CN101195632B - 环烷基硼酸类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环烷基硼酸类化合物的合成方法，步骤为将卤代环烷烃类化合物和镁反应合成相应的环烷基格氏试剂，然后将环烷基格氏试剂与硼酸酯类化合物在溶剂中进行反应即可，其特征在于：环烷基格氏试剂与硼酸酯类化合物的摩尔比为1∶0.6～1∶0.99。本发明的方法是一种操作简单、收率高、纯度高、成本低的环烷基硼酸类化合物的合成方法，不仅适合实验室小规模制备，也适合工业上大规模制备高纯度的环烷基硼酸类化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种环烷基硼酸类化合物的合成方法。
背景技术
环烷基硼酸类化合物作为药物的重要中间体日益受到人们的关注。此类化合物的合成思路是：卤代环烷烃合成相应格氏试剂，然后和硼酸酯类化合物反应，经过水解生成相应的环烷基硼酸。到目前为止，主要合成方法为文献Tetrahedron Letters，2002，43，p6987及专利WO 2004/05788公开的合成方法：以过量硼酸酯与环烷基格氏试剂反应的产物经水解得到相应的环烷基硼酸。该方法由于使用了过量的硼酸酯，后处理时造成产品中混有大量的硼酸。由于环烷基硼酸和硼酸的物理化学性质相似，两者在有机溶剂和水中的溶解度都较小，采用常规方法从环烷基硼酸中去除硼酸比较困难，从而造成产品环烷基硼酸的纯度低，直接使用达不到实验室或生产的要求。同时该方法产率低，例如合成环烷基硼酸的收率分别仅为56％和27％。
发明内容
本发明的目的是公开一种操作简单、收率高、纯度高、且成本低的合成环烷基硼酸类化合物的方法。
本发明的合成方法，其合成步骤为：将卤代环烷烃类化合物和镁反应合成相应的环烷基格氏试剂，然后将环烷基格氏试剂与硼酸酯类化合物在溶剂中进行反应即可，其特征在于：环烷基格氏试剂与硼酸酯类化合物的摩尔比为1∶0.6～1∶0.99。
本发明中，所述的环烷基格氏试剂与硼酸酯类化合物的摩尔比为1∶0.85～1∶0.99。
本发明中，所述的卤代环烷烃类化合物较佳的为氯代环丙烷、溴代环丙烷、碘代环丙烷、氯代环丁烷、溴代环丁烷、碘代环丁烷、氯代环戊烷、溴代环戊烷、碘代环戊烷、氯代环己烷、溴代环己烷或碘代环己烷。其中，更佳的为溴代环丙烷、溴代环戊烷、碘代环戊烷、氯代环己烷或溴代环己烷，最佳的为溴代环丙烷或溴代环戊烷。
本发明中，所述的硼酸酯类化合物较佳的为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三戊酯或硼酸三苄酯。其中，更佳的为硼酸三甲酯。
本发明的优选实例中，最佳的原料组合为：所述的卤代环烷烃类化合物为溴代环丙烷或溴代环戊烷，所述的硼酸酯类化合物为硼酸三甲酯。
本发明中，所述的卤代环烷烃类化合物和镁反应合成相应的卤代环烷基格氏试剂采用本领域格氏试剂合成的常规反应条件来进行，例如反应溶剂可选自无水四氢呋喃(THF)或无水乙醚；所述卤代环烷烃类化合物与镁之间的摩尔比可为1∶1.0～1∶1.2；反应温度可为40～60℃。例如环丙基溴化镁的制备采用如下步骤完成：环丙基溴(46g，0.38mol)与镁(10.04g，0.38mol)加入到四氢呋喃(500mL)溶剂中，加入少量碘搅拌加热回流，金属镁消耗完毕即为反应结束。
本发明中，所述硼酸酯类化合物和环烷基格氏试剂反应，所采用的溶剂可选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚、正丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚或其他醚类化合物。
本发明的积极进步效果在于：本发明方法是一种操作简单，收率高、纯度高、成本低的合成环烷基硼酸类化合物的方法，不仅适合实验室，而且适合工业上大规模制备高纯度的环烷基硼酸类化合物，具有广泛的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，这些实施例并非是对本发明范围或精神的限制。
实施例1 制备环丙基硼酸
溴代环丙烷(0.15mol)与镁(0.15mol)加入到四氢呋喃(500mL)中，加入少量碘搅拌加热回流，至金属镁消耗完毕，蒸发溶剂得环丙基溴化镁。
将硼酸三甲酯(9.36g，0.09mol)和四氢呋喃(40mL)，搅拌均匀后冷却到-78℃，滴加新制备的环丙基溴化镁(0.10mol)的四氢呋喃(35mL)溶液，在滴加的过程中控制反应温度在-78～-70℃，并充分搅拌，滴加完毕后缓慢升到室温(20～25℃)反应直到GC跟踪硼酸三甲酯反应完全。反应完全后反应液中滴加1N盐酸水溶液水解并中和溶液的pH值到6.0～7.0，用甲基叔丁基醚(3×200mL)提取，合并后的有机层干燥减压浓缩，得到环丙基硼酸，产率为90％，GC检测纯度为96％。
实施例2 制备环丙基硼酸
氯代环丙烷(0.15mol)与镁(0.15mol)加入到四氢呋喃(450mL)中，加入少量碘搅拌加热回流，至金属镁消耗完毕，蒸发溶剂得环丙基氯化镁。
将硼酸三乙酯(12.4g，0.085mol)和乙醚(40mL)，搅拌均匀后冷却到-78℃。然后滴加新制备的环丙基氯化镁(0.10mol)的乙醚(50mL)溶液，在滴加的过程中控制温度在-70～-60℃，滴加完毕搅拌(2小时)后，缓慢升到室温(25～30℃)反应直到GC跟踪硼酸三乙酯反应完全。反应完全后在反应液中滴加1N盐酸水溶液水解并中和溶液的pH值到6.5～7.2，用甲基叔丁基醚(3×200mL)提取，合并后的有机层减压浓缩，得到环丙基硼酸，产率为85％，GC检测纯度为93％。
实施例3 制备环戊基硼酸
溴代环戊烷(0.15mol)与镁(0.15mol)加入到四氢呋喃(500mL)中，加入少量碘搅拌加热回流，至金属镁消耗完毕，蒸发溶剂得环戊基溴化镁。
将硼酸三甲酯(10.29g，0.099mol)和正丙醚(40mL)，搅拌均匀后冷却到-78℃。然后滴加新制备的环戊烷溴化镁(0.10mol)的正丙醚(35mL)溶液，在滴加的过程中控制温度在-60～-50℃，滴加完毕充分搅拌(3小时)后，缓慢升到室温(30～35℃)反应直到GC跟踪硼酸三甲酯反应完全。反应完全后在反应液中滴加1N盐酸水溶液水解并中和溶液的pH值到6.5～7.2，用甲基叔丁基醚(3×200mL)萃取，合并后的有机层减压浓缩，得到环戊基硼酸，产率为93％，GC检测纯度为98％。
实施例4 制备环丁基硼酸
氯代环丁烷(0.15mol)与镁(0.15mol)加入到四氢呋喃(500mL)中，加入少量碘搅拌加热回流，至金属镁消耗完毕，蒸发溶剂得环丁基氯化镁。
将加入硼酸三甲酯(7.27g，0.07mol)和正丁醚(40mL)，搅拌均匀后冷却到-78℃。然后滴加新制备的环丁基氯化镁(0.10mol)的正丁醚(40mL)溶液，在滴加的过程中控制温度在-65～-60℃，滴加完毕充分搅拌(1小时)后，缓慢升到室温(30～35℃)反应直到GC跟踪硼酸三甲酯反应完全。反应完全后在反应液中滴加1N盐酸水溶液水解并中和溶液的pH值到6.5～7.2，用甲基叔丁基醚(3×200mL)萃取，合并后的有机层减压浓缩，得到环丁基硼酸，产率为75％，GC检测纯度为89％。
实施例5 制备环己基硼酸
氯代环己烷(0.15mol)与镁(0.15mol)加入到四氢呋喃(500mL)中，加入少量碘搅拌加热回流，至金属镁消耗完毕，蒸发溶剂得环己基氯化镁。
将硼酸三丁酯(12.19g，0.06mol)和苯甲醚(40mL)，搅拌均匀后冷却到-78℃。然后滴加新制备的环己烷氯化镁(0.10mol)的苯甲醚(35mL)溶液，在滴加的过程中控制温度在-75～-70℃，并充分搅拌(2小时)后，滴加完毕后缓慢升到室温(25～30℃)反应直到GC跟踪硼酸三甲酯反应完全。反应完全后在反应液中滴加1N盐酸水溶液水解并中和溶液的pH值到6.5～7.2，搅拌充分搅拌(0.5小时)后用甲基叔丁基醚(3×200mL)萃取，合并后的有机层减压浓缩，得到环己基硼酸，产率为72.3％，GC检测纯度为87％。
实施例6 制备环丙基硼酸
碘代环丙烷(0.15mol)与镁(0.15mol)加入到四氢呋喃(500mL)中，加入少量碘搅拌加热回流，至金属镁消耗完毕，蒸发溶剂得环丙基碘化镁。
将硼酸三丙酯(0.06mol)和1，4-二氧六环(40mL)，搅拌均匀后冷却到-78℃。然后滴加新制备的环丙基碘化镁(0.10mol)的1，4-二氧六环(35mL)溶液，在滴加的过程中控制温度在-75～-70℃，并充分搅拌(2小时)后，滴加完毕后缓慢升到室温(25～30℃)反应直到GC跟踪硼酸三丙酯反应完全。反应完全后在反应液中滴加1N盐酸水溶液水解并中和溶液的pH值到6.5～7.2，搅拌充分搅拌(0.5小时)后用甲基叔丁基醚(3×200mL)萃取，合并后的有机层减压浓缩，得到环丙基硼酸，产率为77％，GC检测纯度为91％。
实施例7 制备环丁基硼酸
碘代环丁烷(0.15mol)与镁(0.15mol)加入到四氢呋喃(500mL)中，加入少量碘搅拌加热回流，至金属镁消耗完毕，蒸发溶剂得环丁基碘化镁。
将硼酸三异丙酯(0.06mol)和甲基叔丁基醚(40mL)，搅拌均匀后冷却到-78℃。然后滴加新制备的环丁基碘化镁(0.10mol)的甲基叔丁基醚(35mL)溶液，在滴加的过程中控制温度在-75～-70℃，滴加完毕并充分搅拌(2小时)后，缓慢升到室温(25～30℃)反应直到GC跟踪硼酸三异丙酯反应完全。反应完全后在反应液中滴加1N盐酸水溶液水解并中和溶液的pH值到6.5～7.2，用甲基叔丁基醚(3×200mL)萃取，合并后的有机层减压浓缩，得到环丁基硼酸。产率为75.5％，GC检测纯度为83％。
实施例8 制备环己基硼酸
碘代环己烷(0.15mol)与镁(0.15mol)加入到四氢呋喃(500mL)中，加入少量碘搅拌加热回流，至金属镁消耗完毕，蒸发溶剂得环己基碘化镁。
将加入硼酸三戊酯(0.06mol)和四氢呋喃(40mL)，搅拌均匀后冷却到-78℃。然后滴加新制备的环己基碘化镁(0.10mol)的四氢呋喃(35mL)溶液，在滴加的过程中控制温度在-75～-70℃，滴加完毕并充分搅拌(2小时)后，缓慢升到室温(25～30℃)反应直到GC跟踪硼酸三戊酯反应完全。反应完全后在反应液中滴加1N盐酸水溶液水解并中和溶液的pH值到6.5～7.2，用甲基叔丁基醚(3×200mL)萃取，合并后的有机层减压浓缩，得到环己基硼酸。产率为70％，GC检测纯度为85％。
实施例9 制备环戊基硼酸
氯代环戊烷(0.15mol)与镁(0.15mol)加入到四氢呋喃(500mL)中，加入少量碘搅拌加热回流，至金属镁消耗完毕，蒸发溶剂得环戊基氯化镁。
将硼酸三卞酯(0.06mol)和四氢呋喃(40mL)，搅拌均匀后冷却到-78℃。然后滴加新制备的环戊基氯化镁(0.10mol)的四氢呋喃(35mL)溶液，在滴加的过程中控制温度在-75～-70℃，滴加完毕并充分搅拌(2小时)后，缓慢升到室温(25～30℃)反应直到GC跟踪硼酸三卞酯反应完全。反应完全后在反应液中滴加1N盐酸水溶液水解并中和溶液的pH值到6.5～7.2，用甲基叔丁基醚(3×200mL)萃取，合并后的有机层减压浓缩，得到环戊基硼酸。产率为74.5％，GC检测纯度为90％。
实施例10 制备环丁基硼酸
溴代环丁烷(0.15mol)与镁(0.15mol)加入到四氢呋喃(500mL)中，加入少量碘搅拌加热回流，至金属镁消耗完毕，蒸发溶剂得环丁基溴化镁。
将硼酸三甲酯(10.29g，0.099mol)和正丙醚(40mL)，搅拌均匀后冷却到-78℃。然后滴加新制备的环丁烷溴化镁(0.10mol)的正丙醚(35mL)溶液，在滴加的过程中控制温度在-60～-50℃，滴加完毕充分搅拌(3小时)后，缓慢升到室温(30～35℃)反应直到GC跟踪硼酸三甲酯反应完全。反应完全后在反应液中滴加1N盐酸水溶液水解并中和溶液的pH值到6.5～7.2，用甲基叔丁基醚(3×200mL)萃取，合并后的有机层减压浓缩，得到环丁基硼酸，产率为75.0％，GC检测纯度为92％。
实施例11 制备环戊基硼酸
碘代环戊烷(0.15mol)与镁(0.15mol)加入到四氢呋喃(500mL)中，加入少量碘搅拌加热回流，至金属镁消耗完毕，蒸发溶剂得环戊基碘化镁。
将硼酸三甲酯(10.29g，0.099mol)和正丙醚(40mL)，搅拌均匀后冷却到-78℃。然后滴加新制备的环戊烷碘化镁(0.10mol)的乙醚(40mL)溶液，在滴加的过程中控制温度在-60～-50℃，滴加完毕充分搅拌(3小时)后，缓慢升到室温(30～35℃)反应直到GC跟踪硼酸三甲酯反应完全。反应完全后在反应液中滴加1N盐酸水溶液水解并中和溶液的pH值到6.5～7.2，用甲基叔丁基醚(3×200mL)萃取，合并后的有机层减压浓缩，得到环戊基硼酸，产率为72.3％，GC检测纯度为89％。
实施例12 制备环己基硼酸
溴代环己烷(0.15mol)与镁(0.15mol)加入到四氢呋喃(500mL)中，加入少量碘搅拌加热回流，至金属镁消耗完毕，蒸发溶剂得环己基溴化镁。
将硼酸三甲酯(10.29g，0.099mol)和正丙醚(40mL)，搅拌均匀后冷却到-78℃。然后滴加新制备的环己烷溴化镁(0.10mol)的四氢呋喃(30mL)溶液，在滴加的过程中控制温度在-60～-50℃，滴加完毕充分搅拌(3小时)后，缓慢升到室温(30～35℃)反应直到GC跟踪硼酸三甲酯反应完全。反应完全后在反应液中滴加1N盐酸水溶液水解并中和溶液的pH值到6.5～7.2，用甲基叔丁基醚(3×200mL)萃取，合并后的有机层减压浓缩，得到环己基硼酸，产率为76.3％，GC检测纯度为91.2％。
本发明中所使用试剂和原料均市售可得。
Claims (4)
1.一种环烷基硼酸类化合物的合成方法，步骤为将卤代环烷烃类化合物和镁反应合成相应的环烷基格氏试剂，然后将环烷基格氏试剂与硼酸酯类化合物在溶剂中进行反应即可，其特征在于：环烷基格氏试剂与硼酸酯类化合物的摩尔比为1∶0.6～1∶0.99，其中所述的卤代环烷烃类化合物为氯代环丙烷、溴代环丙烷、碘代环丙烷、氯代环丁烷、溴代环丁烷、碘代环丁烷、氯代环戊烷、溴代环戊烷、碘代环戊烷、氯代环己烷、溴代环己烷或碘代环己烷；所述的硼酸酯类化合物为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三戊酯或硼酸三苄酯。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的环烷基格氏试剂与硼酸酯类化合物的摩尔比为1∶0.85～1∶0.99。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的卤代环烷烃类化合物为溴代环丙烷或溴代环戊烷，所述的硼酸酯类化合物为硼酸三甲酯。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、正丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚或1，4-二氧六环。
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