JP2000281652A - キノリン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 反応収率、品質、コスト面での問題を解決す
るキノリン誘導体の製造方法を提供する。 【解決手段】５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノ
リンと、ピペラジン誘導体を、水または水−有機溶媒混
合液中で反応する、一般式（３）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬品中間体として
有用な一般式（２）［化５］

【化５】 （式中、Ｒ¹は（Ｐｈ）₂ＣＨ（ＣＨ₂）ｎＣＯ−または

【化６】 を表す。ここで、Ｒ²、Ｒ³は各々独立して、水素原子、
ハロゲン原子、ｎは０から４の整数を示す。）で表され
るキノリン誘導体を製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】癌の治療に対する制ガン剤の研究開発は
従来から活発に行われており、臨床的にも種々の制ガン
剤が癌の治療に用いられている。その効果は年々着実に
改善されつつあるが、多くの場合、癌の増殖を完全に抑
制し、癌患者の生存を長期にわたり維持せしめるには必
ずしも満足の出来る効果は得られていない。このような
事情において、近年、既存制ガン剤の効果増強作用を持
つ薬物としてキノリン環を有する化合物が見いだされて
いる（特開昭３−１０１６６２号公報、特表平８−５０
９２２３号公報）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このようなキノリン誘
導体の製造方法としては、特開昭３−１０１６６２号公
報、特表平８−５０９２２３号公報に記載されている方
法を利用し、式（１）で表されるグリシジル誘導体と一
般式（２）で表されるピペラジン誘導体をエタノールや
イソプロピルアルコール等の有機溶媒で反応させること
により一般式（３）で表されるキノリン誘導体に変換す
ることが出来る。しかしながら、これらの方法では、反
応速度が遅く、反応時間が長くなり、また反応温度も高
く設定せねばならず、反応収率、品質、コストの面で問
題があった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するために鋭意検討し、式（１）で表される５−
（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンと、一般式
（２）で表されるピペリジン誘導体を、水または水−有
機溶媒混合液中で反応することにより、一般式（３）で
表されるキノリン誘導体を収率良く、短時間で効果的に
得る方法を見いだし、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、［１］式（１）［化
７］

【化７】 で表される５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリ
ンと、一般式（２）［化８］

【化８】 （式中、Ｒ¹は（Ｐｈ）₂ＣＨ（ＣＨ₂）ｎＣＯ−または

【化９】 を表す。ここで、Ｒ²、Ｒ³は各々独立して、水素原子、
ハロゲン原子、ｎは０から４の整数を示す。）で表され
るピペラジン誘導体を、水または水−有機溶媒混合液で
反応することを特徴とする、一般式（３）［化１０］

【化１０】 （式中、Ｒ¹は前記と同じである。）で表されるキノリ
ン誘導体の製造方法である。

【０００６】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等をいう。出発原料である、式（１）で表さ
れる５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンは、
例えば５−ヒドロキシキノリンとグリシジルトシレート
を塩基存在下、反応させることにより製造することが出
来る（特開平６−４１１０５号公報）。

【０００７】また、もう一方の出発原料である、一般式
（２）で表されるピペラジン誘導体は、Ｒ¹が（Ｐｈ）₂
ＣＨ（ＣＨ₂）ｎＣＯ−の場合、例えば特開平８−９２
２２０号公報記載の方法により、対応する酸クロライド
とピペラジンとの反応で製造することが出来る。

【０００８】Ｒ¹がジベンゾスベラン誘導体の場合は、
例えば特表平８−５０９２２３号公報記載の方法を用
い、次のような方法で製造できる。すなわち、商業的に
入手可能な式（４）［化１１］

【化１１】 で表されるジベンゾスベレノンと酢酸塩（クロロフルオ
ロ酢酸ナトリウム、トリクロロ酢酸ナトリウム、トリフ
ルオロ酢酸ナトリウム等；Ｒ²、Ｒ³に対する所望の置換
基によって変わる）を反応させることにより得られる一
般式（５）［化１２］

【化１２】 （式中、Ｒ²、Ｒ³は各々独立して、水素原子、ハロゲン
原子を表す。）で表される１０，１１−（所望により置
換された）メタノジベンゾスベロン誘導体を、還元剤
（例えばボロヒドリドナトリウム等）により還元後、ハ
ロゲン化剤（例えば、塩化チオニル等）を用い、一般式
（６）［化１３］

【化１３】 （式中、Ｒ²、Ｒ³は各々独立して、水素原子、ハロゲン
原子を表す。）で表される５−ハロ−１０，１１−（所
望により置換された）メタノジベンゾスベラン誘導体に
変換後、１−ピペラジンカルボキサルデハイドと縮合、
次いで酸またはアルカリを用い、ホルミル基の脱保護を
行い、一般式（７）［化１４］

【化１４】 （式中、Ｒ²、Ｒ³は各々独立して、水素原子、ハロゲン
原子を表す。）で表される１−［１０，１１−（所望に
より置換された）メタノジベンゾスベル−５−イル］ピ
ペラジン誘導体を合成することが出来る。

【０００９】これらの反応に用いられる塩基および酸
は、塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド等の有機塩基、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙
げられ、酸としては塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢
酸、トシル酸等の有機酸が挙げられる。

【００１０】反応溶媒としては水、メタノール、エタノ
ール等のプロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジグリム等のエーテル類、酢酸エチル等のエステ
ル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、石油エーテル
等の炭化水素類が挙げられ、これらは単独または混合し
て用いられる。

【００１１】反応温度は通常−２０℃〜溶媒の沸点の範
囲であり、反応時間は１〜４８時間の範囲で反応すれば
十分である。

【００１２】本発明においては上記のようにして得られ
た式（１）で表される５−（２，３−エポキシプロポキ
シ）キノリンと、一般式（２）で表されるピペラジン誘
導体を、水または水−有機溶媒混合液中で反応すること
により、一般式（３）で表されるキノリン誘導体に容易
に変換する事が出来る。

【００１３】本発明で使用される有機溶媒とは、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
酢酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、塩化メチレン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等
の炭化水素類が挙げられ、これらは単独または混合して
用いられる。

【００１４】水と有機溶媒との混合比は、水が３ｗｔ％
〜１００ｗｔ％までの範囲であり、好ましくは２０ｗｔ
％〜１００ｗｔ％の間である。

【００１５】溶媒の使用量は、通常原料の総重量に対し
１重量倍〜２０重量倍までの範囲であり、好ましくは３
重量倍〜６重量倍である。

【００１６】反応温度は通常０℃〜溶媒の沸点の範囲
で、好ましくは室温〜７０℃であり、反応時間は１〜２
４時間の範囲で、好ましくは１〜８時間である。

【００１７】かくして得られる本発明に係る一般式
（３）で表されるキノリン誘導体は、通常の分離精製手
段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムク
ロマトグラフィー等の手段を用いることにより単離精製
することが出来る。

【００１８】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明はこれらによって限定されるものではない。

【００１９】合成例１ ５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンの合成 ジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）に炭酸セシウム
（２９７ｇ）を添加し、更に５−ヒドロキシキノリン
（８３．５ｇ）を加え、２５〜３０℃で３０分間攪拌す
る。この反応液にグリシジルトシレート（１０９ｇ）を
加え、更に２５〜３０℃で１５時間反応する。反応終了
後、反応液に氷水（３Ｌ）を加え、酢酸エチル（２Ｌ）
で抽出する。水層は更に酢酸エチル（２Ｌ）で抽出し、
合わせた有機層を水（２Ｌ）で２回洗浄する。得られた
有機層を、減圧下、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、５−（２，３−エポキシプロ
ポキシ）キノリン（７６．８ｇ、収率６６％）を得た。 ＩＲν（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３０５４、１５９０、１２７
０、１０９８、９１５、８５６、７９７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９
９（ｍ，１Ｈ），３．４５〜３，５３（ｍ，１Ｈ），
４．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），６．
８９（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．６２
（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｄ，
１Ｈ），８．９２（ｄｄ，１Ｈ）

【００２０】実施例１ ５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペ
ラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キノ
リンの合成 （１−１）５−ヒドロキシキノリン（９０ｇ）、炭酸セ
シウム（２５０．２ｇ）をアセトン（６２５．５ｇ）に
懸濁させ、３０分間加熱環流後、９５．１％グリシジル
トシレート（１２２．８ｇ）のアセトン（１２５．１
ｇ）溶液を１時間かけて滴下後、６時間加熱環流する。
反応終了後、不溶物を濾別し、得られた濾塊をアセトン
（２５０．２ｇ）で３回洗浄して、５−（２，３−エポ
キシプロポキシ）キノリンのアセトン溶液（１２１３．
４ｇ）得た。 （１−２）工程（１−１）で得た反応液（４０４．５
ｇ）に１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン
（４７．８ｇ）を加え、反応マスが１６２．２ｇになる
まで濃縮して得られた残渣に、水（１６２．２ｇ）を加
え４０℃で６時間反応した。反応終了後、析出した結晶
を濾別し、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、５−［３−｛４−（２，２−ジフェニ
ルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ］キノリン（６５．８ｇ、２工程８０％）を
得た。 ｍ．ｐ：１５９．４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：３．３〜３．６（ｍ，３Ｈ），
３．６〜３．８（ｍ，２Ｈ），４．０５〜４，２５
（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，
１Ｈ），７．１〜７．４５（ｍ，１１Ｈ），７．５７
（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．４〜８．５
５（ｍ，１Ｈ）

【００２１】比較例１ 実施例１の工程（１−１）で得た反応液（４０４．５
ｇ）に１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン
（４７．８ｇ）を加え、反応マスが１６２．２ｇになる
まで濃縮して得られた残渣に、イソプロピルアルコール
（１６２．２ｇ）を加え４０℃で２０時間反応した。反
応終了後、析出した結晶を濾別し、得られた結晶をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５−［３−
｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１
−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キノリン（５
５．１ｇ、２工程６７％）を得た。

【００２２】比較例２ 以下の表１に示す比較例は、実施例１の工程（１−１）
で得られる５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリ
ンのアセトン溶液を実施例１の工程（１−２）に従っ
て、１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジンを
加え、濃縮後、種々の溶媒を添加し、その反応収率、反
応時間を比較したものである。表１に結果を示す。

【表１】

【００２３】

【発明の効果】本発明は上記の実施例、比較例の結果か
らも明らかなように、５−（２，３−エポキシプロポキ
シ）キノリンとピペラジン誘導体を原料として、水また
は水−有機溶媒混合液中で縮合反応を行うことにより、
収率および反応時間が改善され効率よくキノリン誘導体
を合成する方法を提供するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 宮本 充彦 福岡県大牟田市浅牟田町30番地 三井化学 株式会社内 (72)発明者 福原 信裕 福岡県大牟田市浅牟田町30番地 三井化学 株式会社内 Ｆターム(参考） 4C031 DA05

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１）［化１］ 【化１】 で表される５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリ
   ンと、一般式（２）［化２］ 【化２】 （式中、Ｒ¹は（Ｐｈ）₂ＣＨ（ＣＨ₂）ｎＣＯ−また
   は、 【化３】 を表す。ここで、Ｒ²、Ｒ³は各々独立して、水素原子、
   ハロゲン原子、ｎは０から４の整数を示す。）で表され
   るピペラジン誘導体を、水または水−有機溶媒混合液中
   で反応することを特徴とする、一般式（３）［化４］ 【化４】 （式中、Ｒ¹は前記と同じである。）で表されるキノリ
   ン誘導体を製造する方法。
2. 【請求項２】 式（１）で表されるグリシジル誘導体と
   一般式（２）においてＲ¹がジフェニルアセチル基であ
   るピペラジン誘導体を、水または水−有機溶媒混合液で
   反応することを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】 有機溶媒がアセトンである、請求項２記
   載の製造方法。