KR102656735B1 - Ph가 낮은 피부 조성물의 국소 전달 - Google Patents

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마리사 드비타 두포트
알리 파시
데빈 엘. 가르시아
야-핑 후
원-화 팅 리
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요츠나 파투리
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Abstract

피부로의 국소 투여를 위한 저 pH 조성물이 제공된다. 그러한 조성물은, pKa가 약 2.8 내지 약 4.2인 완충제, 및 완충제의 pKa로부터 약 1 단위 이내의 pKa를 갖는 화장용으로 허용가능한 활성 성분을 포함한다. 조성물은 pH가 약 3.3 내지 4이고 완충 용량이 약 0.15 이상이다. pKa가 약 2.8 내지 약 4인 화장용으로 허용가능한 활성 성분의 국소 전달을 증가시키는 방법이 또한 제공된다.

Description

PH가 낮은 피부 조성물의 국소 전달{TOPICAL DELIVERY OF SKIN COMPOSITIONS HAVING LOW PH}
본 발명은 피부에 국소 투여하기 위한 저 pH 조성물에 관한 것이다. 그러한 조성물은, pKa가 약 2.8 내지 약 4.2인 완충제, 및 완충제의 pKa로부터 약 1 단위 이내의 pKa를 갖는 화장용으로 허용가능한 활성 성분을 포함한다. 상기 조성물은 pH가 약 3.3 내지 약 4이고 완충 용량이 약 0.15 이상이다. pKa가 약 2.8 내지 약 4인 화장용으로 허용가능한 활성 성분의 국소 전달을 증가시키는 방법이 또한 제공된다.
히알루론산 또는 히알루로난 (HA)은 교번하는 [베타] 1-3 글루코로니딕 및 [베타] 1-4 글루코사미니딕 결합에 의해 연결된 교번하는 N-아세틸-D-글루코사민 단위 및 D-글루쿠론산 단당류 단위로 이루어진 천연 고분자량 다당류이다. 이것은 체내에서 흔히 나타나는 글리코사미노글리칸 (GAG)이다. 선형 히알루론산의 분자량은 일반적으로 50,000 내지 8,000,000 또는 그 초과의 범위 내이다. 히알루론산은 연골, 관절액, 및 피부 조직에 존재한다. 이것은, 조직의 보습 및 윤활과 같이, 체내의 몇몇 생물학적 과정에서 역할을 하며, 관절 질환을 치료하고, 상처 치유 및 혈관 형성을 촉진하는 데 사용된다.
히알루론산은 또한 피부의 치료에 널리 사용되어 왔다. 구매가능한 화장용 조성물은 종종 선형 히알루론산을 보습제로서 함유한다. 그러나, 선형 히알루론산의 유용성은, 선형 히알루론산이 체내의 히알루로니다아제에 의해 신속히 분해된다는 사실에 의해 때때로 제한된다.
가교결합된 히알루론산은 개선된 기계적 특성 및 생체 내 체류 시간을 제공한다. 예를 들어, 에보니크 인더스트리즈 아게(Evonik Industries AG)로부터 구매가능한 히아케어(HyaCare)(등록상표) 필러(Filler) CL은, 물, 에틸헥실 스테아레이트, 폴리글리세릴-4 다이아이소스테아레이트/폴리하이드록시스테아레이트/세바케이트, 및 소듐 아이소스테아레이트의 비히클 중에 가교결합된 히알루론산의 작은 입자를 함유하는 유중수 에멀젼을 포함하는 주름살 스무더(wrinkle smoother)이다. 밴티지 스페셜티 인그레디언츠(Vantage Specialty Ingredients)에 의해 판매되는 힐라섬(Hylasome)(등록상표) EG10이 피부 케어 용도를 위해 구매가능한 가교결합된 히알루론산의 다른 예이다.
히알루론산은 또한 주사가능 필러로서 주름 및 피부 노화의 다른 징후를 다루는 데 상업적으로 사용된다. 그러나, 주사는, 특히 얼굴에서, 전형적으로 고통스럽고, 전문 의료진에 의해 투여되어야만 한다. 편리하며 고통이 없는 국소 투여에 의해 히알루론산, 특히 가교결합된 히알루론산, 및 다른 큰, 화장용으로 허용가능한 활성 성분을 전달하는 것이 바람직할 것이다. 그러나, 포유류 피부의 각질층은 침투에 대한 엄청난 장벽(barrier)을 제공한다. 피부 표면에 도포된 물질이 피부를 통해 침투하는 능력은 각질층의 두께와 역의 관계가 있다. 또한, 피부 내로의 가교결합된 히알루론산 및 다른 큰 분자의 침투는, 그의 크기 때문에 달성하기가 더 어렵다. 히알루론산에 그의 이로운 효과를 부여하는 큰 중합체 구조가 또한 히알루론산을 국소 투여하기 어렵게 만든다.
가교결합된 히알루론산을 포함하는 히알루론산, 및 다른 큰 분자의 국소 전달을 위한 조성물 및 방법이 이제 확인되었다. 구체적으로, 본 발명자들은, pKa가 약 2.8 내지 약 4.2인 완충제를 함유하고 0.15 이상의 완충 용량을 제공하는 저 pH 국소 조성물이, pKa가 약 2.8 내지 약 4인 히알루론산 및 다른 큰 화장용으로 허용가능한 활성 성분의 포유류 피부로의 침투의 증가를 제공한다는 것을 알아내었다. 그러한 화장용으로 허용가능한 활성 성분의 국소 전달을 증가시키는 방법이 또한 제공된다.
본 발명은, (a) pKa가 약 2.8 내지 약 4.2인 완충제; 및 (b) 완충제의 pKa로부터 약 1 단위 이내의 pKa를 갖는 화장용으로 허용가능한 활성 성분을 포함하는, 국소 조성물로서, 조성물은 pH가 약 3.3 내지 약 4이고 완충 용량이 약 0.15 이상인, 국소 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 히알루론산; (b) 락트산; (c) 스테아레쓰 10; (d) 글리세롤 다이라우레이트; 및 (e) 글리세린을 포함하는 국소 조성물을 제공한다.
본 발명은, pKa가 약 2.8 내지 약 4인 화장용으로 허용가능한 활성 성분의 국소 전달을 증가시키는 방법으로서, pKa가 약 2.8 내지 약 4.2인 완충제를 함유하며 pH가 약 3.3 내지 약 4이고 완충 용량이 약 0.15 이상인 조성물 중의 화장용으로 허용가능한 활성 성분을 국소 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 락트산; (b) 스테아레쓰 10; (c) 글리세롤 다이라우레이트; 및 (d) 글리세린을 포함하는 국소 조성물을 제공한다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고 문헌은 참고로 포함된다.
용어 "완충 용량"은, 용액의 pH를 1만큼 변화시키는 데 필요한 산 또는 염기의 몰을 pH 변화 및 리터 단위의 완충제의 부피로 나눈 것으로서 정의되는, 잘 알려져 있는 화학 용어이다. 이것은 단위가 없는 수치이다. 완충제는 완충제의 소모를 통해 산 또는 염기의 첨가에 의한 pH의 변화에 저항한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "국소 도포"는, 예를 들어 손 또는 어플리케이터(applicator), 예를 들어 와이프(wipe), 롤러 또는 스프레이의 사용에 의해 외부 피부, 두피, 또는 모발 상에 직접 놓거나 또는 펴 바르는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "화장용으로 허용가능한"은 이 용어가 설명하는 성분들이 과도한 독성, 불상용성, 불안정성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 조직 (예를 들어, 피부 또는 모발)과 접촉하여 사용하기에 적합함을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "화장용으로 허용가능한 활성제"는, 항여드름제, 광택 조절제(shine control agent), 항미생물제, 항염증제, 항곰팡이제, 항기생충제, 외용 진통제, 썬스크린, 광보호제(photoprotector), 산화방지제, 각질용해제, 계면활성제, 보습제, 영양제, 비타민, 에너지 향상제(energy enhancer), 발한방지제, 아스트린젠트, 데오더란트, 퍼밍제(firming agent), 굳은살 방지제(anti-callous agent), 및 모발 및/또는 피부 컨디셔닝을 위한 제제를 포함하지만 이로 한정되지 않는, 피부 또는 모발에 대한 화장 또는 치료 효과를 갖는 화합물 (예를 들어, 합성 화합물 또는 천연 추출물 또는 천연 공급원으로부터 단리된 화합물)이다.
본 발명의 조성물은 피부 노화의 징후를 치료하는 데 적합하다. 본 명세서에 사용되는 "피부 노화의 징후"는 주름(line) 및 주름살의 존재, 탄력 상실, 불균일한 피부 (uneven skin) 및 반점 (blotchiness)을 포함한다. 특히 바람직한 실시 형태에서, 노화의 징후는 주름 및 주름살의 존재 및/또는 탄력 상실이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "피부 노화의 징후를 치료하는"은 상기에 기재된 피부 노화의 징후 또는 존재를 완화, 감소, 예방, 개선, 또는 제거하는 것을 말한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "주름살"은 잔주름, 잔주름살, 또는 굵은 주름살을 포함한다. 주름살의 예에는 눈 주위의 잔주름 (예를 들어, "눈가 주름(crow's feet)"), 이마 및 뺨 주름살, 미간 주름(frown-line), 및 입 주위의 웃어서 생기는 주름(laugh-line)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "탄력 상실"은 처지고, 이완되고, 느슨한 조직을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 피부 또는 조직의 탄력 또는 구조적 완전성(integrity)의 상실을 포함한다. 탄력 또는 조직 구조 완전성의 상실은 질환, 노화, 호르몬 변화, 기계적 외상, 환경적 손상을 포함하지만 이로 한정되지 않는 많은 요인들의 결과, 또는 화장품 또는 약제와 같은 제품을 조직에 도포한 결과일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "불균일한 피부"는 염증후 색소과다침착과 같은 색소과다침착으로 분류될 수 있는, 널리 퍼져 있거나 얼룩덜룩한 색소침착과 관련된 피부의 상태를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "반점"은 홍조 또는 홍반과 관련된 피부 상태를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "화장품"은, 구체적으로 이것이 조직 또는 피부의 외관과 관련될 때, 육체의 미(bodily beauty)의 외관을 보존, 복구, 부여, 모의, 또는 증진하거나 미 또는 젊음을 증진하는 것으로 보이는 미적 물질 또는 제제를 말한다.
본 명세서에 사용되는 "화장용으로 유효한 양"은 하나 이상의 피부 노화 징후를 치료하기에 충분하지만 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은 생리학적 활성 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 화장용으로 유효한 양은 치료할 특정 상태, 최종 사용자의 연령 및 신체적 상태, 치료/예방할 상태의 중증도, 치료 기간, 다른 치료의 속성, 이용되는 특정 화합물 또는 제품/조성물, 이용되는 특정한 화장용으로 허용가능한 담체 등의 요인에 따라 다양할 것이다.
본 발명의 조성물은 보습을 필요로 하는 피부를 치료하기 위해 또한 유용하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "보습을 필요로 하는 피부"는 수분이 결여되거나, 피지가 결여되거나, 갈라지거나, 건조하거나, 가렵거나, 인설성(scaly)이거나, 건피성(xerodermic)이거나, 탈수 상태(dehydrated)이거나, 유연성(suppleness)이 결여되거나, 광채가 결여되거나, 칙칙하거나 또는 지질이 결여된, 그러나 이로 한정되지 않는 피부를 의미한다.
달리 나타내지 않는다면, 백분율 또는 농도는 중량 기준 백분율 또는 농도 (즉, % (W/W))를 말한다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 범위는 종점을 포함하며, 예를 들어, "4 내지 9"는 종점 4 및 종점 9를 포함한다.
본 발명의 조성물은: (a) pKa가 약 2.8 내지 약 4.2인 완충제, 및 (b) 완충제의 pKa로부터 약 1 단위 이내의 pKa를 갖는 화장용으로 허용가능한 활성 성분을 포함한다.
조성물의 pH는 바람직하게는 약 3 내지 약 4이다. 바람직하게는, 조성물의 pH는 약 3.1 내지 약 3.5이다.
화장용으로 허용가능한 활성 성분
화장용으로 허용가능한 활성 성분은 사용된 완충제의 pKa로부터 약 1 단위 이내의 pKa를 갖는다. 일 실시 형태에서, 화장용으로 허용가능한 활성 성분은 완충제의 pKa로부터 약 0.7 단위 이내의 pKa를 갖는다.
일 실시 형태에서, 화장용으로 허용가능한 활성 성분은 글리코사미노글리칸, 펩티드, 아미노산, 전분, 당 및 pKa가 약 2.8 내지 약 4의 범위인 다른 화장용으로 허용가능한 활성제로부터 선택된다.
바람직하게는, 화장용으로 허용가능한 활성 성분은 글리코사미노글리칸을 포함한다.
예를 들어, 화장용으로 허용가능한 활성 성분은 히알루론산을 포함할 수 있다. 히알루론산은 선형 히알루론산, 가교결합된 히알루론산, 또는 선형 히알루론산과 가교결합된 히알루론산의 혼합물일 수 있다. 히알루론산의 분자량은 매우 낮은 분자량으로부터 매우 높은 분자량까지 원하는 대로 다를 수 있다.
한 가지 특정 실시 형태에서, 화장용으로 허용가능한 활성 성분은 가교결합된 히알루론산이거나 그를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 화장용으로 허용가능한 활성 성분은 선형 히알루론산과 가교결합된 히알루론산의 혼합물을 포함한다.
히알루론산은 pKa가 2.9이다.
본 발명에 유용한 구매가능한 가교결합된 히알루론산은 에보니크 인더스트리즈 아게로부터의 히아케어(등록상표) 필러 CL이다. 히아케어(등록상표) 필러 CL은 무용매 공정에 의해 얻어지는 높은 순도의 발효-유래 고품질 바이오다당류(biopolysaccharide)이다. 이것은 700 kDa의 중간 분자량을 갖는, 피부와 동일한(skin-identical) 히알루론산이다.
본 발명에 유용한 다른 구매가능한 가교결합된 히알루론산은 밴티지 스페셜티 인그레디언츠에 의해 판매되는 힐라섬(등록상표) EG10이다.
가교결합된 히알루론산은 본 기술 분야에 공지된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 선형 히알루론산의 천연 또는 합성 공급원을, 다이비닐 설폰 (DVS), 포름알데하이드, 폴리언하이드라이드, 폴리알데하이드, 다가 알코올, 카르보다이이미드, 에피클로로하이드린, 에틸렌 글리콜 다이글리시딜에테르, 부탄다이올 다이글리시딜에테르, 폴리글리세롤 폴리글리시딜에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 다이글리시딜에테르, 비스- 또는 폴리-에폭시 가교결합제, 예를 들어 1,2,3,4-다이에폭시부탄 또는 1,2,7,8-다이에폭시옥탄, 또는 본 기술 분야에 공지된 다른 가교결합제를 포함하는 다양한 가교결합제에 의해 가교결합할 수 있다. 가교결합의 정도를 또한 본 기술 분야에 공지된 바와 같이 조정할 수 있다.
완충제 및 완충 용량
완충제는 pKa가 약 2.8 내지 약 4.2, 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4이다.
완충제는, 예를 들어 락트산, 글리콜산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 글루콘산, 또는 글루코노락톤일 수 있다. 바람직하게는 완충제는 락트산이다.
본 조성물 내의 완충제의 양은 완충 용량이 약 0.15 초과, 또는 약 0.17 초과, 또는 약 0.25 초과인 조성물을 제공하기에 적합하다.
전형적으로, 본 조성물은 약 3 내지 약 12 중량%, 또는 약 4 내지 약 8 중량%의 완충제를 함유한다.
에멀젼
일 실시 형태에서, 본 조성물은 수성 상, 오일 상, 및 비이온성 지질 상을 포함하는 에멀젼이다.
수성 상은 물을 함유한다.
수성 상은 구조화제, 예를 들어 카보머 또는 다른 증점제, 예를 들어, 잔탄 검, 카라기난 검, 폴리아크릴레이트-13; 폴리아이소부텐; 폴리소르베이트-20; 폴리아크릴레이트-13/폴리아이소부틸렌/폴리소르베이트-20 블렌드, 및 이들의 혼합물을 포함한 것 등을 또한 함유할 수 있다.
바람직하게는, 본 조성물은 증점제를 포함하며 증점제는 하이드록시에틸 아크릴레이트/소듐 아크릴로일다이메틸 타우레이트 공중합체이다.
오일 상은 하나 이상의 화장용으로 허용가능한 오일을 함유한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "오일"은 분자간 힘의 균형을 이루어서 미셀 응집체를 형성하거나 그 크기를 제한하는 데 도움이 될 수 있는 소수성 물질을 의미한다. 오일은 또한 연화제 성분의 역할을 하여 제품 퍼짐성(spreadibility), 피부 감촉 및 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K 및 비타민 A 및 썬스크린 필터와 같은 그러나 이로 한정되지 않는 소수성 활성 성분의 전달에 이득이 된다.
본 조성물에 유용한 오일은, 조성물의 총 중량을 기준으로 대략 20% 내지 50%의 범위의, 다양한 탄화수소계 오일, 실리콘, 지방산 유도체, 글리세라이드, 식물유, 식물유 유도체, 알킬 에스테르, 왁스 에스테르, 밀랍 유도체, 스테롤, 및 인지질 및 이들의 조합을 포함한다.
적합한 탄화수소 오일에는 바셀린, 광유, 미정질 왁스, 스쿠알렌 및 이들의 조합이 포함된다.
실리콘 오일에는 다이메티콘, 다이메티코놀, 페닐 다이메티콘 및 환형 폴리실록산 및 이들의 조합이 포함된다. 점도가 25℃에서 약 0.5 내지 약 100,000 센티스토크인 실리콘 오일이 또한 본 조성물에 유용할 수 있다.
글리세라이드에는 피마자유, 해바라기 종자유, 코코넛유 및 유도체, 식물유 및 유도체, 팜유, 호호바유, 시어 버터, 라놀린 및 이들의 조합이 포함된다.
알킬 에스테르 오일에는 지방산의 아이소프로필 에스테르 및 장쇄 지방산의 에스테르가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 더욱 바람직하게는, 하기 알킬 에스테르가 유용하다: 아이소프로필 팔미테이트, 아이소프로필 미리스테이트, 미리스틸 미리스테이트, 아이소헥실 팔미테이트, 데실 올레에이트, 아이소노닐 아이소노나노에이트 및 이들의 조합.
비이온성 지질 상은 하나 이상의 비이온성 지질, 예를 들어, 약 3 내지 약 50개의 탄소 원자, 및 바람직하게는 약 10 내지 약 18개의 탄소 원자를 함유하는 지방산 사슬을 갖는 글리세릴 모노에스테르; 약 5개의 탄소 원자 내지 약 25개의 탄소 원자, 및 바람직하게는 약 10개의 탄소 원자 내지 약 18개의 탄소 원자를 함유하는 지방산 사슬을 갖는 글리세릴 다이에스테르; 알콕실화된 알코올; 알콕실화된 알킬 페놀; 알콕실화된 산; 알콕실화된 아미드; 알콕실화된 당 유도체; 천연 오일 또는 왁스의 알콕실화된 유도체; 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 약 10개의 탄소 원자 내지 약 18개의 탄소 원자를 함유하는 지방산 사슬을 갖는 폴리옥시에틸렌 에테르 지방산; 스테로이드; 지방산이 약 10개의 탄소 원자 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄이고 알코올이 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄인, 알코올의 지방산 에스테르; 및 이들의 혼합물을 포함하고, 여기서, 알콕실화된 지질은 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드로 알콕실화되는데, 에틸렌 옥사이드가 바람직하다.
적합한 글리세릴 모노에스테르의 예에는, 글리세릴 카프레이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 코케이트, 글리세릴 에루케이트, 글리세릴 하이드록시스테아레이트, 글리세릴 아이소스테아레이트, 글리세릴 라놀레이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 리놀레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 PABA, 글리세릴 팔미테이트, 글리세릴 리시놀레에이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 티글리콜레이트, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 글리세릴 라우레이트 및 글리세릴 미리스테이트가 바람직하다.
적합한 글리세릴 다이에스테르의 예에는, 글리세릴 다이라우레이트, 글리세릴 다이올레에이트, 글리세릴 다이미리스테이트, 글리세릴 다이스테레이트, 글리세릴 세스이올레에이트, 글리세릴 스테아레이트 락테이트, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 글리세릴 다이라우레이트 및 글리세릴 다이미리스테이트가 바람직하다.
적합한 폴리옥시에틸렌 지방 에테르의 예에는 폴리옥시에틸렌 세틸/스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 콜레스테롤 에테르, 폴리옥시에틸렌 라우레이트 또는 다이라우레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 또는 다이스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 라우릴 또는 스테아릴 에테르, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 여기서, 폴리옥시에틸렌 헤드 기는 약 2 내지 약 100개의 기의 범위이다. 바람직한 폴리옥시에틸렌 지방 에테르에는 약 3 내지 약 10개의 옥시에틸렌 단위를 갖는, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 미리스틸 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 포함된다.
적합한 스테로이드의 예에는, 콜레스테롤, 베타시토스테롤, 비사볼롤, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 제한되지 않는다.
적합한, 알코올의 지방산 에스테르의 예에는 아이소프로필 미리스테이트, 지방족-아이소프로필 n-부티레이트, 아이소프로필 n-헥사노에이트, 아이소프로필 n-데카노에이트, 아이소프로필 팔미테이트, 옥틸도데실 미리스테이트가 포함된다.
본 발명의 조성물에서 비이온성 지질로서 유용한 예시적인 알콕실화된 알코올은 하기 화학식 I로 나타내어지는 구조를 갖는다:
[화학식 I]
R5--(OCH2CH2)y--OH
상기 식에서, R5는 약 6 내지 약 22개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기이고 y는 약 4 내지 약 100, 및 바람직하게는, 약 10 내지 약 100이다. 바람직한 알콕실화된 알코올은 라우레쓰 23으로 알려져 있는, R5가 라우릴 기이고 y가 23의 평균 값을 갖는 화학종이며, 미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 아이씨아이 아메리카스, 인크.(ICI Americas, Inc.)로부터 상표명 "BRIJ 35"로 입수가능하다.
다른 예시적인 알콕실화된 알코올은 라놀린 알코올의 에톡실화된 유도체이다. 라놀린 알코올은 라놀린의 가수분해로부터 얻어지는 유기 알코올들의 혼합물이다. 라놀린 알코올의 에톡실화된 유도체의 예는, 평균 에톡실화 값이 10인, 라놀린 알코올의 폴리에틸렌 글리콜 에테르인 라네쓰-10이다.
다른 예시적인 알콕실화된 알코올은 폴리옥시프로필렌 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어 PPG-12-부테쓰-16이다. 이러한 물질은 미국 뉴저지주 에디슨 소재의 애머콜 코포레이션(Amerchol Corp.)으로부터 상표명 "유콘 플루이드(UCON Fluid) 50-HB-660"으로 입수가능하다.
다른 유형의 비이온성 지질은 알콕실화된 알킬 페놀, 예를 들어 노녹시놀-14"를 포함하며, 미국 일리노이주 노스필드 소재의 스테판 컴퍼니(Stepan Company)로부터 상표명 "마콘(MAKON) 14"로 입수가능하다.
다른 유형의 비이온성 지질은, 산, 가장 일반적으로 지방산과 폴리알킬렌 글리콜과의 에스테르인 알콕실화된 산, 예를 들어 PEG-8 라우레이트이다.
다른 유형의 비이온성 지질에는 알콕실화된 아미드, 예를 들어 PEG-6 코코아미드가 포함된다.
다른 유형의 비이온성 지질에는 알콕실화된 당 유도체, 예를 들어 약 20 몰의 에틸렌 옥사이드와 축합된, 모노에스테르로 주로 이루어진, 소르비톨 및 소르비톨 무수물의 라우레이트 에스테르의 혼합물인, 폴리소르베이트 20이 포함된다. 이 물질은 미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 아이씨아이 아메리카스로부터 상표명 "트윈(TWEEN) 20"으로 입수가능하다.
본 발명의 조성물에 유용한 알콕실화된 당 유도체의 다른 예는 PEG-20 메틸글루코스 세스퀴스테아레이트이며, 이는 메틸 글루코스와 스테아르산의 세스퀴에스테르의 폴리에틸렌글리콜 에테르이며 평균 20몰의 에틸렌 옥사이드를 함유하고, 미국 뉴저지주 에디슨 소재의 애머콜 코포레이션으로부터 상표명 "글루카메이트(Glucamate) SSE-20"으로 입수가능하다.
다른 유형의 비이온성 지질에는 천연 오일 및 왁스의 알콕실화된 유도체가 포함된다. 이러한 부류의 물질의 예에는 PEG-40 라놀린, PEG-40 피마자유 및 PEG-40 수소화 피마자유가 포함된다.
다른 유형의 비이온성 지질에는 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 예를 들어 폴록사머(Poloxamer) 101 및 폴록사머 182가 포함된다.
바람직한 비이온성 지질에는 폴리옥시에틸렌 지방 에테르, 글리세릴 다이에스테르, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 더욱 바람직한 비이온성 지질에는 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 미리스틸 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 글리세릴 다이라우레이트, 글리세릴 다이미스테이트, 글리세릴 다이스테아레이트, 및 이들의 혼합물이 포함되며, 각각의 에테르는 약 5 내지 약 10개의 옥시에틸렌 단위를 갖는다.
피부 자극의 감소가 관심사인 실시 형태에서는, 친수성 헤드 기 부분(moiety)에 더 많은 양의 탄소 원자를 갖는 비이온성 지질, 또는 대안에서는, 소수성 지방산 사슬 부분에 더 많은 양의 탄소 원자를 갖는 비이온성 지질을 사용하는 것이 바람직하다. 전자는, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르의 헤드 기 상의 탄소 원자의 양을 약 10개의 탄소 원자로부터 약 15개 내지 20개의 탄소 원자로 증가시킴으로써 달성될 수 있다. 후자는, 예를 들어, 글리세릴 다이에스테르의 12개의 탄소의 지방산 테일 상의 탄소 원자의 양을 약 14개의 탄소 내지 약 16개의 탄소로 증가시킴으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 1% 내지 약 10%, 및 바람직하게는 약 3% 내지 약 7%의 비이온성 지질을 포함한다.
바람직한 실시 형태에서, 비이온성 지질 상은 물, 글리세라이드 다이라우레이트, 스테아레쓰-10, 및 글리세린을 포함한다.
일 실시 형태에서 본 조성물은 히알루론산, 락트산, 스테아레쓰 10, 글리세롤 다이라우레이트, 및 글리세린을 포함한다. 히알루론산은 선형 히알루론산일 수 있다. 히알루론산은 가교결합된 히알루론산일 수 있다. 히알루론산은 선형 히알루론산과 가교결합된 히알루론산의 혼합물일 수 있다.
다른 실시 형태에서, 본 조성물은 락트산, 스테아레쓰 10, 글리세롤 다이라우레이트, 및 글리세린을 포함한다.
국소 조성물
본 발명의 조성물은 인간 피부 또는 모발에 국소 도포된다. 따라서, 본 조성물은 화장용으로 허용가능한 국소 담체를 추가로 포함할 수 있으며, 이는 조성물의 약 50 중량% 내지 약 99.99 중량% (예를 들어, 조성물의 약 80 중량% 내지 약 99 중량%)일 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 화장용으로 허용가능한 국소 담체는 물을 포함한다.
본 조성물은 로션, 크림, 겔, 스틱, 스프레이, 연고, 클렌징 리퀴드 워시(cleansing liquid wash) 및 고형 바아, 샴푸 및 헤어 컨디셔너, 헤어 픽서 (hair fixer), 페이스트, 폼(foam), 파우더, 무스, 면도 크림, 와이프, 패치, 하이드로겔, 필름형성 제품, 얼굴 마스크 및 피부 마스크, 필름 및 메이크업, 예를 들어 파운데이션 및 마스카라를 포함하지만 이로 한정되지 않는 매우 다양한 제품 유형으로 제조될 수 있다. 이들 제품 유형은 용액, 현탁액, 에멀젼, 예를 들어 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼, 겔, 고체 및 리포좀을 포함하지만 이로 한정되지 않는 몇몇 유형의 화장용으로 허용가능한 국소 담체를 함유할 수 있다. 하기는 그러한 담체의 비제한적인 예이다. 다른 담체가 당업자에 의해 제형화될 수 있다.
본 발명에 유용한 조성물은 용액으로서 제형화될 수 있다. 용액은 전형적으로 수성 또는 유기 용매 (예를 들어, 약 50% 내지 약 99.99% 또는 약 90% 내지 약 99%의 화장용으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매)를 포함한다. 적합한 유기 용매의 예에는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 1,2,4-부탄트라이올, 소르비톨 에스테르, 1,2,6-헥산트라이올, 에탄올 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 발명에 유용한 조성물은 연화제를 포함하는 용액으로서 제형화될 수 있다. 그러한 조성물은 바람직하게는 약 2% 내지 약 50%의 연화제(들)를 함유한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "연화제"는, 예를 들어 피부로부터의 물의 경피적 상실을 방지함으로써, 건조를 방지하거나 완화하는 데 사용되는 물질을 말한다. 연화제의 예에는 문헌[the International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Pepe, Wenninger and McEwen, pp. 2930-36 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C., 9th Edition, 2002)](이하 "ICI 핸드북")에 기재된 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 특히 적합한 연화제의 예에는 식물유, 광유, 지방 에스테르 등이 포함된다.
그러한 용액으로부터 로션이 제조될 수 있다. 로션은 전형적으로 약 1% 내지 약 20% (예를 들어, 약 5% 내지 약 10%)의 연화제(들) 및 약 50% 내지 약 90% (예를 들어, 약 60% 내지 약 80%)의 물을 함유한다.
용액으로부터 제형화될 수 있는 다른 유형의 제품은 크림이다. 크림은 전형적으로 약 5% 내지 약 50% (예를 들어, 약 10% 내지 약 20%)의 연화제(들) 및 약 45% 내지 약 85% (예를 들어, 약 50% 내지 약 75%)의 물을 함유한다.
본 발명의 조성물은 물을 포함하거나 대안적으로 무수일 수 있거나, 물을 포함하지 않지만 유기 및/또는 실리콘 용매, 오일, 지질, 및 왁스를 포함하는 연고일 수 있다. 연고는 동물유 또는 식물유의 단순 베이스 또는 반고체 탄화수소를 함유할 수 있다. 연고는 약 2% 내지 약 10%의 연화제(들) + 약 0.1% 내지 약 2%의 증점제(들)를 함유할 수 있다. 증점제의 예에는 ICI 핸드북 2979 내지 2984 페이지에 기재된 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
조성물은 에멀젼으로서 제형화될 수 있다. 국소 담체가 에멀젼인 경우, 약 1% 내지 약 10% (예를 들어, 약 2% 내지 약 5%)의 국소 담체가 유화제(들)를 함유한다. 유화제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성일 수 있다. 유화제의 예에는 ICI 핸드북 2962 내지 2971 페이지에 기재된 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
로션 및 크림은 에멀젼으로서 제형화될 수 있다. 전형적으로 그러한 로션은 0.5% 내지 약 5%의 유화제(들)를 함유한다. 그러한 크림은 전형적으로 약 1% 내지 약 20% (예를 들어, 약 5% 내지 약 10%)의 연화제(들); 약 20% 내지 약 80% (예를 들어, 30% 내지 약 70%)의 물; 및 약 1% 내지 약 10% (예를 들어, 약 2% 내지 약 5%)의 유화제(들)를 함유한다.
수중유 유형 및 유중수 유형의, 로션 및 크림과 같은 단일 에멀젼 피부 케어 제제는 화장품 분야에 잘 알려져 있으며, 본 발명에 유용하다. 다상(multiphase) 에멀젼 조성물, 예를 들어 수중유중수 유형 또는 유중수중유 유형이 또한 본 발명에 유용하다. 일반적으로, 그러한 단일 또는 다상 에멀젼은 물, 연화제, 및 유화제를 필수 성분으로서 함유한다.
본 발명의 조성물은 또한 겔로서 (예를 들어, 적합한 겔화제(들)를 사용하여 수성, 알코올, 알코올/물, 또는 오일 겔로서) 제형화될 수 있다. 수성 및/또는 알코올성 겔에 적합한 겔화제에는 천연 검, 아크릴산 및 아크릴레이트 중합체 및 공중합체, 및 셀룰로오스 유도체 (예를 들어, 하이드록시메틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 오일 (예를 들어 광유)을 위해 적합한 겔화제에는 수소화 부틸렌/에틸렌/스티렌 공중합체 및 수소화 에틸렌/프로필렌/스티렌 공중합체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 겔은 전형적으로 약 0.1 중량% 내지 5 중량%의 그러한 겔화제를 함유한다.
본 발명의 조성물은 또한 고체 제형 (예를 들어, 왁스-기재 스틱, 비누 바 조성물, 파우더, 또는 파우더를 함유하는 와이프)로 제형화될 수 있다.
본 발명에 유용한 조성물은 전술한 성분들 외에도, 피부 및 모발에 사용하기 위한 조성물에 통상적으로 사용되는 매우 다양한 추가의 지용성 물질 및/또는 수용성 물질을 그의 기술 분야에서 확립된 수준으로 함유할 수 있다.
추가적인 화장용으로 허용가능한 활성제
일 실시 형태에서, 본 조성물은 추가적인 화장용으로 허용가능한 활성제를 함유한다.
일 실시 형태에서, 추가적인 제제는 하이드록시산, 벤조일 퍼옥사이드, D-판테놀, 옥틸 메톡시신니메이트, 옥틸 살리실레이트, 호모살레이트, 아보벤존, 카로테노이드, 레티노이드, 예를 들어 레티놀 및 레티닐 팔미테이트, 세라마이드, 다중불포화 지방산, 필수 지방산, 효소, 효소 억제제, 미네랄, 호르몬, 예를 들어 에스트로겐, 스테로이드, 예를 들어 하이드로코르티손, 2-다이메틸아미노에탄올, 구리 염, 예를 들어 염화구리, 구리를 함유하는 것들을 포함하는 펩티드, 코엔자임 Q10, 아미노산, 예를 들어 프롤린, 비타민, 락토비온산, 아세틸-코엔자임 A, 나이아신, 리보플라빈, 티아민, 리보오스, 전자 수송체, 예를 들어 NADH 및 FADH2, 및 다른 식물 추출물, 예를 들어 알로에 베라(aloe vera), 피버퓨(feverfew), 오트밀, 및 이들의 유도체 및 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되지만 이로 한정되지 않는다. 추가적인 화장용 활성제는 전형적으로 본 발명의 조성물에 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 20 중량%, 예를 들어, 약 0.005 중량% 내지 약 10 중량% 예를 들어 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재할 것이다.
비타민의 예에는 비타민 A, 비타민 B군, 예를 들어 비타민 B3, 비타민 B5 및 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 K 및 알파, 베타, 감마 또는 델타 토코페롤과 같은 비타민 E의 상이한 형태들 또는 그들의 혼합물, 및 이들의 유도체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
하이드록시산의 예에는 글리콜산, 락트산, 말산, 살리실산, 시트르산 및 타르타르산이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
산화방지제의 예에는 수용성 산화방지제, 예를 들어 설프하이드릴 화합물 및 그의 유도체 (예를 들어, 소듐 메타바이설파이트 및 N-아세틸-시스테인), 리포산 및 다이하이드로리포산, 레스베라트롤, 락토페린, 및 아스코르브산 및 아스코르브산 유도체 (예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트 및 아스코르빌 폴리펩타이드)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 유용성(oil-soluble) 산화방지제에는 부틸화 하이드록시톨루엔, 레티노이드 (예를 들어, 레티놀 및 레티닐 팔미테이트), 토코페롤 (예를 들어, 토코페롤 아세테이트), 토코트라이에놀 및 유비퀴논이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 산화방지제를 함유하는 천연 추출물에는 플라보노이드 및 아이소플라보노이드 및 이들의 유도체 (예를 들어, 제니스테인 및 다이아드제인)를 함유하는 추출물, 레스베라트롤을 함유하는 추출물 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 천연 추출물의 예에는 포도씨, 녹차, 소나무 껍질(pine bark), 및 프로폴리스가 포함된다.
기타 물질
본 기술 분야에 알려진 바와 같이 다양한 기타 물질이 또한 조성물 내에 존재할 수 있다. 이들은 보습제, pH 조정제, 킬레이팅제 (예를 들어, EDTA), 방향제, 염료 및 방부제 (예를 들어, 파라벤)를 포함한다.
본 발명의 조성물, 및 그러한 조성물을 함유하는 제형 및 제품은 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 조성물은, 각질층을 통한 침투를 증가시킴으로써 화장용으로 허용가능한 활성 성분의 증가된 국소 전달을 제공한다.
국소 전달을 증가시키는 방법
일 실시 형태에서, 본 발명은, pKa가 약 2.8 내지 약 4인 화장용으로 허용가능한 활성 성분의 국소 전달을 증가시키는 방법으로서, pKa가 약 2.8 내지 약 4.2인 완충제를 함유하며 pH가 약 3.3 내지 약 4이고 완충 용량이 약 0.15 이상인 조성물 중의 화장용으로 허용가능한 활성 성분을 국소 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 활성 성분의 "국소 전달"은 1) 인간 피부 내로의 활성 성분의 침투, 또는 2) 인간 피부 내에서의 활성 성분의 유지, 또는 3) 인간 피부 내로의 활성 성분의 침투와 인간 피부 내에서의 활성 성분의 유지 둘 모두를 의미한다. 본 발명의 방법을 사용하면, 바람직하게는 화장용으로 허용가능한 활성 성분의 인간 피부 내로의 침투 및 인간 피부 내에서의 유지 둘 모두가 증가된다.
예를 들어, 화장용으로 허용가능한 활성 성분의 국소 전달은, pH가 4 초과이지만 다른 것은 동일한 조성물에 함유될 때의 그의 국소 전달과 비교하여, 2배 이상일 수 있다.
대안적으로, 화장용으로 허용가능한 활성 성분의 국소 전달은, pKa가 약 2.8 내지 약 4.2인 완충제를 함유하지 않지만 다른 것은 동일한 조성물에 함유될 때의 그의 국소 전달과 비교하여, 2배 이상일 수 있다.
바람직한 실시 형태에서, 화장용으로 허용가능한 활성 성분은 히알루론산을 포함한다. 특히, 히알루론산은 선형 히알루론산, 가교결합된 히알루론산, 또는 선형 히알루론산과 가교결합된 히알루론산의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 화장용으로 허용가능한 활성 성분은 가교결합된 히알루론산을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법의 목적상, 히알루론산의 침투는, 히알루론산의 생체전달(biodelivery)을 측정하는 하기 히알루론산 침투 시험을 사용하여 측정된다. 인간 표피 등가 조직 (매트테크 코포레이션(MatTek Corporation), 에피덤-에피-200 (EpiDerm-Epi-200))을 사용한다. 판매자의 설명서에 따라 표피 등가 조직을 취급 및 배양한다. 시험 조성물의 6 ul 샘플을 조직 상에 국소 도포하고, 이어서 이것을 5% CO2, 37℃에서 인큐베이터 내에서 배양물 중에 유지한다. 처리 24시간 후에 조직 아래의 배양 배지를 수집하고, 제조사의 설명서에 따라 히알루로난 ELISA 키트 (에셜론, 인크.(Echelon, Inc.), 카탈로그 #K-1200)를 사용하여 HA 존재에 대해 측정한다. HA 존재를 평가하기 위하여, 마이크로플레이트 판독기 (버사맥스(Versamax), 몰레큘러 디바이시즈 인크.(Molecular Devices Inc.))를 사용하여 405 nm에서 시약의 비색 변화를 측정한다.
하기의 비제한적인 실시예가 본 발명을 추가로 설명한다.
실시예 1
표 1에 나타나 있는 성분들을 사용하여 일련의 본 발명의 조성물 및 비교용 조성물을 제조하였다. 본 발명의 조성물 및 비교용 조성물 모두는 3가지 상으로 이루어졌다: 주된 수성 상, 오일 상, 및 비이온성 지질 상. 하기 실시예들에 논의된 바와 같이 락트산 (완충제) 및 소듐 락테이트 (pH 조정제)의 양을 변화시키면서 하기 절차를 사용하여 조성물들을 제조하였다.
[표 1]
Figure 112016070530758-pat00001
각각의 조성물의 주된 상 (표 1의 성분 1 내지 성분 5)을 제조하기 위하여, 혼합 용기에 정제수를 충전하고 혼합을 시작하였다. 증점제 또는 점도-증가제 (세피맥스 C)를 용기에 첨가하고 완전히 분산될 때까지 혼합하였다. 일단 분산되면, 주된 상을 75 내지 80℃로 가열하였다. 가열하면서, 킬레이팅제 (다이소듐 EDTA), 보습제/습윤제 (글리세린) 및 방부제 (클로르페네신)을 첨가하였다. 하기 페이징(phasing) 단계까지 계속 혼합하면서 주된 상을 75 내지 80℃에서 유지하였다.
오일 상 (표 1의 성분 6 내지 성분 16)을 제조하기 위하여, 부차적인 용기를 유화제/에멀젼 안정제 (스테아르산, 팔미트산, 소듐 스테아로일 락틸레이트, 글리세릴 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 스테아릴 알코올, 및 세틸 알코올)로 충전하고, 이것을 혼합하고 75 내지 80℃로 가열하였다. 이어서, 연화제/피부 컨디셔너 (C12-15 알킬 벤조에이트, 다이메티콘, 프로필렌 글리콜 아이소스테아레이트, C12-15 알킬 락테이트, 및 세틸 락테이트)를 용기에 첨가하고 75 내지 80℃의 온도에서 균일한 용액이 얻어질 때까지 혼합하였다. 온도가 80 내지 85℃에 도달할 때까지 가열을 계속하였고, 이때에, 오일 상을 하기에 기재된 페이징 단계를 위해 유지하였다.
비이온성 지질 상 (표 1의 성분 17 내지 성분 20)을 제조하기 위하여, 용기를 정제수로 충전하고 고속으로 혼합하고, 60 내지 65℃로 가열하면서, 균일해질 때까지 비이온성 지질 성분들 (글리세라이드 다이라우레이트, POE ― 스테아레쓰-10 및 글리세린) 중에 혼합하고, 이어서 주된 상에 첨가할 때까지 60 내지 65℃에서 유지하였다.
페이징 단계를 완료하기 위해서, 오일 상을 주된 상에 첨가하여, 주된 상 (75 내지 80℃)과 오일 상 (75 내지 80℃)을 합하였다. 온도를 75 내지 80℃에서 유지하였고 혼합물을 균일해질 때까지 교반하였다. 일단 상들이 균일해지면, 용기를 55 내지 60℃로 냉각하고, 이때에 히아케어 필러 CL (가교결합된 히알루론산 (HA))을 용기에 첨가하고 성분들이 배치(batch) 전반에 걸쳐 완전히 분산되고 균일해질 때까지 혼합하였다. 배치를 50 내지 55℃로 추가로 냉각하고 비이온성 지질 상을 배치에 첨가하였다. 이어서, 모든 성분들이 완전히 분산되고 균일해질 때까지 배치를 혼합하였다. 일단 균일해지면, 배치를 35 내지 40℃로 냉각하고, 완충제 (락트산), 방부제 (페녹시에탄올; 에틸헥실글리세린), 프로필렌 글리콜, 및 방향제를 첨가하였다. 배치를 균일해질 때까지 혼합하였다. 소듐 락테이트를 사용하여 pH를 원하는 범위로 천천히 조정하였다.
실시예 2
6개의 조성물, 2A 내지 2F를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하고, 상기에 기재된 히알루론산 침투 시험을 사용하여 히알루론산 (HA) 침투에 대해 시험하였다. 조성물들은 락트산을 사용하지 않고 pH를 변화시켜 제조하였다. 모든 조성물이 0.002 미만의 완충 용량을 가졌다.
결과가 표 2에 나타나 있다. 미처리 샘플 대비 HA 침투의 최대 증가 퍼센트는 단지 64% (조성물 2D)였다.
[표 2]
Figure 112016070530758-pat00002
실시예 3
4개의 조성물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하고, 히알루론산 침투 시험을 사용하여 히알루론산 (HA) 침투에 대해 시험하였다. 조성물들은 3.3의 고정된 pH를 가졌으나, 상이한 양의 락트산 및 상이한 완충 용량을 가졌다.
결과가 표 3에 나타나 있다. 완충 용량에 대한 HA 침투의 분명하고 직접적인 의존성이 존재하였다. 완충 용량이 0.1 미만인, 조성물 3A 및 조성물 3B는 각각 10% 및 119%의 HA 침투 증가를 나타냈다. 그러나, 완충 용량이 0.1 초과인, 본 발명에 따른 조성물 3C 및 조성물 3D는, 미처리 샘플보다 각각 4배 및 5배 더 크고, 조성물 3A 및 조성물 3B를 사용하여 달성되는 것의 2배보다 큰 HA 침투를 나타냈다.
[표 3]
Figure 112016070530758-pat00003
실시예 4
실시예 1에 따라 제조된 6개의 조성물을 히알루론산 침투 시험을 사용하여 히알루론산 (HA) 침투에 대해 시험하였다. 조성물 각각은 6 중량% 락트산을 함유하였지만, pH가 3.0 내지 6.0의 범위였고 완충 용량이 0.09 내지 0.37이었다.
결과가 표 4에 나타나 있다. HA 침투와 pH 사이에 분명한 역의 관계가 존재하였다.
[표 4]
Figure 112016070530758-pat00004
실시예 5
실시예 1에 따라 제조된 4개의 조성물을 히알루론산 침투 시험을 사용하여 히알루론산 (HA) 침투에 대해 시험하였다. 조성물들은 변화하는 양의 락트산을 함유하였고, 완충 용량이 0.002 미만 내지 0.021이었다. 각각의 조성물은 pH가 6이었다.
결과가 표 5에 나타나 있다. 이들 조성물 중 어떤 것도 미처리 샘플 대비 18% (조성물 5D) 초과만큼 히알루론산 침투를 증가시키지 않았다.
[표 5]
Figure 112016070530758-pat00005
실시예 6
이 실시예는 다른 완충제가 본 발명에 따라 사용될 수 있음을 입증한다.
완충제로서 락트산 대신에 글리콜산을 사용하여 실시예 1에 따라 4개의 조성물을 제조하였다. 조성물들을 히알루론산 침투 시험을 사용하여 히알루론산 (HA) 침투에 대해 시험하였다. 조성물 6A, 6B 및 6C는 pH가 3.3이었다. 글리콜산의 양 및 완충 용량은 변화하였다.
결과가 표 6에 나타나 있다. HA 침투는 글리콜산의 양에 따라 좌우되었다.
6% 글리콜산 및 6.0의 pH (완충 용량 0.01)를 사용하여 조성물 6D를 제조하였고, 이는 미처리 샘플 대비 단지 14%의 HA 침투 증가를 나타냈다.
[표 6]
Figure 112016070530758-pat00006
실시예 7
조성물 3B 및 조성물 3D를 사용하여 피부 pH에 대한 효과를 시험하였다. 각각의 조성물을, 락트산을 함유하지 않는 것 외에 다른 것은 동일한 완충되지 않은 대조군 제형과 함께, 3명의 인간 지원자의 팔뚝에 도포하였다. 시험 조성물 둘 모두는 pH가 3.3이었다.
스킨 pH 미터(Skin pH Meter) 905 (커리지 앤드 카자카(Courage and Khazaka))를 사용하여, 도포 전에 그리고 도포 4시간 후에 피부 pH를 측정하였다.
4시간 후에, 피부 pH가 조성물 3B의 경우에 0.593 pH 단위만큼 감소하였으나, 완충된 제형인 조성물 3D의 경우에는 1.28 pH 단위만큼 감소하였으며, 이는 완충된 제형이 피부 자체의 완충 시스템을 극복하는 능력이 더 큼을 나타낸다. 완충되지 않은 대조군에 대비하여 완충된 것에 대해, H+ 이온에 의해 측정할 때, 차이는 약 5배 더 큰 수준의 피부 산성도를 나타낸다.
이러한 데이터는, 시간 경과에 따라 낮은 피부 pH를 유지하는 데 대한 본 발명에 따른 조성물의 유용성 및 이점을 입증한다.
실시예 8
표 7의 성분들을 사용하여 본 발명에 따른 일련의 조성물을 제조하였다. 하기 표 8에 나타나 있는 다양한 증점제를 대용하여 조성물에 넣었다.
[표 7]
Figure 112016070530758-pat00007
상기 기본 제형을 사용하고, HA 침투 수준을 또한 나타내는 표 8에 기재된 바와 같은 다양한 증점제를 대용하여, 6개의 제형을 제조하였다.
[표 8]
Figure 112016070530758-pat00008
모든 6개의 제형이 저 pH 제형이었고 완충 용량이 0.26이었다. 모든 제형이 HA를 피부 내로 전달하였지만, 제형 4는 단지 적은 정도로만 HA를 전달하였다. 제형 2는 피부 내로의 양호한 HA 전달뿐만 아니라 양호한 미감을 제공하였다.
실시예 9
하기에 기재된 공정에 의해 표 9에 나타나 있는 성분들을 사용하여, 태양 필터(sun filter)를 함유하는 본 발명에 따른 일상용(daily wear) 조성물을 제조하였다.
[표 9]
Figure 112016070530758-pat00009
우선, 부차적인 용기에서 잔탄 검 및 글리세린을 혼합하였다.
다음으로, 혼합 용기에서 9% 물, 글리세린, 글리세릴 다이라우레이트, 및 스테아레쓰 10을 혼합하고, 고속으로 혼합하고, 65℃로 가열하여서, 비이온성 지질 상 (성분 20 내지 성분 23)을 제조하였다.
이어서, 오일 상 (성분 10 내지 성분 18)을 제조하기 위해, 스테아르산, 글리세릴 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 세틸 알코올, 옥티살레이트, 핀솔브 TN, 크로다몰 PMP, 아보벤존, 옥토크릴렌, 및 옥시벤존을 혼합 용기에 첨가하고, 혼합하면서 75 내지 80℃로 가열하였다. 유화 준비가 될 때까지 그 온도를 유지하였다.
주된 상 (성분 1 내지 성분 3)을 제조하기 위하여, 물 및 락트산을 혼합 용기에 천천히 첨가하고 고속으로 혼합하였다. 스클레로튬 검을 살포하였다. 균일한 혼합물이 달성된 후에, 잔탄 검 상을 첨가하였다. 용기의 내용물을 균일해질 때까지 혼합하고, 이어서 75 내지 80℃로 가열하였고, 이때에 다이소듐 EDTA, 클로르페네신, 렉스가드 O 및 판테놀을 첨가하였다. 온도를 75 내지 80℃에서 5분 동안 유지하였다.
먼저 오일 상을 주된 상에 첨가하고 5분 동안 혼합하여, 75 내지 80℃에서 유화를 수행하고, 이어서 냉각하였다. 냉각하는 동안, 히아케어 필러를 60℃에서 첨가하였다. 비이온성 지질 상을 50℃에서 첨가하였다. 토코페릴 아세테이트 및 페녹시에탄올을 40℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 균일해질 때까지 혼합하였다. 이어서 배치를 35℃로 냉각하였다.
소듐 락테이트를 사용하여 조성물의 pH를 3.3으로 조정하고, 100%로 만들기에 적당한 양으로 정제수를 사용하였다.
히알루론산 침투 시험을 사용하여 조성물을 HA 침투에 대해 시험하였고, 조성물은 미처리 (69 ng/ml)와 비교하여 HA의 강력한 생체전달 (863 ng/ml)을 나타냈다.
실시예 10
하나는 0% 락트산을 함유하며 완충 용량이 0.001 미만 (비교용 조성물 11A)이고, 다른 것은 6% 락트산을 함유하며 완충 용량이 0.26 (본 발명의 조성물 11B)인 점을 제외하고는, 실시예 9에 따라 2개의 일상용 조성물을 제조하였다. 각각의 조성물의 pH는 3.3이었다.
조성물들을, 히알루론산 침투 시험과 관련하여 기재된 바와 같은 인간 표피 등가 조직 (매트테크 코포레이션, 에피덤-에피-200)에 국소 도포하였다. 각각의 조직 아래의 배양 배지를 처리 1시간 후, 6시간 후 및 24시간 후에 수집하였다. 수집된 배양 배지를 산-포르말린 용액 중에서 고정시켰다. 산-포르말린 용액 중에서 24시간 동안 고정 후에, 조직을 탈수시키고 파라핀 중에 함침시켰다. 5 μm-두께 파라핀 절편들을 달성하였고, 이어서 절편들을 수퍼프로스트(Superfrost)(등록상표) 플러스 실란화 유리 슬라이드 상에 올려놓았다. 파라핀 처리된 절편들에 대해 항-바이오티닐화 히알루론산 (HABP) (이엠디 밀리포어(EMD Millipore))을 사용하여 히알루론산 면역-염색을 수행하고, 바이오틴/스트렙타비딘 시스템 (벡터 래보러토리즈(Vector Laboratories))로 증폭시켜, 청색으로 나타나게 하였다. 라이카(Leica) DFC 320 카메라 및 이미지 프로 플러스 (Image Pro Plus) 소프트웨어 (미디어 사이버네틱스(Media Cybernetics))를 사용하여 라이츠(Leitz) 현미경으로 미시적 관찰에 의해 염색을 평가하였다. HA 침투를 평가하기 위하여, 아도브 포토샵(Adobe Photoshop) CS5 소프트웨어 (아도브 시스템즈 인크.(Adobe Systems Inc.))를 사용하여 청색으로 나타난 외인성 HA의 강도를 정량화하였다. 데이터는 256색 스케일과 관련하여 표시하였다.
본 발명의 조성물 11B로 처리된 조직은 처리 1시간 후의 시점에 조직 위에 남아 있는 HA를 나타냈고, 조직 내의 표면 층들에는 침투된 HA가 부재하였다. 그러나, 처리 6시간 및 24시간 후에는, 조직 내의 상부 층들의 청색 염색 및 조직 위의 청색 염색의 소멸에 의해 밝혀진 바와 같이, HA가 조직 내부로 완전히 침투하였다.
대조적으로, 비교용 조성물 11A로 처리된 조직은, 모든 시점에서, 조직 위의 HA 염색 및 조직 내의 표면 층들에서의 침투된 HA 부재를 나타냈다.
결과가 표 10에 나타나 있다.
[표 10]
Figure 112016070530758-pat00010
이 실시예는, 본 발명에 따른 조성물이 조직 내로의 침투 및 조직 내에서의 유지 둘 모두를 유리하게 제공함을 나타낸다.

Claims (18)

  1. (a) pKa가 2.8 내지 4.2인 완충제 3 내지 6중량%; 및
    (b) 글리코사미노글리칸을 포함하고 상기 완충제의 상기 pKa로부터 1 단위 이내의 pKa를 갖는 화장용으로 허용가능한 활성 성분을 포함하는, 화장용 국소 조성물로서,
    상기 조성물은 pH가 3.3 내지 4이고 완충 용량이 0.15 이상인, 화장용 국소 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화장용으로 허용가능한 활성 성분은 상기 완충제의 상기 pKa로부터 0.7 단위 이내의 pKa를 갖는, 화장용 국소 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화장용으로 허용가능한 활성 성분은 히알루론산을 포함하는, 화장용 국소 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화장용으로 허용가능한 활성 성분은 가교결합된 히알루론산을 포함하는, 화장용 국소 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 완충제는 락트산, 글리콜산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 및 글루코노락톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화장용 국소 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 완충제는 락트산인, 화장용 국소 조성물.
  7. (a) 히알루론산;
    (b) 락트산 3 내지 6중량%;
    (c) 스테아레쓰 10;
    (d) 글리세롤 다이라우레이트; 및
    (e) 글리세린을 포함하는, 화장용 국소 조성물로서,
    상기 조성물은 pH가 3.3 내지 4이고 완충 용량이 0.15 이상인, 화장용 국소 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 히알루론산은 가교결합된 히알루론산을 포함하는, 화장용 국소 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트/소듐 아크릴로일다이메틸 타우레이트 공중합체, 잔탄 검, 실리카, 세틸 하이드록시에틸셀룰로오스, 및 폴리아크릴레이트-13/폴리아이소부틸렌/폴리소르베이트-20 블렌드, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 증점제를 추가로 포함하는, 화장용 국소 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 증점제는 하이드록시에틸 아크릴레이트/소듐 아크릴로일다이메틸 타우레이트 공중합체를 포함하는, 화장용 국소 조성물.
  11. pKa가 2.8 내지 4인 화장용으로 허용가능한 활성 성분의 국소 전달을 증가시키는 방법으로서, pKa가 2.8 내지 4.2인 완충제 3 내지 6중량%를 함유하며 pH가 3.3 내지 4이고 완충 용량이 0.15 이상인 조성물 중의 상기 화장용으로 허용가능한 활성 성분을 국소 도포하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 국소 전달은, pH가 4 초과인 조성물에 함유될 때의 상기 화장용으로 허용가능한 활성 성분의 국소 전달과 비교하여 2배 이상인, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 국소 전달은, 상기 완충제를 함유하지 않는 조성물에 함유될 때의 상기 화장용으로 허용가능한 활성 성분의 국소 전달과 비교하여 2배 이상인, 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 화장용으로 허용가능한 활성 성분은 히알루론산을 포함하는, 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 화장용으로 허용가능한 활성 성분은 가교결합된 히알루론산을 포함하는, 방법.
  16. (a) 락트산 3 내지 6중량%;
    (b) 스테아레쓰 10;
    (c) 글리세롤 다이라우레이트; 및
    (d) 글리세린을 포함하는, 화장용 국소 조성물로서
    상기 조성물은 pH가 3.3 내지 4이고 완충 용량이 0.15 이상인, 화장용 국소 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트/소듐 아크릴로일다이메틸 타우레이트 공중합체, 잔탄 검, 실리카, 세틸 하이드록시에틸셀룰로오스, 및 폴리아크릴레이트-13/폴리아이소부틸렌/폴리소르베이트-20 블렌드, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 증점제를 추가로 포함하는, 화장용 국소 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 증점제는 하이드록시에틸 아크릴레이트/소듐 아크릴로일다이메틸 타우레이트 공중합체를 포함하는, 화장용 국소 조성물.
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