WO2021033725A1 - 化粧料 - Google Patents

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WO2021033725A1
WO2021033725A1 PCT/JP2020/031318 JP2020031318W WO2021033725A1 WO 2021033725 A1 WO2021033725 A1 WO 2021033725A1 JP 2020031318 W JP2020031318 W JP 2020031318W WO 2021033725 A1 WO2021033725 A1 WO 2021033725A1
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hyaluronic acid
particles
mass
salt
less
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PCT/JP2020/031318
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岡　隆史
広子 清水
美佳 吉村
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株式会社 資生堂
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    • A61K2800/413—Nanosized, i.e. having sizes below 100 nm

Definitions

  • This disclosure relates to moisturizing cosmetics.
  • Hyaluronic acid which has a moisturizing function, is used in the field of cosmetics and the like to moisturize the skin.
  • Patent Document 1 includes hyaluronic acid-supporting nanoparticles in which hyaluronic acid is supported on at least one of the inside or the surface of nanoparticles formed of polylactic acid, polyglycolic acid, and a lactic acid / glycolic acid copolymer. , Cosmetics are disclosed.
  • Patent Document 2 discloses a skin external preparation containing (A) hyaluronic acid and (B) amphoteric compound, having a particle size of 100 nm or less, and containing composite nanoparticles.
  • the stratum corneum which is located in the outermost layer of the skin, has a barrier function to prevent the invasion of foreign substances from the outside world, so that the active ingredient applied to the skin does not easily reach the inside of the skin. Therefore, when hyaluronic acid is simply applied to the skin, the moisturizing effect of hyaluronic acid tends to stay on the skin surface, and only a short-term moisturizing effect can be exhibited. As a result, in order to improve wrinkles on the skin, it was necessary to continue applying hyaluronic acid frequently for a long period of time.
  • Nanometer-order particles containing hyaluronic acid can penetrate the inside of the skin rather than the stratum corneum.
  • the content of hyaluronic acid in the particles described in Patent Document 1 is as low as about 3% by mass, and the content of hyaluronic acid in the particles described in Patent Document 2 is also less than 50% by mass, which is sufficient. In some cases, moisturizing properties could not be ensured.
  • the subject of the present disclosure is to provide a cosmetic containing hyaluronic acid particles, which can maintain excellent non-invasive moisturizing properties for a long period of time.
  • ⁇ Aspect 9> The method for producing a cosmetic according to any one of aspects 1 to 7, wherein hyaluronic acid is added to water or a buffer solution to dissolve hyaluronic acid, and then a salt is further added to prepare hyaluronic acid particles.
  • the cosmetics of the present disclosure contain an aqueous medium and hyaluronic acid particles dispersed in the aqueous medium, and the average particle size of the hyaluronic acid particles is 200 nm or less.
  • the cosmetic containing the hyaluronic acid particles of the present disclosure contains a principle of action capable of maintaining excellent non-invasive moisturizing property for a long period of time, and a high degree of hyaluronic acid component.
  • the principle of action that can prepare hyaluronic acid particles having an average particle diameter of 200 nm or less is considered to be as follows.
  • the composite nanoparticles described in Patent Document 2 have a hyaluronic acid content of 50% by mass or less in the particles, whereas the hyaluronic acid particles of the present disclosure have a hyaluronic acid content of more than 50% by mass in the particles.
  • Contains hyaluronic acid hyaluronic acid.
  • the particle size of the composite nanoparticles described in Patent Document 2 and the particle size of the hyaluronic acid particles of the present disclosure are the same, and the number of particles invading the inside of the skin is the same. Therefore, it is considered that the hyaluronic acid particles of the present disclosure can improve the moisturizing effect inside the skin and its sustainability because the content ratio of hyaluronic acid in the particles is larger.
  • the skin exposed to dryness is unknowingly deprived of water, and the amount of water on the skin surface cannot be maintained.
  • the moisturizing ingredients naturally moisturizing factor: Nature Moisturizing Factor (NMF)
  • NMF Nature Moisturizing Factor
  • the cosmetics of the present disclosure have a high degree of penetration of the hyaluronic acid component that functions as a moisturizer into the inside of the skin, and can maintain the water content near the surface inside the skin for a long period of time, so that skin troubles such as wrinkles can be caused. It is thought that it can be improved.
  • Hyaluronic acid generally has a negative charge due to the presence of a carboxyl group. Due to the electrostatic repulsion based on this negative charge, the hyaluronic acid molecules tend to spread like threads and are difficult to form into particles. Therefore, in order to granulate the hyaluronic acid molecule, particularly to prepare the particle into particles of 200 nm or less, a nanometer-order support material capable of carrying the hyaluronic acid molecule as in Patent Documents 1 and 2 was required. There was a limit on the content of hyaluronic acid in it.
  • the present inventor pays attention to this electrostatic repulsion that has an action of spreading hyaluronic acid molecules in a filamentous manner and a hydrogen bond based on a hydroxyl group in hyaluronic acid that has an attractive action, and has an electrostatic shielding effect by an electrolyte such as sodium chloride.
  • an electrolyte such as sodium chloride.
  • the hyaluronic acid particles of the present disclosure can retain the morphology of the particles in the cosmetic without using a cross-linking agent. This is thought to be the result of hydrogen bonds that act to attract intramolecular and / or intermolecular hyaluronic acid molecules.
  • Cosmetics containing hyaluronic acid particles contain an aqueous medium and hyaluronic acid particles dispersed in the aqueous medium.
  • ⁇ Hyaluronic acid particles The invasion of hyaluronic acid particles into the skin varies from person to person and can vary depending on the condition of the stratum corneum, the number or size of pores, etc., but most of the skin has an average particle size of 200 nm or less. On the other hand, it is known that particles can be invaded. From the viewpoint of skin penetration, ease of particle preparation, etc., the average particle size of hyaluronic acid particles can be, for example, 150 nm or less, 120 nm or less, or 100 nm or less, and 10 nm or more. It can be 30 nm or more, or 50 nm or more.
  • the average particle size is intended to be the Z average particle size of hyaluronic acid particles optically measured by a dynamic light scattering method, assuming that the particle shape of the hyaluronic acid particles is spherical.
  • Such an average particle size can be measured using, for example, a zetasizer (manufactured by Malvern PANalytical Co., Ltd.) or a dynamic light scattering photometer DLS-8000 (manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd.). These measuring devices can be appropriately selected based on the overlap concentration of each hyaluronic acid.
  • the dynamic light scattering photometer DLS-8000 can be used, and if it is more than the overlap concentration, a zetasizer can be used.
  • the overlap concentration can be calculated, for example, by the confocal fading post-fluorescence recovery method (Confocal-FRAP).
  • the hyaluronic acid particles disclosed in the present disclosure have a thread-like morphology in which hyaluronic acid molecules are entangled and aggregated. Since such particles can be prepared without using the above-mentioned supporting material, the content ratio of hyaluronic acid in the particles can theoretically be 100% by mass. That is, the hyaluronic acid particles of the present disclosure can be composed of a hyaluronic acid molecule alone as a polymer component.
  • the hyaluronic acid particles of the present disclosure may contain polymer components other than hyaluronic acid as long as they do not cause problems with the average particle size, moisturizing performance, and the like.
  • the content ratio of other polymer components for example, 20% by mass or less, 10% by mass or less, 5% by mass or less, 3% by mass or less, or 1% by mass or less with respect to the total amount of polymer contained in the hyaluronic acid particles.
  • the "hyaluronic acid particles" are intended as particles containing a high degree of hyaluronic acid component as described above, and the proportion of the hyaluronic acid component as described in Patent Documents 1 and 2 is 50% by mass or less.
  • the content ratio of hyaluronic acid in the hyaluronic acid particles can be measured using, for example, an ultraviolet-visible spectrophotometer (V-530, manufactured by JASCO Corporation, measuring wavelength 270 nm).
  • V-530 ultraviolet-visible spectrophotometer
  • the content of hyaluronic acid particles in the cosmetics is, for example, 0.005% by mass or more, 0.01% by mass or more, 0.05% by mass with respect to the total amount of the cosmetics from the viewpoint of moisturizing property, cost and the like. As mentioned above, it can be 0.10 mass% or more, 0.15 mass% or more, 0.20 mass% or more, or 0.25 mass% or more, and 1.0 mass% or less, 0.80 mass% or more. Hereinafter, it can be 0.60% by mass or less, 0.50% by mass or less, or 0.45% by mass or less.
  • the cosmetics of the present disclosure contain hyaluronic acid particles having a high content of hyaluronic acid and having an average particle size of 200 nm or less, which easily penetrates into the skin non-invasively. Even if the content of hyaluronic acid particles in the material is relatively low, a sufficient moisturizing effect can be exhibited.
  • hyaluronic acid The hyaluronic acid that can constitute the hyaluronic acid particles is not particularly limited.
  • hyaluronic acid means a linear polymer in which N-acetyl-D-glucosamine residues and D-glucuronic acid residues are alternately bound, and such hyaluronic acid is, for example, a comb or other animal. It can be obtained by isolation and extraction from a tissue or by a fermentation method using a microorganism such as Streptococcus.
  • Hyaluronic acid may be a derivative thereof.
  • a metal hyaluronate salt such as a sodium hyaluronate salt, a potassium hyaluronate salt, a magnesium hyaluronate salt, a calcium hyaluronate salt, or an aluminum hyaluronate salt.
  • Hyaluronic acid derivatives obtained by etherifying, esterifying, amidating, acetylating, acetalizing, ketalizing, etc. of the hydroxyl group, carboxyl group, etc. of hyaluronic acid can be used.
  • "hyaluronic acid” in the present disclosure may include the concept of hyaluronic acid and its derivatives.
  • the weight average molecular weight of hyaluronic acid is not particularly limited and can be, for example, 10,000,000 or less. It is generally considered that relatively low molecular weight hyaluronic acid having a weight average molecular weight of less than 500 easily invades the skin without being atomized. However, such low molecular weight hyaluronic acid does not easily stay inside the skin, and its water retention performance is inferior to that of high molecular weight hyaluronic acid. Therefore, it may be difficult to maintain the moisturizing effect inside the skin for a long period of time. ..
  • the hyaluronic acid particles of the present disclosure can be prepared using a high molecular weight hyaluronic acid, and the hyaluronic acid particles can be highly contained in the particles, so that the obtained hyaluronic acid particles can be obtained from the skin. It easily stays inside and can maintain the moisturizing effect inside the skin for a long period of time. From the viewpoint of the water retention performance inside the skin, the ease of preparing particles, and the like, the weight average molecular weight of hyaluronic acid is, for example, 500 or more, 1,000 or more, 5,000 or more.
  • the weight average molecular weight means the polystyrene-equivalent weight average molecular weight in the gel permeation chromatograph measurement.
  • hyaluronic acid and its derivatives can be used alone or in combination of two or more.
  • the molecular weights of hyaluronic acid and its derivatives used may be the same or different.
  • hyaluronic acid may be used.
  • examples of commercially available hyaluronic acid include hyaluronic acid HA-LQ (manufactured by Cupy Co., Ltd.), hyaluronic acid FCH (manufactured by Kikkoman Biochemifa Co., Ltd.), sodium biohyaluronate HA12N (manufactured by Shiseido Co., Ltd.), and the like.
  • the aqueous medium is not particularly limited, and an aqueous medium used for cosmetics, quasi-drugs, and the like can be used.
  • an aqueous medium used for cosmetics, quasi-drugs, and the like can be used.
  • ion-exchanged water, distilled water, ultrapure water, tap water, buffer solution and the like can be used.
  • buffer solution examples include citrate buffer solution, lactic acid buffer solution, phosphate buffer solution, acetate buffer solution, tartaric acid buffer solution, borate buffer solution, Tris buffer solution and the like. From the viewpoint of high buffering capacity, citrate buffer, lactic acid buffer and phosphate buffer are preferable, and citrate buffer is more preferable.
  • the pH of the buffer solution can be 7.0 or less, 6.8 or less, or 6.5 or less.
  • the lower limit of the pH of the buffer solution is not particularly limited, but is preferably 4.5 or more, 5.5 or more, or 6.0 or more, for example, from the viewpoint of skin irritation.
  • the cosmetics of the present disclosure may contain salts in the cosmetics because salts are used in the preparation of hyaluronic acid particles.
  • the salt that can be contained in cosmetics is not particularly limited as long as it is a salt that can apparently neutralize the negative charge of hyaluronic acid.
  • Examples of such salts include at least one salt selected from inorganic salts and organic acid salts. Considering the use as a cosmetic, among inorganic salts and organic acid salts, salts that do not have an adverse effect on the skin are preferable.
  • the "inorganic salt” means a salt composed of only inorganic components, and can be rephrased as a salt composed of ions generated from an inorganic acid and an inorganic base.
  • organic acid salt means a salt formed by combining an organic acid and a metal ion.
  • salt generally exists in the form of salt-derived ions in cosmetics. Therefore, in the present disclosure, for example, “cosmetics containing salt” is intended to contain salt in the form of such ions. Also, ionic surfactants are not included in the "salts" of the present disclosure.
  • inorganic salt examples include sodium nitrate, sodium sulfate, sodium chloride, potassium nitrate, potassium sulfate, potassium chloride, calcium nitrate, calcium sulfate, calcium chloride, magnesium nitrate, magnesium sulfate, magnesium chloride, aluminum nitrate, aluminum sulfate, and aluminum chloride. And so on. These salts can be used alone or in combination of two or more.
  • organic acid salt examples include citrate, acetate, lactate, tartrate, succinate, malate, glycolate, salicylate, pyrrolidone carboxylate and the like.
  • organic acids such as citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, glycolic acid, salicylic acid, and pyrrolidonecarboxylic acid, and sodium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion, aluminum ion, etc.
  • salts in which metal ions are bound examples can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of salt blended in cosmetics can be defined as the ionic strength of salt.
  • the ionic strength of the salt can be, for example, 0.01 or more, 0.03 or more, or 0.05 or more.
  • the upper limit of the ionic strength is not particularly limited, but may be, for example, 4.0 or less, 3.0 or less, 2.0 or less, or 1.0 or less.
  • the ionic strength is all including the salt component contained in the buffer solution itself and the salt component separately added to the buffer solution. Calculated based on the salt component of.
  • the cosmetics of the present disclosure may appropriately contain various ingredients as long as they do not affect the effects of the present invention.
  • Such ingredients include, for example, water-soluble agents applicable to skin nutrients, vitamins, pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, etc., ultraviolet absorbers, antioxidants, preservatives, antioxidant aids, and thickening agents. Examples thereof include agents, pigments, dyes, pigments, fragrances and the like. These optional components can be used alone or in combination of two or more.
  • the hyaluronic acid particles of the present disclosure are prepared by apparently neutralizing the negative charge of hyaluronic acid and allowing the intramolecular or intermolecular hydrogen bonds of hyaluronic acid to act predominantly. Therefore, for example, with an additive that inhibits the apparent neutralization and / or hydrogen bonding of the negative charge of hyaluronic acid so that the average particle size of the hyaluronic acid particles exceeds 200 nm, or with the negative charge of hyaluronic acid.
  • Additives that bind and / or hydrogen-bond with hyaluronic acid to bring the average particle size of hyaluronic acid particles to more than 200 nm are 15% by mass or less and 10% by mass or less, respectively, based on the total amount of cosmetics. It may be contained in the range of 5% by mass or less, 1% by mass or less, 0.5% by mass or less, or 0.1% by mass or less, but it is preferable that these additives are not contained.
  • additives include ionic compounds such as ionic surfactants, glycols such as 1,3-butylene glycol, dipropylene glycol and isoprene glycol, ethanol and urea.
  • ionic compounds such as ionic surfactants, glycols such as 1,3-butylene glycol, dipropylene glycol and isoprene glycol, ethanol and urea.
  • a cationic surfactant or compound may electrostatically bond with negatively charged hyaluronic acid to increase the particle size
  • glycols and ethanol also hydrogen bond with hyaluronic acid to increase the particle size.
  • urea has an action of cleaving hydrogen bonds, which is important for particle formation, and thus may increase the particle size.
  • the cosmetics of the present disclosure can be prepared, for example, by using the following methods.
  • a solution can be prepared by adding salt to water or a buffer solution, adding hyaluronic acid to this solution, dissolving hyaluronic acid with stirring and mixing to form hyaluronic acid particles, and preparing cosmetics. ..
  • hyaluronic acid can be added to water or a buffer solution and mixed with stirring to dissolve the hyaluronic acid, and then a salt can be further added to form hyaluronic acid particles to prepare a cosmetic.
  • the buffer solution itself exhibits the above-mentioned predetermined ionic strength due to the action of the salt contained in the buffer solution, the addition of the salt can be omitted.
  • various materials such as hyaluronic acid, water, buffer solution, and optional components that can be used in the method for preparing cosmetics
  • various materials in the above-mentioned cosmetics item can be used.
  • the optional component may be blended before becoming hyaluronic acid particles, but is blended after the hyaluronic acid particles are prepared so as not to affect the particle formation. Is preferable.
  • the amount of hyaluronic acid to be blended is 0.005% by mass or more, 0.01% by mass or more, 0.05% by mass or more, 0.10% by mass or more, 0.15% by mass or more, based on the total amount of cosmetics. It can be 0.20% by mass or more, or 0.25% by mass or more, and 1.0% by mass or less, 0.80% by mass or less, 0.60% by mass or less, 0.50% by mass or less, Alternatively, it can be 0.45% by mass or less.
  • the cosmetics of the present disclosure can be applied and used anywhere on the surface of the skin in any part of the body.
  • it can be appropriately applied to the skin surface such as face (lips, eyes, eyelids, cheeks, forehead, eyebrows, nose, etc.), ears, hands, arms, neck, legs, legs, chest, abdomen, back, etc. .
  • the skin also includes nails and the like in which the keratin of the epidermis of the skin is changed and hardened.
  • hyaluronic acid particles of the present disclosure can also be used for applications such as external preparations for skin, pharmaceuticals, and quasi-drugs.
  • the average particle size of the hyaluronic acid particles in the composition is determined by a dynamic light scattering method using a Zetasizer (manufactured by Malvern Panalistic) or a dynamic light scattering photometer DLS-8000 (manufactured by Otsuka Electronics). Evaluation was made based on the average particle size.
  • Test Example 1 Effect of ionic strength>
  • Test Example 1 the effect of ionic strength on the particle size of hyaluronic acid particles was investigated. The results are shown in Table 1 and FIG.
  • Hyaluronic acid manufactured by Shiseido Co., Ltd., Biohyaro 12: weight average molecular weight 1.2 million
  • ion-exchanged water so as to have a content of 0.1% by mass
  • the mixture was stirred and mixed with a vortex mixer to prepare composition A. ..
  • Sodium chloride was added at concentrations of 0.01 M (mol / l), 0.003 M, 0.01 M, 0.02 M, 0.03 M, and 0.10 M, stirred and mixed with a vortex mixer, and hyaluron.
  • concentration of sodium chloride and the value of the ionic strength match.
  • Test Example 2 Effect of hyaluronic acid concentration and ionic strength>
  • Test Example 2 the effects of hyaluronic acid concentration and ionic strength on the particle size of hyaluronic acid particles at the time of composition preparation were investigated. The results are shown in Table 2 and FIG.
  • Hyaluronic acid particle-containing compositions were prepared in the same manner as in Test Example 1 except that sodium chloride was blended in the proportions shown in Table 2.
  • Test Example 3 Effect of ionic strength when hyaluronic acid concentration is 0.4 to 0.5% by mass>
  • Test Example 3 the effect of ionic strength on hyaluronic acid particles when the concentration of hyaluronic acid at the time of preparing the composition was 0.4 to 0.5% by mass was examined. The results are shown in Table 3 and FIG.
  • Hyaluronic acid was prepared in the same manner as in Test Example 1 except that the concentration of hyaluronic acid was 0.4% by mass and 0.5% by mass and sodium chloride was blended so that the ionic strength was the ratio shown in Table 3. Each particle-containing composition was prepared.
  • Test Example 4 Effect of particle size of hyaluronic acid particles on moisturizing property>
  • Test Example 4 the influence of the particle size of hyaluronic acid particles on the moisturizing property was examined.
  • the results are shown in Table 4 and FIG.
  • the water content ratio is preferably 1.25 or more, more preferably 1.30 or more, and particularly preferably 1.35 or more.
  • Hyaluronic acid particle-containing compositions were prepared in the same manner as in Test Example 1 except that sodium chloride was added so that the concentration of hyaluronic acid was 0.4% by mass and the ionic strength was the ratio shown in Table 4. Prepared.
  • the hyaluronic acid molecules in the composition having no ionic strength to which sodium chloride is added spread like threads and do not take the form of particles, they are referred to as "non-particles" in the tables and figures. It is written.
  • Test Example 5 Effect of particle size of hyaluronic acid particles by sodium citrate>
  • Test Example 5 the effect of sodium citrate on the particle size of hyaluronic acid particles was examined. The results are shown in Table 5 and FIG.
  • composition B 0.1% by mass of hyaluronic acid (manufactured by Shiseido Co., Ltd., Biohyaro 12: weight average molecular weight 1.2 million) in citrate buffer (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd .: pH 6.5, ionic strength 0.006)
  • the composition B was prepared by adding so as to have a content and stirring and mixing with a vortex mixer. After dissolving hyaluronic acid, sodium citrate was added to each of the fractionated compositions B so that the ionic strength of the salt was 0.03, 0.06, and 0.30, and a vortex mixer was added. Each composition containing hyaluronic acid particles was prepared by stirring and mixing with.
  • the concentration of sodium citrate when the ionic strength is 0.03 is 0.005 M
  • the concentration of sodium citrate when the ionic strength is 0.06 is 0.010 M
  • the ionic strength is 0.05 M.
  • the concentration of sodium citrate at 0.30 was 0.050M.
  • Hyaluronic acid manufactured by Shiseido Co., Ltd., Biohyaro 12: weight average molecular weight 1.2 million
  • Hyaluronic acid was added to ion-exchanged water so as to have a content of 0.1% by mass, and the mixture was stirred and mixed with a vortex mixer to prepare composition C. ..
  • sodium chloride is added to composition C at a concentration of 0.10 M so that the ionic strength of the salt becomes 0.10, and the mixture is stirred and mixed with a vortex mixer to contain hyaluronic acid particles.
  • the composition was prepared.
  • Example 2 0.1% by mass of hyaluronic acid (manufactured by Shiseido Co., Ltd., Biohyaro 12: weight average molecular weight 1.2 million) in isotonic phosphate buffer (manufactured by Takara Bio Co., Ltd .: pH 7.4, ionic strength 0.154). It was added so as to have a content, and the mixture was stirred and mixed with a vortex mixer to prepare a hyaluronic acid particle-containing composition.
  • hyaluronic acid manufactured by Shiseido Co., Ltd., Biohyaro 12: weight average molecular weight 1.2 million
  • isotonic phosphate buffer manufactured by Takara Bio Co., Ltd .: pH 7.4, ionic strength 0.154
  • Comparative Example 1 The composition of Comparative Example 1 was prepared by blending 10% by mass of urea with respect to the total amount of the hyaluronic acid particle-containing composition of Example 1.
  • Comparative Example 2 The composition of Comparative Example 2 was prepared by blending 10% by mass of urea with respect to the total amount of the hyaluronic acid particle-containing composition of Example 2.
  • the particle size of the hyaluronic acid particles was significantly increased when urea having an action of cleaving hydrogen bonds was added to the composition.
  • the hyaluronic acid particles prepared by the method of the present disclosure are obtained by cross-linking that is not affected by urea because the particle size varies depending on the composition of urea that cleaves hydrogen bonds. It is considered that the particles are not particles that can be used as particles, but particles that have been atomized by hydrogen bonds.
  • Example of prescription of cosmetics The following is a prescription example when the hyaluronic acid particles prepared by the method of the present disclosure are used as cosmetics, but the present invention is not limited to this example.
  • the cosmetics described in the following formulation examples were applied to the skin, excellent moisturizing performance could be exhibited for a long period of time.
  • Hyaluronic acid was added to ion-exchanged water and stirred and mixed with a vortex mixer to dissolve hyaluronic acid.
  • sodium chloride was added to the prepared aqueous hyaluronic acid solution, and the mixture was stirred and mixed with a vortex mixer to prepare hyaluronic acid particles, and then a fragrance was added to prepare a cosmetic.

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Abstract

非侵襲的に優れた保湿性を長期にわたって維持することができる、ヒアルロン酸粒子を含有する化粧料を提供する。　本開示の化粧料は、水性媒体、及び前記水性媒体中に分散しているヒアルロン酸粒子を含有し、かつ、ヒアルロン酸粒子の平均粒子径が、２００ｎｍ以下である。

Description

化粧料
　本開示は、保湿用の化粧料に関する。
　皮膚を保湿するために、保湿機能を有するヒアルロン酸が、化粧料等の分野において利用されている。
　特許文献１には、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及び乳酸・グリコール酸共重合体のいずれかで形成されたナノ粒子の内部または表面の少なくとも一方にヒアルロン酸を担持したヒアルロン酸担持ナノ粒子を含む、化粧料が開示されている。
　特許文献２には、（Ａ）ヒアルロン酸と、（Ｂ）両イオン性化合物と、を含み、粒径が１００ｎｍ以下である、複合ナノ粒子を含む、皮膚外用剤が開示されている。
特開２０１０－１５０１５１号公報 国際公開第２０１８／１８２００３号
　皮膚の最外層に位置する角層は、外界からの異物の侵入を防ぐバリア機能を有するため、皮膚に適用した有効成分を皮膚内部に到達させにくい性質を有している。このため、ヒアルロン酸を皮膚に単に塗布しただけでは、ヒアルロン酸の保湿効果は皮膚表面に留まりやすく、短期的な保湿効果しか発揮できなかった。その結果、皮膚のしわなどを改善させる場合には、ヒアルロン酸を頻繁に長期的に塗布し続ける必要があった。
　例えば、注射を用いてヒアルロン酸を皮膚内部に注入すれば、塗布する場合に比べ、保湿効果の持続性は向上するが、この方法は、注射の侵襲による痛みを伴うという問題を有している。
　特許文献１及び２に記載されるような、ヒアルロン酸を含むナノメーターオーダーの粒子は、角層よりも皮膚の内部に侵入することができる。しかしながら、特許文献１記載の粒子中のヒアルロン酸の含有割合は約３質量％程度と低く、また、特許文献２記載の粒子中のヒアルロン酸の含有割合も５０質量％以下にとどまるため、十分な保湿性を確保できない場合があった。
　したがって、本開示の主題は、非侵襲的に優れた保湿性を長期にわたって維持することができる、ヒアルロン酸粒子を含有する化粧料を提供することである。
〈態様１〉
　水性媒体、及び前記水性媒体中に分散しているヒアルロン酸粒子を含有し、かつ、前記ヒアルロン酸粒子の平均粒子径が、２００ｎｍ以下である、化粧料。
〈態様２〉
　前記ヒアルロン酸の重量平均分子量が、１０，０００，０００以下である、態様１に記載の化粧料。
〈態様３〉
　無機塩及び有機酸塩から選択される少なくとも一種の塩を含む、態様１又は２に記載の化粧料。
〈態様４〉
　前記塩のイオン強度が、０．０１以上である、態様３に記載の化粧料。
〈態様５〉
　前記ヒアルロン酸粒子の含有量が、０．００５質量％以上である、態様１～４のいずれかに記載の化粧料。
〈態様６〉
　イオン性化合物、グリコール類、エタノール、及び尿素の含有量が、それぞれ１５質量％以下である、態様１～５のいずれかに記載の化粧料。
〈態様７〉
　皮膚に対して適用される、態様１～６のいずれかに記載の化粧料。
〈態様８〉
　水又は緩衝液に塩を配合した後に、ヒアルロン酸をさらに配合してヒアルロン酸粒子を調製する、態様１～７のいずれかに記載の化粧料の製造方法。
〈態様９〉
　ヒアルロン酸を水又は緩衝液に配合してヒアルロン酸を溶解させた後に、塩をさらに配合してヒアルロン酸粒子を調製する、態様１～７のいずれかに記載の化粧料の製造方法。
　本開示によれば、非侵襲的に優れた保湿性を長期にわたって維持することができる、ヒアルロン酸粒子を含有する化粧料を提供することができる。
塩化ナトリウムを用いて調製したヒアルロン酸粒子のＺ平均粒子径とイオン強度に関するグラフである。 塩化ナトリウムを用いて調製した各ヒアルロン酸濃度の組成物におけるヒアルロン酸粒子のＺ平均粒子径とイオン強度に関するグラフである。 塩化ナトリウムを用いて調製したヒアルロン酸濃度０．４質量％及び０．５質量％の組成物におけるヒアルロン酸粒子のＺ平均粒子径とイオン強度に関するグラフである。 ヒアルロン酸粒子のＺ平均粒子径と保湿性能に関するグラフである。 クエン酸緩衝液を用いて調製したヒアルロン酸粒子のＺ平均粒子径とイオン強度に関するグラフである。 尿素の添加に伴うヒアルロン酸粒子のＺ平均粒子径に関するグラフである。
　以下、本開示の実施の形態について詳述する。本開示は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、発明の本旨の範囲内で種々変形して実施できる。
　本開示の化粧料は、水性媒体、及びこの水性媒体中に分散しているヒアルロン酸粒子を含有し、かつ、ヒアルロン酸粒子の平均粒子径が、２００ｎｍ以下である。
　原理によって限定されるものではないが、本開示のヒアルロン酸粒子を含有する化粧料が、非侵襲的に優れた保湿性を長期にわたって維持することができる作用原理、及びヒアルロン酸成分を高度に含む平均粒子径２００ｎｍ以下のヒアルロン酸粒子を調製し得る作用原理は以下のとおりであると考える。
　２００ｎｍ以下、特に１００ｎｍ以下のヒアルロン酸粒子は、皮膚の角層又は毛穴などを通じて皮膚の内部に非侵襲的に侵入しやすくなるが、このような大きさの粒子は、皮膚内部にいくらでも侵入できるわけではなく、粒子の侵入量はある程度制限されると考えられる。
　例えば、特許文献２に記載される複合ナノ粒子は、粒子中のヒアルロン酸の含有量が、５０質量％以下であるのに対し、本開示のヒアルロン酸粒子は５０質量％を超える割合で粒子中にヒアルロン酸が含まれている。その結果、例えば、特許文献２に記載される複合ナノ粒子の粒子径と、本開示のヒアルロン酸粒子の粒子径が同じであり、かつ、皮膚内部に侵入する粒子の数が同量である場合には、本開示のヒアルロン酸粒子の方が、粒子中のヒアルロン酸の含有割合が大きいため、皮膚内部における保湿効果及びその持続性を向上させ得ると考えられる。
　また一般に、乾燥にさらされた皮膚は、知らず知らずのうちに水分が奪われ、肌表面の水分量が保てない状態になる。肌表面の水分が足りなくなると、肌自らがつくりだす保湿成分（天然保湿因子：Nature Moisturizing Factor (NMF)）がうまくつくりだせなくなる。その結果、肌表面におけるバリア機能と保湿機能が低下し、肌はダメージを受けやすくなるため、うるおいを失ってしわ、肌あれ等を引き起こすと考えられている。本開示の化粧料は、皮膚の内部に、保湿剤として機能するヒアルロン酸成分を高度に侵入させ、肌内部の表面付近の水分量を長期間保持することができるため、しわ等の肌トラブルを改善することもできると考えられる。
　ヒアルロン酸は、一般に、カルボキシル基の存在により、マイナスの電荷を有している。このマイナス電荷に基づく静電反発のため、ヒアルロン酸の分子は糸状に広がりやすく、粒子化しづらい傾向にあった。このため、ヒアルロン酸分子を粒子化、特に２００ｎｍ以下の粒子に調製するには、特許文献１及び２のように、ヒアルロン酸分子を担持し得るナノメーターオーダーの支持材料が必要であったため、粒子中のヒアルロン酸の含有割合には制限が課せられていた。
　本発明者は、ヒアルロン酸分子を糸状に広げる作用を奏するこの静電反発と、誘引作用を奏するヒアルロン酸中の水酸基等に基づく水素結合に着目し、塩化ナトリウム等の電解質による静電遮蔽効果を利用して、ヒアルロン酸のマイナス電荷を見掛け上中和させ、水素結合を優位にすることで、ヒアルロン酸分子の広がりを抑制し、ヒアルロン酸分子単独であってもナノメーターオーダーに微粒子化できることを見出した。その結果、本開示のヒアルロン酸粒子は、上述したような支持材料を用いることなく調製することができるため、粒子中のヒアルロン酸の含有割合を、理論上、１００質量％にすることが可能となった。
　なお、ヒアルロン酸水溶液中に塩化ナトリウム等の電解質が存在する場合であっても、後述する、尿素、イオン性界面活性剤等のマイナス電荷の見掛け上の中和又は水素結合に悪影響を及ぼす成分などが含まれていると、ヒアルロン酸分子の広がりを抑制する効果、及び／又はヒアルロン酸分子を誘引する効果が得にくいことがある。
　また、本開示のヒアルロン酸粒子は、架橋剤を用いなくても化粧料中で粒子の形態を保持することができる。これは、ヒアルロン酸分子の分子内及び／又は分子間の誘引作用を奏する水素結合による結果だと考えられる。
《ヒアルロン酸粒子含有化粧料》
　本開示の化粧料は、水性媒体と、この水性媒体中に分散しているヒアルロン酸粒子とを含有している。
〈ヒアルロン酸粒子〉
　ヒアルロン酸粒子の皮膚への侵入は、個人差があり、角層の状態、毛穴の数若しくは大きさなどによって変化し得るが、平均粒子径で２００ｎｍ以下の粒子であれば、大部分の皮膚に対して粒子を侵入させることができることが知られている。皮膚への侵入性、粒子の調製のしやすさ等の観点から、ヒアルロン酸粒子の平均粒子径としては、例えば、１５０ｎｍ以下、１２０ｎｍ以下、又は１００ｎｍ以下にすることができ、また、１０ｎｍ以上、３０ｎｍ以上、又は５０ｎｍ以上にすることができる。ここで、平均粒子径とは、ヒアルロン酸粒子の粒子形状を球状と仮定したときに動的光散乱法により光学的に測定されたヒアルロン酸粒子のＺ平均粒子径を意図する。かかる平均粒子径は、例えば、ゼータサイザー（マルバーン・パナリティカル社製）、あるいはダイナミック光散乱光度計ＤＬＳ－８０００（大塚電子社製）を用いて測定することができる。これらの測定装置は、各ヒアルロン酸のオーバーラップコンセントレーションに基づいて適宜選定することができる。例えば、オーバーラップコンセントレーション未満であれば、ダイナミック光散乱光度計ＤＬＳ－８０００を使用することができ、オーバーラップコンセントレーション以上であれば、ゼータサイザーを使用することができる。オーバーラップコンセントレーションは、例えば、共焦点褪色後蛍光回復法（Ｃｏｎｆｏｃａｌ－ＦＲＡＰ）により算出することができる。
　本開示のヒアルロン酸粒子は、ヒアルロン酸の分子が絡まり合って凝集した糸まり状の形態を呈していると考えている。かかる粒子は、上述した支持材料を用いることなく調製することができるため、粒子中のヒアルロン酸の含有割合を、理論上、１００質量％にすることができる。すなわち、本開示のヒアルロン酸粒子は、ポリマー成分として、ヒアルロン酸分子単独で構成することができる。
　ただし、本開示のヒアルロン酸粒子は、平均粒子径、保湿性能等に対して不具合を生じさせない範囲で、ヒアルロン酸以外の他のポリマー成分が含まれていてもよい。他のポリマー成分の含有割合としては、ヒアルロン酸粒子に含有される全ポリマー量に対し、例えば、２０質量％以下、１０質量％以下、５質量％以下、３質量％以下、又は１質量％以下とすることができる。すなわち、本開示において「ヒアルロン酸粒子」とは、このようにヒアルロン酸成分を高度に含む粒子を意図し、特許文献１及び２に記載されるような、ヒアルロン酸成分の割合が５０質量％以下の粒子は包含されない。ここで、ヒアルロン酸粒子中のヒアルロン酸の含有割合については、例えば、紫外可視分光光度計（Ｖ－５３０、日本分光株式会社製、測定波長２７０ｎｍ）を用いて測定することができる。
　化粧料中のヒアルロン酸粒子の含有量としては、例えば、保湿性、コスト等の観点から、化粧料の全量に対し、０．００５質量％以上、０．０１質量％以上、０．０５質量％以上、０．１０質量％以上、０．１５質量％以上、０．２０質量％以上、又は０．２５質量％以上にすることができ、また、１．０質量％以下、０．８０質量％以下、０．６０質量％以下、０．５０質量％以下、又は０．４５質量％以下にすることができる。本開示の化粧料は、上述したように、ヒアルロン酸の含有割合が高く、かつ、皮膚に対して非侵襲的に侵入しやすい平均粒子径が２００ｎｍ以下のヒアルロン酸粒子を含んでいるため、化粧料中のヒアルロン酸粒子の含有量が比較的低量であっても十分な保湿効果を呈することができる。
（ヒアルロン酸）
　ヒアルロン酸粒子を構成し得るヒアルロン酸としては特に制限はない。一般には、ヒアルロン酸は、Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミン残基と、Ｄ－グルクロン酸残基が交互に結合した直鎖状高分子を意味し、かかるヒアルロン酸は、例えば、鶏冠若しくは他の動物組織からの単離抽出、又はストレプト・コッカス属などの微生物を用いた発酵法により得ることができる。
　ヒアルロン酸は、その誘導体であってもよく、例えば、ヒアルロン酸の誘導体として、ヒアルロン酸ナトリウム塩、ヒアルロン酸カリウム塩、ヒアルロン酸マグネシウム塩、ヒアルロン酸カルシウム塩、ヒアルロン酸アルミニウム塩等のヒアルロン酸金属塩、ヒアルロン酸のヒドロキシル基、カルボキシル基等をエーテル化、エステル化、アミド化、アセチル化、アセタール化、ケタール化させて得られるヒアルロン酸誘導体等を使用することができる。ここで、本開示における「ヒアルロン酸」には、ヒアルロン酸及びその誘導体の概念が包含され得る。
　ヒアルロン酸の重量平均分子量としては特に制限はなく、例えば、１０，０００，０００以下にすることができる。一般に、重量平均分子量５００未満の比較的低分子量のヒアルロン酸は、微粒子化しなくても皮膚に侵入しやすいと考えられている。しかしながら、このような低分子量のヒアルロン酸は、皮膚内部に留まりにくく、水分の保持性能が高分子量のヒアルロン酸に比べて劣るため、皮膚内部における保湿効果を長期にわたって持続させることが難しい場合がある。一方、本開示のヒアルロン酸粒子は、高分子量のヒアルロン酸を用いて調製することができ、また、かかるヒアルロン酸を高度に粒子中に含有させることができるため、得られるヒアルロン酸粒子は、皮膚内部に留まりやすく、皮膚内部における保湿効果を長期にわたって持続させることができる。このような皮膚内部での水分の保持性能の観点、粒子の調製のしやすさ等の観点から、ヒアルロン酸の重量平均分子量としては、例えば、５００以上、１，０００以上、５，０００以上、１０，０００以上、５０，０００以上、１００，０００以上、３００，０００以上、５００，０００以上、８００，０００以上、又は１，０００，０００以上とすることができ、また、１０，０００，０００以下、８，０００，０００以下、５，０００，０００以下、３，０００，０００以下、２，０００，０００以下、又は１，５００，０００以下とすることができる。ここで、重量平均分子量とは、ゲルパーミエーションクロマトグラフ測定における、ポリスチレン換算の重量平均分子量を意図する。
　ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸及びその誘導体を、単独で又は二種以上組み合わせて使用することができる。また、使用するヒアルロン酸及びその誘導体の分子量は、同一であってもよく或いは異なっていてもよい。
　ヒアルロン酸は市販品を用いてもよい。市販のヒアルロン酸としては、例えば、ヒアルロン酸ＨＡ－ＬＱ（キューピー株式会社製）、ヒアルロン酸ＦＣＨ（キッコーマンバイオケミファ株式会社製）、バイオヒアルロン酸ナトリウムＨＡ１２Ｎ（株式会社資生堂製）等が挙げられる。
〈水性媒体〉
　水性媒体としては特に制限はなく、化粧料、医薬部外品等に使用される水性媒体を使用することができる。例えば、イオン交換水、蒸留水、超純水、水道水、緩衝液等を使用することができる。
　緩衝液としては、クエン酸緩衝液、乳酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、酒石酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、トリス緩衝液等が挙げられる。緩衝能が高いという観点で、クエン酸緩衝液、乳酸緩衝液及びリン酸緩衝液が好ましく、クエン酸緩衝液がより好ましい。
　緩衝液のｐＨとしては、７．０以下、６．８以下、又は６．５以下にすることができる。緩衝液のｐＨの下限値は特に制限されないが、例えば、皮膚への刺激性の観点等から、４．５以上、５．５以上、又は６．０以上であることが好ましい。
〈塩〉
　本開示の化粧料は、ヒアルロン酸粒子の調製時に塩が使用されるため、化粧料中に塩を含み得る。化粧料に含み得る塩としては、ヒアルロン酸のマイナス電荷を見掛け上中和できる塩であれば特に制限はない。このような塩としては、例えば、無機塩及び有機酸塩から選択される少なくとも一種の塩を挙げることができる。化粧料としての使用を考慮した場合、無機塩及び有機酸塩の中でも、皮膚に対して悪影響を及ぼしにくい塩であることが好ましい。ここで、「無機塩」とは、無機成分のみから構成される塩を意味し、無機酸と無機塩基より生じるイオンから構成される塩と言い換えることもできる。また、「有機酸塩」とは、有機酸と金属イオンが結合してできた塩を意味する。なお、塩は、化粧料中では、一般に、塩由来のイオンの形態で存在している。したがって、本開示において、例えば「塩を含む化粧料」とは、このようなイオンの形態で塩が含まれていることを意図する。また、イオン性界面活性剤は、本開示の「塩」には包含されない。
　無機塩としては、例えば、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硝酸カリウム、硫酸カリウム、塩化カリウム、硝酸カルシウム、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、硝酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硝酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、塩化アルミニウムなどを挙げることができる。これらの塩は単独で又は二種以上組み合わせて使用することができる。
　有機酸塩としては、例えば、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、グリコール酸塩、サリチル酸塩、ピロリドンカルボン酸塩などを挙げることができる。具体的には、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピロリドンカルボン酸などの有機酸と、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、アルミニウムイオンなどの金属イオンとが結合した塩を挙げることができる。これらの塩は単独で又は二種以上組み合わせて使用することができる。
　化粧料中の塩の配合量は、塩のイオン強度として定義することができる。塩のイオン強度としては、例えば、０．０１以上、０．０３以上、又は０．０５以上とすることができる。イオン強度の上限値については特に制限はないが、例えば、４．０以下、３．０以下、２．０以下、又は１．０以下とすることができる。ここで、例えば、緩衝液に塩を添加して化粧料を調製する場合には、イオン強度は、緩衝液自体に含まれている塩成分と、緩衝液に別途添加した塩成分とを含む全ての塩成分に基づいて算出する。
〈任意成分〉
　本開示の化粧料は、本発明の効果に影響を及ぼさない範囲で、各種成分を適宜配合することができる。このような成分としては、例えば、皮膚栄養剤、ビタミン、医薬品、医薬部外品、化粧品等に適用可能な水溶性薬剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、防腐剤、酸化防止助剤、増粘剤、顔料、染料、色素、香料等を挙げることができる。これらの任意成分は、単独で又は二種以上組み合わせて使用することができる。
　本開示のヒアルロン酸粒子は、上述したように、ヒアルロン酸のマイナス電荷を見掛け上中和させ、ヒアルロン酸の分子内又は分子間の水素結合を優位に作用させることによって調製される。したがって、例えば、ヒアルロン酸のマイナス電荷の見掛け上の中和及び／若しくは水素結合を阻害して、ヒアルロン酸粒子の平均粒子径を２００ｎｍ超にするような添加剤、又は、ヒアルロン酸のマイナス電荷と結合する及び／若しくはヒアルロン酸と水素結合して、ヒアルロン酸粒子の平均粒子径を２００ｎｍ超にするような添加剤は、化粧料の全量に対し、各々、１５質量％以下、１０質量％以下、５質量％以下、１質量％以下、０．５質量％以下、又は０．１質量％以下の範囲であれば含まれてもよいが、これらの添加剤は含まれないことが好ましい。
　このような添加剤として、例えば、イオン性界面活性剤等のイオン性化合物、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプレングリコールなどのグリコール類、エタノール、尿素などを挙げることができる。特に、カチオン性を呈する界面活性剤又は化合物は、マイナス電荷を有するヒアルロン酸と静電的に結合して粒子径を大きくするおそれがあり、グリコール類、エタノールも、ヒアルロン酸と水素結合して粒子径を大きくするおそれがある。また、尿素は、粒子化にとって重要な水素結合を切断する作用を呈するため、粒子径を大きくするおそれがある。
《化粧料の調製方法》
　本開示の化粧料は、例えば以下の方法を用いて調製することができる。
　水又は緩衝液に塩を配合して溶液を調製し、この溶液にヒアルロン酸を配合し、攪拌混合しながらヒアルロン酸を溶解させ、ヒアルロン酸粒子を形成して、化粧料を調製することができる。
　または、ヒアルロン酸を水又は緩衝液に配合し、攪拌混合してヒアルロン酸を溶解させた後に、塩をさらに配合してヒアルロン酸粒子を形成し、化粧料を調製することができる。
　なお、緩衝液自体が、緩衝液中に含まれている塩の作用によって上述した所定のイオン強度を呈する場合には、塩の添加を省略することができる。
　また、化粧料の調製方法で使用し得る、ヒアルロン酸、水、緩衝液、任意成分等の各種材料については、上述した化粧料の項目における各種材料を使用することができる。ここで、任意成分を配合する場合には、かかる任意成分は、ヒアルロン酸粒子となる前に配合してもよいが、粒子化に影響を及ぼさないように、ヒアルロン酸粒子を調製した後に配合することが好ましい。
　ヒアルロン酸の配合量としては、化粧料の全量に対し、０．００５質量％以上、０．０１質量％以上、０．０５質量％以上、０．１０質量％以上、０．１５質量％以上、０．２０質量％以上、又は０．２５質量％以上にすることができ、また、１．０質量％以下、０．８０質量％以下、０．６０質量％以下、０．５０質量％以下、又は０．４５質量％以下にすることができる。
《化粧料の適用部位》
　本開示の化粧料は、体のあらゆる部分における皮膚の表面上であれば、いかなる箇所に適用して使用することができる。例えば、顔（唇、目元、瞼、頬、額、眉間、鼻など）、耳、手、腕、首、脚、足、胸、腹、背中等の皮膚表面に対して適宜適用することができる。ここで、皮膚には、皮膚の表皮の角質が変化して硬化した爪なども含まれる。
《ヒアルロン酸粒子の他の用途》
　本開示のヒアルロン酸粒子は、化粧料以外に、例えば、皮膚外用剤、医薬品、医薬部外品などの用途に使用することもできる。
　以下に試験例及び実施例を挙げて、本発明についてさらに詳しく説明を行うが、本発明はこれらに限定されるものではない。
《試験例１～６》
〈組成物の評価〉
　下記の製造方法により得た組成物に対し、以下に示す各種評価を実施し、その結果を、表１～６及び図１～６にまとめる。なお、表及び図面中の「ＨＡ」は、ヒアルロン酸を意図する。
（平均粒子径の評価）
　組成物中のヒアルロン酸粒子の平均粒子径については、ゼータサイザー（マルバーン・パナリティカル社製）、あるいはダイナミック光散乱光度計ＤＬＳ－８０００（大塚電子社製）を用い、動的光散乱法によるＺ平均粒子径に基づいて評価した。
（水分量比の評価）
　被験者の上腕内側部を石鹸にて洗浄後、温度２１±１℃、相対湿度４５±５％の恒温恒湿室にて２０分間過ごしてもらい、被験者の環境調整を行った。次いで、洗浄した上腕内側部の皮膚表面における組成物適用前の水分量、並びに組成物を皮膚表面に対して１滴（２×２ｃｍ２）塗布してから２０分後、３０分後、６０分後及び１２０分後の水分量を、コルネオメーター（商標）ＣＭ８２５（Ｃｏｕｒａｇｅ　ａｎｄ　Ｋｈａｚａｋａ社製）を用いて測定した。得られた各水分量から以下の式１によって水分量比を算出した：
水分量比＝組成物適用後の水分量／組成物適用前の水分量　　　…式１
〈試験例１：イオン強度の影響〉
　試験例１では、ヒアルロン酸粒子の粒子径に及ぼすイオン強度の影響について検討した。その結果を表１及び図１に示す。
（組成物の調製方法）
　ヒアルロン酸（株式会社資生堂製、バイオヒアロ１２：重量平均分子量１２０万）をイオン交換水中に０．１質量％の含有量となるように添加し、ボルテックスミキサーで攪拌混合して組成物Ａを調製した。ヒアルロン酸を溶解させた後、塩のイオン強度が、０．００１、０．００３、０．０１、０．０２、０．０３、及び０．１０となるように、分取した各組成物Ａに対し、塩化ナトリウムを、０．０１Ｍ（ｍｏｌ／ｌ）、０．００３Ｍ、０．０１Ｍ、０．０２Ｍ、０．０３Ｍ、及び０．１０Ｍの濃度で添加し、ボルテックスミキサーで攪拌混合してヒアルロン酸粒子含有組成物を各々調製した。ここで、１価の陽イオンと１価の陰イオンから構成される塩化ナトリウムの場合には、塩化ナトリウムの濃度とイオン強度の値は一致する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（結果）
　表１及び図１の結果から明らかなように、塩を添加することによってナノメーターオーダーのヒアルロン酸粒子が得られることが確認できた。また、塩の添加量の増加、即ち、イオン強度の増加に伴い、ヒアルロン酸粒子の粒子径は減少する傾向を示し、特に、イオン強度が０．０３以上において、１００ｎｍ以下のヒアルロン酸粒子が得られることが確認できた。
〈試験例２：ヒアルロン酸の濃度及びイオン強度の影響〉
　試験例２では、ヒアルロン酸粒子の粒子径に及ぼす組成物調製時のヒアルロン酸の濃度とイオン強度の影響について検討した。その結果を表２及び図２に示す。
（組成物の調製方法）
　組成物調製時のヒアルロン酸の濃度を０．０１質量％、０．１質量％、０．２質量％、０．３質量％、０．４質量％、０．５質量％とし、イオン強度が表２に記載される割合となるように塩化ナトリウムを配合したこと以外は、試験例１と同様にしてヒアルロン酸粒子含有組成物を各々調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（結果）
　表２及び図２の結果から明らかなように、ヒアルロン酸の濃度が上がっても、塩を添加することによってナノメーターオーダーのヒアルロン酸粒子が得られることが確認できた。
〈試験例３：ヒアルロン酸の濃度が０．４～０．５質量％のときのイオン強度の影響〉
　試験例３では、組成物調製時のヒアルロン酸の濃度が０．４～０．５質量％のときの、ヒアルロン酸粒子に及ぼすイオン強度の影響について検討した。その結果を表３及び図３に示す。
（組成物の調製方法）
　ヒアルロン酸の濃度を０．４質量％、０．５質量％とし、イオン強度が表３に記載される割合となるように塩化ナトリウムを配合したこと以外は、試験例１と同様にしてヒアルロン酸粒子含有組成物を各々調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（結果）
　表３及び図３の結果から明らかなように、ヒアルロン酸の濃度が０．４質量％及び０．５質量％のいずれの場合も、イオン強度が０．０５以上であれば、２００ｎｍ以下のヒアルロン酸粒子が得られることが確認できた。特に、ヒアルロン酸の濃度が０．４質量％の場合には、イオン強度が０．２０～１．０の範囲において、１００ｎｍ以下のヒアルロン酸粒子が得られることが確認できた。
〈試験例４：保湿性に及ぼすヒアルロン酸粒子の粒子径の影響〉
　試験例４では、保湿性に及ぼすヒアルロン酸粒子の粒子径の影響について検討した。その結果を表４及び図４に示す。ここで、水分量比は、１よりも大きくなればなるほど、組成物適用前の状態に比べて保湿性能が向上しているといえる。水分量比は、１．２５以上であることが好ましく、１．３０以上であることがより好ましく、１．３５以上であることが特に好ましい。
（組成物の調製方法）
　ヒアルロン酸の濃度を０．４質量％とし、イオン強度が表４に記載される割合となるように塩化ナトリウムを配合したこと以外は、試験例１と同様にしてヒアルロン酸粒子含有組成物を各々調製した。ここで、塩化ナトリウムを添加していないイオン強度０の組成物中のヒアルロン酸分子は、糸状に広がり、粒子の形態をとっていないと考えられるため、表及び図中には「非粒子」と表記している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（結果）
　表４及び図４の結果から明らかなように、粒子化していないヒアルロン酸を含む組成物、及び平均粒子径が２９４ｎｍ以上のヒアルロン酸粒子を含有する組成物の場合には、組成物を皮膚に適用した直後は、保湿性能が一時的に上昇しているが、その保湿性能はわずか３０分程度で低下しており、組成物を適用していない状態とほぼ同程度の保湿性能しか示さなかった。これは、これらの組成物中のヒアルロン酸が皮膚内部まで侵入していないためであると考えられる。
　一方、平均粒子径が８４ｎｍのヒアルロン酸粒子を含有する組成物の場合には、組成物を皮膚に適用するとすぐに優れた保湿性能が発揮され、その保湿性能は長期にわたって維持し得ることが確認できた。この保湿性能の即効性と持続性に関する作用効果は、ヒアルロン酸粒子が、皮膚の内部まで侵入しやすい２００ｎｍ以下の超微細な粒子形態であることと、粒子中のヒアルロン酸の含有比率が高いことが起因していると考えられる。
〈試験例５：クエン酸ナトリウムによるヒアルロン酸粒子の粒子径の影響〉
　試験例５では、クエン酸ナトリウムによるヒアルロン酸粒子の粒子径の影響について検討した。その結果を表５及び図５に示す。
（組成物の調製方法）
　ヒアルロン酸（株式会社資生堂製、バイオヒアロ１２：重量平均分子量１２０万）をクエン酸緩衝液（富士フイルム和光純薬株式会社製：ｐＨ６．５、イオン強度０．００６）中に０．１質量％の含有量となるように添加し、ボルテックスミキサーで攪拌混合して組成物Ｂを調製した。ヒアルロン酸を溶解させた後、塩のイオン強度が、０．０３、０．０６、及び０．３０となるように、分取した各組成物Ｂに対し、クエン酸ナトリウムを添加し、ボルテックスミキサーで攪拌混合してヒアルロン酸粒子含有組成物を各々調製した。ここで、イオン強度が０．０３のときのクエン酸ナトリウムの濃度は、０．００５Ｍであり、イオン強度が０．０６のときのクエン酸ナトリウムの濃度は、０．０１０Ｍであり、イオン強度が０．３０のときのクエン酸ナトリウムの濃度は、０．０５０Ｍであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（結果）
　表５及び図５の結果から明らかなように、塩化ナトリウム以外の塩であっても、２００ｎｍ以下のヒアルロン酸粒子が得られることが確認できた。
〈試験例６：水素結合を阻害する添加剤の使用に伴うヒアルロン酸粒子の粒子径の影響〉
　試験例６から、水素結合を阻害する添加剤である尿素の使用に伴うヒアルロン酸粒子の粒子径の影響について検討した。その結果を表６及び図６に示す。
（実施例１）
　ヒアルロン酸（資生堂株式会社製、バイオヒアロ１２：重量平均分子量１２０万）をイオン交換水中に０．１質量％の含有量となるように添加し、ボルテックスミキサーで攪拌混合して組成物Ｃを調製した。ヒアルロン酸を溶解させた後、塩のイオン強度が０．１０となるように、組成物Ｃに対し、塩化ナトリウムを０．１０Ｍの濃度で添加し、ボルテックスミキサーで攪拌混合してヒアルロン酸粒子含有組成物を調製した。
（実施例２）
　ヒアルロン酸（資生堂株式会社製、バイオヒアロ１２：重量平均分子量１２０万）を等張のリン酸緩衝液（タカラバイオ株式会社製：ｐＨ７．４、イオン強度０．１５４）中に０．１質量％の含有量となるように添加し、ボルテックスミキサーで攪拌混合してヒアルロン酸粒子含有組成物を調製した。
（比較例１）
　実施例１のヒアルロン酸粒子含有組成物の全量に対し、尿素を１０質量％配合して比較例１の組成物を調製した。
（比較例２）
　実施例２のヒアルロン酸粒子含有組成物の全量に対し、尿素を１０質量％配合して比較例２の組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
（結果）
　表６及び図６の結果より、水素結合を切断する作用を奏する尿素を組成物中に添加すると、ヒアルロン酸粒子の粒子径が大幅に上昇することが確認できた。この結果からも明らかなように、本開示の方法で調製したヒアルロン酸粒子は、水素結合を切断する尿素の配合によって粒子径が変動していることから、尿素の影響を受けない架橋結合によって得られるような粒子ではなく、水素結合によって粒子化した粒子であると考えられる。
《化粧料の処方例》
　以下に、本開示の方法で調製したヒアルロン酸粒子を化粧料として使用した場合の処方例を挙げるが、この例示に限定されるものではない。なお、以下の処方例に記載した化粧料を皮膚に適用すると、長期にわたって優れた保湿性能を呈することができた。
〈処方例１　化粧料〉
（成分）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（質量％）
イオン交換水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残部
ヒアルロン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（化粧料の製造方法）
　イオン交換水中にヒアルロン酸を添加し、ボルテックスミキサーで攪拌混合してヒアルロン酸を溶解させた。次いで、調製したヒアルロン酸水溶液に対して塩化ナトリウムを添加し、ボルテックスミキサーで攪拌混合してヒアルロン酸粒子を調製した後、香料を添加して化粧料を調製した。

Claims (9)

  1. 　水性媒体、及び前記水性媒体中に分散しているヒアルロン酸粒子を含有し、かつ、前記ヒアルロン酸粒子の平均粒子径が、２００ｎｍ以下である、
    化粧料。
  2. 　前記ヒアルロン酸の重量平均分子量が、１０，０００，０００以下である、請求項１に記載の化粧料。
  3. 　無機塩及び有機酸塩から選択される少なくとも一種の塩を含む、請求項１又は２に記載の化粧料。
  4. 　前記塩のイオン強度が、０．０１以上である、請求項３に記載の化粧料。
  5. 　前記ヒアルロン酸粒子の含有量が、０．００５質量％以上である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化粧料。
  6. 　イオン性化合物、グリコール類、エタノール、及び尿素の含有量が、それぞれ１５質量％以下である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化粧料。
  7. 　皮膚に対して適用される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化粧料。
  8. 　水又は緩衝液に塩を配合した後に、ヒアルロン酸をさらに配合してヒアルロン酸粒子を調製する、請求項１～７のいずれか一項に記載の化粧料の製造方法。
  9. 　ヒアルロン酸を水又は緩衝液に配合してヒアルロン酸を溶解させた後に、塩をさらに配合してヒアルロン酸粒子を調製する、請求項１～７のいずれか一項に記載の化粧料の製造方法。
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