WO2018182003A1 - ヒアルロン酸複合ナノ粒子 - Google Patents

ヒアルロン酸複合ナノ粒子 Download PDF

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hyaluronic acid
composite nanoparticles
composite
acid
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岡隆史
宮原令二
清水広子
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株式会社 資生堂
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    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • the present invention relates to the formation of fine particles of hyaluronic acid composite nanoparticles, particularly high molecular weight hyaluronic acid.
  • the stratum corneum located in the outermost layer of the skin has a barrier function to prevent the entry of foreign substances from the outside, and therefore has a property that the active ingredient is difficult to reach inside the skin.
  • the active ingredient is a polymer compound
  • the active ingredient stays on the skin surface because it has a high molecular weight and does not easily penetrate into the skin. Therefore, in such a situation, as a carrier for delivering an active ingredient into the skin, the development of nanoparticles has been promoted for the purpose of facilitating skin penetration by reducing the molecular size of the polymer compound in the solution. Yes.
  • Patent Document 5 nanoparticles in which hyaluronic acid and chitosan are combined in the presence of a citrate buffer have been described.
  • Patent Document 6 the composite nanoparticle containing anionic polymers other than hyaluronic acid, chitosan, and hyaluronic acid is disclosed (patent document 6).
  • the anionic polymer is characterized in that the affinity for chitosan is higher than that of hyaluronic acid.
  • nanoparticle containing hyaluronic acid, cationic polymer (except chitosan), and anionic polymer other than hyaluronic acid is disclosed (patent document 7).
  • the anionic polymer is characterized by having higher affinity for the cationic polymer than hyaluronic acid.
  • the composite nanoparticles containing chitosan taught in Patent Documents 5 and 6 have problems that the particle diameter is not 100 nm or less, and that the composite nanoparticles are difficult to prepare because chitosan has poor solubility in water. It was.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to efficiently prepare high-concentration hyaluronic acid fine particles.
  • composite nanoparticles in which hyaluronic acid and an amphoteric compound or a specific anionic compound are combined have a high concentration of fine particles having a particle size of 100 nm or less.
  • the present invention has been completed.
  • the composite nanoparticles having a particle size of 100 nm or less according to the present invention are: (A) hyaluronic acid; (B) an amphoteric compound; It is characterized by including.
  • the zwitterionic compound is either an amphoteric polymer or an amphoteric surfactant.
  • the (B) amphoteric polymer has a phosphorylcholine (PC) group.
  • the composite nanoparticles it is preferable that (B) the zwitterionic polymer is an MPC copolymer.
  • the mixing ratio of (A) hyaluronic acid and (B) amphoteric compound is preferably 1:99 to 50:50.
  • the molecular weight of (A) hyaluronic acid in the composite nanoparticles is 10 million or less.
  • the external preparation for skin according to the present invention comprises the composite nanoparticles.
  • the composite nanoparticle having a particle size of 100 nm or less comprises (A) hyaluronic acid and (C) acrylate polyacrylate crosspolymer-9-AMP represented by the general formula (V). It is characterized by including.
  • composite nanoparticles of hyaluronic acid having a small particle size can be obtained by combining a zwitterionic compound with hyaluronic acid.
  • the composite nanoparticles can be easily and efficiently produced at a high concentration, and can provide particles having a particle size of 100 nm or less.
  • the composite nanoparticle according to the present invention contains (A) hyaluronic acid and (B) an amphoteric compound.
  • A hyaluronic acid
  • B an amphoteric compound
  • Hyaluronic acid used in the present invention is a linear polymer in which N-acetyl-D-glucosamine residues and D-glucuronic acid residues are alternately bonded.
  • the hyaluronic acid can be obtained by, for example, isolation and extraction from a chicken crown or other animal tissues, or a fermentation method using a microorganism such as Streptococcus.
  • a hyaluronic acid metal salt such as hyaluronic acid sodium salt and hyaluronic acid potassium salt
  • a hydroxyl group and a carboxyl group of hyaluronic acid are etherified, esterified and amidated.
  • a hyaluronic acid derivative obtained by acetylation, acetalization, or ketalization may be used.
  • the weight average molecular weight of the hyaluronic acid is not particularly limited, but when it is 10 million or less, since the viscosity of the solution is low at the time of preparing the fine particles, the stirring efficiency is improved and the composite nanoparticles can be easily prepared. preferable. On the other hand, when the weight average molecular weight is larger than 10 million, the viscosity of the solution is high at the time of preparing the fine particles, which is not preferable in that the stirring efficiency is deteriorated and the preparation of the composite nanoparticles becomes difficult.
  • the blending amount of the hyaluronic acid is preferably 50% by mass or less in the composite nanoparticles. Further, the content of 10 to 50% by mass is more preferable in view of the high hyaluronic acid content. On the other hand, when it exceeds 50 mass%, it is not preferable at the point which the polydispersity of a composite nanoparticle becomes high.
  • the hyaluronic acid may be a commercially available product.
  • Examples of commercially available hyaluronic acid include hyaluronic acid HA-LQ (manufactured by Kewpie Fine Chemical), hyaluronic acid FCH (manufactured by Kikkoman Biochemifa Co., Ltd.), sodium biohyaluronate HA12N (manufactured by Shiseido Co., Ltd.), and the like.
  • amphoteric Compounds of the amphoteric compound (B) used in the present invention include amphoteric polymers and amphoteric activators.
  • amphoteric polymers include polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine, 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine / butyl methacrylate copolymer, 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine / 2-hydroxy-3-methacryloyloxypropyltrimethylammonium chloride copolymer , (2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine / stearyl methacrylate) copolymer, (alkyl acrylate / diacetone acrylamide) copolymer AMP, (alkyl acrylate / diacetone acrylamide) copolymer AMP, acrylate polyacrylate crosspolymer-9-AMP Etc.
  • amphoteric surfactants include alkylbetaine-type amphoteric surfactants such as lauryl dimethylaminoacetic acid betaine, coconut oil fatty acid dimethylaminoacetic acid betaine, coconut oil fatty acid amide propyl betaine, palm oil fatty acid amide propyl betaine, lauric acid amide.
  • Fatty acid amide propyl betaine type amphoteric surfactants such as propyl betaine, ricinoleic acid amidopropyl betaine, alkyl imidazolinium betaine type amphoteric surfactants such as lauryl imidazolinium betaine, coconut oil fatty acid imidazolinium betaine, N-methacryloyloxy
  • carboxybetaines such as ethyl N, N-dimethylammonium- ⁇ -N-methylcarboxybetaine / methacrylic acid alkyl ester copolymer, and polymethacryloylethyldimethylbetaine.
  • the (B) amphoteric compound used in the present invention needs to form a self-aggregate having a particle size of 100 nm or less. When this self-aggregate is not formed, even if (A) hyaluronic acid is adsorbed to (B) the zwitterionic compound, hyaluronic acid composite nanoparticles having a small particle size cannot be produced.
  • the zwitterionic polymer preferably has a phosphorylcholine (PC) group represented by the following chemical formula (I).
  • 2-methacryloyloxy which is a copolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine (hereinafter referred to as MPC) represented by the following general formula (II) and a hydrophobic monomer, is used.
  • MPC copolymer Ethyl phosphorylcholine / butyl methacrylate copolymer (hereinafter referred to as MPC copolymer) can be preferably used.
  • x and y are arbitrary integers, but the constituent ratio (molar ratio) between the MPC unit and the hydrophobic monomer unit is preferably in the range of 1:99 to 99: 1.
  • the hydrophobic monomer is not particularly limited as long as it can form a copolymer with MPC.
  • methacrylic acid esters such as methyl methacrylate, ethyl methacrylate, n-butyl methacrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, acrylic acid esters such as methyl acrylate, ethyl acrylate, n-butyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, styrene, acrylonitrile, etc. It is done.
  • LIPIDURE-HM LIPIDURE-PMB
  • LIPIDURE-A LIPIDURE-B
  • LIPIDURE-C LIPIDURE-S
  • LIPIDURE-NR LIPIDURE-NR
  • LIPIDURE-NA manufactured by NOF Corporation
  • an (alkyl acrylate / diacetone acrylamide) copolymer AMP represented by the following general formula (III) is preferably used.
  • R represents an alkyl group
  • the weight-average molecular weight of the amphoteric polymer is not particularly limited, but when it is 10 million or less, the viscosity of the solution is low at the time of preparing the fine particles, so that the stirring efficiency is improved and the composite nanoparticles can be easily prepared. It is preferable in a certain point. On the other hand, when the weight average molecular weight is larger than 10 million, the viscosity of the solution is high at the time of preparing the fine particles, which is not preferable in that the stirring efficiency is deteriorated and the preparation of the composite nanoparticles becomes difficult.
  • a commercially available product can be used as the amphoteric polymer. Specifically, a plus size 9909B (manufactured by Reciprocal Chemical Co., Ltd.) and the like can be mentioned.
  • lauryl dimethylaminoacetic acid betaine represented by the following general formula (IV), coconut oil fatty acid dimethylaminoacetic acid betaine, palm kernel oil fatty acid amidopropyldimethylaminoacetic acid betaine and the like are suitable.
  • R palm kernel oil fatty acid residue, coconut oil fatty acid residue
  • Nissan Anon BL-SF Nissan Anon BDC-SF (manufactured by NOF Corporation), Genegen CAB 818, JS (Clariant Japan Co., Ltd.) and the like can be mentioned.
  • acrylate polyacrylate crosspolymer-9-AMP represented by the following general formula (V) is preferably used.
  • a commercial item can be used for an anionic compound. Specifically, plus size L-103N (manufactured by Kyoyo Chemical Co., Ltd.), plus size 6330U (manufactured by Kyoyo Chemical Co., Ltd.) and the like can be mentioned.
  • the composite nanoparticles used in the present invention can be obtained by complexing (A) hyaluronic acid and (B) an amphoteric compound.
  • an aqueous hyaluronic acid solution is prepared.
  • concentration of hyaluronic acid in the aqueous hyaluronic acid solution is preferably 1 to 3000 ⁇ g / ml, more preferably 1 to 1000 ⁇ g / ml. If it is larger than 3000 ⁇ g / ml, the viscosity of the solution is high at the time of preparing the fine particles, so that the stirring efficiency is poor and the particle size may be polydispersed.
  • an aqueous zwitterionic compound solution is prepared according to the hyaluronic acid aqueous solution.
  • (A) hyaluronic acid and (B) a zwitterionic compound are mixed in the presence of a buffer.
  • the mixing method include a method in which each solution is mixed at once, a method in which another solution is laminated on one solution, and a method in which another solution is dropped into one solution.
  • the method of laminating another solution in one solution and then mixing it is preferable from the viewpoint of a stable name rather than stirring while dropping.
  • buffer examples include citric acid, lactic acid, phosphoric acid, acetic acid, tartaric acid, boric acid, and tris buffer.
  • Citric acid is preferred because of its high buffer capacity point.
  • the pH of the citrate buffer is preferably 7.0 or less, more preferably 6.8 or less, and more preferably 6.5 or less.
  • the lower limit of the pH is not particularly limited, but when used for, for example, an external preparation for skin, it is preferable to set the lower limit to about pH 5.5 from the viewpoint of irritation to the skin.
  • the citrate concentration in the citrate buffer is preferably 1 to 100 / mM, more preferably 1 to 10 / mM.
  • the equipment to be mixed is not particularly limited, but a vortex mixer, a magnetic stirrer, or the like is preferably used.
  • the composition of the composite nanoparticles according to the present invention is dissociated into (A) hyaluronic acid and (B) an amphoteric compound depending on the salt concentration in the composition. Therefore, a salt concentration of 0.1 to 49 mM is preferable because composite nanoparticles are formed. More preferably, it is 0.5 to 40 mM. More preferably, it is 0.5 to 20 mM. When the concentration is 50 mM or more, the electrostatic interaction acting between (A) and (B) becomes weak and it is difficult to form composite nanoparticles, which is not preferable.
  • the composite nanoparticle according to the present invention dissociates into (A) hyaluronic acid and (B) an amphoteric compound when penetrating into the living body. I think that.
  • the composite nanoparticles used in the present invention are preferably 100 nm or less in terms of ease of penetration into the skin and significant increase in penetration into the skin. If it exceeds 500 nm, the permeability to the skin may deteriorate.
  • phenoxyethanol in the present invention, phenoxyethanol, paraoxybenzoic acid ester and the like can be used as the preservative. Moreover, phenoxyethanol is preferable in that the particle size of the composite nanoparticles of the present invention does not increase.
  • anionic polymers include chondroitin sulfate, dextran sulfate, heparan sulfate, dermatan sulfate, sulfated polysaccharides such as fucoidan, keratan sulfate, heparin, strongly acidic polymers such as sulfated polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, polyalginic acid, etc. And high carboxyl group-containing polymers such as polyaspartic acid.
  • the composite nanoparticles according to the present invention may contain, in addition to the above-mentioned components, other components that can be usually added to cosmetics and quasi-drugs as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the composite nanoparticle concerning this invention can be mix
  • ⁇ About particle size> The composite nanoparticles of the present invention were evaluated for the particle size obtained when ultracentrifugation was performed using a zeta sizer according to the following criteria. ⁇ : 90% or more of the obtained composite nanoparticles had a particle size of 100 nm or less. ⁇ : 50% to less than 90% of the obtained composite nanoparticles had a particle size of 100 nm or less. X: Less than 50% of the obtained composite nanoparticles had a particle size of 100 nm or less.
  • the present inventor examined whether (A) hyaluronic acid can be microparticulated by mixing (B) a cationic polymer with hyaluronic acid.
  • test example compositions of the formulations described in the following tables were prepared according to the following production methods.
  • ⁇ Manufacturing method> (A) Hyaluronic acid and (B) amphoteric compound are mixed with a vortex mixer in the presence of a citrate buffer. And the composite nanoparticle of this invention was obtained by ultracentrifugation.
  • the present inventor examined (A) an amphoteric compound (B) for making hyaluronic acid into composite nanoparticles.
  • the mixing ratio of (A) hyaluronic acid and (B) amphoteric compound is such that (A) :( B) is 1:99 to 50:50 in order to obtain fine particles of 100 nm or less. It turned out to be preferable. Too much hyaluronic acid with respect to the zwitterionic compound is not preferable in that the composite nanoparticles are polydispersed and many particles of 100 nm or more are formed.
  • (A) hyaluronic acid and (B) amphoteric compounds can also be made fine particles at a high concentration.
  • the concentration of (A) hyaluronic acid is preferably 0.3% or less before stirring. Further, the concentration of the (B) amphoteric compound is preferably 0.001 to 5%.
  • the zeta potential of a composite nanoparticle indicates the difference between the potential on the outermost surface (sliding surface) of the layer that moves in close contact with the solid phase and the potential inside the solution when the solid and liquid phases move relative to each other. It is.
  • the zeta potential of each composite nanoparticle was measured using a measuring instrument (Zeta Sizer Nano Series (manufactured by MALVERN INSTRUMENTS)).
  • the composite nanoparticle dispersion was filled in a polystyrene cell, and this was set in an apparatus and measured.
  • the zeta potential approaches 0 when the salt concentration of the solvent reaches 50 mM or more.
  • hyaluronic acid particles having a large particle size tend to increase. From these studies, in the region where the salt concentration is low, the composite nanoparticles composed of (A) hyaluronic acid and (B) zwitterionic compound are finely divided, but when the salt concentration is in a region where the salt concentration is high, (A ) And (B), the electrostatic interaction acting weakens and the particles become coarse, and eventually a phenomenon of dissociation into (A) and (B) is observed.
  • the present inventor examined the high-temperature stability and storage stability of the composite nanoparticles according to the present invention in a solvent.

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Abstract

高分子量のヒアルロン酸微粒子を提供する。 本発明に係る複合ナノ粒子は、（Ａ）ヒアルロン酸と、（Ｂ）両イオン性化合物とを含み、粒径が１００nm以下であることを特徴とする複合ナノ粒子。

Description

ヒアルロン酸複合ナノ粒子 関連出願
本出願は、２０１７年３月３０日付け出願の日本国特許出願２０１７－０６８６０５号の優先権を主張しており、ここに折り込まれるものである。
　本発明はヒアルロン酸複合ナノ粒子、特に高分子量のヒアルロン酸を微粒子化することに関する。
　皮膚外用剤中の有効成分を皮膚内部に送達するためには、従来以下のような点が問題とされてきた。
　皮膚の最外層に位置する角層は、外界からの異物の侵入を防ぐバリア機能を有するため、有効成分が皮膚内部に到達しにくい性質を有している。
　特に、有効成分が高分子化合物である場合、分子量が大きいため皮膚内部に浸透しにくく、有効成分が皮膚表面に留まってしまうという問題点がある。
　そのため、このような状況において、有効成分を皮膚内部に送達するためのキャリアとして、高分子化合物の溶液中における分子サイズを小さくすることで皮膚浸透し易くする目的でナノ粒子の開発が進められている。
　特許文献１～４の開示されているナノ粒子は、化粧料成分などとして配合する場合に、溶液中でナノ粒子同士の凝集が起こり易く、粒子径が増大してしまうという問題があった。
　このような問題を解決するために、ヒアルロン酸とキトサンを、クエン酸緩衝液の存在下で、複合化したナノ粒子が記載されている（特許文献５）。
　また、ヒアルロン酸、キトサン及びヒアルロン酸以外のアニオン性ポリマーを含む複合ナノ粒子が開示されている（特許文献６）。ただし、前記アニオン性ポリマーは、キトサンに対する親和性がヒアルロン酸に比して高いことを特徴としている。
　そして、ヒアルロン酸、カチオン性ポリマー（キトサンを除く）、及びヒアルロン酸以外のアニオン性ポリマーを含む複合ナノ粒子が開示されている（特許文献７）。ただし、前記アニオン性ポリマーは、前記カチオン性ポリマーに対する親和性がヒアルロン酸に比して高いことを特徴としている。
国際公開第２００７／１３２８７３号パンフレット 特開２００７－５２０４２４号公報 特開２００８－５３３１０８号公報 特開２００９－５３７６０４号公報 特開２０１４－１１１４７２号公報 特開２０１４－１１４２７２号公報 特開２０１４－９１７０８号公報
　しかしながら、特許文献５、６に教示されるキトサンを含む複合ナノ粒子は、粒径が１００nm以下ではなく、また、キトサンは水への溶解性が悪いため複合ナノ粒子が調製し難いといった問題があった。
　本発明は、上記事情を鑑みなされたものであり、高濃度のヒアルロン酸微粒子を効率良く調製することを目的としている。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ヒアルロン酸と両イオン性化合物又は特定のアニオン性化合物を複合化した複合ナノ粒子が、粒径が１００nm以下の微粒子を高濃度で効率よく調製できることを見いだして、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明に係る粒径が１００nm以下である複合ナノ粒子は、
　（Ａ）ヒアルロン酸と、
　（Ｂ）両イオン性化合物と、
を含むことを特徴とする。
　前記複合ナノ粒子において、（B）両イオン性化合物が、両イオン性高分子、両イオン性界面活性剤のいずれかであることが好適である。
　前記複合ナノ粒子において、（B）両イオン性高分子が、ホスホリルコリン（ＰＣ）基を有することが好適である。
　前記複合ナノ粒子において、（B）両イオン性高分子が、ＭＰＣコポリマーであることが好適である。
　前記複合ナノ粒子において、（Ａ）ヒアルロン酸と、（Ｂ）両イオン性化合物との混合比率が、１：９９～５０：５０が好適である。
　前記複合ナノ粒子において、複合ナノ粒子において（Ａ）ヒアルロン酸の分子量が１０００万以下であることが好適である。
本発明に係る皮膚外用剤は、前記複合ナノ粒子を含むことを特徴とする。
　また、本発明に係る粒径が１００nm以下である複合ナノ粒子は、（Ａ）ヒアルロン酸と、（Ｃ）一般式（Ｖ）で表されるアクリレーツポリアクリレートクロスポリマー－9－ＡＭＰと、を含むことを特徴とする。
　本発明によれば、ヒアルロン酸に、両イオン性化合物を複合することで、粒径の小さいヒアルロン酸の複合ナノ粒子が得られる。また、前記複合ナノ粒子は、容易に高濃度で効率良く生産することができ、１００nm以下の粒径の粒子の提供を可能とする。
溶媒の塩濃度と各被試験物の粒径の関係を表す図。 溶媒の塩濃度と各被試験物のゼータ電位の関係を表す図。 各被試験物のコルネオメーター値を表す図。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明に係る複合ナノ粒子は、（Ａ）ヒアルロン酸と、（Ｂ）両イオン性化合物を含むものである。まず、本発明の複合ナノ粒子の構成成分について説明する。
（Ａ）ヒアルロン酸
　本発明に使用される（Ａ）ヒアルロン酸は、Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミン残基と、Ｄ－グルクロン酸残基が交互に結合した直鎖状高分子である。
　前記ヒアルロン酸は、例えば、鶏冠や他の動物組織からの単離抽出、あるいはストレプト・コッカス属などの微生物を用いた発酵法により得ることができる。
　また、本発明においては、例えば、ヒアルロン酸の誘導体として、ヒアルロン酸ナトリウム塩、ヒアルロン酸カリウム塩等のヒアルロン酸金属塩や、ヒアルロン酸のヒドロキシル基、カルボキシル基等をエーテル化、エステル化、アミド化、アセチル化、アセタール化、ケタール化させて得られるヒアルロン酸誘導体等を用いても構わない。
　前記ヒアルロン酸の重量平均分子量には特に制限は無いが、１０００万以下であると、微粒子の調製時において溶液の粘性が低いため、撹拌効率が良くなり複合ナノ粒子の調製が容易である点で好ましい。一方、重量平均分子量が１０００万より大きいと、微粒子の調製時において溶液の粘性が高いため、撹拌効率が悪くなり複合ナノ粒子の調製が困難になる点で好ましくない。
　前記ヒアルロン酸の配合量は、複合ナノ粒子中５０質量％以下であると好ましい。また、１０～５０質量％であるとヒアルロン酸含量が多い点でより好ましい。一方、５０質量％を超えると複合ナノ粒子の多分散性が高くなる点で好ましくない。
　前記ヒアルロン酸は市販品を用いることもできる。市販のヒアルロン酸としては、例えば、ヒアルロン酸HA-LQ（キューピーファインケミカル社製）、ヒアルロン酸FCH（キッコーマンバイオケミファ株式会社製）、バイオヒアルロン酸ナトリウムHA12N（株式会社資生堂社製）等が挙げられる。
　（Ｂ）両イオン性化合物
　本発明に使用される（Ｂ）両イオン性化合物としては、両イオン性高分子、両イオン性活性剤が挙げられる。
　両イオン性高分子としては、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、2－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体、2－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・2－ヒドロキシ－3－メタクリロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド共重合体、（2－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン／ステアリルメタクリレート）共重合体、（アクリル酸アルキル／ジアセトンアクリルアミド）コポリマーAMP、(アクリル酸アルキル/ジアセトンアクリルアミド)コポリマーAMP、アクリレーツポリアクリレートクロスポリマー－9－ＡＭＰ等が挙げられる。
　また、両イオン性活性剤としては、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ヤシ油脂肪酸ジメチルアミノ酢酸ベタイン等のアルキルベタイン型両性界面活性剤、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン、パーム油脂肪酸アミドプロピルベタイン、ラウリン酸アミドプロピルベタイン、リシノレイン酸アミドプロピルベタイン等の脂肪酸アミドプロピルベタイン型両性界面活性剤、ラウリルイミダゾリニウムベタイン、椰子油脂肪酸イミダゾリニウムベタイン等のアルキルイミダゾリニウムベタイン型両性界面活性剤、N-メタクリロイルオキシエチルN,N-ジメチルアンモニウム-α-N-メチルカルボキシベタイン・メタクリル酸アルキルエステル共重合体等のカルボキシベタイン、ポリメタクリロイルエチルジメチルベタイン等が挙げられる。
　本発明に使用される（Ｂ）両イオン性化合物は、粒径100nm以下の自己会合体を形成することが必要である。本自己会合体を形成しない場合は、（Ａ）ヒアルロン酸が（Ｂ）両イオン性化合物に吸着したとしても、粒径の小さいヒアルロン酸複合ナノ粒子を生成することが出来ない。
　前記両イオン性高分子は、次の化学式（Ｉ）で表されるホスホリルコリン（ＰＣ）基を有することが好適である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　また、両イオン性高分子としては、次の一般式（ＩＩ）で表される２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下、ＭＰＣと称す。）と疎水性モノマーとの共重合体である2－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体（以下、ＭＰＣコポリマーと称す。）が好適に用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
化式２中のｘとｙは、任意の整数であるが、ＭＰＣ単位と疎水性モノマー単位との構成比（モル比）は、１：９９～９９：１の範囲が好ましい。
　また、前記疎水性モノマーとしては、ＭＰＣと共重合体を形成し得るものであれば特に制限されない。例えば、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ｎ－ブチルメタクリレート、２－エチルヘキシルメタクリレート等のメタクリル酸エステル、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ｎ－ブチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート等のアクリル酸エステル、スチレン、アクリロニトリル等が挙げられる。
　また、前記両性高分子は、市販品を用いることができる。具体的には、ＬＩＰＩＤＵＲＥ－ＨＭ、ＬＩＰＩＤＵＲＥ－ＰＭＢ、ＬＩＰＩＤＵＲＥ－Ａ、ＬＩＰＩＤＵＲＥ－Ｂ、ＬＩＰＩＤＵＲＥ－Ｃ、ＬＩＰＩＤＵＲＥ－Ｓ、ＬＩＰＩＤＵＲＥ－ＮＲ、ＬＩＰＩＤＵＲＥ－ＮＡ（日油株式会社製）等が挙げられる。
　前記両イオン性高分子は、次の一般式（ＩＩＩ）で表される(アクリル酸アルキル/ジアセトンアクリルアミド)コポリマーAMPが好適に用いられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（化式３式中Ｒは、アルキル基を表す）
前記両イオン性高分子の重量平均分子量には特に制限は無いが、１０００万以下であると、微粒子の調製時において溶液の粘性が低いため、撹拌効率が良くなり複合ナノ粒子の調製が容易である点で好ましい。一方、重量平均分子量が１０００万より大きいと、微粒子の調製時において溶液の粘性が高いため、撹拌効率が悪くなり複合ナノ粒子の調製が困難になる点で好ましくない。
　前記両イオン性高分子は、市販品を用いることができる。具体的には、プラスサイズ９９０９Ｂ（互応化学株式会社製）などが挙げられる。
　両イオン性活性剤としては、次の一般式（ＩＶ）で表されるラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ヤシ油脂肪酸ジメチルアミノ酢酸ベタイン、パーム核油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン等が好適である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
化４式中Ｒ：パーム核油脂肪酸残基、ヤシ油脂肪酸残基
また、両イオン性活性剤は、市販品を用いることができる。具体的には、ニッサンアノンBL-SF、ニッサンアノンＢＤＣ－ＳＦ（日油株式会社製）、Ｇｅｎａｇｅｎ　ＣＡＢ　８１８　ＪＳ（クラリアントジャパン株式会社）などが挙げられる。
　（Ｃ）アニオン性化合物
　（Ｂ）両イオン性化合物以外に、自己会合体を形成する特定のアニオン性化合物でも本発明の効果を奏する。
　特定のアニオン性化合物としては、下記一般式（Ｖ）で表されるアクリレーツポリアクリレートクロスポリマー－9－ＡＭＰが好適に用いられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （上記一般式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは、整数である）
　また、アニオン性化合物は市販品を用いることができる。具体的には、プラスサイズＬ―１０３Ｎ（互応化学株式会社製）、プラスサイズ６３３０Ｕ（互応化学株式会社製）等が挙げられる
　（複合ナノ粒子の製造方法）
　本発明に使用される複合ナノ粒子は、（Ａ）ヒアルロン酸と（Ｂ）両イオン性化合物を複合化することで得られる。
　まず、ヒアルロン酸水溶液を調製する。ヒアルロン酸水溶液におけるヒアルロン酸の濃度は、好ましくは、１～３０００μｇ／ｍｌ、さらに好ましくは、１～１０００μｇ／ｍｌである。
　３０００μｇ／ｍｌより大きいと、微粒子調製時に溶液の粘性が高いため撹拌効率が悪く粒径が多分散となってしまうという点で好ましくない場合がある。
　次に両イオン性化合物水溶液をヒアルロン酸水溶液に合わせて調製する。
　次に、（Ａ）ヒアルロン酸と（Ｂ）両イオン性化合物を緩衝液の存在下で混合する。混合の方法としては、各溶液を一度に混合する方法、一つの溶液に、他の溶液を積層させてから混合する方法、一つの溶液に、他の溶液を滴下する方法などが挙げられる。いずれも、溶液を攪拌しながら混合を行うことが、凝集を回避する観点から好ましい。
　また、一つの溶液に、他の溶液を積層させてから混合する方法が、滴下しながら攪拌するよりも、安定姓の観点から好ましい。
　（Ａ）ヒアルロン酸と（Ｂ）両イオン性化合物の混合比率としては、（Ａ）：（Ｂ）＝１：９９～５０：５０が好ましい。両イオン性化合物に対して、ヒアルロン酸が多すぎると、粒子径の大きい粒子も多種類形成され多分散となるという点で好ましくない。また、両性化合物に対してヒアルロン酸が少なすぎると、微粒子中のHA含量が少なくなるという点で好ましくない。
　前記緩衝液としては、クエン酸、乳酸、リン酸、酢酸、酒石酸、ホウ酸、トリス緩衝液等が挙げられる。緩衝能点が高いという点で、クエン酸が好ましい。
　前記クエン酸緩衝液にｐＨは、好ましくは７．０以下、さらに好ましくは６．８以下、より好ましくは６．５以下である。また、ｐＨの下限値は特に制限されないが、例えば皮膚外用剤などに用いる場合には、皮膚への刺激性の観点などから、ｐＨ５．５程度を下限とすることが好ましい。
　前記クエン酸緩衝におけるクエン酸濃度は、好ましくは、１～１００／ｍＭ、さらに好ましくは、１～１０／ｍＭである。
　混合する機器としては、特に限定されないが、ボルテックスミキサーや、マグネチックスターラーなどが好適に用いられる。
　本発明に係る複合ナノ粒子は、（Ｂ）両イオン性化合物が、単独で、ナノ会合体を形成し、そこへ、静電相互作用により、（Ａ）ヒアルロン酸が吸着することで、複合ナノ粒子化していると予測される。
また、本発明に係る複合ナノ粒子を組成物は、組成物中の塩濃度によって、（Ａ）ヒアルロン酸と（Ｂ）両イオン性化合物に解離してしまう。したがって、塩濃度が、０．１～４９ｍＭであると、複合ナノ粒子を形成しているという理由で好ましい。より好ましくは、０．５～４０ｍＭであると良い。より好ましくは、０．５～２０ｍＭであると良い。５０ｍＭ以上になると（Ａ）と（Ｂ）との間にはたらく静電相互作用が弱くなり複合ナノ粒子が形成しにくくなるため、好ましくない。
　一方で、生体中では、塩濃度が、約１５３ｍＭであるため、本発明に係る複合ナノ粒子は、生体内に浸透した場合には、（Ａ）ヒアルロン酸と（Ｂ）両イオン性化合物に解離すると考えられる。
本発明に使用される複合ナノ粒子は、１００ｎｍ以下であると、皮膚への浸透のし易さと、皮膚への浸透が顕著に高まるという点で好ましい。５００ｎｍを超えると、皮膚への浸透性が悪くなる場合がある。
　（防腐剤）
　本発明においては、防腐剤としては、フェノキシエタノール、パラオキシ安息香酸エステル等を用いることが出来る。また、フェノキシエタノールが、本発明の複合ナノ粒子の粒径が増大しない点で好ましい。
　（その他の成分）
　本発明においては、製造される複合ナノ粒子の本発明の効果を損なわない範囲で、複合ナノ粒子の成分として、ヒアルロン酸以外のアニオン性ポリマーやその他のポリマーをさらに組み合わせることができる。
　たとえば、アニオン性ポリマーとしては、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、フコイダン、ケラタン硫酸、ヘパリンなどの硫酸化多糖や、硫酸化ポリビニルアルコールなどの強酸性ポリマーや、ポリアクリル酸、ポリアルギン酸、ポリアスパラギン酸などのカルボキシル基高含有ポリマーなどが挙げられる。
　本発明に係る複合ナノ粒子には、上記成分に加え、通常化粧品や医薬部外品に配合可能なその他の成分を、本発明の効果を損なわない範囲において含んでいてもよい。
本発明に係る複合ナノ粒子は、皮膚外用剤、化粧料、医薬品、医薬部外品に配合することができる。
　以下、実施例を挙げて本発明について詳述するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。配合量は特記しない限り、その成分が配合される系に対する質量％で示す。また、時に特記しない限り、水溶液濃度を示している。
　まず、以下の試験で用いた評価方法及び評価基準について説明する。
＜粒径について＞
　本発明の複合ナノ粒子を、超遠心分離したときに得られた粒径についてゼータサイザーを用いて以下の基準で評価した。
　　○：得られた複合ナノ粒子の９０％以上が、１００ｎｍ以下の粒径であった。
　　△：得られた複合ナノ粒子の５０％以上～９０％未満が１００ｎｍ以下の粒径であった。
　　×：得られた複合ナノ粒子の５０％未満が、１００ｎｍ以下の粒径であった。
　本発明者は、（Ａ）ヒアルロン酸に、（Ｂ）カチオン性高分子を混合することで、ヒアルロン酸を微粒子化出来るかについて検討した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
＊１　カチナールＣＬＢ－１００（東邦化学工業株式会社）
＊２　ラボールガムＣＧ－Ｍ（DSP五協フード＆ケミカル株式会社）
＊３　キトサン（君津化学社製）
　なお、表１中の濃度は、混合後における濃度を示している。
　表１の結果から、（Ａ）ヒアルロン酸に、（Ｂ）カチオン性高分子を混合すると、１００ｎｍ以下の複合ナノ粒子は５０％未満であることがわかった。
　下記各表に記載する処方の試験例組成物は、下記製造方法に従って調製した。
＜製造方法＞
　（Ａ）ヒアルロン酸と（Ｂ）両イオン性化合物をクエン酸緩衝液の存在下で、ボルテックスミキサーで混合する。そして、超遠心分離により、本発明の複合ナノ粒子を得た。
　まず、本発明者は、（Ａ）ヒアルロン酸を複合ナノ粒子とするための（Ｂ）両イオン性化合物の検討を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
＊１　ＬＩＰＩＤＵＲＥ－ＰＭＢ（日油株式会社製）
＊２　ニッサンアノンBL-SF（日油株式会社製）
＊３　プラスサイズ９９０９Ｂ（互応化学株式会社製）
　このことから、（Ａ）ヒアルロン酸に、（Ｂ）両イオン性化合物を混合すると、ほとんど１００ｎｍ以下の複合ナノ粒子となることがわかった。
　次に、本発明者は、以下において、（Ａ）ヒアルロン酸と（Ｂ）両イオン性化合物の配合比率について検討した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　このことから、（Ａ）ヒアルロン酸と（Ｂ）両イオン性化合物の混合比率としては、１００ｎｍ以下の微粒子となるためには、（Ａ）：（Ｂ）は、１：９９～５０：５０が好ましいことがわかった。両イオン性化合物に対して、ヒアルロン酸が多すぎると、複合ナノ粒子が多分散となり１００ｎｍ以上の粒子が多く形成される点で好ましくない。
　次に、本発明者は、以下において、（Ａ）ヒアルロン酸と（Ｂ）両イオン性化合物の濃度について検討した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　試験例３－１～３－４から分かるように、（Ａ）ヒアルロン酸、（Ｂ）両イオン性化合物も高濃度で微粒子化することができることが分かった。また、（Ａ）ヒアルロン酸の濃度は、撹拌前の濃度は０．３％以下が好ましい。また、（Ｂ）両イオン性化合物の濃度は、０．００１～５％が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
＊４　プラスサイズ　Ｌ－１０３Ｎ（互応化学工業株式会社）
　なお、表５，表６中の濃度は、混合後における濃度を示している。
　表５の結果から、（Ａ）ヒアルロン酸に、（Ｂ）両イオン性高分子だけでなく、（Ｃ）アニオン性化合物であるアクリレーツポリアクリレートクロスポリマー－9－AMPを混合しても、ほとんど１００ｎｍ以下の複合ナノ粒子となることがわかった。
　次に、本発明者は、以下において、（Ａ）ヒアルロン酸と（Ｂ）両イオン性化合物より得られた複合ナノ粒子と溶媒の塩濃度の関係について検討した。結果を図１および図２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　複合ナノ粒子のゼータ電位とは、固相と液相とが相対運動をする場合に固相に密着して動く層の最外面（すべり面）における電位と溶液内部の電位との差を示すものである。
測定機器（ゼータサイザーナノシリーズ（MALVERN INSTRUMENTS社製））用いて各複合ナノ粒子のゼータ電位を測定した。複合ナノ粒子分散液をポリスチレン製のセル内に満たし、これを装置にセットして測定した。
（Ｂ）両イオン化合物は、1分子内に正負に異なる電荷を有しているが、本発明に係る複合ナノ粒子は（Ｂ）両イオン化合物に、（Ａ）ヒアルロン酸が表面に吸着しているため、表面部は常に負に帯電している。したがって、（Ａ）ヒアルロン酸と（Ｂ）両イオン化合物が複合している場合は、複合ナノ粒子のゼータ電位は負である。
　試験例６－１～６－５より、溶媒の塩濃度が、５０ｍＭ以上になると、ゼータ電位が０に近づいている。また、粒径の大きいヒアルロン酸粒子が増加する傾向にある。これらの検討により、塩濃度が、低い領域では、（Ａ）ヒアルロン酸と（Ｂ）両性イオン性化合物からなる複合ナノ粒子は、微粒子化しているが、塩濃度が、高い領域になると、（Ａ）と（Ｂ）との間にはたらく静電相互作用が弱くなり粒子が粗大化し、やがて（Ａ）と（Ｂ）とに解離する現象がみられる。
　次に、本発明者は、本発明に係る複合ナノ粒子が、溶媒中での高温安定性と、保存安定性について検討した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　試験例６－１～６－３より、本発明に係る複合ナノ粒子が、溶媒中での高温安定性と、保存安定性に優れていることが分かった。
次に、本発明に係る複合ナノ粒子と、（Ａ）ヒアルロン酸の保湿力について比較した。結果を図３に示す。
[保湿性試験]上腕内側部を石鹸にて洗浄後、20分間恒温恒湿室にて順化した。コルネオメーター（Courage+Khazaka社）により皮表水分量を測定し、各被験物質を朝晩に、１滴（２×２ｃｍ２）を塗布し、これを１０日間連用した後に再びコルネオメーター値を測定した。
（Ａ）ヒアルロン酸に比べて、本発明に係る複合ナノ粒子の方が、保湿力に優れることが分かった。これは、本発明に係る複合ナノ粒子は微粒子化により皮膚浸透が可能となり、また生体内で、（Ａ）ヒアルロン酸と（Ｂ）両イオン性化合物に解離するため、（Ａ）ヒアルロン酸の保湿効果が発揮していると考えられる。
　本発明者は、さらに、処方例１として以下に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　本発明者は、さらに、処方例２として以下に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　処方例１、２に本発明の複合ナノ粒子を配合しても粒径に変化はなかった。

Claims (6)

  1. 　（Ａ）ヒアルロン酸と、
    　（Ｂ）両イオン性化合物と、
    を含み、粒径が１００nm以下であることを特徴とする複合ナノ粒子。
  2. 　請求項１に記載の（Ｂ）両イオン性化合物が、自己会合体形成する両イオン性高分子または、自己会合体形成する両イオン性活性剤であることを特徴とする複合ナノ粒子。
  3. 　請求項１または２のいずれかに記載の複合ナノ粒子において、（B）両イオン性高分子が、ホスホリルコリン（ＰＣ）基を有することを特徴とする複合ナノ粒子。
  4. 　請求項３に記載の複合ナノ粒子において、（B）両イオン性高分子が、ＭＰＣコポリマーであり、（Ａ）ヒアルロン酸と、（Ｂ）両イオン性高分子との混合比率が、１：９９～５０：５０であることを特徴とする複合ナノ粒子。
  5. 　請求項３に記載の複合ナノ粒子を含むことを特徴とする皮膚外用剤。
  6. 請求項５に記載の皮膚外用剤において、塩濃度が、０．１～４９ｍＭであることを特徴とする皮膚外用剤。
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