CN101084190B

CN101084190B - 作为crth2受体拮抗剂的2,3,4,9-四氢-1h-咔唑衍生物

Info

Publication number: CN101084190B
Application number: CN2005800438848A
Authority: CN
Inventors: 安雅·费舍尔; 海因茨·弗雷兹; 马库斯·雷德里尔
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2004-12-27
Filing date: 2005-12-22
Publication date: 2011-01-26
Anticipated expiration: 2025-12-22
Also published as: HK1111698A1; AU2005320964A1; AU2005320964B2; MY144897A; RU2007128736A; MX2007007691A; IL184233A0; AR052549A1; JP5137240B2; ZA200705085B; EP1833791B1; BRPI0519280A2; KR101329903B1; WO2006070325A2; CA2594280A1; ATE518834T1; RU2404163C2; CN101084190A; TW200633978A; NO20073059L

Abstract

本发明关于新颖的四氢-1H-咔唑衍生物及其在制备医药组合物中作为活性成份的用途。本发明亦关于相关方面，其包括制备该等化合物的方法、含有一或多种这些化合物的医药组合物及包含对患者投与该等化合物的治疗方法。

Description

作为CRTH2受体拮抗剂的2，3，4，9-四氢-1H-咔唑衍生物

技术领域

本发明关于式I的2，3，4，9-四氢-1H-咔唑化合物及其在治疗前列腺素介导的疾病中作为有效的″Th2细胞上所表现的化学引诱剂受体同源分子″(下文中称为CRTH2)拮抗剂的用途、关于含有此等化合物的医药组合物及关于其制备方法。详言之，式I的化合物可用于医药组合物，该等医药组合物用于在人类及其它哺乳动物中治疗慢性与急性过敏性/免疫病症，其包含过敏性哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肤炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、过敏性肾炎、结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、厌食症、统性肥大细胞病症、过敏性休克、风疹、湿疹、搔痒、发炎、缺血-再灌注损伤、脑血管病症、胸膜炎、溃疡性结肠炎、诸如变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss)症候群及鼻窦炎的嗜酸性白血球相关疾病、及诸如嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多的嗜碱性白血球相关疾病。

背景技术

对过敏原暴露的复合反应导致涉及多种介体的效应的级联，该等介体包含如中性白血球、单核细胞、嗜酸性白血球、肥大细胞及T辅助(Th)细胞的不同细胞类型以及细胞因子与趋化因子。举例而言，Th2细胞藉由产生诸如介白素(IL)-4、IL-5及IL-13的Th2细胞因子来调节过敏性反应。Th2细胞分化、免疫球蛋白(Ig)E合成、肥大细胞生长及分化、CD23表现上调、诸如嗜酸性白血球及嗜碱性白血球的效应细胞的分化、招募、迁移及活化以及用于其延长生存的激活属于藉由该等介体所触发的事件。若在具有终末器官损伤、过度反应、血管渗透性增强、水肿、粘液过度分泌、气管活动过强及支气管收缩的严重炎性疾病中不加治疗，则由于持续释放上文所提及的介体，过敏性或免疫反应可达到高潮。

前列腺素D2(PGD2)、组胺、半胱胺酰基白三烯(CysTs)及凝血恶烷A2(TxA2)被认为在过敏性反应中充当促炎性关键介体的趋化因子。PGD2为花生四烯酸的主要环氧化酶代谢物且在过敏性攻击时自活化的肥大细胞中大量释放。

已知PGD2活化凝血恶烷A2(TP)受体、PGD2(DP1)受体及最近所确认的G蛋白偶联″Th2细胞上所表现的化学引诱剂受体同源分子″(CRTH2或DP2)受体。CRTH2受体在Th2细胞、嗜酸性白血球及嗜碱性白血球上表现。PGD2经由CRTH2受体活化来诱发此等细胞迁移及活化。

大量诸如抗组胺、β2-拮抗剂、白细胞三烯改质剂、非类固醇消炎药、环氧化酶-2抑制剂、免疫抑制剂及单株抗IgE抗体的药物已用于治疗过敏性病状的症状。尽管存在由于非特异性抑制若干细胞因子及趋化因子转录引起的严重的剂量限制性副作用，但皮质类固醇在过敏原诱发病症的治疗中仍为最有效的药物。此等药物不治疗疾病且在治疗停止后不久变弱的症状可能复发。因此，仍需要新方式以藉由抑制特异性化学引诱剂所诱发(例如PGD2诱发)的效应细胞的组织入侵来治疗及/或预防过敏性反应。因此，阻止CRTH2受体结合PGD2的拮抗剂应适用于治疗过敏性病状。

到目前为止，几乎没有在专利文献中报导具有CRTH2拮抗活性的化合物。Bayer AG在GB专利说明书第2388540号中主张使用雷马曲班(Ramatroban)((3R)-3-(4-氟苯-磺酰胺基)-1，2，3，4-四氢咔唑-9-丙酸)用于预防及治疗诸如哮喘、过敏性鼻炎或过敏性关节炎的过敏性疾病。在Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，2003，305(1)，347-352中已报导雷马曲班的口服生物利用度及其在活体外抑制前列腺素D2诱发的嗜酸性白血球迁移的能力。

发明内容

在第一方面中，本发明关于式I的新颖的2，3，4，9-四氢-1H-咔唑化合物：

其中

R¹、R²、R³及R⁴独立地表示氢、烷基(尤其为甲基或异丙基)、烷氧基(尤其为甲氧基)、卤素、硝基、氰基、三氟甲基或甲酰基；较佳为氢、烷基(尤其为甲基或异丙基)、烷氧基(尤其为甲氧基)、卤素、硝基、氰基或三氟甲基；R¹较佳表示氢；

R⁵表示氢、烷基或-CF₃；较佳为氢或诸如尤其为氢、甲基、乙基或正丙基的烷基；

R⁶表示烷氧基、芳基-烷氧基或-NR⁷R⁸；尤其为苯基-烷氧基或-NR⁷R⁸，最佳为-NR⁷R⁸；

R⁷与R⁸独立地表示氢、烷基、氰基-烷基、烯基、芳基、芳基-烷基、苯基羰基、环烷基、吡啶基-烷基(尤其为吡啶基-乙基)、噻吩基-烷基(尤其为噻吩基-甲基)、呋喃基-烷基或咪唑基-烷基；或

R⁷与R⁸连同其相连的氮原子形成具有一至三个选自氮、氧及硫的杂原子(尤其为1或2个氮杂原子)的杂环5员、6员、7员或8员环体系，且其环系体视情况经下列取代基取代：(i)一或二个稠合的苯环，其苯环未经取代或经一或二个独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基(尤其为甲氧基)、卤素、-CF₃及-OCF₃的取代基取代；(ii)未经取代的苯环；(iii)单取代或二取代的苯环，其中该等取代基独立地选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-CF₃及-OCF₃；或(iv)苯基-烷基，其中烷基部分经诸如尤其为二苯甲基的苯基取代；

及光学纯对映异构体、诸如外消旋物的对映异构体混合物、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、诸如非对映异构体消旋物的对映异构体与非对映体的混合物、内消旋形式及几何异构体；

其中存在前药形成基团的此类化合物的前药，以及其溶剂合物与形态学形式及医药学上可接收的盐。

式I的化合物为CRTH2受体拮抗剂且可用于在人类及其它哺乳动物中预防及/或治疗慢性与急性过敏性免疫病症，该等病症包含过敏性哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肤炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、过敏性肾炎、结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、厌食症、系统性肥大细胞病症、过敏性休克、风疹、湿疹、搔痒、发炎、缺血-再灌注损伤、脑血管病症、胸膜炎、溃疡性结肠炎、包含变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss)症候群及鼻窦炎的嗜酸性白血球相关疾病及包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多的嗜碱性白血球相关疾病。

在一实施例中，本发明关于式I的化合物，其中

R¹、R²、R³及R⁴独立地表示氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基或甲酰基；

R⁵表示氢、烷基或-CF₃；

R⁶表示烷氧基；芳基-烷氧基；经卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-CF₃、-OCF₃独立地在芳基部分取代的单取代、二取代或三取代的芳基-烷氧基；或-NR⁷R⁸；

R⁷与R⁸独立地表示氢；烷基；氰基-烷基；烯基；芳基；经卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-CF₃、-OCF₃独立地在芳基部分取代的单取代、二取代或三取代的芳基；芳基-烷基；经卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-CF₃、-OCF₃独立地在芳基部分取代的单取代、二取代或三取代的芳基-烷基；苯基羰基；视情况经亚甲基二氧基在苯环部分取代的苯基-C₁-C₄烷基；环烷基；吡啶基-烷基；噻吩基-烷基；呋喃基-烷基；或咪唑基-烷基；或

R⁷与R⁸连同其相连的氮原子形成具有一至三个选自氮、氧及硫的杂原子的杂环5员、6员、7员或8员环体系且其环体系视情况经下列取代基取代：(i)一或二个经稠合的苯环，其苯环未经取代或经一或二个选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、-CF₃、-OCF₃的取代基取代；(ii)未经取代的苯环；或(iii)经卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-CF₃或-OCF₃单取代或二取代的苯环。

在一较佳实施例中，R¹、R²、R³及R⁴表示C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、硝基、氰基或三氟甲基。在一尤其较佳实施例中，R¹、R²、R³及R⁴选自由甲基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯、溴或碘组成的群。

在另一较佳实施例中，R⁷表示氢、烯基、烷基、芳基-烷基、环烷基或杂芳基-烷基；且R⁸表示芳基；芳基-烷基；或杂芳基-烷基。

在另一较佳实施例中，R⁷表示烯基、烷基、芳基-C₁-C₄烷基、环烷基、噻吩基-C₁-C₄烷基、呋喃基-C₁-C₄烷基、吡啶基-C₁-C₄烷基或咪唑基-C₁-C₄烷基；且R⁸表示氢、芳基、芳基-C₁-C₄烷基、呋喃基-C₁-C₄烷基、吡啶基-C₁-C₄烷基或噻吩基-C₁-C₄烷基。

在一尤其较佳实施例中，R⁷表示氢、烯丙基、2-氰基-乙基、甲基、丁基、乙基、异丙基、苄基、1-苯基-乙基、2-苯基-乙基、苯基-丙基、环己基或噻吩-3-基甲基；且R⁸表示苯基、2-苄基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3，4-二氯-苯基、3-苄酰基-苯基、3-氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲氧基-联苯-3-基、4-三氟甲氧基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、萘-1-基、苯幷[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基甲基、苄基、二苯甲基、1-苯基-乙基、2-苯基-乙基、2-吡啶-2-基-乙基、4-苯基-苄基、3，4-二氯-苄基、2，4-二氯-苄基、二氟甲氧基-苄基、2-氯-苄基、4-氯-苄基、2-甲基硫基-苄基、2-氟-苄基、3-氟-苄基、4-氟-苄基、2-三氟甲基-苄基、3-三氟甲基-苄基、2，4-二氟-苄基、2，5-二氟-苄基、2，6-二氟-苄基、3，5-二氟-苄基、4-氯-2-氟-苄基、(2-氟-苯基)-乙基、(3-氟-苯基)-乙基、(4-氟-苯基)-乙基、(4-氯-苯基)-乙基、(2，6-二氯-苯基)-乙基、萘-1-基甲基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、茚满(indan)-2-基或2，2-二苯基-乙基。

在一特定实施例中，R⁷表示氢、烯丙基、2-氰基-乙基、丁基、乙基、异丙基、3-苯基-丙基、苄基、苯乙基、环己基或噻吩-3-基甲基；且R⁸表示2-苄基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3，4-二氯-苯基、3-苄酰基-苯基、3-氯-苯基、3-氟-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲氧基-联苯-3-基、4-三氟甲氧基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、萘-1-基、(R)-1-苯基-乙基，(S)-1-苯基-乙基、苯幷[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基甲基、苄基、二苯甲基、苯乙基或2-吡啶-2-基-乙基。

在另一实施例中，R⁷表示烯丙基、2-氰基-乙基、丁基、乙基、异丙基、3-苯基-丙基、苄基、苯乙基、环己基或噻吩-3-基甲基；且R⁸表示2-苄基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3，4-二氯-苯基、3-苄酰基-苯基、3-氯-苯基、3-氟-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲氧基-联苯-3-基、4-三氟甲氧基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、萘-1-基、(R)-1-苯基-乙基，(S)-1-苯基-乙基、苯幷[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、苄基、二苯甲基、苯乙基或2-吡啶-2-基-乙基；或

R⁸表示氢、芳基；芳基-C₁-C₄烷基、呋喃基-C₁-C₄烷基、吡啶基-C₁-C₄烷基或噻吩基-C₁-C₄烷基。

然而在另一较佳实施例中，R⁷与R⁸连同其相连的氮原子形成二氢-二苯幷[b，f]氮杂环辛(间)四烯(azocine)、二氢-吲哚、二氢异喹啉、二氢喹啉或二苯幷氮呯环。尤其较佳者为11，12-二氢-6H-二苯幷[b，f]氮杂环辛(间)四烯(azocine)-5-基、2，3-二氢-吲哚-1-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基、6，11-二氢-二苯幷[b，e]氮呯-5-基、6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基及二苯幷[b，f]氮呯-5-基。在另一尤其较佳实施例中，R⁷与R⁸连同其相连的氮原子形成11，12-二氢-6H-二苯幷[b，f]氮杂环辛(间)四烯(azocine)-5-基、2，3-二氢-吲哚-1-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基、6，11-二氢-二苯幷[b，e]氮呯-5-基、6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、二苯幷[b，f]氮呯-5-基、1H，3H-苯幷[d，e]异喹啉-2-基、4-二苯甲基-哌嗪-1-基或氮杂环辛烷-1-基。

在另一较佳实施例中，R⁶表示C₁-C₄烷氧基或芳基-C₁-C₄烷氧基，详言之为(R)-1-苯基-乙氧基或苄氧基。

本发明亦关于式I的化合物，其中为式I或式I的实施例所定义的一或多个取代基及符号的含义由诸如上文中所定义的如本文中所定义的其较佳含义所替代。

在一极佳实施例中，本发明关于式I的化合物，其中

R¹、R²、R³及R⁴独立地表示氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基或三氟甲基；R¹较佳表示氢；

R⁵表示氢或烷基；

R⁶表示苯基-烷氧基或-NR⁷R⁸；

R⁷及R⁸独立地表示氢；烷基；氰基-烷基；烯基；视情况经卤素、烷基、烷氧基、-CF₃、-OCF₃、苯基-烷基或苯基-羰基单取代的苯基；经独立地选自卤素、烷氧基及苯基的取代基二取代的苯基；视情况经苯基在烷基部分取代或视情况经亚甲基二氧基在苯环中取代的苯基-烷基；经卤素二取代或经卤素、-CF₃、-OCHF₂、烷基或烷基硫基单取代的苯基-烷基；萘基；萘基-烷基；环烷基，尤其为视情况经稠合的苯环取代的环戊基或环己基；吡啶基-烷基；或噻吩基-烷基；或

R⁷与R⁸连同其相连的氮原子形成具有一或二个选自氮的杂原子的杂环5员、6员、7员或8员环体，且其环体视情况经下列基团取代：(i)一或二个稠合的苯环，其苯环未经取代或经一或二个独立地选自烷氧基及-CF₃的取代基取代；(ii)经卤素取代的单取代苯环；或(iii)苯基-烷基，其中烷基部分经苯基取代。

本发明的最佳新颖化合物包括：

[3-甲基-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[(3-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-甲基-3-(苯基-噻吩-3-基甲基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(苄基-苯基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(6，11-二氢-二苯幷[b，e]氮呯-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(苄基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[苯基-(3-苯基-丙基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[(3，4-二氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(烯丙基-苯基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[苄基-((S)-1-苯基-乙基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；及

{3-[甲基-(2-三氟甲基-苯基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸。

本发明的尤其较佳新颖化合物包括：

[3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-甲基-3-(甲基-邻-甲苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(2-苄基-苯基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(二苯幷[b，f]氮呯-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(乙基-萘-1-基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(二苯甲基-甲基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-甲基-3-[苯基-(3-苯基-丙基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(乙基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(苯基-噻吩-3-基甲基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(苄基-异丙基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(苄基-苯乙基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(环己基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[(3-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-甲基-3-(苯乙基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(2-甲氧基-苯基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(烯丙基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(苄基-苯乙基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(苯乙基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(甲基-邻-甲苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[苄基-((R)-1-苯基-乙基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(4-甲氧基-联苯-3-基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[6-氟-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[7-氯-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[6-氯-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

{3-[(4-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

{(R)-3-[(4-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(异丙基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[(3，4-二氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(二苯甲基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[6-氰基-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[苄基-((R)-1-苯基-乙基)-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(2-苄基-苯基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[6-异丙基-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[6-甲基-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(11，12-二氢-6H-二苯幷[b，f]氮杂环辛(间)四烯(azocine)-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(甲基-苯乙基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[6-溴-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(3-苄酰基-苯基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

(3-二苄基胺甲酰基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸；

[3-(乙基-萘-1-基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[(3-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

{3-[苄基-(2-氰基-乙基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

(3-苯基胺甲酰基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸；

[3-(异丙基-苯基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

(3-二苯乙基胺甲酰基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸；

[3-(二苯甲基-甲基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(丁基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；及

[6-碘-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸。

本发明的较佳新颖化合物包括：

[6-甲氧基-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

9-羧甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸(R)-1-苯基-乙酯；

{(S)-3-[(4-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(6，11-二氢-二苯幷[b，e]氮呯-5-羰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[8-氯-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

9-羧甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸苄酯；

[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[(苯幷[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；及

[3-(环己基-苯基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸。

本发明的最佳新颖化合物进一步包括：

{3-[苄基-((R)-1-苯基-乙基)-胺甲酰基]-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(二苯甲基-甲基-胺甲酰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[苄基-((S)-1-苯基-乙基)-胺甲酰基]-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(苄基-苯乙基-胺甲酰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(苄基-异丙基-胺甲酰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(氮杂环辛烷-1-羰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

(3-苯基胺甲酰基-3-丙基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸；

[3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-3-丙基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[6-氟-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；及

{6-氟-3-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸。

本发明的尤其较佳新颖化合物包括：

[3-(4-氟-苯基胺甲酰基)-3-丙基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{6-氟-3-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

(3-{苄基-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-胺甲酰基}-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸；

[3-(3-氟-苯基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(3，5-二氟-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(3-氟-苯基胺甲酰基)-3-丙基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(3-氟-苯基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-3-乙基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-乙基-3-(3-氟-苯基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-乙基-3-(4-氟-苯基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(2-氯-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-甲基-3-(2-甲基硫基-苄基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

(3-乙基-3-苯基胺甲酰基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸；

[3-乙基-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(2-氟-苯基胺甲酰基)-3-丙基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(2-氟-苯基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-甲基-3-[(萘-1-基甲基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

{3-[苄基-(2-氰基-乙基)-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(苄基-丁基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(4-氟-苯基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(4-氟-苯基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(2，4-二氯-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[苄基-(4-氟-苄基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(2-二氟甲氧基-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(2-氟-苯基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(苄基-乙基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

(3-甲基-3-苯基胺甲酰基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸；

[3-乙基-3-(2-氟-苯基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(4-氯-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；及

(3-{苄基-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺甲酰基}-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸。

本发明的较佳新颖化合物包括：

[3-甲基-3-(4-戊基-苄基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[苄基-(4-氯-2-氟-苄基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(2-氟-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(3，4-二氯-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

(3-{苄基-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-胺甲酰基}-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸；

[3-(2，4-二氟-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(二苯甲基-胺甲酰基)-3-丙基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{8-氯-3-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[8-氯-3-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(2，6-二氟-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[苄基-(3-氟-苄基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(二苯甲基-甲基-胺甲酰基)-8-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(二苯甲基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[苄基-(3-三氟甲基-苄基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(二苯甲基-胺甲酰基)-3-乙基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(4-氟-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

(3-{苄基-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-胺甲酰基}-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸；

[3-(苄基-异丙基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[苄基-(3，5-二氟-苄基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

(3-{苄基-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-胺甲酰基}-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸；

{3-[苄基-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

{3-[苄基-(4-氟-苄基)-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；及

[3-(1H，3H-苯幷[de]异喹啉-2-羰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸。

本发明的其它较佳新颖化合物包括：

{3-[苄基-(2，5-二氟-苄基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

{3-[苄基-(3-氟-苄基)-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

{3-甲基-3-[(R)-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

{3-[苄基-(3，5-二氟-苄基)-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(苄基-甲基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

(3-{苄基-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-胺甲酰基}-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸；

(3-{苄基-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺甲酰基}-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸；

[8-氯-3-(2，2-二苯基-乙基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[苄基-(3-三氟甲基-苄基)-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-胺甲酰基)-8-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[苄基-(4-氯-2-氟-苄基)-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(二苯甲基-胺甲酰基)-8-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-3-丙基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

(3-{苄基-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-胺甲酰基}-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸；

(3-{苄基-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-胺甲酰基}-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸；

{3-[苄基-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

{3-[苄基-(2，5-二氟-苄基)-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[8-氯-3-(茚满-2-基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

(3-{苄基-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-胺甲酰基}-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸；

[6-氟-3-((R)-1-苯基-乙基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(苄基-氰基甲基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

[3-(2，3-二氯-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；及

[7-甲基-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸。

除非另外明确指出，否则上文及下文中所用的一般术语及名称较佳具有本揭示内容范围内的下列含义：

如本文中单独或以任何组合所用的术语″烷基″指包括含有1-7个较佳为1-4个碳原子的直的或分枝的烃链的饱和脂肪族基团，意即C₁-C₄烷基。该烷基可视情况经一或多个取代基取代，该等取代基各自独立地选自烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、伸烷基二氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、胺基、胺基羰基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳氧基、芳氧羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、杂环基、羟基、巯基及硝基，其附着于烷基部分的任何碳原子。若未另外明确指出，则术语″烷基″较佳涉及未经取代的烷基。烷基的代表性实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、第三丁基、异丁基(或2-甲基丙基)、环丙基甲基、正戊基(n-pentyl)、异戊基(iso-pentyl)、异戊基(iso-amyl)、正戊基(n-amyl)、正己基、正庚基及正辛基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″烯基″指含有2-7个较佳为2-4个碳原子，具有至少具有一个碳-碳双键(R_aR_bC＝CR_cR_d)的直的或分枝的烃链。R_a-R_d指各自单独且独立地选自氢、烷基、烷氧基及烷氧烷基，较佳为氢及烷基的取代基。烯基的代表性实例包括(但不限于)乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基及5-己烯基，尤其为2-丙烯基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″亚烷基二氧基″指-O(CH₂)_nO-基团，其中n较佳为1或2，且其中氧原子附在母体分子部分的两个相邻碳原子，较佳为苯环的两个相邻碳原子上。亚烷基二氧基的代表性实例包括(但不限于)亚甲基二氧基及亚乙基二氧基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″炔基″指含有2-7个碳原子，具有至少一个碳-碳三键(R_a-C≡C-R_b)的直的或分枝的烃链，R_a及R_b指各自单独且独立地选自氢、烷基、烯基、烷氧基及烷氧基烷基，较佳为氢及烷基的取代基。炔基的代表性实例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基及2-戊炔基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″烷氧基″指具有1至7个较佳为1至4个经氧桥附着在母体分子部分上的碳原子的烷基。烷氧基的代表性实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基，尤其为甲氧基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″烷氧基烷基″指经烷基附着在母体分子部分上的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括(但不限于)第三丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基及甲氧基甲基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″烷氧羰基″指经由羰基附着在母体分子部分上的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括(但不限于)甲氧基羰基、乙氧基羰基及第三丁氧基羰基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″烷氧基羰烷基″指经由烷基附着在母体分子部分上的烷氧基羰基。烷氧基羰烷基的代表性实例包括(但不限于)甲氧基羰甲基、甲氧基羰丙基、乙氧基羰丁基及2-第三丁氧基羰乙基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″烷基羰基″或″酰基″指经由羰基附着在母体分子部分上的烷基。烷基羰基的代表性实例包括(但不限于)乙酰基、1-氧丙基、2，2-二甲基-1-氧丙基、1-氧丁基及1-氧戊基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″烷基羰烷基″指经由烷基附着在母体分子部分上的烷基羰基。烷基羰烷基的代表性实例包括(但不限于)2-氧丙基、3，3-二甲基-2-氧丙基、3-氧丁基及3-氧戊基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″烷基羰氧基″指经由氧桥附着在母体分子部分上的烷基羰基。烷基羰氧基的代表性实例包括(但不限于)乙酰氧基、乙基羰氧基及第三丁基羰氧基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″烷基亚磺酰基″指经由亚磺酰基附着在母体分子部分上的烷基。烷基亚磺酰基的代表性实例包括(但不限于)甲基亚磺酰基及乙基亚磺酰基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″烷基亚磺酰基烷基″指经由烷基附着在母体分子部分上的烷基亚磺酰基。烷基亚磺酰基烷基的代表性实例包括(但不限于)甲基亚磺酰基甲基及乙基亚磺酰基甲基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″烷基磺酰基″指经由磺酰基附着在母体分子部分上的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括(但不限于)甲基磺酰基及乙基磺酰基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″烷基磺酰基烷基″指经由烷基附着在母体分子部分上的烷基磺酰基。烷基磺酰基烷基的代表性实例包括(但不限于)甲基磺酰基甲基及乙基磺酰基甲基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″烷硫基″(alkylthio)(同义词″烷硫基″(alkylsulfanyl))指经由硫基附着在母体分子部分上的烷基。烷硫基的代表性实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、第三丁硫基及己硫基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″烷硫基烷基″(alkylthioalkyl)(同义词″烷硫基烷基″(alkylsulfanylalkyl))指经由烷基附着在母体分子部分上的烷硫基。烷硫基烷基的代表性实例包括(但不限于)甲硫基甲基及2-(乙硫基)乙基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″胺基″指-NR_eR_f基团，其中R_e与R_f为各自单独且独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、酰基、烷基羰基、芳基羰基、胺甲酰基、脲基、甲酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基及其类似物的取代基。胺基的代表性实例包括(但不限于)二甲胺基、乙胺基及苄基-(甲基)胺基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″胺基烷基″指经由烷基附着在母体分子部分上的胺基。胺基烷基的代表性实例包括(但不限于)胺基甲基、2-(胺基)乙基、苄基-(甲基)胺基甲基及二甲胺基甲基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″胺基羰基″或″胺甲酰基″指经由羰基附着在母体分子部分上的胺基。胺基羰基的代表性实例包括(但不限于)二甲胺基羰基、苄基-胺基羰基及乙胺基羰基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″胺基羰基烷基″指经由烷基附着在母体分子部分上的胺基羰基。胺基羰基烷基的代表性实例包括(但不限于)2-胺基-2-氧乙基、2-(苄胺基)-2-氧乙基、2-(甲胺基)-2-氧乙基、4-胺基-4-氧丁基及4-(二甲胺基)-4-氧丁基。

如本文中单独或以任何组合物所用的术语″芳基″指具有至少一个芳族环的碳环基团，例如苯环或联苯，尤其为苯基或其中至少一个环为芳族环的多稠合环体，例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基、菲基及芴基，尤其为1，2，3，4-四氢萘基、萘基或氢茚基(indanyl)。该芳基可视情况经一或多个官能基取代，该等官能基单独且独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰烷基、烷基羰氧基、亚烷基二氧基(尤其为亚甲基二氧基)、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、胺基、胺基烷基、胺基羰基、胺基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、芳硫基、芳硫基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、羟烷基、巯基、硝基及其类似物，同样诸如芳基羰基，尤其如苯基羰基。

若R⁷及/或R⁸表示″芳基″，则此术语较佳表示苯基或萘基，较佳为苯基，该等基团视情况经卤素、烷基、烷氧基、-CF₃、-OCF₃、苯基-烷基或苯基-羰基单取代；或经独立地选自卤素、烷氧基及苯基的取代基二取代；且最佳表示视情况经卤素、烷基、烷氧基、-CF₃、-OCF₃、苯基-烷基或苯基-羰基单取代的苯基；经独立地选自卤素、烷氧基及苯基的取代基二取代的苯基；或萘基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″芳基烯基″指经由烯基附着在母体分子部分的芳基。该芳基可为未经取代的或经取代的，尤其如上文为芳基所定义。芳基烯基的代表性实例包括(但不限于)2-苯基乙烯基、3-苯基丙烯-2-基及2-萘-2-基乙烯基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″芳基-烷氧基″指经由烷氧基附着在母体分子部分上的芳基。该芳基可为未经取代的或经取代的，尤其如上文为芳基所定义。芳基-烷氧基的代表性实例包括(但不限于)2-苯基乙氧基、5-苯基戊氧基及3-萘-2-基丙氧基。若R⁶为″芳基-烷氧基″，则此术语较佳表示苄氧基或1-苯基-乙氧基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″芳基烷基″指经由烷基附着在母体分子部分上的芳基。该芳基可为未经取代的或经取代的，尤其如上文为芳基所定义。芳基烷基的代表性实例包括(但不限于)苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及2-萘-2-基乙基，尤其诸如苄基、苯乙基、苯基-丙基、1-苯基-乙基、2-苯基-乙基、二苯甲基、4-苯基-苄基、3，4-二氯-苄基、2，4-二氯-苄基、二氟甲氧基-苄基、2-氯-苄基、4-氯-苄基、2-甲硫基-苄基、2-氟-苄基、3-氟-苄基、4-氟-苄基、2-三氟甲基-苄基、3-三氟甲基-苄基、2，4-二氟-苄基、2，5-二氟-苄基、2，6-二氟-苄基、3，5-二氟-苄基、4-氯-2-氟-苄基、(2-氟-苯基)-乙基、(3-氟-苯基)-乙基、(4-氟-苯基)-乙基、(4-氯-苯基)-乙基、(2，6-二氯-苯基)-乙基、萘-1-基甲基及2，2-二苯基-乙基。

若R⁷及/或R⁸表示″芳基-烷基″，则此术语较佳表示视情况经苯基在烷基部分取代或视情况经亚甲基二氧基在苯环上取代的苯基-烷基；经卤素二取代或经卤素、-CF₃、-OCHF₂、烷基或烷硫基单取代的苯基-烷基；或萘基-烷基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″芳氧基″指经由氧桥附着在母体分子部分的芳基。该芳基可为未经取代的或经取代的，尤其如上文为芳基所定义。芳氧基的代表性实例包括(但不限于)苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基及3，4-二甲氧基苯氧基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″胺甲酰基″指-C(O)NR_eR_f基团。R_e与R_f为各自单独且独立地选自氢、烷基、芳基烷基及其类似物的取代基。

相似地，如本文中单独或以任何组合所用的术语″胺(硫甲酰)基″指-C(S)NR_eR_f基团。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″羰基″指-C(O)-基团。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″羧基″指-CO₂H基团。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″羧烷基″指经由烷基附着在母体分子部分上的羧基。羧烷基的代表性实例包括(但不限于)羧甲基、2-羧乙基及3-羧丙基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″氰基″指-C≡N基团。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″氰基烷基″指经由烷基附着在母体分子部分上的氰基。氰基烷基的代表性实例包括(但不限于)氰基甲基、2-氰基乙基及3-氰基丙基，尤其为2-氰基乙基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″环烷基″指含有3-10个碳原子，视情况经一或多个基团取代的饱和环状烃部分，该等基团各自单独且独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、亚烷基二氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、胺基、胺基烷基、胺基羰基、胺基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、芳硫基、芳硫基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、羟烷基、巯基、硝基及其类似物。环烷基的代表性实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基，尤其为环戊基及环己基。在多环环烷基中，远程环的一可为芳族环，例如1-茚满基(indanyl)、2-茚满基、四氢萘基、双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基及其类似物。

若R⁷及/或R⁸表示″环烷基″，则此术语较佳表示环戊基或环己基，该等基团(尤其为环己基)视情况经稠合的苯环取代。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″环烯基″及″环炔基″分别指含有至少一个碳-碳双键或碳-碳三键的不饱和环状烃部分。该等部分可视情况经一或多个如上文为环烷基所讨论的基团取代。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″甲酰基″指-C(O)H基团。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″甲酰基烷基″指经由烷基附着在母体分子部分上的甲酰基。甲酰基烷基的代表性实例包括(但不限于)甲酰基甲基及2-甲酰基乙基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″卤基″或″卤素″指氟、溴、氯及碘。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″卤代烷基″指具有至少一个经卤原子置换的氢原子的烷基。卤代烷基的实例包括(但不限于)氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基及2-氯-3-氟戊基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″卤代烷氧基″指具有至少一个经卤原子置换的氢原子的烷氧基。卤代烷氧基的代表性实例包括(但不限于)氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基及五氟乙氧基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″杂环基″指含有多至15个环原子的单环、双环或多环的环体，至少一个此等原子为杂原子，较佳为一至三个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。该环体可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的单环或双环。杂环的代表性实例包括(但不限于)呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、异噻唑基、异恶唑基、吗啉基、恶二唑基、恶唑基、恶唑啉基、恶唑啶基、六氢吡嗪基、哌啶基、哌喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑啶基、噻吩基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基、苯幷咪唑基、呔嗪基、苯幷呔嗪基、苯幷噻吩基、苯幷恶唑基、苯幷呋喃基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、异苯幷呋喃基、异苯幷噻吩基、异吲哚基、异吲哚啉基、异喹啉基、喹啉基及喹唑啉基。所定义的杂环基部分可视情况经一或多个基团取代，该等基团各自单独且独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、亚烷基二氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、胺基、胺基烷基、胺基羰基、胺基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、芳基羰基、芳基烷基羰基、(二芳基)烷基羰基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、芳硫基、芳硫基烷基、羧基、羧烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基羰基、环烷基烷基羰基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基羰基、羟基、羟烷基、巯基、硝基及其类似物。

若R⁷及R⁸连同其相连的氮原子形成杂环5员、6员、7员或8员环体系，则此环体可为饱和、部分饱和或不饱和的，较佳为饱和或部分饱和(部分饱和的较佳意谓存在1个双键)，且较佳含有一或两个选自氮的环杂原子，且如为式I所定义其环体视情况经取代。该环体较佳视情况经下列基团取代：(i)一或两个稠合的苯环，其苯环为未经取代的或经一或两个独立地选自烷氧基及-CF₃的取代基所取代；(ii)经卤素单取代的苯基环；或(iii)苯基-烷基，其中烷基部分经苯基取代。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″杂芳基″为杂环基的特殊情形且指单环或双环或多环的芳族环体系，其中至少一个杂环的环为芳族。

术语″饱和杂环基″为″杂环基″的另一特殊情形且指如上文为″杂环基″所定义的饱和环。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″杂环基烯基″指经由烯基附着在母体分子部分的杂环基。杂环基烯基的代表性实例包括(但不限于)2-吡啶-3-基乙烯基、3-喹啉-3-基丙烯-2-基及5-吡啶-4-基戊烯-4-基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″杂环基烷氧基″指经由烷氧基附着在母体分子部分上的杂环基。杂环基烷氧基的代表性实例包括(但不限于)2-吡啶-3-基乙氧基、3-喹啉-3-基丙氧基及5-吡啶-4-基戊氧基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″杂环基烷基″指经由烷基附着在母体分子部分上的杂环基。杂环基烷基的代表性实例包括(但不限于)2-吡啶-3-基甲基及2-嘧啶-2-基丙基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″杂环基氧基″指经由氧基附着在母体分子部分上的杂环基。杂环基氧基的代表性实例包括(但不限于)吡啶-3-基氧基及喹啉-3-基氧基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″羟基″指-OH基团。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″羟烷基″指具有至少一个经羟基置换的氢原子的烷基。羟烷基的代表性实例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基及2-乙基-4-羟庚基。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″硝基″指-NO₂基团。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″酮基″指＝O基团。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″氧基″指-O-基团。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″巯基″及″硫醇″指-SH基团。

如本文中单独或以任何组合所用的术语″硫基″(thio)(同义词″硫基″(sulfanyl))、″亚磺酰基″及″磺酰基″分别指其中n＝0、1及2的-S(O)_n基团。

在本发明的范畴内，除非另外指出，否则包括式I的化合物或其医药学上可接受的盐，该等盐可以包括顺式异构体或反式异构体或其混合物及互变异构体的异构形式存在或分离出。本发明的其它化合物可含有一或多个诸如一或多个不对称碳原子的立体对称或不对称中心，且因此可产生光学纯的对映异构体、对映异构体混合物、外消旋物、对映异构体纯的非对映异构体、非对映异构体混合物、差向异构体及其它依据绝对立体化学定义为(R)-、(S)-或(R，S)-组态，较佳为以(R)-或(S)-组态的立体异构形式。藉由熟习此项技术者的知识内的方法可得到该等异构体，例如藉由使用手性合成纤维或手性试剂的立体化学受控合成，或借助于诸如层析法或结晶法的传统分离技术或藉由诸如经形成非对映异构体盐(例如藉由与对映异构纯的手性酸或与对映异构纯的手性碱形成盐)或借助于层析(例如藉由使用以对掌性配位体改质的层析物质)的此项技术中已知的其它方法。此外，本发明涉及含有如(例如)不对称取代的烯烃双键的任何几何不对称中心的化合物，其包括E或Z几何异构体及其混合物。一般而言，式I的化合物的纯异构体优于异构混合物。

在本发明中，可以医药学上可接受的盐形式使用式I的化合物。术语″医药学上可接受的盐″指相对无毒的无机或有机酸及碱加成盐，其保留母体化合物的生物有效性及性质且其不为生物学上或其它方面不合需要的(参见例如Berge等人，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19)。

本发明的某些化合物可含有一或多个诸如胺基、烷胺基或芳胺基的碱性官能基且因此能够形成医药学上可接受的酸加成盐。藉由标准程序在合适的溶剂中自式I的母体化合物用适当量的无机酸或有机酸可制备此等酸加成盐：该等无机酸包括(但不限于)例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；该等有机酸包括(但不限于)乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、诸如谷胺酸或天冬胺酸的胺基酸、苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或其它酸性有机化合物。

另一方面本发明的某些化合物可含有一或多种酸性官能基且因此能够形成医药学上可接受的碱加成盐。藉由添加适当量(通常以化学计量比率)的含有适当阳离子的诸如氢氧化物、碳酸盐或醇盐的碱性试剂至合适溶剂中的游离酸中来制备此等盐。较佳无机盐包括(但不限于)铵盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐、以及锌盐及其类似物。衍生自有机碱的较佳盐包括(但不限于)以下各物的盐：第一胺、第二胺及第三胺、经取代的胺、环状胺及碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂及其类似物。

含有酸性及碱性基团的本发明的化合物亦可形成内盐(两性离子)。

对于分离或纯化的目的，亦可能使用医药学上不可接受的盐，例如高氯酸盐、吡啶甲酸盐、苦味酸盐或其类似物。对于治疗用途，仅使用医药学上可接受的盐或游离化合物，其中以医药制剂形式应用，且因此其为较佳之。

式I的某些化合物(包括其盐)可以诸如(例如)水合形式的溶剂化以及非溶剂化形式存在，或其晶体可(例如)包括用于结晶的溶剂。可存在不同结晶形式。本发明包含所有此等溶剂化及非溶剂化形式。

本发明亦关于式I的母体化合物的前药衍生物。术语″前药″指药物的药理学非活性前驱体，其可在活体内生理条件下(例如当其在血液或细胞中经历溶剂分解或酶促降解作用时)转化成其治疗活性形式，(Bundgard H.，in Design ofProdrugs，第7-9，21-24页，Elsevier，Amsterdam(1985)；Silverman R.B.，in The Organic Chemistry of Drug Designand Drug Action，第352-401页，Academic Press，San Diego，CA(1992)；Higuchi T.等人，″Pro-drug as Novel DeliverySystems″，A.C.S.Symposium Series，第14卷)。术语″前药″亦包括任何共价键结的载剂，当投与哺乳动物时其在活体内释放活性母体化合物。化合物的前药改质通常提供在哺乳动物有机体内的溶解性、生物利用度、吸收、组织兼容性、组织分布或延迟释放的优点。前药为式I的化合物的变体或衍生物，其具有在代谢条件下可裂解的基团，例如医药学上可接受的酯或酰胺。此等基团可酶促或非酶促裂解或水解为活性母体化合物的游离羟基、羧基或胺基。在另一实施例中，前药为还原形式，其在活体内氧化成治疗化合物，例如氧化成磺酸酯或硫酸酯的硫醇或氧化成羧酸的醇。

式I的化合物的医药学上可接受的酯进一步包括在本发明的范畴内。术语″医药学上可接受的酯″指母体化合物的相对无毒的酯化产物。在该等化合物的最终分离及纯化期间或藉由分别以其游离酸或羟基形式使该等经纯化的化合物与合适的酯化剂反应可原位制备此等酯。经由在触媒存在下用醇处理可将羧酸转化成酯类。经由用诸如烷酰卤的酯化剂处理可将含羟基的衍生物转化成酯类。该术语进一步包括可在生理条件下溶剂化的低级烃基，例如烷基酯，较佳甲酯、乙酯及丙酯、甲氧基甲酯、甲硫基甲酯、特戊酰氧甲酯及其类似物(参见例如Berge等人，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19)。

本发明的化合物具有有用的(尤其药理学上有用的)性质。其能够特异性拮抗内源性PGD₂对CRTH2受体的效应，且可用于在人类及其它哺乳动物中预防及/或治疗慢性及急性过敏性免疫病症，其包含过敏性哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肤炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、过敏性肾炎、结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、厌食症、系统性肥大细胞病症、过敏性休克、风疹、湿疹、搔痒、发炎、缺血-灌注损伤、脑血管病症、胸膜炎、溃疡性结肠炎、包含变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss症候群)及鼻窦炎的嗜酸性白血球相关疾病及包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多的嗜碱性白血球相关疾病。

本发明的化合物或医药组合物可用作药物(药品)或治疗剂来预防及/或治疗慢性及急性过敏性/免疫性病症，诸如过敏性哮喘、鼻炎、COPD、皮肤炎、炎性肠病、类风湿性关节炎。

在另一方面中，式I的化合物可在涉及抑制CRTH2受体的测试或检定中用作标准或参考化合物。此等化合物可制成市售的以用作参考、品质标准或对照，例如在开发关于CRTH2活性的新颖检定方法或实验方案时的医药研究中。

如先前所提及，式I的化合物或其盐或前药拮抗C RTH2受体的PGD₂活性。可在多种活体外、离体及活体内检定中测试此等化合物的生物效应。

藉由类似于Sawyer N.等人Br.J.Pharmacol.，2002，137，1163-1172中所描述的该等方法及藉由在下文试验部分中所描述的方法可量测式I的化合物结合CRTH2受体的能力。

用此类检定法发现，关于式I的测试化合物，IC₅₀值(意即发现其中相互作用的最大抑制作用的一半时的浓度)在0.001至10μM的范围内，较佳为低于1μM的值，尤其为低于0.05μM的值。下表4中给出此测试中所确定的例示性IC₅₀值。

使用表现人类CRTH2受体的细胞的功能性检定可用于侦测化合物处理后的细胞内钙浓度含量的变化。添加化合物后，将该等细胞以PGD₂刺激。在一萤光成像平板读取仪(FLIPR^TM，Molecular Devices，Sunnyvale，California)中，在两次添加期间记录萤光发射，将在PGD₂添加后高于基础含量的发射峰值输出，标准化成低对照(无PGD₂)及高对照(无活性化合物)。藉由的使资料拟合为等式(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))的四参数逻辑S形剂量响应曲线的单个点的曲线，使用残留活性的相对值来确定IC₅₀值。

藉由熟习此项技术人员已知的方法或藉由下文实验部分中所述的方法可量测该等化合物经由CRTH2活化抑制PGD₂诱发细胞内钙含量变化的能力。

经此检定，用式I的测试化合物得到IC₅₀值(意即残留活性为50％时的化合物浓度)在0.001与10μM的范围内，较佳低于0.5μM。下表5中给出此测试中所确定的例示性IC₅₀值。

此等分析的结果清楚表明本发明提供PGD₂受体的功能性拮抗剂。

基于上文所讨论的生物学研究，根据本发明的式I的化合物可展示对慢性及急性过敏性/免疫性病症(诸如过敏性哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肤炎、炎性肠病及类风湿性关节炎)的治疗功效。

式I的化合物、其医药学上可接受的盐或前药可以纯形式单独投与或与一或多种其它治疗剂组合投与，可能的组合疗法采取固定组合形式或将本发明的化合物与一或多种其它治疗剂交错或相互独立给予而投与的形式，或者组合投与固定组合及一或多种其它治疗剂。此外或另外可投与式I的化合物尤其用于预防及/或治疗与其它炎性疾病组合的慢性及急性过敏性病症或免疫性病症。如上文所述，因为在其它治疗策略的范围中为辅助治疗，所以长期治疗同样可能。例如在有危险的患者中，其它可能的治疗为预防性治疗。

本发明亦关于包含式I的化合物的医药组合物、关于其在治疗(在本发明的更广泛方面中亦为预防性治疗或治疗上述疾病的方法)中的用途、关于用于该用途的化合物及关于医药调配物(药物)的制备。

本发明的医药学上可接受的化合物可用于(例如)制备医药组合物，该等医药组合物包含有效量的活性成份连同或混合大量一或多种无机、有机、固体或液体的医药学上可接受的载剂。

本发明亦关于医药组合物，该医药组合物适合于投与温血动物，尤其为人类(或投与源于温血动物，尤其为人类的细胞或细胞株)，用于治疗或在本发明的更广泛方面中预防(意即预防)响应CRTH2受体与PGD₂相互作用的阻断的疾病，该医药组合物包含一定量的式I的化合物或其医药学上可接受的盐或前药(其对该抑制有效)连同至少一种医药学上可接受的载剂。

根据本发明的医药组合物为用于经肠投药(诸如经鼻投药、口腔投药、经直肠投药、经皮投药或尤其经口投药)及用于非经肠投药(诸如肌肉内投药、静脉内投药或皮下投药、膜内投药、玻璃体内投药、注射或灌注)至温血动物尤其为人类的组合物。该等组合物单独包含有效剂量的医药活性成份或连同大量医药学上可接受的载剂。该活性成份的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄及个体条件、个体药物动力学资料、待治疗的疾病及投药方式。

本发明亦关于治疗上述病理状态尤其对阻断CRTH2受体与PGD₂的相互作用响应的疾病(尤其为过敏性哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肤炎、炎性肠病及类风湿性关节炎)的过程或方法。可如此或尤其以医药组合物形式投与式I的化合物或其盐或前药。

投与温血动物(例如约70kg体重的人类)的剂量较佳为每人每天约3mg至约3000mg，更佳为约10mg至约1000mg，较佳分成1至3个可(例如)为相同大小的单一剂量。实际投与化合物的量一般将由医生按照包括待治疗的病状、所选择的投药途径、所投与的实际化合物、个体患者的年龄、重量及反应、患者症状的严重性及其类似情况的有关情况决定，例如儿童通常接受成人剂量的一半。

医药组合物包含约1％至约95％，较佳约20％至约90％的活性成份。根据本发明的医药组合物可为(例如)单位剂量形式，诸如包衣或非包衣锭剂、丸剂、安瓶、小瓶、栓剂、糖衣药丸或胶囊。其它剂型为(例如)软膏剂、乳膏、膏剂、乳剂、泡沫剂、咀嚼剂、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂或气雾剂、糖浆或酏剂、分散物、经皮贴片或衬垫或经由以持续容量释放化合物的玻璃体内装置及其类似物。实例为含有约0.05g至约1.0g活性成份的胶囊。

以本身已知的方式(例如借助于习知的混合、粒化、涂覆、溶解、冻干或调制方法)制备本发明的医药组合物。

较佳使用活性成份的溶液以及悬浮液且尤其使用等张的水溶液或悬浮液，例如在冻干组合物的状况下可能单独包含活性成份或连同例如甘露醇的载剂用于在使用前产生此等溶液或悬浮液。该等医药组合物可经灭菌及/或可包含例如防腐剂、稳定剂、湿润剂及/或乳化剂的赋形剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐及/或缓冲剂，且可例如借助于习知的溶解或冻干方法以本身已知的方式来制备。该等溶液或悬浮液可包含增加粘性的物质，诸如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯啶酮或明胶。

油中悬浮液包含作为油组分用于注射目的的植物油、合成油或半合成油。可能存在作为此等特殊液体脂肪酸酯提及者(包含其作为酸组分)为具有8至22个尤其为12至22个碳原子的长链脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、珍珠酸、硬脂酸、二十烷酸、二十二烷酸或相应不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥子酸、brasidic酸或亚油酸，必要时可添加例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-第三丁基-4-羟基甲苯的抗氧化剂。此等脂肪酸酯的醇组份最多具有6个碳原子且为单羟基醇或多羟基醇(例如单羟基、二羟基或三羟基醇)，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，但尤其为乙二醇及丙三醇。因此将提到脂肪酸酯的下列实例：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、″LabrafilM2375″(聚氧乙烯丙三醇三油酸酯，Gattefossé，Paris)、″Miglyol 812″(具有链长度为C8至C12的饱和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德国)，但尤其为植物油，诸如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油且更尤其为花生油。

在无菌条件下以通常方式制备注射或灌注组合物；该相同方法亦应用于将组合物引入安瓶或小瓶及密封该等容器。

藉由将活性成份与固体载剂组合可得到适合于经口投药的医药组合物，必要时可粒化所得混合物，且必要或需要时可在将适当的赋形剂添加至锭剂、糖衣药丸核心或胶囊中后处理该混合物。对于其而言亦可能并入允许活性成份扩散或以标准量释放的塑料载剂中。

合适的载剂尤其为诸如糖类(例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纤维素制剂及/或磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)的填充剂及诸如使用例如玉米、小麦、稻米或马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及/或聚乙烯吡咯啶酮的粘合剂及/或(必要时)崩解剂(诸如上述淀粉及/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯啶酮、琼脂、海藻酸或诸如海藻酸钠的其盐)。赋形剂尤其为流量调节剂及润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐(诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙)及/或聚乙二醇。糖衣药丸核心具有合适的视情况为肠衣的包衣，其尤其使用可包含阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇及/或二氧化钛的浓糖溶液或在合适的有机溶剂中或用于制备肠衣包衣的包衣溶液、合适的纤维素制剂(诸如邻苯二甲酸乙基纤维素酯或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯)溶液。胶囊由明胶制成的干式填充胶囊且由明胶及诸如甘油或山梨醇的增塑剂所制成的软密封胶囊。该等干式填充胶囊可包含颗粒形式的活性成份，其例如具有填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)及/或助流剂(诸如滑石粉或硬脂酸镁)且必要时可具有稳定剂。在软胶囊中活性成份较佳溶解或悬浮在合适油类赋形剂中(诸如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇)，亦可能添加稳定剂及/或抗菌剂。例如为辨认的目的或指示活性成份的不同剂量，可将染料或颜料添加至锭剂或糖衣药丸包衣或胶囊外壳。

对于非经肠投药而言，水溶性形式的活性成份(例如水溶性盐或含有增粘性物质及稳定剂的水性注射悬浮液)的水溶液尤其合适。视情况连同赋形剂的活性成份亦可为冻干产物的形式且可在非经肠投药之前藉由添加溶剂制成溶液。

本发明的又一目标为制备式I的2，3，4，9-四氢-1H-咔唑化合物的方法。根据下文中流程1中所概述的反应的一般顺序可制备根据本发明的式I的化合物。以本身已知的方式亦可将所得的该等化合物转化成其医药学上可接受的盐。

藉由应用或改进已知方法可制造本发明的化合物，其意谓迄今为止所用或例如由Larock R.C.在″Comprehensive organictransformations：a guide to functional group preparations″，VCHpublishers，1999中描述的文献中描述的方法。

在下文所描述的反应中，可能需要保护反应性官能基，例如羟基、胺基、亚胺基、硫基或羧基(其为最终产物中所要的)以避免其在该等反应中不希望的参与。可根据标准实践使用习知的保护基团，例如参见Greene T.W.与Wuts P.G.M.″Protective groups in organic synthesis″Wiley-Interscience(1999)。

一般而言，逐步形成式I的2，3，4，9-四氢-1H-咔唑化合物的关键步骤包含一本领域技术人员已知的Fischer吲哚反应(例如M.H.Block等人，J.Med.Chem.2002，45，3509-3523)。如流程1中所概述，在该反应中，式I的苯肼(其中R¹、R²、R³及R⁴如为式I所定义，且A表示氢、CH₂COOH或CH₂COO烷基)与式2的环己酮衍生物(其中B表示羟基或烷氧基且R⁵如为式I所定义)在诸如盐酸的酸存在下在诸如乙醇等的溶剂中缩合。

流程1

在烷基化反应中用式L-CH₂CO₂R的烷基化试剂在碱(诸如碳酸铯、氢化钠、第三丁醇钾或其类似物)存在下在合适的溶剂(诸如丙酮、四氢呋喃、二恶烷或N，N-二甲基甲酰胺)中自式4的中间物得到式5的化合物，

其中R表示烷基，较佳为乙基或第三丁基，且L为离去基团。

合适的离去基团L为例如卤素(尤其为溴或氯)、甲磺酰氧基或甲苯磺酰基。式L-CH₂CO₂R的化合物较佳为溴-乙酸乙酯。

借助于标准偶合试剂(诸如1，3-二环己基碳化二酰亚胺、1，3-二异丙基碳化二酰亚胺、O-(7-氮杂苯幷三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐及其类似物)在碱存在下藉由将式7的中间物与式HNR⁷R⁸的第一或第二胺缩合或经由式8的相应酸性卤化物(其中Hal表示卤素，较佳为氯或溴)在碱存在下得到式6的前驱体(其中R⁶′表示如上文为式I所定义的-NR⁷R⁸且R表示烷基)。藉由将相应的酸与卤化剂在熟习者已知的条件下，较佳借助于草酰氯在催化作用量的N，N-二甲基甲酰胺、磷酰氯或双(三氯甲基)碳酸酯存在下反应得到酸性卤化物，

在碱存在下，藉由将相应的羧酸与式X-R⁶″的试剂缩合得到式9的前躯体，其中R⁶″表示烷氧基或芳基-烷氧基，且R表示烷基，X为诸如卤素，尤其为氯或溴的离去基团；或诸如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，

使用常规前驱体，例如藉由用氢氧化钠或氢氧化锂水溶液或三氟乙酸或盐酸处理实现式10中的CO₂R基团的水解以产生式I的化合物，

在碱存在下，藉由将相应的4-氧-环己羧酸与式HNR⁷R⁸的第一或第二胺借助于标准偶合剂(诸如1，3-二环己基碳化二酰亚胺、1，3-二异丙基碳化二酰亚胺、O-(7-氮杂苯幷三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐及其类似物)缩合，或经由相应的4-氧-环己烷羰基卤化物(较佳为氯化物或溴化物)在碱存在下得到式11的前躯体(其中R⁶″′表示-NRR⁷R⁸且R⁷与R⁸如上文为式I所定义)，

藉由将相应的酸与卤化剂在熟习者已知的条件下，较佳借助于草酰氯或磷酰氯或双(三氯甲基)碳酸酯反应得到酸性卤化物。

藉由将相应的羧酸与式X-R⁶″′(其中X为离去基团，诸如卤素，尤其为氯或溴；或分别诸如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的烷基磺酸酯或芳基磺酸酯)的试剂反应得到上述式11的前驱体(其中R⁶″′表示烷氧基或芳基-烷氧基，且R表示烷基)。

借助于已知方法(例如J.Am Chem.Soc.1946，68，338-340)易于得到式12的4-氧-环己羧酸，其中R⁵为烷基(而非氢)，

根据已知方法自相应的苯胺开始在以三个步骤制备式1的苯基肼：

(i)用式L-CH₂CO₂R的烷基化试剂(其中R表示烷基，较佳为乙基或第三丁基，且L为如上文在与式4的化合物的反应中所定义的离去基团)在碱(诸如乙基-二异丙基-胺、碳酸铯、氢化钠、第三丁醇钾或其类似物)存在下，在合适的溶剂(诸如丙酮、乙腈、四氢呋喃、二恶烷或N，N-二甲基甲酰胺)中烷基化。合适的L为离去基团，诸如卤素，尤其为溴或氯；或甲磺酰氧基或苯甲磺酰氧基(式L-CH₂CO₂R的化合物较佳为溴-乙酸乙酯)；

(ii)借助于亚硝酸钠或亚硝酸异戊酯在盐酸中亚硝化；及

(iii)随后用锌金属在乙酸中还原，

在所选择的反应条件下为惰性的有机溶剂较为合适。较佳溶剂为醚类，诸如二乙醚、二异丙醚、2-甲氧基-2-甲基-丙烷、[1，4]二恶烷、四氢呋喃或1，2-二甲氧基-乙烷；或醇类，诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或第三丁醇；或烃类，诸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或源自石油的烃或卤代烃，诸如二氯甲烷、三氯-甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯；或酯类，诸如乙酸乙酯；或胺类，诸如三乙胺、4-甲基-吗啉、吡啶及其类似物；以及二甲亚砜、N，N-二甲基-甲酰胺、N-甲基-吡咯啶酮、N，N-二甲基-乙酰胺、六甲基-磷酰三胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。同样，可采用上文所提及的溶剂的混合物。

本文中所述方法中所用的合适的碱可为无机或有机类。较佳为碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钡)、碱金属碳酸盐(诸如碳酸钠或碳酸钾)、碱土金属碳酸盐(诸如碳酸钙)或碱金属或碱土金属的醇盐(诸如钠或钾的甲醇盐、乙醇盐或第三丁醇盐)；或有机胺，例如三烷基-(C₁-C₆)-胺(诸如三乙胺、乙基-二异丙基-胺)或杂环胺(诸如1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲胺基-吡啶、1-甲基-哌啶或4-甲基-吗啉)。此外，可采用诸如钠的碱金属或诸如氢化钠的其氢化物。上文所提及的碱可用作抗酸剂。

合适的偶合剂充当脱水剂，例如碳化二酰亚胺(诸如二异丙基碳化二酰亚胺、二环己基碳化二酰亚胺或N-(3-二甲胺基丙基)-N′-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐)；或如羰基二咪唑的羰基化合物或如2-乙基-5-苯基-异恶唑盐-3-磺酸酯的1，2-恶唑盐化合物，以及2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三恶三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(PPACA；丙烷磷酸环状酸酐)，或诸如氯甲酸异丁酯的烷基氯甲酸酯；或(苯幷三唑-1-基氧基)-三-(二甲胺基)-膦-六氟磷酸酯(BOP)、O-(苯幷三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲-四氟硼酸酯(TBTU)、N′，N′，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯幷三唑-1-基)-脲-六氟磷酸酯(HATU)及其类似物；或双(三氯甲基)碳酸酯、或联苯胺基磷酸酯、或甲磺酰基氯；若需要则在诸如三乙胺或4-乙基-吗啉、或4-甲基-吡啶或乙基-二异丙基-胺的碱存在下。

在下列实例中描述本发明的特殊实施例，该等实施例用于更详细说明本发明而不以任何方式限制其范畴。

实施方式

实验部分：

缩写(本文中所用的缩写)：

AcOH 乙酸

BSA 牛血清白蛋白

calcd 经计算

CH₂Cl₂ 二氯甲烷

CDCl₃ 氘化氯仿

conc. 浓的

DIEA 乙基-二异丙基-胺

DMAP 4-N，N-二甲胺基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EDTA 乙二胺四乙酸

ESI-MS 电喷雾电离-质谱

Et 乙基

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

Ex. 实例

FLIPR 萤光成像平板读取仪

g 克

h 小时

HBSS Hank′s平衡盐溶液

HEPES 4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸

H₂O 水

HCl 盐酸

HPLC 高效液相色谱

H₂SO₄ 硫酸

k 千

K₂CO₃ 碳酸钾

KH₂PO₄ 磷酸二氢钾

KOtBu 第三丁醇钾

l 升

LC 液相色谱

μ 微

m 毫

M 摩尔浓度

MeOH 甲醇

min 分钟

mol 摩尔

MS 质谱

MW 分子量

N 溶液的当量浓度

NaH 氢化钠

NaCl 氯化钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

Na₂CO₃ 碳酸钠

NaNO₂ 亚硝酸钠

NaOAc 乙酸钠

NaOH 氢氧化钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

t_R 保留时间

rt 室温

THF 四氢呋喃

TBME 第三丁基甲基醚

TFA 三氟乙酸

化学

一般说明：

除非另外指出否则使用自商业来源所得的所有溶剂及试剂。起始材料自商业来源获得或使用标准文献程序合成。

以摄氏度(℃)表示温度。除非另外指出，否则反应在室温(rt)下进行。

除非另外指出，否则在混合物中液体形式的溶剂或洗提液或试剂混合物部分的关系作为体积关系(v/v)给出。

在配备Dinoex P580双泵及一光电二极管数组侦测器Dionex PDA-100的HPLC仪器上使用Daicel Chiralcel OD柱(20×250mm，10μm)在等度溶离条件(％B)下采用EtOH(洗提液A)及己烷(洗提液B)进行制备性手性分离，运作时间30分钟；流动速率10ml/min，在220nm下侦测。在填料前将该等化合物溶解于EtOH中。

在配备一Waters 996光电二极管数组侦测器及一Micromass ZQ^TM Waters质谱仪(电喷雾电离)的Waters 2795Alliance HPLC仪器上、在200-400nm下侦测或在配备DionexP580双泵、一Dionex PDA-100光电二极管侦测器及一FinniganAQA质谱仪(LC-5)的Agilent 1100体系上进行HPLC/MS分析(LC-1至LC-4)。

-LC-1：一Waters Xterra^TM MS C₁₈柱(2.1×50mm，5μm)上的分析HPLC。水/0.06％甲酸(A)与乙腈/0.06％甲酸(B)经2分钟自5％至95％的线性梯度；流动速率0.75ml/min。

-LC-2：在一Waters Xterra^TM MS C₁₈柱(4.6×50mm，5μm)上的分析HPLC。水/0.06％甲酸(A)与乙腈/0.06％甲酸(B)经1分钟自5％至95％的线性梯度；流动速率3ml/min。

-LC-3：在一GromSil MS C₁₈柱(2.1×50mm，5μm，Waters)上的分析HPLC。水/0.06％甲酸(A)与乙腈/0.06％甲酸(B)经6分钟自5％至95％的线性梯度；流动速率0.25ml/min。

-LC-4：在一Zorbax SB-AQ柱(4.6×50mm，5μm)上的分析HPLC：水/0.06％甲酸(A)与乙腈/0.06％甲酸(B)经1分钟自5％至95％的线性梯度；流动速率3ml/min。

-LC-5：在一Zorbax SB-AQ柱(50×4.6mm，5μm)上的分析HPLC：线性梯度为水/0.04％三氟乙酸(A)与乙腈(B)经1分钟自5％至95％；流动速率4.5ml/min，在210、220、230、254及280nm下侦测。

-LC-6：在配备一Dinoex P580双泵、一Dionex PDA-100光电二极管数组侦测器及一Jasco OR-1590掌性侦测器的HPLC仪器上使用Daicel Chiralcel OD柱(4.6×250mm，10μm)在等度溶离条件(75％B)下采用EtOH/0.1％ TFA(洗提液A)及己烷(洗提液B)所进行的分析手性HPLC，运作时间30min；流动速率0.8ml/min，在210nm下侦测。

-LC-7：在配备一Dinoex P580双泵、一Dionex PDA-100光电二极管数组侦测器及一Jasco OR-1590掌性侦测器的HPLC仪器上使用Daicel ChiralPak IA柱(4.6×250mm，5μm)在等度溶离条件(95％B)下采用EtOH/0.1％TFA(洗提液A)及己烷(洗提液B)所进行的分析手性HPLC，运作时间40min；流动速率1.0ml/min，在220nm下侦测。

-LC-8：在配备一Dinoex P580双泵、一Dionex PDA-100光电二极管数组侦测器、一Jasco OR-1590掌性侦测器及一旋光仪的HPLC仪器上使用Daicel ChiralPak IA柱(4.6×250mm，5mm)在等度溶离条件(70％B)下采用EtOH/+1％TFA(洗提液A)及己烷(洗提液B)所进行的分析掌性HPLC，运作时间20min；流动速率0.8ml/min，在210nm下侦测。

-LC-9：在配备一Dinoex P580双泵、一Dionex PDA-100光电二极管数组侦测器及一Jasco OR-1590掌性侦测器与一旋光仪的HPLC仪器上使用Daicel Chiral Pak IA柱(4.6×250mm，5mm)在等度溶离条件(80％B)下采用EtOH/+1％ TFA(洗提液A)及己烷(洗提液B)所进行的分析手性HPLC，运作时间20min；流动速率0.8ml/min，在210nm下侦测。

在20℃下在乙醇溶液中在Jasco P-1030旋光仪上量测手性化合物的旋光度。

在Varian Mercury 300VX FT-NMR光谱仪上记录¹H NMR光谱。以相对于质子共振的每百万的份数(ppm)报导由NMR溶剂的不完全氘化所引起的化学偏移(δ)，例如对于二甲亚砜δ(H)为2.49ppm，而对氯仿而言δ(H)为7.24ppm。

中间物1.1：

9-乙氧基羰甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸

方法A

a)2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸

4-氧-环己羧酸(4.05g，28.5mmol)与苯肼盐酸盐(4.12g，28.5mmol)在EtOH(200ml)中的混合物在回流下搅拌3h。随后，蒸发溶剂且在沸腾的甲苯中溶解残留物。滤除沉淀的氯化铵且将该清澈滤出液冷却至室温。过滤所得的沉淀且在高真空下干燥以84％的产率产生为白色固体(5.16g)的纯的子标题化合物。t_R(LC-3)2.21min；ESI-MS(正离子)：m/z 216.30[M+H]⁺(对于C₁₃H₁₃NO₂而言经计算为215.09)。¹H-NMR(CDCl₃)：2.01(m，1H)；2.28(m，1H)；2.83(m，4H)；3.04(dd，J＝14.8Hz，4.7Hz，1H)；7.02(m，2H)；7.19(d，J＝7.2Hz，1H)；7.38(d，J＝7.0Hz，1H)；7.63(s br，1H)。

4-氧-环己羧酸

根据D.Wustrow等人(J.Med.Chem.1998，41，760-771)所描述的方法，自4-氧-环己羧酸乙酯以74％的产率得到为白色固体的子标题化合物。¹H-NMR(CDCl₃)：1.72(m，2H)；2.02(m，2H)；2.17(m，2H)；2.32(m，2H)；2.64(m，1H)；12.2(s，1H)。

b)9-乙氧基羰甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸

向2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸(0.40g，1.86mmol)于无水DMF(4ml)中的经搅拌溶液中添加一份NaH(0.16g，4.1mmol，矿物油中60％)。气体逸出停止后，使该反应混合物在室温下持续搅拌1h。随后，添加溴乙酸乙酯(0.21ml，1.9mmol)且继续搅拌隔夜。添加饱和KH₂PO₄溶液且用二氯甲烷萃取该混合物。合并有机层且用H₂O与盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤且浓缩。藉由硅胶快速层析(己烷/EtOAc 3∶1)纯化残留物以61％的产率来提供为灰白色固体(0.34mg)的纯标题化合物。t_R(LC-3)2.05min；ESI-MS(正离子)：m/z 324.15[M+H]⁺(对于C₁₇H₁₉NO₄而言经计算为301.13)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.13(t，J＝7.0Hz，3H)；1.79(m，1H)；2.14(m，1H)；2.64(m，4H)；2.86(dd，J＝14.3Hz，4.8Hz，1H)；4.05(q，J＝7.0Hz，2H)；4.88(s，2H)；6.90(dd，J＝7.6Hz，7.0Hz，1H)；6.97(dd，J＝7.6Hz，7.0Hz，1H)；7.23(d，J＝8.1Hz，1H)；7.3(d，J＝6.8Hz，1H)；12.08(s br，1H)。

方法B

将冰AcOH(20ml)中的(N-苯基-肼基)-乙酸乙酯盐酸盐(2.3g，10mmol)与4-氧-环己羧酸(1.42g，10mmol)混合物在70℃下搅拌1h。使该悬浮液冷却至室温，倒至H₂O上且搅拌1h。过滤所得的沉淀，用H₂O洗涤且在高真空下干燥以93％的产率来产生为白色固体(2.85g)的纯的9-乙氧基羰甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸。

中间物1.2：

9-乙氧基羰甲基-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸

类似于为中间物1.1所描述的该等程序，使用(4-氟-苯基)-肼替代苯肼(方法A)，或使用[N-(4-氟-苯基)-肼基]-乙酸乙酯盐酸盐替代(N-苯基-肼基)-乙酸乙酯盐酸盐(方法B)来制备中间物1.2。

藉由使用手性结晶技术，借助于形成各自非对映异构体的盐的手性碱将外消旋9-乙氧基羰甲基-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸分别溶解成对映异构纯的中间物1.2.1及1.2.2。

中间物1.2.1：

(+)-9-乙氧基羰甲基-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸

将EtOAc(250ml)中的外消旋9-乙氧基-羰甲基-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸(15.0g，47.0mmol)加热至回流且用S(-)-α-甲基苯甲胺(2.99ml，23.5mmol)处理。将该清澈溶液冷却至室温且经过滤收集所形成的晶体。自EtOAc(2×250ml，200ml及175ml)中重复四次重结晶。将最终的晶体部分溶解于EtOAc，用1N HCl萃取且用水洗涤。在Na₂SO₄上干燥有机层且蒸发溶剂以非对映异构过量(ee)＞96％产生为米黄色结晶固体的标题化合物。t_R(LC-7)23.65min；α_D＝+33.5232°，+/-0.0215°(20℃乙醇中)。

中间物1.2.2：

(-)-9-乙氧基羰甲基-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸

类似于为中间1.2.1所描述的结晶程序，利用R(+)-α-甲基苯甲胺以(ee)＞96％制备该标题化合物：t_R(LC-7)21.33min。

中间物1.3：

9-乙氧基羰甲基-8-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸

类似于为中间物1.1所描述的该等程序，可使用(2-氯-苯基)-肼替代苯肼(方法A)，或使用[N-(2-氯-苯基)-肼基]-乙酸乙酯盐酸盐替代(N-苯基-肼基)-乙酸乙酯盐酸盐(方法B)，或用方法C(下文描述)制备中间物1.3。

方法C

a)8-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸

将冰乙酸(740ml)中的4-氧-环己羧酸(3.1g，21.7mmol)与2-氯苯肼盐酸盐(4.0g，21.7mmol)的混合物在回流下搅拌3h。蒸发溶剂且将水添加至残留物中。滤除所得的沉淀且在高真空下干燥以83％的产率来产生为浅褐色固体(4.5g)的子标题化合物。t_R(LC-5)0.88min；ESI-MS(正离子)：m/z 250.14[M+H]⁺(对于C₁₃H₁₂NO₂Cl而言经计算为249.70)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.75(m，1H)；2.14(m，1H)；2.62(m，5H)；6.90(t，J＝7.9Hz，1H)；7.02(d，J＝7.3Hz，1H)；7.30(d，J＝7.6Hz，1H)；7.92(br s，1H)；10.9(br s，1H)。

b)8-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸苯甲酯

使乙醇(150ml)与水(25ml)中的粗制8-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸(4.45g，17.8mmol)与碳酸铯(2.90g，8.92mmol)的经搅拌混合物回流直至得到清澈溶液(15min)。随后蒸发溶剂且将干燥残留物溶解于无水DMF中。用苄基溴(2.27ml，18.7mmol)处理此溶液且在45℃下搅拌15min。滤除所得的沉淀且浓缩该滤出液。藉由硅胶快速层析(己烷/EtOAc 3∶1)纯化残留物以69％的产率来提供为浅黄色固体(4.2g)的纯标题化合物。t_R(LC-5)1.09min；ESI-MS(正离子)：m/z 340.19[M+H]⁺(对于C₂₀H₁₈NO₂Cl而言经计算为339.82)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.90(m，1H)；2.19(m，1H)；2.86(m，5H)；5.13(s，2H)；6.91(t，J＝7.6Hz，1H)；7.04(d，J＝7.6Hz，1H)；7.32(m，6H)；11.0(br s，1H)。

c)8-氯-9-乙氧基羰甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸苯甲酯

将碳酸铯(6.32g，19.2mmol)与溴乙酸乙酯(1.16ml，10.2mmol)添加至无水DMF(20ml)中的8-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸苯甲酯(2.17g，6.4mmol)的经搅拌溶液中。在60℃下搅拌该反应混合物3h。滤除沉淀且用丙酮彻底清洗沉淀。浓缩滤出液且藉由硅胶快速层析(己烷/EtOAc 4∶1)纯化残留物以93％的产率来提供为黄色固体(2.54mg)的纯标题化合物。t_R(LC-5)1.14min；ESI-MS(正离子)：m/z 426.16[M+H]⁺(对于C₂₄H₂₄NO₄Cl而言经计算为425.91)。¹H-NMR(CDCl₃)：1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；2.07(m，1H)；2.37(m，1H)；2.69(m，2H)；2.89(m，2H)；3.07(dd，J＝14.4，4.4Hz，1H)；4.22(q，J＝7.3Hz，2H)；5.07(d，J＝18.2Hz，1H)；5.18(s，2H)；5.19(d，J＝18.5Hz，1H)；6.97(t，J＝7.9Hz，1H)；7.08(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)；7.34(m，6H)。

d)9-乙氧基羰甲基-8-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸

将乙醇(200ml)中的8-氯-9-乙氧基羰甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸苯甲酯(2.5g，5.9mmol)与活性碳(480mg)上10％钯的混合物在氢气氛下搅拌1h。将触媒滤除且用乙醇洗涤。将滤出液浓缩至干燥以产生中间物1.3。t_R(LC-5)0.96min；ESI-MS(正离子)：m/z 336.23[M+H]⁺(对于C₁₇H₁₈NO₄Cl而言经计算为335.79)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；1.85(m，1H)；2.19(m，1H)；2.66(m，4H)；2.90(m，1H)；4.14(q，J＝7.0Hz，2H)；5.17(s，2H)；6.96(t，J＝7.6Hz，1H)；7.04(d，J＝7.3Hz，1H)；7.38(d，J＝7.6Hz，1H)；12.3(br s，1H)。

中间物2.1：

9-乙氧基羰甲基-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸

类似于为中间物1.1所描述的该等程序，使用1-甲基-4-氧-环己羧酸替代4-氧-环己羧酸来制备中间物2.1。

1-甲基-4-氧-环己羧酸

使用经报导的方法(例如M.Rubin，H.Wishinsky，J.Amer.Chem.Soc.1946，68，338-340；N.B.Chapman，S.Sotheeswaran，K.J.Toyne，J.Org.Chem.1970，35，917-923；H.A.Bruson，T.W.Riener，J.Amer.Chem.Soc.1942，64，2850-2858)提供为米黄色蜡状固体的子标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.38(s，3H)；1.73(m，2H)；2.43(m，6H)。

中间物2.2：

9-乙氧基羰甲基-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸

类似于为中间物1.2所描述的该等程序，使用1-甲基-4-氧-环己羧酸替代4-氧-环己羧酸来制备中间物2.2。

中间物3.1：

9-乙氧基羰甲基-3-乙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸

类似于为中间物1.1所描述的该等程序，使用1-乙基-4-氧-环己羧酸替代4-氧-环己羧酸来制备中间物3.1。

1-乙基-4-氧-环己羧酸

使用经报导的方法(例如M.Rubin，H.Wishinsky，J.Amer.Chem.Soc.1946，68，338-340；N.B.Chapman，S.Sotheeswaran，K.J.Toyne，J.Org.Chem.1970，35，917-923；H.A.Bruson，T.W.Riener，J.Amer.Chem.Soc.1942，64，2850-2858)提供为黏性油状物的子标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)：0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；1.70(m，4H)；2.43(m，6H)。

中间物3.2：

9-乙氧基羰甲基-3-乙基-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸

类似于为中间物1.2所描述的该等程序，使用1-乙基-4-氧-环己羧酸替代4-氧-环己羧酸来制备中间物3.2。

中间物4.1：

9-乙氧基羰甲基-3-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸

类似于为中间物1.1所描述的该等程序，使用4-氧-1-丙基-环己羧酸替代4-氧-环己羧酸来制备中间物4.1。

4-氧-1-丙基-环己羧酸

¹H-NMR(CDCl₃)：0.93(t，J＝7.0Hz，3H)；1.35(m，2H)；1.67(m，4H)；2.43(m，6H)。

中间物4.2：

9-乙氧基羰甲基-6-氟-3-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸

类似于为中间物1.2所描述的该等程序，使用4-氧-1-丙基-环己羧酸替代4-氧-环己羧酸来制备中间物4.2。

中间物5.1：

3-氰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑

将冰乙酸(5ml)中的4-氰基-环己羧酸(0.48g，3.9mmol)与苯肼盐酸盐(0.42g，3.9mmol)的混合物在回流下搅拌1h。蒸发溶剂且在硅胶层析(庚烷/EtOAc 2∶1)分离残留物以50％的产率来生成为浅褐色固体(158mg)的标题化合物。t_R(LC-5)0.91min；ESI-MS(正离子)：m/z 197.10[M+H]⁺(对于C₁₃H₁₂N₂而言经计算为196.25)。¹H-NMR(CDCl₃)：2.25(m，2H)；2.96(m，5H)；7.14(m，2H)；7.30(d，J＝7.7Hz，1H)；7.45(d，J＝7.1Hz，1H)；7.79(br s，1H)。

4-氰基-环己酮

使用经报导的方法(例如M.Rubin，H.Wishinsky，J.Amer.Chem.Soc.1946，68，338-340；N.B.Chapman，S.Sotheeswaran，K.J.Toyne，J.Org.Chem.1970，35，917-923；H.A.Bruson，T.W.Riener，J.Amer.Chem.Soc.1942，64，2850-2858)提供为浅黄色油状物的子标题化合物。

(N-苯基-肼基)-乙酸乙酯盐酸盐

a)苯胺基-乙酸乙酯

根据Kotake等人(Chem.Pharm.Bull.1995，43，829-841)，将乙腈(120ml)中的苯胺(15.3g，0.16mol)与DIEA(56ml，0.33mol)的经搅拌溶液加热至60℃且在2h内逐滴添加溴乙酸乙酯(18.2ml，0.16mmol)。使该反应混合物在此温度下再持续搅拌3h且随后蒸发至干燥。将水添加至残留物中，过滤该固体且用H₂O彻底清洗。自甲苯中结晶以87％的产率来提供米黄色晶体的纯的子标题化合物(25.5g)。t_R(LC-3)2.33min；ESI-MS(正离子)：m/z 180.27[M+H]⁺(对于C₁₀H₁₃NO₂而言经计算为179.22)。¹H-NMR(CDCl₃)：1.29(t，J＝7.0Hz，3H)；3.90(s，2H)；4.25(m，3H)；6.61(d，J＝8.2Hz，2H)；6.75(t，J＝7.1Hz，1H)；7.21(m，2H)。

b)N-亚硝基-苯胺-乙酸乙酯

在2h内将H₂O(27ml)中的NaNO₂(9.5g，0.14mol)溶液添加至浓HCl(20ml)与H₂O(27ml)中的苯胺基-乙酸乙酯(25g，0.14mol)冰冷的经搅拌溶液中。使该反应混合物持续搅拌1h且随后用CH₂Cl₂萃取两次。将合并的有机层用H₂O与盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥且过滤。蒸发溶剂且无需进一步纯化使用因此所得的为橙色油状物的粗制子标题化合物。t_R(LC-4)1.02min。

c)(N-苯基-肼基)-乙酸乙酯盐酸盐

根据Arcari等人(Farmaco 1992，47，405-425)，将粗制N-亚硝基-苯胺基-乙酸乙酯(0.14mol)溶解于冰AcOH(50ml)中且在1h内添加至水(50ml)中锌(32g，0.49mol)的冰冷的经搅拌悬浮液中。使该反应混合物在室温下持续搅拌2h，随后过滤所得的沉淀且用MeOH彻底洗涤。藉由添加浓HCl使该滤出液酸化至pH 1且用TBME洗涤，随后藉由添加NH₄OH水溶液使之碱化至pH 10且用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层在Na₂SO₄上干燥且蒸发以产生为油状物的所要的肼。藉由在二乙醚中用HCl(Et₂O中2N)处理该游离肼将该化合物以63％的产率转化为其盐酸盐来产生标题化合物(20g)(经两步)。t_R(LC-3)2.33min；ESI-MS(正离子)：m/z 180.27[M+H]⁺(对于C₁₀H₁₃NO₂而言经计算为179.22)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；3.59(br s，1H)；4.11(q，J＝7.0Hz，2H)；4.65(s，2H)；7.00(m，1H)；7.07(m，2H)；7.33(m，2H)；10.6(br s，1H)。

制备式HNR⁷R⁸的胺：

根据下文所列出的参考文献制备下列胺。

N-苯基-苯乙胺

a)M.Beller，C.Breindl，T.H.Riermeier，M.Eichberger，H.Trauthwein，Angew.Chme.Int.Ed.1998，37，3389-3391；b)F.Y.Kwang，A.Klapars，S.L.Buchwald，Org.Lett.2002，4，581-584；c)L.Guy，C.Schaeffer，Heterocycles 1998，48，171-174。

5，6，11，12-四氢-二苯幷[b，f]氮杂环辛(间)四烯(azocine)

A.M.Monro，R.M.Quinton，T.I.Wrigley，J.Med.Chem.1963，6，255-261。

6，11-二氢-5H-二苯幷[b，e]氮呯

a)E.J.Warawa，B.M.Migler，C.J.Ohnmacht，A.L.Needles，G.C.Gatos，F.M.McLaren，C.L.Nelson，K.M.Kirkland，J.Med.Chem.2001，44，372-389；b)L.H.Werner，S.Ricca，E.Mohacsi，A.Rossi，V.P.Arys，J.Med.Chem.1965，8，74-80。

5，11-二氢二苯幷[b，e][1，4]氧氮呯

B.J.Margolis，J.J.Swidorski，B.N.Rogers，J.Org.Chem.2003，68，644-647。

二苯乙胺

W.S.Bryant，I.A.Guzei，A.L.Rheingold，J.S.Merola，H.W.Gibson，J.Org.Chem.1998，63，7634-7639。

[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基-胺

J.D.Albright，V.G.DeVries，E.E.Largis，T.G.Miner，M.F.Reich，S.A.Schaffer，R.G.Shepherd，J.Upeslacis，J.Med.Chem.1983，26，1378-1393.

使用相同程序制备[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基-胺、苯基-(3-苯基-丙基)-胺、苯基-(2-噻吩-3-基-乙基)-胺及(2，2-二苯基-乙基)-苯基-胺。

实例A-01

(±)-(3-二苄基胺甲酰基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸

a)：乙基(±)-(3-二苄基胺甲酰基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸

将THF/DMF 4∶1(1ml)中的中间物1.1(30mg，0.1mmol)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯幷三唑-1-基)-脲-六氟磷酸酯(38mg，0.1.mmol)及DIEA(51μl，0.3mmol)溶液在室温下搅拌10min且随后用二苯甲胺(20mg，0.1mmol)处理。室温下进一步搅拌隔夜后，用H₂O(3ml)稀释该反应混合物且用二乙醚萃取三次。蒸发合并的有机层且将所得的粗制子标题化合物用于进一步合成而不需纯化。t_R(LC-3)3.03min；MS(正离子)m/z 481.29[M+H]⁺(对于C₃₁H₃₂N₂O₃而言经计算为480.62)。

b)(±)-(3-二苄基胺甲酰基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸

将THF(1ml)中的粗制(±)-(3-二苄基胺甲酰基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸乙酯(0.1mmol)的经搅拌溶液用所添加的0.2N NaOH水溶液(0.5ml，0.1mmol)在室温下处理15min。随后，用二乙醚(2ml)萃取该反应混合物两次，藉由添加1MHCl使之酸化至pH 1且用CH₂Cl₂萃取。将经合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤且蒸发。自二乙醚中重结晶所得的固体以产生为浅黄色固体的标题产物。t_R(LC-2)2.74min；MS(正离子)m/z 453.26[M+H]⁺(对于C₂₉H₂₈N₂O₃而言经计算为452.55)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.96(m，2H)；2.68(m，4H)；2.95(m，1H)；4.05(m，2H)；4.66(m，2H)；4.81(s，2H)；6.98(m，2H)；7.26(m，12H)；12.8(s，1H)。

实例A-02

{3-[(4-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸

a)(±)-{3-[(4-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸乙酯及其对映异构体

在-10℃下，将双(三氯甲基)碳酸酯(66mg，0.22mmol)与三甲基吡啶(0.29ml，2.2mmol)添加至无水THF(3ml)中的中间物1.1(0.20g，0.66mmol)的经搅拌溶液中。在此温度下搅拌所得的悬浮液1min且随后用4-氯-N-甲基苯胺(94mg，0.66mmol)处理。搅拌30min后该反应完成，将该混合物倒至1MHCl(50ml)上且用二乙醚萃取三次。将经合并的有机层在Na₂SO₄上干燥且蒸发至干燥以74％的产率留下为浅黄色玻璃状固体的粗制子标题化合物(0.20g)。将此物质用于进一步合成而不需纯化。t_R(LC-1)1.24min；MS(正离子)m/z 446.96[M+Na]⁺(对于C₂₄H₂₅N₂O₃Cl而言经计算为424.92)。两种对映异构体的保留时间分别为10.1min及13.1min(LC-6，55％B)，在顺时针方向显示偏振光平面的旋转的更大极性的对映异构物、在逆时针方向显示旋转的较小极性的对映异构体当与界面偏光计共同监测时分别产生旋光曲线的正的(+)及负的(-)讯号。

在制备性手性HPLC柱(Chiralcel OD，20×250mm，10μm)上在等度溶离条件(EtOH/己烷45∶55)下进行该等对映异构体的解析，运作时间30min；流动速率10ml/min，在220nm下侦测。15.0min后溶离乙基-{3-[(4-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸酯的(+)对映异构体，18.5min后溶离其(-)对映异构体。如用LC-6(55％B)所证实，以＞99％的ee得到两种对映异构体。

b)(±)-{3-[(4-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸

使用类似于实例1的用于水解粗制(±)-{3-[(4-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-1，2，3，4-咔唑-9-基}-乙酸乙酯的条件得到该标题化合物：t_R(LC-1)1.09min；ESI-MS(正离子)：m/z396.92[M+H]⁺(对于C₂₂H₂₁N₂O₃Cl而言经计算为396.12)。¹H-NMR(CDCl₃)：2.05(m，2H)；2.42(m，1H)；2.70(m，3H)；2.92(m，1H)；3.28(s，3H)；4.65(s，2H)；7.11(m，5H)；7.37(m，3H)。两种镜像异构体的保留时间分别为12.4min及15.5min(LC-6，75％B)，在顺时针方向显示偏振光平面的旋转的更大极性的对映异构体，在逆时针方向显示旋转的较小极性的对映异构体当以界面偏光计共同监测时分别产生旋光曲线的正的(+)及负的(-)讯号。

b1)(+)-{3-[(4-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸

使用类似于实例1的用于水解(+)-{3-[(4-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸乙酯的条件得到该标题化合物：t_R(LC-1)1.09min；ESI-MS(正离子)：m/z 396.92[M]⁺；t_R(LC-6，75％ B)12.4min，旋光曲线的正信号；ee＞99％。

b2)(-)-{3-[(4-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸

使用类似于实例1用于水解(-)-{3-[(4-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸乙酯的条件得到该标题化合物：t_R(LC-1)1.09min；ESI-MS(正离子)：m/z 396.92[M]⁺；t_R(LC-6，75％ B)15.5min，旋光曲线的正信号；ee＞99％。

表1.使用类似于为实例A-01或A-02所描述的程序制备实例A-03至A-61。

表2.使用类似于为实例A-01或A-02所描述的程序来制备实例B-01至B-71。

B-23	(±)-(3-乙基-3-苯基胺甲酰基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸	C₂₃HZ₂₄N₂O₃376.455	1.07(LC-4)	377.04
					B-24	(±)-[3-乙基-3-(4-氟-苯基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₃H₂₃N₂O₃F394.445	1.07(LC-4)	416.99[M+Na]
B-25	(±)-(3-苯基胺甲酰基-3-丙基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸	C₂₄H₂₆N₂O₃390.481	1.08(LC-4)	413.04[M+Na]
					B-26	(±)-(3-甲基-3-苯基胺甲酰基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸	C₂₂H₂₂N₂O₃362.428	1.05(LC-4)	361.11[M-H]
B-27	(±)-[3-(2-氟-苯基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₂H₂₁N₂O₃F380.418	1.04(LC-4)	403.00[M+Na]
					B-28	(±)-[3-(3-氟-苯基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₂H₂₁N₂O₃F380.418	1.07(LC-4)	403.00[M+Na]
B-29	(±)-[3-(4-氟-苯基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₂H₂₁N₂O₃F380.418	1.05(LC-4)	379.04[M-H]
					B-30	(±)-[3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-3-丙基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₅H₂₈N₂O₃404.508	1.12(LC-4)	427.03[M+Na]

B-31	(±)-[3-(4-氟-苯基胺甲酰基)-3-丙基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₄H₂₅N₂O₃F408.472	1.11(LC-4)	431.05[M+Na]
					B-32	(±)-[3-(3-氟-苯基胺甲酰基)-3-丙基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₄H₂₅N₂O₃F408.472	1.12(LC-4)	431.05[M+Na]
B-33	(±)-[3-(2-氟-苯基胺甲酰基)-3-丙基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₄H₂₅N₂O₃F408.472	1.10(LC-4)	430.89[M+Na]
					B-34	(±)-[3-(二苯甲基-胺甲酰基)-3-丙基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₃₁H₃₂N₂O₃480.606	1.16(LC-4)	503.14[M+Na]
B-35	(±)-[3-乙基-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₄H₂₆N₂O₃390.481	1.09(LC-4)	413.04[M+Na]
					B-36	(±)-[3-(二苯甲基-胺甲酰基)-3-乙基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₃₀H₃₀N₂O₃466.579	1.13(LC-4)	489.08[M+Na]
B-37	(±){3-[苄基-(3-氟-苄基)-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	C₃₀H₂₉N₂O₃F484.569	1.17(LC-4)	485.19
					B-38	(±){3-[苄基-(4-氟-苄基)-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	C₃₀H₂₉N₂O₃F484.569	1.17(LC-4)	485.19
B-39	(±)-{3-[苄基-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	C₃₁H₂₉N₂O₃F₃534.576	1.20(LC-4)	557.23[M+Na]

B-40	(±)-{3-[苄基-(3-三氟甲基-苄基)-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	C₃₁H₂₉N₂O₃F₃534.576	1.20(LC-4)	557.16[M+Na]
					B-41	(±)-{3-[苄基-(2，5-二氟-苄基)-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	C₃₀H₂₈N₂O₃F₂502.559	1.17(LC-4)	503.2
B-42	(±)-{3-[苄基-(3，5-二氟-苄基)-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	C₃₀H₂₈N₂O₃F₂502.559	1.17(LC-4)	503.2
					B-43	(±)-{3-[苄基-(4-氯-2-氟-苄基)-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	C₃₀H₂₈N₂O₃ClF519.014	1.20(LC-4)	541.16[M+Na]
B-44	(±)-(3-{苄基-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-胺甲酰基}-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸	C₃₁H₃₁N₂O₃F498.596	1.17(LC-4)	499.18
					B-45	(±)-(3-{苄基-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-胺甲酰基}-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸	C₃₁H₃₁N₂O₃F498.596	1.17(LC-4)	499.18

B-46	(±)-(3-{苄基-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺甲酰基}-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸	C₃₁H₃₁N₂O₃F498.596	1.17(LC-4)	499.18
					B-47	(±)-(3-{苄基-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-胺甲酰基}-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸	C₃₁H₃₁N₂O₃Cl515.051	1.20(LC-4)	515.11
B-48	(±)-(3-{苄基-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-胺甲酰基}-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸	C₃₁H₃₀N₂O₃Cl₂549.496	1.23(LC-4)	549.13
					B-49	(±)-[3-乙基-3-(2-氟-苯基胺甲酰	C₂₃H₂₃N₂O₃F	1.06	395.15
	基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	394.445	(LC-4)
					B-50	(±)-[3-乙基-3-(3-氟-苯基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₃H₂₃N₂O₃F394.445	1.08(LC-4)	395.15
B-51	(±)-[3-(二苯甲基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₉H₂₈N₂O₃452.552	1.14(LC-4)	453.19

B-52	(±)-[3-(苄基-甲基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₄H₂₆N₂O₃390.481	1.07(LC-4)	391.13
					B-53	(±)-{3-甲基-3-[(R)-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	C₂₆H₂₈N₂O₃416.519	1.08(LC-4)	439.13[M+Na]
B-54	(±)-{3-甲基-3-[(萘-1-基甲基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	C₂₇H₂₆N₂O₃426.514	1.08(LC-4)	427.21
					B-55	(±)-[3-(苄基-丁基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₇H₃₂N₂O₃432.562	1.16(LC-4)	453.19[M+Na]
B-56	(±)-{3-[苄基-(2-氰基-乙基)-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	C₂₆H₂₇N₃O₃429.518	1.06(LC-4)	452.15[M+Na]
					B-57	(±)-[3-(苄基-乙基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₅H₂₈N₂O₃404.508	1.10(LC-4)	405.19

B-58	(±)-[3-(苄基-异丙基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₆H₃₀N₂O₃418.535	1.12(LC-4)	417.38[M-H]
					B-59	(±)-[3-(1H，3H-苯幷[d，e]异喹啉-2-羰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₈H₂₆N₂O₃438.525	1.11(LC-4)	461.08[M+Na]
B-60	(±)-[3-甲基-3-(4-戊基-苄基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₈H₃₄N₂O₃446.589	1.17(LC-4)	447.23
					B-61	(±)-[3-(4-氟-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₃H₂₃N₂O₃F394.445	1.03(LC-4)	395.15
B-62	(±)-[3-(2-氟-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₃H₂₃N₂O₃F394.445	1.04(LC-4)	395.15
					B-63	(±)-[3-甲基-3-(2-甲基硫基-苄基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₄H₂₆N₂O₃S422.547	1.07(LC-4)	423.13

B-64	(±)-[3-(4-氯-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₃H₂₃N₂O₃Cl410.9	1.06(LC-4)	411.08
					B-65	(±)-[3-(2-氯-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₃H₂₃N₂O₃Cl410.9	1.06(LC-4)	411.08
B-66	(±)-[3-(2-二氟甲氧基-苄基胺甲酰	C₂₄H₂₄N₂O₄F₂	1.07	443.14
						基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	442.461	(LC-4)
B-67	(±)-[3-(2，4-二氯-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₃H₂₂N₂O₃Cl₂445.345	1.10(LC-4)	445.01
					B-68	(±)-[3-(3，5-二氟-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₃H₂₂N₂O₃F₂412.435	1.04(LC-4)	413.09
B-69	(±)-[3-(3，4-二氯-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₃H₂₂N₂O₃Cl₂445.345	1.09(LC-4)	446.19

B-70	(±)-[3-(2，4-二氟-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₃H₂₂N₂O₃F₂412.435	1.05(LC-4)	411.15[M-H]
					B-71	(±)-[3-(2，6-二氟-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₃H₂₂N₂O₃F₂412.435	1.04(LC-4)	413.16

实例C-01

(±)-[6-氰基-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸

a)(±)-6-氰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸甲基-苯基-酰胺

将冰AcOH(1ml)中4-氧-环己羧酸甲基-苯基-酰胺(50mg，0.22mmol)与(4-氰基苯基)-肼盐酸盐(36.5mg，0.22mmol)的经搅拌溶液加热至回流历时1h。在室温下，添加两滴浓H₂SO₄且将该反应混合物再次加热至回流再历时1h，随后冷却至室温且倒入5％的NaOAc水溶液中。过滤所得的沉淀，用H₂O清洗数次且在高真空下干燥，以49％的产率提供为白色固体(35mg)的纯的子标题化合物。t_R(LC-4)1.06min；ESI-MS(正离子)：m/z 329.96[M+H]⁺(对于C₂₁H₁₉N₃O而言经计算为329.40)。¹H-NMR(CDCl₃)：2.12(m，2H)；2.53(m，1H)；2.73(m，3H)；2.93(m，1H)；3.34(s，3H)；7.25(m，3H)；7.32(m，2H)；7.41(m，2H)，7.71(s，1H)；8.04(br s，1H)。

a1)4-氧-环己羧酸甲基-苯基-酰胺

将草酰氯(0.89g，7.0mmol)及几滴无水DMF添加至CH₂Cl₂(7ml)中4-氧-环己羧酸(0.50g，3.5mmol)的经搅拌溶液中且在室温下使该反应持续搅拌隔夜。在减压下移除挥发物，使残留物与甲苯共沸且在高真空下干燥产生粗制酸性氯化物。无需进一步纯化使该等材料与在CH₂Cl₂(7ml)中的N-甲基苯胺(0.16g，1.5mmol)在DIEA(0.58g，4.5mmol)存在下反应。室温下搅拌隔夜后，添加饱和NaHCO₃水溶液且用CH₂Cl₂萃取该混合物三次。将合并的有机层在Na₂SO₄上干燥且蒸发。经硅胶层析(己烷/EtOAc 2∶1)分离残留物且以57％的产率得到为浅黄色固体(0.47g)的纯标题化合物。t_R(LC-4)0.89min；ESI-MS(正离子)：m/z 231.98[M+H]⁺(对于C₁₄H₁₇NO₂而言经计算为231.13)。

¹H-NMR(CDCl₃)：2.04(m，6H)；2.45(m，2H)；2.65(m，1H)；3.28(s，3H)；7.22(m，2H)；7.44(m，3H)。

b)(±)-[6-氰基-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸乙酯

向无水DMF(1.5ml)中(±)-6-氰基-2，3，4，9-四氢-1H-3-羧酸甲基-苯基-酰胺(0.14g，0.43mmol)的经搅拌溶液中添加KOtBu(58mg，0.52mmol)及溴乙酸乙酯(79mg，0.47mmol)。在室温下搅拌该反应混合物隔夜，随后将其倒入饱和KH₂PO₄水溶液中且用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层用H₂O与盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤且蒸发。藉由硅胶层析(己烷/EtOAc1∶1)纯化残留物以51％的产率来提供为米黄色固体(91mg)的标题化合物。t_R(LC-3)1.15min；ESI-MS(正离子)：m/z 416.09[M+H]⁺(对于C₂₅H₂₅N₃O₃而言经计算为415.19)。¹H-NMR(CDCl3)：1.13(t，J＝7.0Hz，3H)；1.79(m，1H)；2.05(m，1H)；2.25(m，1H)；2.65(m，1H)；2.72(m，2H)；3.19(s，3H)；3.24(m，1H)；4.07(q，J＝7.0Hz，2H)；5.00(d，J＝3.3Hz，2H)；7.33(m，1H)；7.41(m，5H)；7.50(d，J＝8.0Hz，1H)；7.87(s，1H)。

c)(±)-[6-氰基-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸

类似于为实例1所描述的条件下皂化[6-氰基-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸乙酯，产生标题化合物：t_R(LC-4)1.05min；ESI-MS(正离子)：m/z 388.06[M+H]⁺(对于C₂₃H₂₁N₃O₃而言经计算为387.44)。¹H-NMR(CDCl₃)：1.76(m，1H)；1.99(m，1H)；2.20(m，1H)；2.64(m，3H)；3.15(s，3H)；3.26(m，1H)；4.83(s，2H)；7.36(m，7H)；7.81(s，1H)。

表3.使用类似于为实例C-01、实例A-01或A-02所描述的程序来制备实例C-02至C-38。

C-07	(±)-[6-甲氧基-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₃H₂₄N₂O₄392.454	2.17(LC-3)	393.13
					C-08	(±)-[7-氯-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₂H₂₁N₂O₃Cl396.873	2.34(LC-3)	397.07
C-09	(±)-[6-异丙基-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₅H₂₈N₂O₃404.508	2.22(LC-3)	405.16
					C-10	(±)-[8-氯-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₂H₂₁N₂O₃Cl396.873	2.09(LC-3)	397.07
C-11	(±)-[3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₂H₂₁N₃O₅407.425	1.08(LC-4)	408.06
					C-12	(±)-[3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₃H₂₁N₂O₃F₃430.425	1.13(LC-4)	431.04

C-13	(±)-[7-甲基-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₃H₂₄N₂O₃376.455	1.03(LC-2)	377.04
					C-14	(±)-[8-氯-3-(氢茚-2-基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₄H₂₃N₂O₃Cl422.911	0.97(LC-5)	423.23
C-15	(±)-[8-氯-3-(2，2-二苯基-乙基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₉H₂₇N₂O₃Cl486.997	1.02(LC-5)	487.29
					C-16	(±)-[8-氯-3-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₃H₂₁N₂O₃Cl408.884	0.99(LC-5)	409.2
C-17	(±)-{8-氯-3-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	C₂₅H₂₅N₃O₃ClF469.943	0.97(LC-5)	470.27
					C-18	(±)-[3-(二苯甲基-甲基-胺甲酰基)-8-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₉H₂₇N₂O₃Cl486.997	1.06(LC-5)	487.31

C-19	(±)-[3-(二苯甲基-胺甲酰基)-8-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₈H₂₅N₂O₃Cl472.971	1.01(LC-5)	473.3
					C-20	(±)-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-羰基)-8-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₃₂H₃₂N₃O₃Cl542.077	0.87(LC-5)	542.35

C-21	(+)-[3-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₃H₂₁N₂O₃F392.429	13.8(LC-8)	393.14
					C-22	(+)-[6-氟-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₂H₂₁N₂O₃F380.418	6.8(LC-8)	381.09
C-23	(+)-[3-(二苯甲基-甲基-胺甲酰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₉H₂₇N₂O₃F470.542	1.14(LC-4)	471.13
					C-24	(+)-{6-氟-3-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	C₂₅H₂₅N₃O₃F₃453.488	1.08(LC-4)	454.23
C-25	(+)-[3-(苄基-异丙基-胺甲酰基)-6-	C₂₅H₂₇N₂O₃F	7.2	423.16
						氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	422.498	(LC-8)
C-26	(+)-[3-(苄基-苯乙基-胺甲酰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₃₀H₂₉N₂O₃F484.569	10.0(LC-8)	485.26

C-27	(+)-[3-(氮杂环辛烷-1-羰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₂H₂₇N₂O₃F386.465	6.5(LC-8)	387.25
					C-28	(+)-{3-[苄基-((S)-1-苯基-乙基)-胺甲酰基]-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	C₃₀H₂₉N₂O₃F484.569	9.0(LC-8)	485.19
C-29	(+)-{3-[苄基-((R)-1-苯基-乙基)-胺甲酰基]-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	C₃₀H₂₉N₂O₂F484.569	7.4(LC-8)	485.33
					C-30	(+)-[6-氟-3-((R)-1-苯基-乙基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₃H₂₃N₂O₃F394.445	10.6(LC-9)	395.15
C-31	(-)-[3-(二苯甲基-甲基-胺甲酰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₉H₂₇N₂O₃F470.542	1.21(LC-4)	471.47
					C-32	(-)-{6-氟-3-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	C₂₅H₂₅N₃O₃F₂453.488	1.09(LC-2)	454.23

C-33	(-)-[3-(苄基-异丙基-胺甲酰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₅H₂₇N₂O₃F422.498	6.5(LC-8)	423.2
					C-34	(-)-[3-(苄基-苯乙基-胺甲酰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₃₀H₂₉N₂O₃F484.569	10.3(LC-8)	485.19
C-35	(-)-[3-(氮杂环辛烷-1-羰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₂H₂₇N₂O₃F386.465	7.8(LC-8)	387.19

C-36	(-)-{3-[苄基-((S)-1-苯基-乙基)-胺甲酰基]-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	C₃₀H₂₉N₂O₃F484.569	9.0(LC-8)	485.46
					C-37	(-)-{3-[苄基-((R)-1-苯基-乙基)-胺甲酰基]-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	C₃₀H₂₉N₂O₃F484.569	8.0(LC-8)	485.4
C-38	(-)-[6-氟-3-((R)-1-苯基-乙基胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	C₂₃H₂₃N₂O₃F394.445	7.5(LC-9)	395.08

实例D-01

(±)-9-羰甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸苄酯

a)(±)-9-乙氧基羰甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸苄酯

将碳酸铯(0.32g，1.0mmol)与苄基溴(60mg，0.35mmol)添加至无水DMF(1ml)中的中间物1.1(100mg，0.33mmol)的经搅拌溶液中。将所得的悬浮液在室温下搅拌2h，倒入饱和KH₂PO₄水溶液中且用二乙醚萃取三次。将合并的有机层用H₂O与盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥且蒸发。自二异丙醚中结晶残留物以73％的产率产生为白色固体的纯子标题化合物(95mg)。t_R(LC-4)1.21min；MS(正离子)m/z 392.94[M+H]⁺(对于C₂₄H₂₅NO₄而言经计算为391.18)。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.06(m，3H)，1.89(m，1H)；2.17(m，1H)；2.56(m，2H)；2.73(m，2H)；2.90(m，1H)；3.98(m，2H)；4.51(d，J＝12.8Hz，2H)；4.98(d，J＝12.8Hz，2H)；6.94(m，3H)；7.12(m，5H)；7.27(m，1H)。

b)(±)-9-羧甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸苄酯

类似于为实例A-01所描述的条件下皂化(±)-9-乙氧基羰甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸苄酯，产生纯标题化合物：t_R(LC-4)1.09min；ESI-MS(正离子)：m/z 364.96[M]⁺(对于C₂₂H₂₁NO₄而言经计算为363.41)。

实例D-02

(R)-1-苯基-乙基(±)-9-羧甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸酯

a)(±)-(3-氯羰基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸乙酯

将草酰氯(1.26g，10mmol)逐滴添加至中间物1.1(1.5g，5mmol)于无水CH₂Cl₂中的溶液中且在室温下搅拌所得的橙色溶液隔夜。在减压下移除挥发物且使残留物与无水甲苯共沸两次且随后在高真空下干燥以留下为浅褐色油状物的无需进一步纯化来使用的粗制子标题化合物。

b)：(R)-1-苯基-乙基(±)-9-乙氧基羰甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸酯

将粗制(±)-(3-氯羰基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酸乙酯(5mmol)溶解于无水CH₂Cl₂中且用(R)-1-苯基-乙醇(0.55g，5.4mmol)、DIEA(1.94g，15mmol)及DMAP(61mg，0.5mmol)处理。在室温下搅拌所得黄色溶液隔夜，用EtOAc稀释且依次用0.1N HCl、饱和NaHCO₃水溶液、H₂O及盐水洗涤。将有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤且蒸发。藉由硅胶柱层析(己烷/EtOAc 5∶1)纯化残留物以76％的产率来提供为黄色油状物的子标题化合物(1.36g)。

t_R(LC-4)1.23min；ESI-MS(正离子)：m/z 406.14[M+H]⁺(对于C₂₅H₂₇NO₄而言经计算为405.49)。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；1.56(d，J＝6.5Hz，3H)；2.05(m，1H)；2.34(m，1H)；2.87(m，4H)；3.12(m，1H)；4.18(q，J＝6.5Hz，2H)；4.71(s，2H)；5.95(q，J＝6.5Hz，1H)；7.14(m，3H)；7.34(m，5H)；7.48(m，1H)。

c)(R)-1-苯基-乙基(±)-9-羧甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸酯

在室温下用0.2N NaOH水溶液(0.555ml，0.111mmol)处理THF(1.1ml)中(R)-1-苯基-乙基(±)-9-乙氧基羰甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸酯(50mg，0.123mmol)经搅拌的溶液历时1h。用二乙醚洗涤该碱性反应混合物三次且蒸发水相至干燥。自二异丙醚中重结晶所得的固体以61％的产率来产生为白色固体的标题化合物的纯钠盐(30mg)。

t_R(LC-4)1.16min；ESI-MS(正离子)：m/z 399.97[M]⁺(对于C₂₃H₂₂NNaO₄而言经计算为399.41)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.48(d，J＝5.8Hz，3H)；1.83(m，1H)；2.21(m，1H)；2.74(m，4H)；2.95(m，1H)；4.23(s，2H)；5.84(q，J＝5.8Hz，1H)；6.88(t，J＝7.2Hz，1H)，6.95(t，J＝7.2Hz，1H)；7.15(d，J＝8.1Hz，1H)；7.32(m，6H)。

生物学检定：

制备CRTH2膜及放射性配位体结合检定：

根据已知程序，例如Sawyer N.等人(Br.J.Pharmacol.，2002，137，1163-1172)进行该等膜的制备及放射性配位体结合检定。选择表现高含量重组hCRTH2受体的纯HEK 293细胞株用于制备膜。使用警用橡胶将细胞自培养皿分离至每盘5ml缓冲液A(5mM Tris、1mM MgCl₂x6 H₂O、0.1mM PMSF、0.1mM啡啉)中且将细胞转入离心管中并在-80℃下冷冻。融化后，在500g下离心该等细胞5min且随后将其悬浮在缓冲液A中。随后藉由用Polytron均质器均质化30s破碎细胞。在3000g下离心膜碎片40min且使之悬浮在缓冲液B(50mM Tris、25mM MgCl₂、250mM蔗糖、pH值7.4)中成膜且分装冻存。

以250μl的总体积进行结合检定。在各孔中，将75μl缓冲液C(50mM Tris、100mM NaCl、1mM EDTA、0.1％ BSA(无蛋白酶)、0.01％ NaN₃、pH 7.4)与50μl{³H}-PGD₂(2.5nM(每孔220.000dpm)，来自Amersham，TRK734)、100μl CRTH2膜混合以产生每孔80μg及25μl含有1％DMSO的缓冲液C中的测试化合物。对于非特异性结合，以1μM的最终浓度将PGD₂添加至反应混合物中。在室温下培养此结合检定混合物90min且随后经由一GF/C过滤板过滤。用冰冷的结合缓冲液洗涤该过滤器三次。随后，添加每孔40μlMicroscint-40(Packard)且借助于Topcount(Packard)定量结合放射性。

测试结合CRTH2受体的拮抗剂

如下表4中所例示，式I的化合物显示小于10μM的IC₅₀值。

表4

化合物名称	hCRTH2 BDGIC₅₀[μM]
		(±)-{3-[(3-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	0.001

(±)-[3-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	0.002
		(±)-[3-甲基-3-(苯基-噻吩-3-基甲基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	0.002
(±)-[3-甲基-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	0.003

(±)-[3-(苄基-苯基-胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	0.003
		(+)-[3-(苄基-异丙基-胺甲酰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	0.003
(±)-[3-(3，5-二氟-苄基胺甲酰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	0.019
		(±)-[3-(3-氟-苯基胺甲酰基)-3-丙基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	0.022
(-)-[3-(苄基-异丙基-胺甲酰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	0.067

细胞内钙活动检定(FLIPR)：

在巨细胞病毒激活子控制下自表现载体pcDNA5(Invitrogen)的单个插入稳定表现hCRTH₂受体的细胞(HEK-293)在加有10％胎牛血清(均为Bioconcept，Switzerland)的DMEM(低葡萄糖，Gibco)培养基中在标准哺乳动物细胞培养条件下(37℃，在5％ CO₂的潮湿气氛中)生长至融合。使用解离缓冲液(PBS中0.02％EDTA，Gibco)历时1min自培养皿分离细胞，且藉由在200g下于室温离心5min收集于检定缓冲液(等份Hank′s BSS(HBSS，Bioconcept)及DMEM(低葡萄糖，无酚红，Gibco))中。在1μM Fluo-4及0.04％Pluronic F-127(均为分子探针)、20mM HEPES(Gibco)存在下于检定缓冲液中培养45min(37℃及5％CO₂)后，用检定缓冲液洗涤细胞且使细胞悬浮在检定缓冲液中，随后以每孔66μl中50,000个细胞接种到384孔FLIPR检定板上且经离心沉淀。

以DMSO中10mM的浓度制成测试化合物的储备溶液，且在检定缓冲液中连续稀释成抑制剂量反应曲线需要的浓度。将前列腺素D₂(Biomol，Plymouth Meeting，PA)用作拮抗剂。

根据制造商的标准说明书操作一FLIPR384仪器(分子装置)，添加4μl以10mM溶于DMSO中的测试化合物且在实验前在检定缓冲液中稀释以得到所要的最终浓度。随后添加10μl加有0.8％牛血清白蛋白(脂肪酸含量＜0.02％，Sigma)的检定缓冲液中的80nM前列腺素D₂(Biomol，Plymouth Meeting，PA)以得到分别为10nM及0.1％的最终浓度。在添加测试化合物的前及的后在λ_ex＝488nm与λ_em＝540nm下监测萤光变化。扣除基线后输出添加前列腺素D₂后高于基本量的发射峰值。将值正规化为扣除基线值(未添加前列腺素D₂)后的高含量对照(未添加测试化合物)。程序XLlfit 3.0(IDBS)用于将资料拟合为等式(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))的单位点剂量反应曲线且用于计算IC₅₀值。

拮抗剂分析：

如表5中所例示，式I的化合物拮抗具有小于10μM的IC₅₀的前列腺素D₂所介导的hCRTH2受体活性。

表5

化合物名称	hCRTH2FLIPRIC₅₀[μM]
		(±)-[3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	0.011
(±)-[3-甲基-3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	0.013
		(±)-[3-(二苯甲基-甲基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-卡唑	0.017
-9-基]-乙酸
		(±)-{3-[(3-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	0.020
(±)-{3-[甲基-(2-三氟甲基-苯基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	0.045
		(+)-[3-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	0.028
(+)-[3-(氮杂环辛烷-1-羰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	0.046
		(±)-{3-[苄基-(2-氰基-乙基)-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	0.036
[3-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-3-乙基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸	0.067
		(-)-{6-氟-3-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸	0.599

根据本身已知的方法可将本发明的化合物调配为活性成份来产生下列组合物的医药制剂：

实例E-01：明胶溶液

在前述实例(例如作为活性成份的实例A-02)中所提及的式I的化合物之一的具有20％作为增溶剂的环糊精的无菌-过滤水溶液在无菌条件下，伴随加热与含有作为防腐剂的苯酚的无菌明胶溶液如此混合，1.0ml的溶液具有以下组成：

活性成份 3mg

明胶 150.0mg

苯酚 4.7mg

具有20％作为增溶剂的环糊精的蒸馏水 1.0ml

实例E-02：用于注射的无菌干物质

将5mg在前述实例(例如实例B-02)中所提及的作为活性成份的式I的化合物的一溶解于1ml具有20mg甘露醇及20％作为增溶剂的环糊精的水溶液中。将该溶液无菌过滤且在无菌条件下引入一2ml安瓶中，深度冷冻且冻干。使用前，将冻干粉溶于1ml蒸馏水或1ml生理盐溶液中。经肌肉内或经静脉内投与该溶液。亦可将此调配物装入一双室注射安瓶中。

实例E-03：膜衣锭剂

下列成份用于制备10,000个各含有100mg该活性成份的锭剂：

活性成份 1000g

玉米淀粉 680g

硅胶 200g

硬脂酸镁 20g

硬脂酸 50g

羧甲基淀粉钠 250g

水足量

用由250g玉米淀粉及2.2kg脱矿质水制成的淀粉糊处理前述实例(例如实例B-10)中所提及作为活性成份的式I的化合物之一、50g玉米淀粉及硅胶的混合物以形成一潮湿团块。增压使其通过一具有3mm的网眼大小的筛且在45℃下在流体化床干燥器中干燥30min。增压使该等干燥颗粒通过一具有1mm网眼大小的筛，与330g玉米淀粉的预先过滤的混合物(1mm筛)、硬脂酸镁、硬脂酸及羧甲基淀粉钠混合且经压缩形成稍微两面突起的锭剂。

实例E-04：软胶囊

5000个各包含作为活性成份的0.05g在前述实施(例如C-03)中所提及的式I的化合物之一的软明胶胶囊如下制备：

活性成份 250g

2升

使经粉碎的活性成份悬浮在

(月桂酸丙二醇酯，GlattefosséS.A.，Saint Priest，France)中且在一湿式粉碎机中研磨以制造约1至3μm大小的粒子。随后使用胶囊填充机器将0.42g部分混合物装入软明胶胶囊中。

Claims

1.一种选自由式I的2，3，4，9-四氢-1H-咔唑类组成的群的化合物：

其中，

R¹表示氢；

R²表示氢、卤素或硝基；

R³表示氢；

R⁴表示氢；

R⁵表示氢、甲基、乙基、或正丙基；

R⁶表示-NR⁷R⁸；

R⁷与R⁸独立地表示氢，C_1-4烷基，氰基-C_1-4烷基，被卤素、甲基或CF₃任选单取代的苯基或被卤素二取代的苯基，或被苯基在烷基部分任选取代的苯基-C_1-4烷基或者被卤素在苯基部分任选单取代或二取代的苯基-C_1-4烷基；或

R⁷与R⁸连同其相连的氮原子形成具有一或两个选自氮的杂原子的杂环5员、6员或8员环体系，且其环体系任选地被下列基团取代：(i)一个稠合的苯环，其苯环为未取代的；或(ii)被卤素单取代的苯环；

或其医药学上可接受的盐。

2.如权利要求1的化合物，其中R⁷表示C_1-4烷基，或被苯基在烷基部分任选取代的苯基-C_1-4烷基或者被卤素在苯基部分任选单取代或二取代的苯基-C_1-4烷基；和R⁸表示氢，被卤素、甲基或CF₃任选单取代的苯基或被卤素二取代的苯基；或被苯基在烷基部分任选取代的苯基-C_1-4烷基或者被卤素在苯基部分任选单取代或二取代的苯基-C_1-4烷基。

3.如权利要求1的化合物，其中R⁷表示氢、2-氰基-乙基、甲基、丁基、乙基、异丙基、苄基、1-苯基-乙基、2-苯基-乙基或苯基-丙基；且R⁸表示苯基、2-甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3，4-二氯-苯基、3-氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、苄基、二苯甲基、1-苯基-乙基、2-苯基-乙基、3，4-二氯-苄基、2，4-二氯-苄基、2-氯-苄基、4-氯-苄基、2-氟-苄基、3-氟-苄基、4-氟-苄基、2，4-二氟-苄基、2，5-二氟-苄基、2，6-二氟-苄基、3，5-二氟-苄基、4-氯-2-氟-苄基、(2-氟-苯基)-乙基、(3-氟-苯基)-乙基、(4-氟-苯基)-乙基、(4-氯-苯基)-乙基、(2，6-二氯-苯基)-乙基、或2，2-二苯基-乙基。

4.如权利要求1的化合物，其中R⁷与R⁸连同其相连的氮原子形成二氢-吲哚、二氢异喹啉或二氢喹啉。

5.如权利要求1的化合物，其中R⁷与R⁸连同其相连的氮原子形成选自由下列基团组成的群的杂环：2，3-二氢-吲哚-1-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基及氮杂环辛烷-1-基。

6.如权利要求1的化合物，其中

R¹表示氢；

R²表示氢、卤素或硝基；

R³表示氢；

R⁴表示氢；

R⁵表示氢、甲基、乙基或正丙基；

R⁶表示-NR⁷R⁸；

R⁷与R⁸独立地表示氢；C_1-4烷基；2-氰基-乙基；被卤素或-CF₃任选单取代的苯基；被卤素二取代的苯基；任选地被苯基在烷基部分取代的苯基-C_1-4烷基；或被卤素在苯基部分单取代或二取代的苯基-C_1-4烷基；或

R⁷与R⁸连同其相连的氮原子形成具有一或二个选自氮的杂原子的杂环5员、6员或8员环体系，且其环体任选地被下列基团取代：(i)一个稠合的苯环，其苯环是未被取代的；或(ii)经卤素单取代的苯环。

7.如权利要求1的化合物，其选自由以下各物组成的群：

[3-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；

{3-[甲基-(2-三氟甲基-苯基)-胺甲酰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；

[3-(二苯甲基-甲基-胺甲酰基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸；和

[3-(甲基-苯基-胺甲酰基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸。

8.如权利要求1的化合物，其选自由以下各物组成的群：

{6-氟-3-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1，2，3，4-四氢-咔唑 -9-基}-乙酸；

{3-[苄基-(2-氰基-乙基)-胺甲酰基]-3-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基}-乙酸；和

[3-(苄基-异丙基-胺甲酰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基]-乙酸。

9.一种医药组合物，其包含如权利要求1至8中任一项的化合物及医药学上可接受的载剂。

10.一种如权利要求1至8中任一项的化合物的用途，其用于制备用于预防及/或治疗与CRTH2受体的作用相关的选自由慢性与急性过敏性疾病或免疫性病症组成的群的疾病的医药组合物。