハイドロキノンにＤ−グルコースがβ結合したハイドロ
キノン−β−Ｄ−グルコース、すなわちアルブチンが好
ましい。ハイドロキノン配糖体は、１種または２種以上
が任意に選択されて配合される。

【００２３】（２）Ｌ−アスコルビン酸及びその誘導体
並びにそれらの塩 Ｌ−アスコルビン酸は既知の物質であり、一般にビタミ
ンＣといわれている。Ｌ−アルコルビン酸誘導体として
は、例えば、モノパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、モノイ
ソパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、モノステアリン酸Ｌ
−アスコルビル、モノイソステアリン酸Ｌ−アスコルビ
ル、モノミリスチン酸Ｌ−アスコルビル、モノイソミリ
スチン酸Ｌ−アスコルビル、モノ２−エチルヘキサン酸
Ｌ−アスコルビル、モノオレイン酸Ｌ−アスコルビル、
ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、ジイソパルミチン酸
Ｌ−アスコルビル、ジステアリン酸Ｌ−アスコルビル、
ジイソステアリン酸Ｌ−アスコルビル、ジミリスチン酸
Ｌ−アスコルビル、ジイソミリスチン酸Ｌ−アスコルビ
ル、ジ２−エチルヘキサン酸Ｌ−アスコルビル、ジオレ
イン酸Ｌ−アスコルビル等のＬ−アスコルビン酸アルキ
ルエステル類；Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステ
ル、Ｌ−アスコルビン酸−３−リン酸エステル、ＤＬ−
α−トコフェロール−２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジ
エステル等のＬ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−
アスコルビン酸−２−硫酸エステル、Ｌ−アスコルビン
酸−３−硫酸エステル等のＬ−アスコルビン酸硫酸エス
テル；Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド等のＬ−アス
コルビン酸グルコシド等が挙げられる。

【００２４】Ｌ−アスコルビン酸及びＬ−アスコルビン
酸誘導体は、塩の形で用いることができる。Ｌ−アスコ
ルビン酸塩及びＬ−アスコルビン酸誘導体の塩に用いら
れる塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールア
ミン等のアルカノールアミン塩等が挙げられる。これら
以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればい
ずれのものであっても適宜使用することができる。

【００２５】前記Ｌ−アスコルビン酸及びその誘導体並
びにそれらの塩の中で、薬剤の美白効果、ＭＰＣコポリ
マーの添加効果を顕著に引き出す等の点からみれば、Ｌ
−アスコルビン酸又はその塩（特に、マグネシウム
塩）、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル又はその塩、
Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸エステル又はその塩、Ｌ
−アスコルビン酸２−グルコシド又はその塩が好まし
い。Ｌ−アスコルビン酸及びその誘導体並びにそれらの
塩は、１種または２種以上が任意に選択されて配合され
る。

【００２６】（３）トラネキサム酸及びその誘導体並び
にそれらの塩 トラネキサム酸は既知の物質である。また、トラネキサ
ム酸誘導体としては、トラネキサム酸の二量体（例えば、
塩酸トランス−４−（トランス−アミノメチルシクロヘ
キサンカルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸等）、トラネキサム酸とハイドロキノンのエステル
体（例えば、トランス−４−アミノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸４’−ヒドロキシフェニルエステル等）、
トラネキサム酸とゲンチシン酸のエステル体（例えば、
２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカル
ボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸およびその塩
等）、トラネキサム酸のアミド体（例えば、トランス−
４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルアミ
ドおよびその塩、トランス−４−（Ｐ−メトキシビンゾ
イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸およびそ
の塩、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサン
カルボン酸およびその塩等）等が挙げられる。トラネキ
サム酸及びトラネキサム酸誘導体は、塩の形で用いるこ
とができる。トラネキサム酸塩及びトラネキサム酸誘導
体の塩に用いられる塩としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、ト
リエタノールアミン等のアルカノールアミン塩等が挙げ
られる。これら以外の塩であっても薬理学的に許容でき
る塩であればいずれのものであっても適宜使用すること
ができる。前記トラネキサム酸及びその誘導体並びにそ
れらの塩の中で、薬剤の美白効果、ＭＰＣコポリマーの
添加効果を顕著に引き出す等の点からみれば、トラネキ
サム酸の塩、特にトラネキサム酸ジカリウムが好まし
い。トラネキサム酸及びその誘導体並びにそれらの塩
は、１種または２種以上が任意に選択されて配合され
る。

【００２７】（４）アルコキシサルチル酸及びその塩 アルコキシサリチル酸は既知の物質である。本発明にお
いて用いられるアルコキシサリチル酸は、サリチル酸の
３位、４位または５位の何れかの水素原子がアルコキシ
基にて置換されたものであり、置換基であるアルコキシ
基は、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基の
何れかであり、さらに好ましくはメトキシ基またはエト
キシ基である。具体的に化合物名を例示すれば、３−メ
トキシサリチル酸（2-hydroxy-3-methoxybenzoic aci
d)、３−エトキシサリチル酸（2-hydroxy-3-ethoxybenz
oicacid)、４−メトキシサリチル酸（2-hydroxy-4-meth
oxybenzoic acid)、４−エトキシサリチル酸（2-hydrox
y-4-ethoxybenzoic acid)、４−プロポキシサリチル酸
（2-hydroxy-4-propoxybenzoic acid)、４−イソプロポ
キシサリチル酸（2-hydroxy-4-isopropoxybenzoic aci
d)、５−メトキシサリチル酸（2-hydroxy-5-methoxyben
zoic acid)、５−エトキシサリチル酸（2-hydroxy-5-et
hoxybenzoic acid)、５−プロポキシサリチル酸（2-hyd
roxy-5-propoxybenzoic acid)等が挙げられる。

【００２８】前記アルコキシサリチル酸は既知の方法に
よって塩にすることができるが、本発明の皮膚外用剤に
はアルコキシサリチル酸を塩の形で配合しても良い。塩
としては、特に限定されず、製薬学上許容され得る塩で
あればよいが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カ
ルシウム塩等のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属
塩の他、アンモニウム塩、アミノ酸塩等の塩が挙げられ
る。前記アルコキシサルチル酸及びその塩の中で、薬剤
の美白効果、ＭＰＣコポリマーの添加効果を顕著に引き
出す等の点からみれば、４−メトキシサリチル酸が好ま
しい。アルコキシサルチル酸及びその塩は、１種または
２種以上が任意に選択されて配合される。

【００２９】（５）生薬 生薬としては、例えば、グラブリジン、グラブレン、リ
クイリチン、カンゾウフラボノイド及びこれらを含有す
るカンゾウ抽出物、センプリカ抽出物、ケイケットウ抽
出物、サンペンズ抽出物、ソウハクヒ抽出物、トウキ抽
出物、イブキトラノオ抽出物、サンザシ抽出物、シラユ
リ抽出物、ホップ抽出物、ノイバラ抽出物、ヨクイニン
抽出物、黒砂糖抽出物、ルムプヤン抽出物、アセンヤク
抽出物、エイジツ抽出物、ハマメリス抽出物、オウゴン
抽出物、チャ抽出物、コラ・デ・カバロ抽出物、ユキノ
シタ抽出物、サクラ葉抽出物、シラカバ抽出物、セイヨ
ウノコギリソウ抽出物、オウバク抽出物、クララ抽出
物、イリス抽出物、セイヨウニワトコ抽出物、ヒキオコ
シ抽出物、カモミラ抽出物、キイチゴ抽出物、エンジン
抽出物、ラベンダー抽出物、イチヤクソウ抽出物、タイ
ム抽出物、イザヨイバラ抽出物、マヤラナ抽出物等が挙
げられる。本発明においては、薬剤の美白効果、ＭＰＣ
コポリマーの添加効果を顕著に引き出す等の点からみれ
ば、水又は水・エタノール混合液で抽出された水溶性の
抽出物が好ましい。なかでも、ルムプヤン抽出物、アセ
ンヤク抽出物、サクラ葉抽出物、ヒキオコシ抽出物が好
ましい。生薬は、１種または２種以上が任意に選択され
て配合することができる。

【００３０】美白薬剤の配合量は、美白効果を発揮する
量を考えた場合、皮膚外用剤全量中０．００１〜２０質
量％が好ましい。配合量が０．００１質量％未満では皮
膚外用剤の美白効果が乏しくなる傾向にあり、逆に、２
０質量％を超えて配合しても効果の増加は実質上望めな
いし、皮膚外用剤への配合も難しくなる傾向にある。さ
らに好ましくは、０．００５〜１０質量％である。特に
好ましくは０．０１〜７質量％である。

【００３１】本発明の皮膚外用剤には、上記した成分の
他に、通常化粧品、医薬部外品、医薬品等に用いられる
他の成分、例えば油分、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、
水溶性高分子、皮膜剤、非水溶性高分子、粉末、顔料、
染料、レーキ、低級アルコール、多価アルコール、糖
類、紫外線吸収剤、アミノ酸類、ビタミン類、消炎剤、
皮膚賦活剤、血行促進剤、抗脂漏剤、抗炎症剤等の薬
剤、美白剤以外の植物抽出物、有機酸、有機アミン、金
属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、抗菌剤、防
腐剤、収斂剤、清涼剤、香料、色素、水等を必要に応じ
て、本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合すること
ができる。

【００３２】上記任意配合成分のうち、油分の具体的な
例としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド
油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、
ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、
パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロ
ウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カル
ナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬
質ラノリン、ホホバロウ等の油脂・ロウ・ワックス類；
流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライ
ト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリス
タリンワックス等の炭化水素；オレイン酸、イソステア
リン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ス
テアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪
酸；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソス
テアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルド
デカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルア
ルコール等の高級アルコール；

【００３３】イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソ
プロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン
酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシ
ル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−
エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネ
オペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸
グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、
トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、
トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ
−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成
エステル油；

【００３４】ジメチルポリシロキサン、メチルフェニル
ポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポ
リシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、
デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシク
ロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ
変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサ
ン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロ
キサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等が挙
げられる。油分は、１種または２種以上が任意に選択さ
れて配合することができる。

【００３５】界面活性剤としては、例えば、脂肪酸セッ
ケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム
等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノ
ールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤；塩化ステ
アリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウ
ム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性
剤；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２
−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエ
チロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤
（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン
等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤；

【００３６】ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタン
モノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、
グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン
等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノス
テアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘
導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン
脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、
モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、Ｐ
ＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビット
モノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル
類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、Ｐ
ＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオ
レート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエ
ーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、
ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェ
ニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰ
アルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラ
デシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油
・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒ
マシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシ
ド等の非イオン界面活性剤等が挙げられる。界面活性剤
は、１種または２種以上が任意に選択されて配合するこ
とができる。

【００３７】保湿剤としては、例えば、ポリエチレング
リコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、
エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチ
トール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコー
ル、ジグリセリン、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、
乳酸、乳酸ナトリウム等が挙げられる。保湿剤は、１種
または２種以上が任意に選択されて配合することができ
る。

【００３８】増粘剤・水溶性高分子としては、例えば、
グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタ
ン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キ
サンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン
硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、
ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガ
ム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、
ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガ
ム、デキストラン、ケラト硫酸，ローカストビーンガ
ム，サクシノグルカン，カロニン酸，キチン，キトサ
ン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマ
ー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコー
ル、ベントナイト等が挙げられる。増粘剤・水溶性高分
子は、１種または２種以上が任意に選択されて配合する
ことができる。

【００３９】粉末・顔料としては、例えば、マイカ、タ
ルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグ
ネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、
硫酸バリウム（以上体質顔料）；ベンガラ、黄酸化鉄、
黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青等の着色顔料；酸
化チタン、酸化亜鉛（以上白色顔料）；雲母チタン、魚
燐箔、オキシ塩化ビスマス（以上真珠光沢顔料）；窒化
ホウ素；赤色２２８号、赤色２２６号、青色４０４号
（有機顔料）；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチ
ル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ
ー（以上粉末）等が挙げられる。顔料・粉末は、１種ま
たは２種以上が任意に選択されて配合することができ
る。

【００４０】染料・レーキとしては、例えば、黄色５
号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色
２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３
号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号等の染料；
赤色２０２号、赤色２０４号等のレーキが挙げられる。
染料・レーキは、１種または２種以上が任意に選択され
て配合することができる。

【００４１】低級アルコールとしては、例えば、エチル
アルコール等が挙げられる。

【００４２】紫外線吸収剤、としては、例えば、パラア
ミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線
吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸
収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収
剤、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェ
ニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−
ブチルジベンゾイルメタン等が挙げられる。紫外線吸収
剤は、１種または２種以上が任意に選択されて配合する
ことができる。

【００４３】ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ
又はその誘導体、ビタミンＢ₆塩酸塩，ビタミンＢ₆トリ
パルミテート，ビタミンＢ₆ジオクタノエート，ビタミ
ンＢ ₂又はその誘導体，ビタミンＢ₁₂，ビタミンＢ₁₅又
はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール，
β−トコフェロール，γ−トコフェロール，ビタミンＥ
アセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミン
Ｈ、パントテン酸、パンテチン等が挙げられる。ビタミ
ン類は、１種または２種以上が任意に選択されて配合す
ることができる。

【００４４】本発明の皮膚外用剤は前記成分を配合して
常法にしたがって処理することにより得ることができ
る。本発明の皮膚外用剤は、医薬品、医薬部外品（軟膏
剤等）及び化粧品〔乳液、クリーム、ジェル、エッセン
ス（美容液）、パック・マスク等の基礎化粧品；ファン
デーション等のメーキャップ化粧品；ボディ化粧品等〕
の形態に広く適用可能である。そして、これらの形態
に、本発明皮膚外用剤の採り得る形態が限定されるもの
ではない。

【００４５】また、剤型も、溶液系製剤、可溶化系製剤
（ローション等）、乳化系製剤（クリーム、乳液等）、
粉末分散系製剤、ゲル系製剤、軟膏系製剤、テープ系製
剤、パップ系製剤、エアゾール系製剤、水−油２層系製
剤、水−油−粉末３層系製剤等、幅広い剤型を採り得
る。

【００４６】

【実施例】以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。配合量は質量％である。実施例の説明に先立ち本発
明で用いた効果試験方法について説明する。

【００４７】（１）薬剤皮膚透過性試験 美白薬剤に対する経皮吸収促進効果を評価するため、モ
デル皮膚を用いたin vitro皮膚透過性試験を行った。モ
デル皮膚は、コラーゲン処理したナイロン膜上でヒト表
皮細胞を培養し、増殖分化させることによって得られた
分化表皮細胞膜を用いた。直径１０ｍｍの膜表面に薬物
試料を５０μｍ塗布し、ＣＯ_２インキュベーター内で３
７℃に保った。２４時間後に培養液をサンプリングし、
高速液体クロマトグラフィーにより膜を透過した美白薬
剤を定量した。結果は薬剤透過率（％）として表した。

【００４８】（２）美白効果試験 しみ、そばかす等に悩む被験者に皮膚外用剤を適用し、
その美白効果を調べた。被験者は３０〜５０代の女性を
一群２０名として、一つの皮膚外用剤を３ヶ月、１日２
回、１回につき約０．５ｇを顔面に塗布し、期間終了時
に被験者に対する問診により、その美白効果を判定し
た。判定は、以下の基準に従ってスコアをつけ、平均ス
コアとして表した。 ４：しみ、そばかすがほとんど目立たなくなった。 ２：非常にうすくなった。 １：ややうすくなった。 ０：変化なし。

【００４９】（実施例１〜３、比較例１）表１に示す処
方の皮膚外用剤を、（３）に（１）、（２）を溶解して
調製した。

【００５０】

【表１】

【００５１】（注）ＭＰＣ／ｎ−ブチルメタクリレート
共重合体［構成比（モル比）８０／２０、数平均分子量
７００，０００］

【００５２】実施例１〜３、比較例１の薬剤皮膚透過性
試験結果を同じ表１に示した。

【００５３】表１から明らかなように、美白薬剤（アル
ブチン）とＭＰＣコポリマーを組み合わせて配合した実
施例１〜３の皮膚外用剤は皮膚への薬剤透過率が高く、
ＭＰＣコポリマーはアルブチンの経皮吸収を顕著に促進
していることが分かる。一方、ＭＰＣコポリマーの配合
されていない比較例１の皮膚外用剤は、薬剤透過率が低
いことが分かる。

【００５４】（実施例４、比較例２）表２に示す処方の
皮膚外用剤を、以下の方法で調製した。（１３）〜（１
７）の成分を７０℃に加熱溶解し、これに（５）〜（１
２）の成分を７０℃に加熱溶解したものに加え、ホモミ
キサーで乳化した。乳化後、かき混ぜながら３０℃まで
冷却し、（１）〜（４）の成分を溶解したものを加え、
均一に混合した。

【００５５】

【表２】

【００５６】（注）ＭＰＣ／ｎ−ブチルメタクリレート
共重合体［構成比（モル比）８０／２０、数平均分子量
７００，０００］

【００５７】実施例４及び比較例２の美白効果試験結果
を同じ表２に示した。

【００５８】表２から分かるように、アルブチンとＭＰ
Ｃコポリマーを配合した実施例４の皮膚外用剤は優れた
美白効果が得られた。これに対して、ＭＰＣコポリマー
が配合されていない比較例２は、美白効果が低いことが
分かる。

【００５９】以下、種々の処方の本発明皮膚外用剤を実
施例として示す。なお、上記の効果試験をこれらにおい
て行ったところ、いずれも優れた結果が得られた。

【００６０】 〔実施例５〕 クリーム 成分 配合量（質量％） （１）ステアリン酸 １４．０ （２）セタノール ３．０ （３）モノステアリン酸ソルビタン ２．０ （４）モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン １．５ （５）パラオキシ安息香酸プロピル ０．２ （６）香料 適量 （７）プロピレングリコール ８．０ （８）グリセリン ２．０ （９）苛性カリ ０．２ （１０）４−メトキシサリチル酸カリウム ３．０ （１１）ＭＰＣコポリマー（注） ２．０ （１２）精製水 残量

【００６１】（注）ＭＰＣ／ｎ−ブチルメタクリレート
共重合体［構成比（モル比）８０／２０、数平均分子量
７００，０００］

【００６２】（製法）（７）〜（１２）の成分を７０℃
に加熱溶解し、（１）〜（６）の成分を７０℃に加熱溶
解したものに加え、ホモミキサーで乳化する。乳化後、
熱交換装置で冷却し、クリームを得る。

【００６３】 〔実施例６〕 化粧水 成分 配合量（質量％） （１）Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸エステル２ナトリウム ２．０ （２）ＭＰＣコポリマー（注） ０．２ （３）クエン酸 ０．２ （４）クエン酸ナトリウム ０．８ （５）エデト酸三ナトリウム ０．１ （６）ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン １．０ （７）グリセリン ５．０ （８）ジプロピレングリコール ５．０ （９）精製水 残量 （１０）エタノール １０．０ （１１）ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １．０ （１２）パラオキシ安息香酸プロピル ０．１５ （１３）香料 適量

【００６４】（注）ＭＰＣ／ｎ−ブチルメタクリレート
共重合体［構成比（モル比）８０／２０、数平均分子量
７００，０００］

【００６５】（製法）（１０）〜（１３）のアルコール
相を（１）〜（９）の水相に添加し、可溶化して化粧水
を得た。

【００６６】 〔実施例７〕 美白クリーム 成分 配合量（質量％） （１）セチルアルコール ５．０ （２）ステアリン酸 ３．０ （３）スクワラン １０．０ （４）グリセロールトリ２−エチルヘキサン酸エステル ７．０ （５）プロピレングリコールモノステアリン酸エステル １．５ （６）POE(20)セチルアルコールエーテル １．５ （７）パラオキシ安息香酸プロピル ０．２ （８）香料 適量 （９）ジプロピレングリコール ５．０ （１０）グリセリン ５．０ （１１）トリエタノールアミン 適量 （１２）Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド ２．０ （１３）ＭＰＣコポリマー（注） ５．０ （１４）イオン交換水 残余

【００６７】（注）ＭＰＣ／２−エチルヘキシルメタク
リレート共重合体［構成比（モル比）８５／１５、数平
均分子量５０，０００］

【００６８】（製法）実施例５の方法に準じて製造し
た。

【００６９】 〔実施例８〕 美白乳液 成分 配合量（質量％） （１）シクロメチコン ５．０ （２）ジメチルポリシロキサン ５．０ （３）パラオキシ安息香酸プロピル ０．２ （４）香料 適量 （５）エタノール ２．０ （６）グリセリン ４．０ （７）キサンタンガム ０．１ （８）アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 ０．１ （９）カルボキシルビニルポリマー ０．２ （１０）水酸化ナトリウム 適量 （１１）アルブチン ５．０ （１２）ルムプヤン抽出物 ０．０１ （１３）ＭＰＣコポリマー（注） ８．０ （１４）イオン交換水 残余

【００７０】（注）ＭＰＣ／ｎ−ブチルアクリレート共
重合体［構成比（モル比）７０／３０、数平均分子量１
００，０００］

【００７１】（製法）実施例５の方法に準じて製造し
た。

【００７２】 〔実施例９〕 美白クリーム 成分 配合量（質量％） （１）セチルアルコール ５．０ （２）ステアリン酸 ３．０ （３）流動パラフィン １０．０ （４）グリセロールトリ２−エチルヘキサン酸エステル ７．０ （５）プロピレングリコールモノステアリン酸エステル １．５ （６）POE(20)セチルアルコールエーテル １．５ （７）パラオキシ安息香酸プロピル ０．２ （８）香料 適量 （９）ジプロピレングリコール ５．０ （１０）グリセリン ５．０ （１１）トリエタノールアミン 適量 （１２）アルブチン ０．１ （１３）ＭＰＣコポリマー（注） ０．００５ （１４）イオン交換水 残余 （１５）無水ケイ酸 ２．５ （１６）ケイ酸アルミニウムマグネシウム ０．５

【００７３】（注）ＭＰＣ／ｎ−ブチルメタクリレート
共重合体［構成比（モル比）６５／３５、数平均分子量
５００，０００］

【００７４】（製法）実施例５の方法に準じて製造し
た。

【００７５】 〔実施例１０〕 美白ジェル状美容液 成分 配合量（質量％） （１）シクロメチコン ５．０ （２）ポリアクリル酸アミドエマルジョン（注１） ０．５ （３）アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 ０．１ （４）トラネキサム酸ジカリウム １．０ （５）Ｌ−アスコルビン酸マグネシウム １．０ （６）ＭＰＣコポリマー（注２） ３．０ （７）グリセリン １０．０ （８）１，３−ブチレングリコール ４．０ （９）トリメチルグリシン ２．０ （１０）キサンタンガム ０．１ （１１）クエン酸 適量 （１２）クエン酸Ｎａ 適量 （１３）エタノール ５．０ （１４）防腐剤 適量 （１５）色剤 適量 （１６）香料 適量 （１７）イオン交換水 残余

【００７６】（注１）セピゲル ５０２（セピック社
製）（注２）ＭＰＣ／ｎ−ブチルメタクリレート共重合
体［構成比（モル比）８０／２０、数平均分子量２５，
０００］

【００７７】（製法）（１７）に（２）〜（１２）を溶
解（水相）。次に、（１）加えて乳化を行い、（１３）
〜（１６）を添加して攪拌し、ホモミキサーで乳化粒子
を均一にした後、脱気，濾過及を行って、所望する美白
ジェル状美容液を得た。

【００７８】 〔実施例１１〕 化粧水 成分 配合量（質量％） （１）Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩 ５．０ （２）アセンヤク抽出物 ０．０１ （３）ＭＰＣコポリマー（注） １．０ （４）クエン酸 ０．０１ （５）クエン酸ナトリウム ０．１ （６）エデト酸三ナトリウム ０．１ （７）ヒアルロン酸 １．０ （８）グリセリン ３．０ （９）ジプロピレングリコール １．０ （１０）精製水 残量 （１１）エタノール ５．０ （１２）パラオキシ安息香酸プロピル ０．１５ （１３）香料 適量

【００７９】（注）ＭＰＣ／ｎ−ブチルメタクリレート
共重合体［構成比（モル比）８０／２０、数平均分子量
３００，０００］

【００８０】（製法）実施例６の方法に準じて製造し
た。

【００８１】 〔実施例１２〕 軟膏 成分 配合量（質量％） （１）ステアリルアルコール １８．０ （２）モクロウ ２０．０ （３）ワセリン ４０．０ （４）グリチルリチン酸ピリドキシン １．０ （５）γ−ブチロベタイン ０．１ （６）ポリオキシエチレン(10)モノオレイン酸エステル ０．２５ （７）グリセリンモノステアリン酸エステル ０．２５ （８）アルブチン ７．０ （９）サクラ葉抽出物 ０．００１ （１０）ＭＰＣコポリマー（注） ０．３ （１１）精製水 残余

【００８２】（注）ＭＰＣ／ｎ−ブチルメタクリレート
共重合体［構成比（モル比）８０／２０、数平均分子量
４５０，０００］

【００８３】（製法）実施例５の方法に準じて製造し
た。

【００８４】 ［実施例１３］ エッセンス 成分 配合量（質量％） （１）アルブチン ４．０ （２）５−エトキシサリチル酸カリウム １．０ （３）ＭＰＣコポリマー（注） ０．５ （４）ソルビトール ８．０ （５）１，３−ブチレングリコール ４．３ （６）ＰＥＧ１５００ ７．０ （７）ヒアルロン酸 ０．１ （８）イオン交換水 残余 （９）エタノール ７．０ （１０）ＰＯＥオレイルアルコールエーテル １．０ （１１）オリーブ油 ０．２ （１２）香料 適量 （１３）パラオキシ安息香酸プロピル 適量

【００８５】（注）ＭＰＣ／ｎ−ブチルメタクリレート
共重合体［構成比（モル比）８０／２０、数平均分子量
９００，０００］

【００８６】（製法）実施例６の方法に準じて製造し
た。

【００８７】 〔実施例１４〕 乳液 成分 配合量（質量％） （１）植物性スクワラン １．０ （２）水添パーム油 ３．０ （３）ジメチコン ２．０ （４）テトラオクタン酸ペンタエリトリット ２．０ （５）イソステアリン酸ＰＥＧ−６０グリセリル １．２ （６）ステアリン酸ＰＥＧ−５グリセリル １．０ （７）ベヘニルアルコール ０．５ （８）バチルアルコール ０．１ （９）香料 適量 （１０）精製水 残余 （１１）グリセリン ５．０ （１２）１，３−ブチレングリコール ７．０ （１３）エリスリトール １．０ （１４）カルボマー ０．２ （１５）水酸化カリウム ０．０５ （１６）メタリン酸ナトリウム 適量 （１７）塩化マグネシウム 適量 （１８）フェノキシエタノール 適量 （１９）ヒキオコシ抽出物 ０．０１ （２０）アルブチン ５．０ （２１）トランス-4-アミノメチルシクロヘキサンカルホ゛ン酸メチルアミト゛トリエタノールアミン塩 ２．０ （２２）ＭＰＣコポリマー（注） １．０

【００８８】（注）ＭＰＣ／ｎ−ブチルメタクリレート
共重合体［構成比（モル比）８０／２０、数平均分子量
２００，０００］

【００８９】（製法）実施例５の方法に準じて製造し
た。

【００９０】

【発明の効果】以上、詳述したように本発明によれば、
美白効果を有する薬剤、特にアルコキシサルチル酸又は
その塩、ハイドロキノン配糖体、ビタミンＣ誘導体のよ
うな親水性薬剤に対する経皮吸収促進効果に優れ、かつ
安全性に優れた皮膚外用剤が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/196 Ａ６１Ｋ 31/196 31/375 31/375 31/60 31/60 31/7034 31/7034 45/00 45/00 47/32 47/32 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 (72)発明者 増田 優 神奈川県横浜市都筑区早渕２−２−１ 株 式会社資生堂リサーチセンター（新横浜) 内 Ｆターム(参考） 4C076 AA06 BB31 CC18 DD34A DD37A DD46A DD51A EE12A EE12N EE23A EE48A EE48N EE55A FF34 4C083 AA112 AA122 AB032 AB172 AB282 AB342 AB382 AC022 AC072 AC102 AC122 AC172 AC182 AC242 AC302 AC311 AC312 AC392 AC422 AC432 AC442 AC482 AC532 AC542 AC621 AC622 AD042 AD072 AD091 AD092 AD112 AD152 AD172 AD252 AD332 AD352 AD391 AD392 AD641 AD642 CC02 CC04 CC05 DD27 DD33 DD41 EE16 4C084 AA17 MA28 MA63 NA11 ZA892 4C086 AA01 AA02 BA18 DA17 EA08 MA02 MA05 MA63 NA11 ZA89 4C206 FA44 MA02 MA05 MA83 NA11 ZA89

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記（Ａ）及び（Ｂ）を含有することを
   特徴とする皮膚外用剤。 （Ａ）２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリ
   ンと疎水性モノマーとの共重合体。 （Ｂ）美白効果を有する薬剤。
2. 【請求項２】 疎水性モノマーが、アクリル酸エステル
   及び／又はメタクリル酸エステルである請求項１記載の
   皮膚外用剤。
3. 【請求項３】 疎水性モノマーが、ｎ−ブチルメタクリ
   レートである請求項１記載の皮膚外用剤。
4. 【請求項４】 共重合体中の２−メタクリロイルオキシ
   エチルホスホリルコリン単位と疎水性モノマー単位との
   構成比が、モル比で５０：５０〜９５：５である請求項
   １乃至３のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
5. 【請求項５】 美白効果を有する薬剤が、水溶性の薬剤
   である請求項１乃至４のいずれか一項に記載の皮膚外用
   剤。
6. 【請求項６】 美白効果を有する薬剤が、ハイドロキノ
   ン配糖体、Ｌ−アスコルビン酸及びその誘導体並びにそ
   れらの塩、トラネキサム酸及びその誘導体並びにそれら
   の塩、アルコキシサルチル酸及びその塩並びに生薬から
   なる群から選ばれた１種又は２種以上である請求項１乃
   至４のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
7. 【請求項７】 美白効果を有する薬剤がアルブチンであ
   る請求項１乃至４のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。