CN1793110A - 一种用(Boc) 2O制备Boc保护的氨基酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用(Boc)2O制备Boc保护的氨基酸的方法，以丙酮和水为溶剂，三乙基胺(Et3N)存在下，氨基酸与二碳酸二叔丁酯反应制得Boc保护的氨基酸。本发明可高产、快速的制备Boc保护的氨基酸，而且操作简单，污无染所得产品的均匀性好，纯度高，成本也较低。
Description
技术领域
本发明公开了一种用(Boc)2O制备Boc保护的氨基酸的方法，尤其是制备Boc保护的L-天冬氨酸和L-谷氨酸的方法。
背景技术
L-天冬氨酸氨和L-谷氨酸的共同点为：它们在侧链上均含羧基官能团。它们是天然氨基酸中最便宜易得的氨基酸，正因为如此常被用作手性原料来设计合成一些有用中间体。在利用它们来合成设计时，人们常常需要对氨基进行保护，选择合理的保护基团来对氨基进行保护也成为人们时常面对的难题。Boc作为一种较好的保护基已广泛用于合成设计中，尤其是用于肽合成中。然而到目前为止，在制备Boc保护的L-天冬氨酸氨和L-谷氨酸时，人们要么使用特殊的试剂，如：Boc-ODSP，Boc-N3等，要么需要耗费太多时间(＞12h)，要么需要控制反应液的PH值，而且往往不能得到较好收率。
发明内容
本发明的目的是提供一种用(Boc)2O制备Boc保护的氨基酸的方法。该方法价格低廉，操作简便，产品的收率高。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案是：一种用(Boc)2O制备Boc保护的氨基酸的方法，以丙酮和水为溶剂，三乙基胺(Et3N)存在下，氨基酸与二碳酸二叔丁酯反应制得Boc保护的氨基酸。
上述氨基酸与二碳酸二叔丁酯在0-40℃、搅拌下反应0.5-4小时。
上述丙酮和水的用量体积比为0.1-1∶1-0.1，优选2∶1。
上述氨基酸与二碳酸二叔丁酯反应后，蒸去有机溶剂丙酮；乙醚或乙酸乙酯萃取。
在蒸去有机溶剂丙酮后，或乙醚或乙酸乙酯萃取后，得到的水溶液用稀盐酸调PH值到2-3，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥后，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚结晶。
所述氨基酸为L-天冬氨酸氨或L-谷氨酸。
申请人使用廉价易得的(Boc)2O为试剂来对L-天冬氨酸氨和L-谷氨酸进行氨基保护，选择了前人常用的几种溶剂体系，并分别使用了无机碱(NaOH)和有机碱(Et3N)来进行了比较(表1)。
表1
| 溶剂体系 | 规模(mmol) | 碱(2eq) | 试剂(1.1eq) | 时间(h) | 产率(％) |
| H2O | 20 | NaOH | (Boc)2O | 12 | 45 |
| 二氧六环/H2O(2∶1) | 20 | NaOH | (Boc)2O | 12 | 53 |
| 四氢呋喃/H2O(2∶1) | 20 | NaOH | (Boc)2O | 12 | 49 |
| 二氧六环/H2O(2∶1) | 20 | Et3N | (Boc)2O | 12 | 66 |
| 四氢呋喃/H2O(2∶1) | 20 | Et3N | (Boc)2O | 12 | 61 |
结果表明：这些溶剂体系均不能得到一满意的产率，但是申请人发现使用有机碱的效果要明显好于使用无机碱NaOH。
申请人经大量试验研究发现采用另一种溶剂体系即丙酮和水的混合溶剂来作为溶剂体系，并使用有机碱Et3N时，不但收率极大提高，而且反应时间大大缩短，并且即使放大投料量，也几乎不影响结果(表2)。
表2
| 原料 | 溶剂体系 | 规模(mmol) | 时间(h) | 产率(％) |
| L-天冬氨酸 | 丙酮/H2O(2∶1) | 20 | 4 | 87 |
| L-天冬氨酸 | 丙酮/H2O(2∶1) | 100 | 4 | 83 |
| L-谷氨酸 | 丙酮/H2O(2∶1) | 20 | 4 | 91 |
| L-谷氨酸 | 丙酮/H2O(2∶1) | 100 | 4 | 88 |
因此，本发明选用丙酮和水的混合溶剂，用(Boc)2O来制备其他Boc保护的氨基酸，也收到意想不到的效果：例如，选用其他氨基酸为底物，仍然使用Et3N来作为碱来制备Boc保护的氨基酸，其收率高，反应时间短(表3)。
本发明的优点：
1.使用价廉易得的(Boc)2O作为试剂来用于对氨基酸的Boc保护。
2.极大的提高了Boc-L-天冬氨酸和Boc-L-谷氨酸的产率。
3.大大缩短了反应时间。
4.使用低沸点的有机溶剂丙酮有利于后处理。
5.反应操作极为简单、无污染所得产品的均匀性好、纯度高。
6.也适用于高产快速的制备其他Boc保护的氨基酸。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步说明：
实施例一
将L-天冬氨酸(20mmol)加入烧瓶中，加水4ml，丙酮40ml，搅拌下加入2当量的(CH3)3N，控制温度在0℃搅拌下加入(Boc)2O(22mmol)，并继续搅拌0.5h，减压蒸去丙酮，用乙酸乙酯对水层萃取(4×60ml)，将水层用稀HCl调PH值到2-3后，乙酸乙酯萃取(4×60ml)，合并有机层，用饱和食盐水洗(2×10ml)，无水Na2SO4干燥后，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2，体积比)来结晶，即得Boc-L-天冬氨酸(收率为60％)。
实施例二
将L-谷氨酸(20mmol)加入烧瓶中，加水20ml，丙酮40ml，搅拌下加入2当量的Et3N，控制温度在25℃搅拌下加入(Boc)2O(22mmol)，并继续搅拌4h，减压蒸去丙酮，用乙醚对水层萃取(3×10ml)，将水层用稀HCl调PH值到2-3后，乙酸乙酯萃取(4×60ml)，合并有机层，用饱和食盐水洗(2×10ml)，无水Na2SO4干燥后，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2，体积比)来结晶，即得Boc-L-谷冬氨酸(收率为90％)。
实施例三
将L-脯氨酸(20mmol)加入烧瓶中，加水40ml，丙酮4ml，搅拌下加入1.5当量的(CH3)3N，控制温度在40℃搅拌下加入(Boc)2O(22mmol)，并继续搅拌0.5h，减压蒸去丙酮，得到的水溶液用稀HCl调PH值到2-3后，乙酸乙酯萃取(4×60ml)，用饱和食盐水洗(2×10ml)，无水Na2SO4干燥后，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2，体积比)来结晶，即得Boc-L-脯氨酸(收率为73％)。
实施例四
将L-丙氨酸(20mmol)加入烧瓶中，加水20ml，丙酮40ml，搅拌下加入1.5当量的Et3N，控制温度在25℃搅拌下加入(Boc)2O(22mmol)，并继续搅拌4h，减压蒸去丙酮，用乙醚对水层萃取(3×10ml)，将水层用稀HCl调PH值到2-3后，乙酸乙酯萃取(4×60ml)，合并有机层，用饱和食盐水洗(2×10ml)，无水Na2SO4干燥后，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2，体积比)来结晶，即得Boc-L-丙氨酸(收率为93％)。
按实施例四的条件和方法进行其他氨基酸的保护实验，结果如表3。
表3
| 产物 | 产率(％) | m.p.[℃]；[α]D 20 | 时间(h) | 文献数据m.p.[□]；[α]D 20 |
| Boc-L-天冬氨酸 | 87 | 111-114；-5.5，c＝1.0(MeOH) | 4 | 117-119；-5，c＝1.0(MeOH) |
| Boc-L-谷氨酸 | 91 | 110-113；-15.5，c＝1.0(MeOH) | 4 | 108-109；-16.0，c＝1.0(MeOH) |
| Boc-L-丙氨酸 | 93 | 80-82；-25.3，c＝2.1(AcOH) | 4 | 80-81；-24，c＝2.1(AcOH) |
| Boc-L-亮氨酸 | 93 | 70-72；-25.7，c＝1.0(AcOH) | 4 | 75；-27，c＝1(AcOH)(a) |
| Boc-L-脯氨酸 | 95 | 126-129；-61.7，c＝2.0(AcOH) | 4 | 132-133-60，c＝2(AcOH) |
| Boc-L-蛋氨酸，DCHA(b) | 96 | 135-137；+15.0，c＝1.0(DMF) | 4 | 137-138；+16.8，c＝1(DMF)(a) |
| Boc-L-丝氨酸，DCHA | 92 | 137-139；+12.6，c＝2.8(MeOH) | 4 | 139-140；+13，c＝3(MeOH) |
| Boc-L-苏氨酸，DCHA | 95 | 146-148；-4.7，c＝1.0(AcOH) | 4 | 151-152；-3.0，c＝1.0(AcOH) |
| Boc-L-苯丙氨酸，DCHA | 95 | 208-210；+28.6，c＝1.0(MeOH) | 4 | 213-214；+30，c＝1(MeOH) |
| Boc-L-缬氨酸，DCHA | 92 | 134-137；-3.7，c＝1.0(AcOH) | 4 | 138-140；-1，c＝4(AcOH) |
| Boc-D-苯甘氨酸 | 93 | 84-86-143，c＝1.0(EtOH) | 4 | 85-88-148，c＝1.0(EtOH) |
| Boc-甘氨酸 | 94 | 82-84 | 4 | 87-88 |
a[α]578 20
b DCHA：二环己基胺盐(Dicyclohexylammonium salt)
结果表明：本发明也适用于高产快速的制备其他Boc保护的氨基酸。
Claims (7)
1.一种用(Boc)2O制备Boc保护的氨基酸的方法，其特征在于：以丙酮和水为溶剂，三乙基胺(Et3N)存在下，氨基酸与二碳酸二叔丁酯反应制得Boc保护的氨基酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：氨基酸与二碳酸二叔丁酯在0-40℃、搅拌下反应0.5-4小时。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：丙酮和水的用量体积比为0.1-1∶1-0.1。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：丙酮和水的用量体积比为2∶1。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：氨基酸与二碳酸二叔丁酯反应后，蒸去有机溶剂丙酮；乙醚或乙酸乙酯萃取。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：在蒸去有机溶剂丙酮后，或乙醚或乙酸乙酯萃取后，得到的水溶液用稀盐酸调PH值到2-3，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥后，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚结晶。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述氨基酸为L-天冬氨酸氨或L-谷氨酸。
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