CN106361592A - 具有低ph的皮肤组合物的局部递送 - Google Patents

Abstract

本发明题为具有低PH的皮肤组合物的局部递送。本发明提供了用于局部施用至皮肤的低pH组合物。所述低pH组合物包含具有约2.8至约4.2的pKa的缓冲剂，和美容上可接受活性成分，所述美容上可接受活性成分具有在缓冲剂的pKa的约1单位内的pKa。所述组合物具有约3.3至4的pH和至少约0.15的缓冲容量。本发明还提供了一种增大具有约2.8至约4的pKa的美容上可接受活性成分的局部递送的方法。

Description

具有低PH的皮肤组合物的局部递送

技术领域

本发明涉及用于局部施用至皮肤的低pH组合物。低pH组合物包含具有约2.8至约4.2的pKa的缓冲剂，和美容上可接受活性成分，所述美容上可接受活性成分具有在该缓冲剂的pKa的约1单位内的pKa。所述组合物具有约3.3至约4的pH和至少约0.15的缓冲容量。本发明还提供了一种增大具有约2.8至约4的pKa的美容上可接受活性成分的局部递送的方法。

背景技术

透明质酸或玻尿酸(HA)为天然存在的高分子量多糖，其由以交替[β]1-3葡糖键和[β]1-4葡糖苷键连接的交替N-乙酰基-D-葡糖胺和D-葡糖醛酸单糖单元组成。其为身体内通常存在的糖胺聚糖(GAG)。直链透明质酸的分子量通常在50000至8000000或更大的范围内。透明质酸存在于软骨、关节液和皮肤组织中。其在身体内的一些生物进程中起作用，诸如组织的保湿和润滑，并且用于治疗关节疾病，促进创伤愈合和血管形成。

透明质酸还已广泛用于皮肤的治疗。可商购获得的美容组合物通常包含作为保湿剂的直链透明质酸。然而，直链透明质酸的实用性有时受限于其被身体内的透明质酸酶快速降解这一事实。

交联透明质酸提供改善的机械性能和体内停留时间。例如，可从赢创工业公司(Evonik Industries AG)商购获得的Filler CL为一种皱纹抚平剂，其包括油包水乳液，该油包水乳液包含水载体中的交联透明质酸小颗粒、乙基己基硬脂酸酯、聚甘油-4-二异硬脂酸酯/聚羟基硬脂酸酯/癸二酸酯，和异硬脂酸钠。由Vantage特种原料公司(Vantage Specialty Ingredients)所出售的EG10为用于皮肤护理用途的可商购获得的交联透明质酸的另一示例。

透明质酸还商业上用作可注射填料以处理皱纹和其它皮肤老化迹象。然而，注射通常疼痛，特别在面部时，并且必须由医疗专业人员来施用。期望的是通过局部施用来递送透明质酸，特别是交联透明质酸，和其它大的美容上可接受活性成分，这为方便且无痛的。然而，哺乳动物皮肤的角质层呈现对渗透的强大屏障。施加于皮肤表面的物质渗透通过该皮肤的能力与角质层的厚度负相关。此外，交联透明质酸和其它大分子对皮肤的渗透由于其尺寸更困难。向透明质酸赋予其有益效果的大聚合结构还使其难以局部地施用。

现在已确定了用于透明质酸(包括交联透明质酸)和其它大分子的局部递送的组合物和方法。具体地，发明人已发现，低pH局部用组合物提供了透明质酸和具有约2.8至约4的pKa的其它大美容上可接受活性成分对哺乳动物皮肤的增大渗透力，该低pH局部用组合物包含具有约2.8至约4.2的pKa的缓冲剂并且提供至少0.15的缓冲容量。还提供了增大此类美容上可接受活性成分的局部递送的方法。

发明内容

本发明提供了一种局部用组合物，其包含：(a)缓冲剂，该缓冲剂具有约2.8至约4.2的pKa；和(b)美容上可接受活性成分，所述美容上可接受活性成分具有在缓冲剂的pKa的约1单位内的pKa；其中组合物具有约3.3至约4的pH和至少约0.15的缓冲容量。

本发明还提供了一种局部用组合物，其包含：(a)透明质酸；(b)乳酸；(c)硬脂醇聚醚10；(d)甘油二月桂酸酯；和(e)甘油。

本发明还提供了一种用于增大具有约2.8至约4的pKa的美容上可接受活性成分的局部递送的方法，该方法包括局部地施用组合物中的美容上可接受活性成分，该组合物具有约3.3至约4的pH、至少约0.15的缓冲容量并且包含具有约2.8至约4.2的pKa的缓冲剂。

本发明还提供了局部用组合物，其包含：(a)乳酸；(b)硬脂醇聚醚10；(c)甘油二月桂酸酯；和(d)甘油。

具体实施方式

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员公知的相同含义。将本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其它参考文献以引用方式并入本文。

术语“缓冲容量”为熟知的化学术语，定义为将溶液的pH改变1所需的酸或碱的摩尔数除以pH变化和缓冲液的体积(单位为升)。其为无单位数。由于在缓冲液消耗过程中添加酸或碱，缓冲液抵抗pH的变化。

如本文所用，“局部地施用”意指例如利用手或者诸如擦拭物、辊或喷雾器之类的施用装置，直接涂抹或散布在外部皮肤、头皮或毛发上。

如本文所用，“美容上可接受的”意指该术语描述的成分适于与组织(如，皮肤或毛发)接触使用而不会引起不适当的毒性、不相容性、不稳定性、剌激性、变应性反应等。

如本文所用，“美容上可接受活性剂”是对皮肤或毛发具有美容或治疗效果的化合物(例如，合成化合物或者从天然来源或天然提取物分离的化合物)，其包括(但不限于)抗痤疮剂、控油剂、抗微生物剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、外用止痛剂、防晒剂、光防护剂、抗氧化剂、角质层分离剂、表面活性剂、保湿剂、营养物质、维生素、能量增强剂、止汗剂、收敛剂、除臭剂、固化剂、抗胼胝剂(anti-callous agent)以及用于毛发和/或皮肤调理的试剂。

本发明的组合物适于治疗皮肤老化迹象。如本文所用，“皮肤老化迹象”包括细纹和皱纹的存在、弹性损失、肤色不均和红疤。在特别优选的实施方案中，老化迹象是存在细纹和皱纹和/或弹性损失。

如本文所用，“治疗皮肤老化迹象”是指减轻、减少、预防、改善或消除上述皮肤老化的存在或迹象。

本文所用，“皱纹”包括细纹、微皱纹或粗皱纹。皱纹的示例包括但不限于眼睛周围的细纹(例如“鱼尾纹”)、前额和颊皱纹、眉心纹和嘴巴周围的笑纹。

如本文所用，“损失弹性”包括皮肤或组织的弹性或结构完整性的损失，包括但不限于松垂、松弛和松散的组织。弹性或组织结构完整性的损失可由多种因素所致，所述因素包括但不限于疾病、老化、激素变化、机械创伤、环境损害，或者是向组织施用诸如美容品或药物之类的产品的结果。

如本文所用，“肤色不均”是指与弥漫状或斑驳状色素沉着有关的皮肤状况，所述色素沉着可分类为色素沉着过度，诸如发炎后色素沉着过度。

如本文所用，“斑点”意指与发红或红斑相关的皮肤状况。

如本文所用，“美容品”指保持、恢复、赋予、刺激或增强体美外观或者看起来增进美貌或年轻的美容物质或制品，尤其是涉及组织或皮肤的外观时。

如本文所用，“美容上有效量”是指足以治疗一种或多种皮肤老化迹象、但充分低以避免严重副作用的生理活性化合物或组合物的量。化合物或组合物的美容上有效量将会随以下因素而变：所治疗的具体病症、最终使用者的年龄和身体状况、所治疗/预防的病症的严重程度、治疗的持续时间、其它治疗的性质、所采用的具体化合物或产品/组合物、所采用的具体美容上可接受的载体等等。

本发明的组合物还可用于治疗需要保湿的皮肤。如本文所用，“需要保湿的皮肤”意指但不限于缺乏水分、缺乏皮脂、破裂、干燥、发痒、鳞屑、干皮、脱水、缺乏柔韧性、缺乏光彩、无光泽或缺乏脂质的皮肤。

除非另外指明，否则百分比或浓度指按重量计的百分比或浓度(即％(W/W))。除非另外阐明，否则所有范围均包括端值，例如“4至9”包括端值4和9。

本发明的组合物包含：(a)具有约2.8至约4.2的pKa的缓冲剂，和(b)美容上可接受活性成分，所述美容上可接受活性成分具有在缓冲剂的pKa的约1单位内的pKa。

组合物的pH优选地为约3至约4。优选地，组合物的pH为约3.1至约3.5。

美容上可接受活性成分

美容上可接受活性成分具有在所用缓冲剂的pKa的约1单位内的pKa。在一个实施方案中，美容上可接受活性成分具有在缓冲剂的pKa的约0.7单位内的pKa。

在一个实施方案中，美容上可接受活性成分选自糖胺聚糖、肽、氨基酸、淀粉、糖，和具有约2.8至约4范围内的pKa的其它美容上可接受活性剂。

优选地，美容上可接受活性成分包含糖胺聚糖。

例如，美容上可接受活性成分可包含透明质酸。透明质酸可为直链的、交联的，或直链透明质酸和交联透明质酸的混合物。透明质酸的分子量根据需要可从极低分子量变化至极高分子量。

在一个具体实施方案中，美容上可接受活性成分为或包含交联透明质酸。

在另一个实施方案中，美容上可接受活性成分包含直链透明质酸和交联透明质酸的混合物。

透明质酸具有2.9的pKa。

可用于本发明的一种可商购获得的交联透明质酸为得自赢创工业公司的Filler CL。Filler CL为高纯度的发酵衍生的高品质生物多聚糖，其通过无溶剂工艺获得。其为具有700kDa的中等分子量的皮肤等同透明质酸。

可用于本发明的另一种可商购获得的交联透明质酸为由Vantage特种原料公司所出售的EG10。

交联透明质酸可如本领域中已知来制备。例如，直链透明质酸的天然源或合成源可以各种交联剂来交联，所述交联剂包括二乙烯基砜(DVS)、甲醛、聚酐、聚醛、多元醇、碳二亚胺、表氯醇、乙二醇二缩水甘油醚、丁二醇二缩水甘油醚、聚丙三醇多缩水甘油醚、聚乙二醇、聚丙二醇二缩水甘油醚、双或多环氧基交联剂(诸如1,2,3,4-二环氧丁烷或1,2,7,8-二环氧辛烷)，或本领域中已知的其它交联剂。交联的程度也可如本领域中已知来调节。

缓冲剂和缓冲容量

缓冲剂具有约2.8至约4.2，优选地约3.5至约4的pKa。

缓冲剂可例如为乳酸、乙醇酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸或葡糖酸内酯。优选地，缓冲剂为乳酸。

组合物中缓冲剂的量适于提供具有大于约0.15，或大于约0.17，或大于约0.25的缓冲容量的组合物。

通常，组合物包含约3重量％至约12重量％，或约4重量％至约8重量％的缓冲剂。

乳液

在一个实施方案中，组合物为包含水相、油相和非离子脂相的乳液。

水相包含水。

水相还可包含结构剂，诸如卡波姆或其它增稠剂，例如黄原胶、角叉菜胶、聚丙烯酸酯-13；聚异丁烯；聚山梨酸酯-20；聚丙烯酸酯-13/聚异丁烯/聚山梨酸酯-20共混物，以及包括它们的混合物的那些。

优选地，组合物包含增稠剂，并且该增稠剂为羟乙基丙烯酸钠/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物。

油相包含至少一种美容上可接受油。

如本文所用，术语“油”意指疏水性材料，其可有助于平衡分子间力以形成胶束聚集体或限制胶束聚集体的尺寸。油还起到润肤剂成分的作用，以有利于产品的铺展性、皮肤感觉以及疏水活性成分(诸如，但不限于，维生素D、E、K和A)和防晒剂的递送。

可用于组合物的油包括基于组合物的总重量计，在大约20％至50％范围内的多种烃基油、有机硅、脂肪酸衍生物、甘油酯、植物油、植物油衍生物、烷基酯、蜡酯、蜂蜡衍生物、甾醇和磷脂，以及它们的组合。

合适烃类油包括矿脂、矿物油、微晶蜡、角鲨烯，以及它们的组合。

硅油包括聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇、苯基聚二甲基硅氧烷和环状聚硅氧烷，以及它们的组合。在25℃下粘度为约0.5至约100,000厘沲的硅油也可用于组合物中。

甘油酯包括蓖麻油、向日葵籽油、椰子油及衍生物、植物油及衍生物、棕榈油、霍霍巴油、牛油树脂、羊毛脂以及它们的组合。

烷基酯油包括但不限于脂肪酸的异丙基酯和长链脂肪酸的酯。更优选地，下述烷基酯为可用的：棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕榈酸异己酯、油酸癸酯、异壬酸异壬酯，以及它们的组合。

非离子脂相包含一种或多种非离子脂质，诸如具有脂肪酸链的甘油单酯，该脂肪酸链包含约3至约50个碳原子，并且优选地约10至约18个碳原子；具有脂肪酸链的甘油二脂，该脂肪酸链包含约5个碳原子至约25个碳原子，并且优选地约10个碳原子至约18个碳原子；烷氧基化醇；烷氧基化烷基酚；烷氧基化酸；烷氧基化酰胺；烷氧基化糖衍生物；天然油或蜡的烷氧基化衍生物；聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；具有脂肪酸链的聚氧乙烯醚脂肪酸，该脂肪酸链包含约10个碳原子至约18个碳原子；类固醇；醇的脂肪酸酯，其中该脂肪酸为具有约10个碳原子至约20个碳原子的直链或支链，并且该醇为具有1至10个碳原子的直链或支链；以及它们的混合物，其中烷氧基化类脂以环氧乙烷或环氧丙烷进行烷氧基化，其中环氧乙烷为优选的。

合适甘油单酯的示例包括但不限于甘油癸酸酯、甘油辛酸酯、甘油椰油酸酯、甘油芥酸酯、甘油羟基硬脂酸酯、甘油异硬脂酸酯、甘油羊毛酸酯、甘油月桂酸酯、甘油亚油酸酯、甘油肉豆蔻酸酯、甘油油酸酯、甘油PABA、甘油棕榈酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、甘油硬脂酸酯、甘油硫代乙醇酸酯，以及它们的混合物，其中甘油月桂酸酯和甘油肉豆蔻酸酯为优选的。

合适甘油二酯的示例包括但不限于甘油二月桂酸酯、甘油二油酸酯、甘油二肉豆蔻酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油倍半油酸酯、甘油硬脂酸酯乳酸酯，以及它们的混合物，其中甘油二月桂酸酯和甘油二肉豆蔻酸酯为优选的。

合适聚氧乙烯脂肪醚的示例包括但不限于聚氧乙烯鲸蜡基/硬脂基醚、聚氧乙烯胆固醇醚、聚氧乙烯月桂酸酯或二月桂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯或二硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基或硬脂基醚，以及它们的混合物，其中聚氧乙烯头部基团在约2至约100个基团的范围内。优选的聚氧乙烯脂肪醚包括聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯十四烷基醚，和具有约3至约10个氧乙烯单元的聚氧乙烯月桂基醚。

合适类固醇的示例包括但不限于胆固醇、β-谷固醇、没药醇，以及它们的混合物。

合适的醇脂肪酸酯的示例包括异丙基肉豆蔻酸酯、脂肪-异丙基正丁酸酯、异丙基正己酸酯、异丙基正癸酸酯、异丙基棕榈酸酯、辛基十二烷基肉豆蔻酸酯。

在本发明的组合物中可用作非离子脂质的示例性烷氧基化醇具有下式I所示的结构：

R₅--(OCH₂CH₂)y--OH 式I

其中R₅为具有约6至约22个碳原子的支链或非支链烷基基团，并且y在约4和约100之间并且优选地在约10至约100之间。一种优选的烷氧基化醇为这样的物质，其中R₅为月桂基基团并且y具有23的平均值，其已知为月桂基聚氧乙烯醚23并且可以商品名“BRIJ 35”得自特拉华州威尔明顿的ICI美国公司(ICI Americas,Inc.,Wilmington,Del.)。

另一种示例性烷氧基化醇为羊毛脂醇的乙氧基化衍生物。羊毛脂醇为从羊毛脂的水解所获得的有机醇的混合物。羊毛脂醇的乙氧基化衍生物的一个示例为羊毛脂聚醇醚-10，其为羊毛脂醇的聚乙二醇醚，其中平均乙氧基化值为10。

另一种示例性烷氧基化醇为聚氧丙烯聚氧乙烯烷基醚，例如PPG-12-Buteth-16。该材料可以商品名“UCON Fluid 50-HB-660”得自新泽西州爱迪生的爱美高公司(AmercholCorp.of Edison,N.J.)。

另一种类型的非离子脂质包括烷氧基化烷基酚，例如壬基酚聚醚-14"，并且可以商品名“MAKON 14”得自伊利诺伊州诺斯菲尔德的斯泰潘公司(Stepan Company ofNorthfield,Ill)。

另一种类型的非离子类脂为烷氧基化酸，其为酸(最通常为脂肪酸)与聚亚烷基二醇的酯，例如PEG-8月桂酸酯。

另一种类型的非离子脂质包括烷氧基化酰胺，例如PEG-6椰油酰胺。

另一种类型的非离子脂质包括烷氧基化糖衍生物，例如聚山梨酸酯20，山梨醇的月桂酸酯和山梨醇酸酐的混合物，其主要由与约20摩尔的环氧乙烷缩聚的单酯组成。该材料可以商品名“TWEEN 20”得自特拉华州威尔明顿的ICI美国公司。

可用于本发明的组合物中的烷氧基化糖衍生物的另一示例为PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，其为甲基葡萄糖的倍半酯和硬脂酸的聚乙二醇醚，包含平均20摩尔的环氧乙烷，并且可以商品名“Glucamate SSE-20”得自新泽西州爱迪生的爱美高公司(AmercholCorp.of Edison,N.J)。

另一种类型的非离子脂质包括天然油和蜡的烷氧基化衍生物。这类材料的示例包括PEG-40羊毛脂、PEG-40蓖麻油和PEG-40氢化蓖麻油。

另一种类型的非离子脂质包括聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物，例如泊洛沙姆101和泊洛沙姆182。

优选的非离子脂质包括聚氧乙烯脂肪醚、甘油二酯，以及它们的混合物。更优选的非离子脂质包括聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯十四烷基醚和聚氧乙烯月桂基醚、甘油二月桂酸酯、甘油二肉豆蔻酸酯、甘油二硬脂酸酯，以及它们的混合物，由此每种醚具有约5至约10个氧乙烯单元。

在其中皮肤过敏的减少为关注点的一个实施方案中，优选的是使用在亲水性头部基团部分上具有更大量的碳原子的非离子脂质，或另选地，使用在亲水性脂肪酸链部分上具有更大量的碳原子的非离子脂质。前者可通过将例如聚氧乙烯-10-硬脂基醚的头部基团上的碳原子数量从约10个碳原子增加至约15至20个碳原子来实现。后者可通过将例如甘油二酯的12碳脂肪酸尾部上的碳原子数量增加至约14个碳至约16个碳来实现。

基于组合物的总重量，本发明的组合物包含约1％至约10％，并且优选地约3％至约7％的非离子脂质。

在一个优选实施方案中，非离子脂相包含水、甘油二月桂酸酯、硬脂醇聚醚-10和甘油。

在一个实施方案中，组合物包含透明质酸、乳酸、硬脂醇聚醚10、甘油二月桂酸酯和甘油。透明质酸可为直链透明质酸。透明质酸可为交联透明质酸。透明质酸可为直链透明质酸和交联透明质酸的混合物。

在另一个实施方案中，组合物包含乳酸、硬脂醇聚醚10、甘油二月桂酸酯和甘油。

局部用组合物

本发明的组合物被局部地施用到人的皮肤或毛发。因此，该组合物还可包含美容上可接受的局部用载体，该局部用载体可为组合物的约50重量％至约99.99重量％(例如组合物的约80重量％至约99重量％)。在本发明的优选实施方案中，美容上可接受的局部用载体包括水。

可将组合物制成多种产品类型，包括(但不限于)洗剂、霜膏、凝胶、棒状物、喷剂、油膏剂、清洁液体洗剂和固体皂、洗发剂和毛发调理剂、发胶、糊剂、泡沫、粉末、摩丝、剃须霜、擦拭物、贴片、水凝胶、成膜产品、面膜和皮肤面膜、膜和化妆品，诸如粉底和睫毛膏。这些产品类型可含有几种类型的美容上可接受的局部用载体，包括(但不限于)溶液、悬浮液、乳液(如微乳液和纳米乳液)、凝胶、固体和脂质体。下面是此类载体的非限制性示例。其它载体可由本领域的普通技术人员配制。

可用于本发明中的组合物可被配制成溶液。溶液通常包含水性溶剂或有机溶剂(例如，约50％至约99.99％或约90％至约99％的美容上可接受的水性溶剂或有机溶剂)。合适的有机溶剂的示例包括：丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、1,2,4-丁三醇、山梨醇酯、1,2,6-己三醇、乙醇以及它们的混合物。

可用于本主题发明中的组合物可配制成包含润肤剂的溶液。此类组合物优选地包含约2％至约50％的一种或多种润肤剂。如本文所用，“润肤剂”是指用于诸如通过预防水分经表皮从皮肤流失来预防或缓解干燥的材料。润肤剂的示例包括(但不限于)在Pepe、Wenninger和McEwen编著的《国际化妆品成分字典及手册》(International CosmeticIngredient Dictionary and Handbook)第2930-36页(美国化妆品及香料协会，Washington,D.C.，第9版，2002)(在下文中，“ICI手册”)中所述的那些。特别合适的润肤剂的示例包括植物油、矿物油、脂肪酸酯等。

洗剂可由这种溶液制成。洗剂通常包含约1％至约20％(例如，约5％至约10％)的一种或多种润肤剂和约50％至约90％(例如，约60％至约80％)的水分。

可由溶液配制的另一类产品是霜膏。霜膏通常含有约5％至约50％(例如，约10％至约20％)的一种或多种润肤剂和约45％至约85％(例如，约50％至约75％)的水。

本发明的组合物可包含水，或另选地可为无水的或为不包含水而是包含有机和/或有机硅溶剂、油、脂质和蜡的油膏剂。油膏剂可包含简单的动物或植物油基或半固体烃类。膏剂可包含约2％至约10％的一种或多种润肤剂和约0.1％至约2％的一种或多种增稠剂。增稠剂的示例包括(但不限于)ICI手册2979-84页所述的那些。

组合物可以配制为乳液。如果局部用载体是乳液，则约1％至约10％(例如，约2％至约5％)的局部用载体包含一种或多种乳化剂。乳化剂可为非离子、阴离子或阳离子的。乳化剂的示例包括(但不限于)ICI手册2962-71页中所述的那些。

洗剂和霜膏可作为乳液配制。通常此类洗剂包含0.5％至约5％的一种或多种乳化剂。这种霜膏通常含有约1％至约20％(例如约5％至约10％)的一种或多种润肤剂；约20％至约80％(例如30％至约70％)的水；以及约1％至约10％(例如约2％至约5％)的一种或多种乳化剂。

水包油型和油包水型单乳液护肤制剂，诸如洗剂和霜剂是化妆品领域所熟知的并且可用于本主题发明。多相乳液组合物，诸如水包油包水型或油包水包油型，也可用于本主题发明。通常，此类单乳液或多相乳液包含水、润肤剂和乳化剂作为基本成分。

本发明的组合物还可配制成凝胶(例如，水、醇、醇/水或油凝胶，使用合适的一种或多种胶凝剂)。用于水凝胶和/或醇凝胶的适当胶凝剂包括但不限于天然树胶、丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物以及纤维素衍生物(例如羟甲基纤维素和羟丙基纤维素)。用于油(诸如矿物油)的合适胶凝剂包括但不限于氢化丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和氢化乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。此类凝胶通常包含介于约0.1重量％和5重量％之间的此类胶凝剂。

本发明的组合物也可配制成固体制剂(例如蜡基棒、条皂组合物、粉末或含有粉末的擦拭物)。

除了前述的组分外，可用于本主题发明中的组合物还可包含各种各样的另外的油溶性物质和/或水溶性物质，这些物质常规用于组合物中，以本领域既定的含量用于皮肤和毛发。

另外的美容上可接受活性剂

在一个实施方案中，组合物包含另外的美容上可接受活性剂。

在一个实施方案中，该另外试剂选自(但不限于)羟基酸、过氧化苯甲酰、D-泛醇、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、水杨酸三甲环己酯、阿伏苯宗、类胡萝卜素、诸如视黄醇和棕榈酸视黄酯之类的类视黄醇、神经酰胺、多不饱和脂肪酸、必需脂肪酸、酶、酶抑制剂、矿物质、诸如雌激素之类的激素、诸如氢化可的松之类的类固醇、2-二甲基氨乙醇、诸如氯化铜之类的铜盐、包括含铜的那些的肽、辅酶Q10、诸如脯氨酸之类的氨基酸、维生素、乳糖酸、乙酰辅酶A、烟酸、核黄素、硫胺素、核糖、诸如NADH和FADH2之类的电子转运体、以及其它诸如芦荟、龙牙草、燕麦的植物提取物，以及它们的衍生物和混合物。另外的美容活性剂通常将以组合物的约0.001重量％至约20重量％(例如，约0.005％至约10％，诸如约0.01％至约5％)的量存在于本发明的组合物中。

维生素的示例包括(但不限于)维生素A、维生素B类(诸如，维生素B3、维生素B5和维生素B12)、维生素C、维生素K和不同形式的维生素E(像α、β、γ或Δ生育酚或者它们的混合物)以及它们的衍生物。

羟基酸的示例包括，但不限于乙醇酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸和酒石酸。

抗氧化剂的示例包括(但不限于)水溶性抗氧化剂，诸如巯基化合物和它们的衍生物(例如，焦亚硫酸钠和N-乙酰基-半胱氨酸)、硫辛酸和二氢硫辛酸、白藜芦醇、乳铁蛋白以及抗坏血酸和抗坏血酸衍生物(例如，抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸多肽)。适用于本发明的组合物中的油溶性抗氧化剂包括但不限于丁基化羟基甲苯、类视色素(例如，视黄醇和视黄基棕榈酸酯)、生育酚类(如，生育酚乙酸酯)、生育三烯酚类和泛醌。含有适用于本发明的组合物的抗氧化剂的天然提取物包括但不限于：含有黄酮类和异黄酮类及它们的衍生物(例如染料木黄酮和木质素异黄酮(diadzein))的提取物、含有白藜芦醇的提取物，等等。这种天然提取物的示例包括葡萄籽、绿茶、松树皮和蜂胶。

其它材料

各种其它材料也可以存在于组合物中，如本领域所已知的。这些包括湿润剂、pH调节剂、螯合剂(力如，EDTA)、芳香剂、染料和防腐剂(如，对羟基苯甲酸脂)。

含有本发明的这种组合物的组合物和制剂以及产品可使用本领域普通技术人员熟知的方法来制备。

通过增大其通过角质层的渗透，组合物提供了美容上可接受活性成分的增大的局部递送。

增大局部递送的方法

在一个实施方案中，本发明提供了一种增大具有约2.8至约4的pKa的美容上可接受活性成分的局部递送的方法，该方法包括局部地施用组合物中的美容上可接受活性成分，该组合物具有约3.3至约4的pH、至少约0.15的缓冲容量并且包含具有约2.8至约4.2的pKa的缓冲剂。

如本文所用，活性成分的“局部递送”意指1)活性成分渗透入人皮肤中，或2)活性成分保留于人皮肤中，或3)活性成分渗透入人皮肤中和保留于人皮肤中两者。利用本发明的方法，优选地增大美容上可接受活性成分渗透入人皮肤和保留于人皮肤中两者。

例如，相比于在其被包含于具有大于4的pH但其它方面相同的组合物中时的局部递送，美容上可接受活性成分的局部递送可翻倍或更多。

另选地，相比于在其被包含于不含具有约2.8至约4.2的pKa的缓冲剂但其它方面相同的组合物中时的局部递送，美容上可接受活性成分的局部递送可翻倍或更多。

在一个优选实施方案中，美容上可接受活性成分包含透明质酸。特别地，透明质酸可包含直链透明质酸、交联透明质酸，或直链透明质酸和透明质酸的混合物。例如，美容上可接受活性成分可包含交联透明质酸。

为了本发明的方法的目的，透明质酸的渗透利用下述透明质酸渗透测试来测量，其测量透明质酸的生物递送。使用人表皮等同组织(马泰克公司(MatTek Corporation)，EpiDerm-Epi-200)。表皮等同组织依据销售商的说明进行处理和培养。将6ul的测试组合物样品局部地施用于组织上，然后将其保持于5％的CO₂、37℃下培养箱中的培养物中。在处理后24小时收集组织下方的培养基，并且依据制造商的说明利用玻尿酸ELISA试剂盒(埃施朗公司(Echelon,Inc.),cat.#K-1200)测量HA存在率。为评估HA存在率，试剂的比色变化利用微板读数器(Versamax，分子器件公司(Molecular Devices Inc.))在405nm下进行测量。

以下非限制性实施例将进一步说明本发明。

实施例1

利用表1所示的成分来制备一系列的本发明组合物和比较组合物。本发明组合物和比较组合物均由三个相组成：主要的水相、油相和非离子脂相。组合物利用下述程序来制备，同时改变乳酸(缓冲剂)和乳酸钠(pH调节剂)的量，如下述的实施例所讨论。

表1

为了制备每种组合物的主相(表1中的成分1-5)，将混合容器填充有纯化水，并且开始混合。将增稠剂或增粘剂(Sepimax C)添加至容器并混合，直至完全分散。一旦分散，则将主相加热至75-80℃。在加热时，添加螯合剂(EDTA二钠)、润湿剂/湿润剂(甘油)和防腐剂(氯苯甘醚)。将主相在持续混合下保持于75-80℃，直至下一个定相步骤。

为制备油相(表1中的成分6-16)，将侧容器填充有乳化剂/乳液稳定剂(硬脂酸、棕榈酸、硬脂酰乳酸钠、甘油硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、硬脂醇和鲸蜡醇)，将它们混合并加热至75-80℃。然后，将润肤剂/皮肤调理剂(C12-15烷基苯甲酸酯、聚二甲聚硅氧烷、丙二醇异硬脂酸酯、C12-15烷基乳酸酯和鲸蜡基乳酸酯)添加至容器并混合，直至在75-80℃的温度下获得均匀溶液。持续加热，直至温度达到80-85℃，此时将油相保持用于下文所描述的定相步骤。

为了制备非离子脂相(表1中的成分17-20)，将容器填充有纯化水并高速混合，加热至60-65℃同时将非离子脂质成分(甘油二月桂酸酯，POE-硬脂醇聚醚-10和甘油)混合直至均匀，然后保持在60-65℃下直至添加至主相。

为了完成定相步骤，通过将油相添加至主相，将主相(75-80℃)和油相(75-80℃)组合。将温度维持在75-80℃下，并且搅拌混合物直至均匀。一旦相均匀，则将容器冷却至55-60℃，此时将Hyacare Filler CL(交联透明质酸(HA))添加至容器并混合，直至成分在批料中变得完全分散并均匀。将批料进一步冷却至50-55℃，并且将非离子脂相添加至批料。然后混合批料，直至所有成分完全分散并均匀。一旦均匀，则将批料冷却至35-40℃，并且添加缓冲剂(乳酸)、防腐剂(苯氧基乙醇；乙基己基甘油)、丙二醇和芳香剂。将批料混合直至均匀。用乳酸钠将pH缓慢调节至期望范围。

实施例2

六种组合物2A-2F如实施例1所描述来制备，并且利用上文所描述的透明质酸渗透测试来测试透明质酸(HA)渗透。组合物在无乳酸并且不改变pH的情况下制备。所有的组合物具有小于0.002的缓冲容量。

结果示于表2中。HA对未处理样品的渗透的最大增加百分比仅为64％(组合物2D)。

表2

实施例3

四种组合物如实施例1所描述来制备，并且利用透明质酸渗透测试来测试透明质酸(HA)渗透。组合物具有3.3的固定pH，但具有不同量的乳酸和不同的缓冲容量。

结果示于表3中。HA渗透对缓冲容量存在明显直接依赖性。所示的具有小于0.1的缓冲容量的组合物3A和3B分别增大10％和119％的HA渗透。然而，根据本发明并具有大于0.1的缓冲容量的组合物4C和4D分别示出比未处理样品大四倍和五倍的HA渗透，并且相比于用组合物3A和3B所实现的HA渗透增大两倍以上。

表3

实施例4

根据实施例1制备的六种组合物利用透明质酸渗透测试来测试透明质酸(HA)渗透。所述组合物各自包含6重量％的乳酸，但具有3.0至6.0范围内的pH和0.096至0.37的缓冲容量。

结果示于表4中。HA渗透和pH之间存在明显相反关系。

表4

组合物	pH	乳酸(重量％)	缓冲容量	HA渗透(ng/ml)
					4A	3.0	6.0	0.17	634
4B	3.3	6.0	0.26	467
					4C	4.0	6.0	0.37	299
4D	4.5	6.0	0.23	107
					4E	5.0	6.0	0.09	69
4F	6.0	6.0	0.01	113
					未处理	--	--	--	69

实施例5

根据实施例1制备的四种组合物利用透明质酸渗透测试来测试透明质酸(HA)渗透。所述组合物包含各种量的乳酸，其中缓冲容量为0.001至0.021。每种组合物具有6的pH。

结果示于表5中。相比于未处理样品，这些组合物均未将透明质酸渗透增大超过18％(组合物5D)。

表5

实施例6

该实施例证明，根据本发明可使用其它缓冲剂。

利用乙醇酸替代乳酸作为缓冲剂，根据实施例1来制备四种组合物。它们利用透明质酸渗透测试来测试透明质酸(HA)渗透。每种组合物具有3.3的pH。乙醇酸的量和缓冲容量改变。

结果示于表6中。HA渗透取决于乙醇酸的量。

用6％的乙醇酸和6.0的pH(缓冲容量0.01)来制备组合物6D，相比于未处理样品，这示出HA渗透的仅14％增大。

表6

实施例7

利用组合物3B和3D测试皮肤pH上的效果。连同其它方面相同但不含乳酸的非缓冲对照制剂，将每种组合物施用至三个人志愿者的前臂。两种测试组合物均具有3.3的pH。

利用皮肤pH计905(Courage和Khazaka)，在施用之前和施用之后四小时测量皮肤pH。

在四小时后，组合物3B的皮肤pH减小0.593pH单位，缓冲制剂组合物3D的皮肤pH减小1.28pH单位，从而表明缓冲制剂克服皮肤自身缓冲体系的能力更高。差值表示缓冲对照物相对于非缓冲对照物的约5倍更大水平的皮肤酸性，如通过H+离子所测量。

该数据证明，根据本发明的组合物用于维持随时间推移的低皮肤pH的实用性和优点。

实施例8

使用表7中的成分来制备根据本发明的一系列组合物。将下表8中所示的各种增稠剂替代成组合物。

表7

六种制剂利用上述基本制剂和替代表8中所描述的各种增稠剂来制备，这还示出了HA渗透水平。

表8

所有六种制剂为低pH制剂，其中缓冲容量为0.26。所有制剂将HA递送至皮肤中；然而，制剂A仅适度地递送HA。制剂2提供对皮肤的良好HA递送以及良好美观。

实施例9

根据本发明的包含阳光防晒成分的日常性组合物通过下文所描述的过程利用表9中所示的成分来制备。

表9

首先，将黄原胶和甘油在侧容器中混合。

接下来，非离子脂相(成分20-23)通过在混合容器中混合9％的水、甘油、甘油二月桂酸酯和硬脂醇聚醚10来制备，以高速混合，并加热至65℃。

然后，为了制备油相(成分10-18)，将硬脂酸、甘油硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、鲸蜡醇、水杨酸辛酯、Finsolv TN、Crodamol PMP、阿伏苯宗、氰双苯丙烯酸辛酯和羟甲氧二苯酮添加至混合容器，并且在混合时加热至75-80℃。维持温度，直至准备乳化。

为了制备主相(成分1-3)，将水和乳酸缓慢地添加至混合容器，并且以高速混合。喷入菌核胶。在实现均匀混合物之后，添加黄原胶相。将容器的内容物混合直至均匀，然后加热至75-80℃，此时添加EDTA二钠、氯苯甘醚、Lexgard O和泛醇。将温度在75-80℃下维持五分钟。

通过首先将油相添加至主相并混合五分钟，然后冷却，在75-80℃下执行乳化。在冷却时，在60℃下添加Hyacare填料。在50℃下添加非离子脂相。在40℃下添加乙酸生育酚和苯氧基乙醇，并且将所得混合物混合直至均匀。然后，将批料冷却至35℃。

将组合物的pH用乳酸钠调节至3.3，并用纯化水适量至100％。

组合物利用透明质酸渗透测试来测试HA渗透，从而示出相比于未处理样品(69ng/ml)的强HA生物递送(863ng/ml)。

实施例10

两种日常性组合物根据实施例9来制备，不同的是一种组合物包含0％的乳酸，其缓冲容量小于0.001(比较组合物11A)；而另一种组合物包含6％的乳酸，其缓冲容量为0.26(本发明组合物11B)。每种组合物的pH为3.3。

将组合物局部地施用至结合透明质酸渗透测试所描述的人表皮等同组织(马泰克公司，EpiDerm-Epi-200)。在处理后1h、6h和24h收集每个组织之下的培养基。将所收集培养基固定于福尔马林酸溶液中。在福尔马林酸溶液中固定24小时之后，将组织脱水并浸渍于石蜡中。实现了5μm厚的石蜡区段，然后将这些区段装于plus硅烷化玻璃玻片上。透明质酸免疫染色以抗生物素酰化透明质酸(HABP)(EMD密理博公司(EMD Millipore))在石蜡化区段上执行，并且用生物素/链霉抗生物素体系(维克多实验室公司(VectorLaboratories))来放大，并且以蓝色显示。利用Leica DFC 320相机和Image Pro Plus软件(Media Cybernetics)，通过用Leitz显微镜的显微镜观察来评估染色。为评估HA渗透，以蓝色显示的外源HA的强度利用Adobe Photoshop CS5软件(奥多比系统公司(Adobe SystemsInc.))来量化。数据相对于256色标来表达。

用本发明组合物11B处理的组织在处理后1h时间点示出HA保留于组织上方，并且在组织内的表层中不存在渗透HA。然而，在处理后6h和24h，HA已完全渗透组织内部，如通过组织内上层的蓝色染色所显示，并且组织上方的蓝色斑消失。

相比之下，用比较组合物11A处理的组织示出组织上方的HA色斑，并且在所有时间点，组织内的表层中不存在渗透HA。

结果示于表10中。

表10

该实施例示出，根据本发明的组合物有利地提供渗透入组织并保留于组织中两者。

Claims (18)

1.一种局部用组合物，所述局部用组合物包含：

(a)缓冲剂，所述缓冲剂具有约2.8至约4.2的pKa；和

(b)美容上可接受活性成分，所述美容上可接受活性成分具有在所述缓冲剂的pKa的约1单位内的pKa；

其中所述组合物具有约3.3至约4的pH和至少约0.15的缓冲容量。

2.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述美容上可接受活性成分具有所述缓冲剂的pKa的约0.7单位内的pKa。

3.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述美容上可接受活性成分包括透明质酸。

4.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述美容上可接受活性成分包括交联透明质酸。

5.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述缓冲剂选自由以下项组成的组：乳酸、乙醇酸、柠檬酸、酒石酸、葡糖酸和葡糖酸内酯。

6.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述缓冲剂为乳酸。

7.一种局部用组合物，所述局部用组合物包含：

(a)透明质酸；

(b)乳酸；

(c)硬脂醇聚醚10；

(d)甘油二月桂酸酯；和

(e)甘油。

8.根据权利要求7所述的局部用组合物，其中所述透明质酸包括交联透明质酸。

9.根据权利要求7所述的局部用组合物，还包含增稠剂，所述增稠剂选自由以下项组成的组：硅酸镁铝、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物、黄原胶、二氧化硅、鲸蜡基羟乙基纤维素、以及聚丙烯酸酯-13/聚异丁烯/聚山梨酸酯-20共混物，以及它们的混合物。

10.根据权利要求9所述的局部用组合物，其中所述增稠剂包括丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物。

11.一种增大具有约2.8至约4的pKa的美容上可接受活性成分的局部递送的方法，所述方法包括局部地施用组合物中的所述美容上可接受活性成分，所述组合物具有约3.3至约4的pH、至少约0.15的缓冲容量并且包含具有约2.8至约4.2的pKa的缓冲剂。

12.根据权利要求11所述的方法，其中相比于当被包含于所述相同的但具有大于4的pH的组合物中时所述美容上可接受活性成分的局部递送，所述局部递送至少翻倍。

13.根据权利要求11所述的方法，其中相比于当被包含于所述相同的但不包含所述缓冲剂的组合物中时所述美容上可接受活性成分的局部递送，所述局部递送至少翻倍。

14.根据权利要求11所述的方法，其中所述美容上可接受活性成分包括透明质酸。

15.根据权利要求11所述的方法，其中所述美容上可接受活性成分包括交联透明质酸。

16.一种局部用组合物，所述局部用组合物包含：

(a)乳酸；

(b)硬脂醇聚醚10；

(c)甘油二月桂酸酯；和

(d)甘油。

17.根据权利要求16所述的局部用组合物，还包含增稠剂，所述增稠剂选自由以下项组成的组：硅酸镁铝、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物、黄原胶、二氧化硅、鲸蜡基羟乙基纤维素、以及聚丙烯酸酯-13/聚异丁烯/聚山梨酸酯-20共混物，以及它们的混合物。

18.根据权利要求17所述的局部用组合物，其中所述增稠剂包括丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物。