PT1599433E - Processo para a preparação das formas enantioméricas de derivados de 1,3- ciclo-hexanodiol de configuração cis - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DAS FORMAS ΕΝΑΝΤΙOMÉRICAS DE DERIVADOS DE 1,3-CICLO-HEXANODIOL DE CONFIGURAÇÃO CIS" A invenção refere-se a um processo para a preparação de ciclo-hexanóis dissubstituídos em 1,3, de configuração cis, quirais, não racémicos da fórmula (I)
Derivados de ciclo-hexano dissubstituídos em 1,3 de configuração cis distintamente substituídos (compostos da fórmula (I) com R1 Φ R2, ) são unidades centrais ou precursores das substâncias activas de medicamentos descritas no documento WO 03/020269 que se adequam, de um modo geral, para a terapia de distúrbios do metabolismo lipídico, de diabetes do tipo II e de síndroma X, entre outros.
As sínteses dos derivados de 1,3-ciclo-hexano de configuração cis, não racémicos descritas no pedido de patente 03/020269 não são considerados como processos técnicos: Assim, as alquilações com NaH/DMF, por exemplo, não são executáveis seguramente à escala de multiquilogramas (C&EN, September 13, 1982,5). Além disso, a alquilação segundo o método de Bu2SnO na escala industrial exige um dispêndio inaceitavelmente elevado; a separação dos compostos de estanho a partir do produto desejado é, também na aplicação de métodos de separação cromatográficos, muito difícil e na maioria dos casos incompleta. A eliminação 1 dos compostos de estanho é um problema adicional e um factor de custo, respectivamente. A separação dos enantiómeros (resolução racémica) por cromatografia em fase quiral é igualmente dispendiosa e demasiado cara. Para além disso, para a separação cromatográfica de enantiómeros é necessário que o composto racémico esteja presente numa boa pureza quimica o que muitas vezes só pode ser alcançado através de uma cromatografia adicional precedente.
Outros métodos da sintese de unidades de cis-1,3-ciclo-hexanodiol ou derivados, descritos na literatura, tal como, p. ex., a abertura de epoxiciclo-hexanos (P. Crotti, V. Di Bussolo, L. Favero, M. Pineschi, F. Marianucci, G. Renzi, G. Amici, G. Roselli, Tetrahedron 2000, 56, 7513-7524 e lit. cit.) ou a hidroboração, catalisada por metais, de derivados de ciclo-hexeno (J. A. Brinkmann, T. T. Nguyen, J. R. Sowa, Jr., Org. Lett. 2000, 2, 981-983/ C. E. Garrett, G. C. Fu, J. Org. Chem. 1998, 63, 1370-1371) são predominantemente insatisfatórios relativamente a régio e estereosselectividade. O número total de passos é, para além disso, nitidamente mais elevado. Estes não são, por conseguinte, considerados como processos técnicos. A sintese de derivados de cis-1,3-ciclo-hexanodiol partindo de derivados de cis,cis-1,3,5-ciclo-hexanotriol ou de cis,cis-1,3,5-ciclo-hexanotriol (L. Dumortier. M. Carda, J. Van der Eycken, G. Snatzke, M. Vandewalle, Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 789-792; H. Suemune, K. Matsuno, M. Uchida, K. Sakai, Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 297-306) são igualmente muito dispendiosos e não económicos devido ao elevado números de passos e, por conseguinte, inadequados para uma aplicação técnica. 2 A transformação enzimática da mistura cis/trans de 1,3-ciclo-hexanodiol com S-etil-tiooctanoato também não é considerada como processo técnico.
Independentemente do incómodo olfactivo praticamente inevitável no manuseamento com os compostos de enxofre e do facto de que, para a obtenção da transformação necessária, o etanotiol libertado ter de ser continuamente removido, a reacção descrita conduz a uma mistura de 9 formas isoméricas, ou derivados, de ciclo-hexanodiol, nomeadamente os isómeros não transformados (S,S)-diol, (R,R)-diol e (R,S)-diol, além disso, os produtos monoacilados (S, S)-monooctanoato, (R, R)-monooctanoato e (R,S)-monooctanoato, e em terceiro lugar, o grupo dos produtos diacilados (S,S)-dioctanoato, (R,R)-dioctanoato e (R,S)-dioctanoato. 0 (R, S)-monooctanoato de configuração cis, monoacilado, opticamente activo ocupa apenas uma porção de cerca de 12% na fracção dos ciclo-hexandióis monoacilados. Uma preparação e isolamento deste produto executável na escala preparativa não está descrita, mas não pode ser económica perante as proporções quantitativas e o problema de separação retratado. Para além disso, é conhecido que os compostos di ou poli-hidroxilados parcialmente acilados tendem para migrações do grupo acilo. Ocorrendo este caso, p. ex., no decurso da purificação do (R,S)-monooctanoato (p. ex., na cromatografia em silica gel ou nas extracções aquosas) ou no decurso de uma reacção subsequente (p. ex., durante a alquilação do grupo hidroxilo livre), isto conduz assim a uma redução nitida da pureza óptica ou à racemização.
Os (R,S)-dióis de configuração cis ou os compostos (R, S) diacilados não são opticamente activos e, por conseguinte, desinteressantes. 3
Objectivo da presente invenção foi, por conseguinte, desenvolver um processo que não apresenta as desvantagens mencionadas.
Objecto da presente invenção é um processo para a preparação de compostos quirais, não racémicos, da fórmula I com:
R
R5 onde significam:
Anel A fenilo, anel heteroaromático de 5-12 membros, que pode conter um até quatro heteroátomos do grupo N, 0 ou S, anel aromático de 8 até 14 membros, cicloalquilo (C3-C8) / H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, alquilo (Ci-C6) cicloalquilo (C3-C8) , fenilo; 4 R4, R5 O 1—1 Br, OH, no2, cf3, ocf3, 0CF2H, OCF2-CF3, OCF2-CHF2, SCF3, O-fenilo, alquilo (Ci-C6) , O-alquilo (Ci-Cô) , O-alquilo (Ci-Ce) -O-alquilo (Ci C3) ; η 1 até 3; R2 alquilo(Ci-Cs), em que nos grupos alquilo, um ou vários grupos CH2 podem estar substituídos por 0, CO, S, SO ou S02, e alquilo pode estar substituído uma até três vezes por F, Cl, Br, CF3, CN, N02, NHAc, NHBoc, NH-CO-C (CH3) 3, hidroxilo, 0CF3, O-alquilo (Ci-C6) , COOH, CO-benzoxilo, C0-0-alquilo (C1-C6) / tetrazole, tiazolidin-2,4-diona, indol e arilo (C6-C10) , em que tiazolidin-2,4-diona e arilo podem estar, por sua vez, substituídos por F, Cl, Br, CF3, CN, N02, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C (CH3) 3, hidroxilo, OCF3, O-alquilo(Ci-C6), COOH, CO-benzoxilo, CO-O-alquilo (Ci-Cô) , alquilo (Ci-Cô) , O-alquilo (Ci~Ce) ou tetrazole, ou; R2 um grupo de protecção (GP) de OH, tal como, p. ex., benziloximetilo, benzilo, para-metoxibenzilo ou terc-butil-dimetilsililo; caracterizado por A) a) Alquilação (Alq-R2 / Alq-GP) se transformar cis-1,3-ciclo-hexanodiol da fórmula (II) 5
HO Ο
(Η) com um composto da fórmula (III) X1-R2 (III) onde R2 está definido como acima e X1 representa Cl, Br, I, OMs (O-mesilo) , OTs (O-tosilo) , OTf (O-triflato); na presença de bases, num solvente adequado, a um composto racémico da fórmula (IV),
(IV) onde R2 está definido como acima bl) Formação de éster (FE) enzimática + separação (S) se submeter os compostos da fórmula (IV) obtidos a uma formação de éster (FE) enzimática estereosselectiva, em que se mistura os álcoois, num solvente orgânico, tal como p. ex., diclorometano, com um doador de acilo, tal como, p. ex., um éster de vinilo R6-0-CH=CH2 ou um anidrido ácido R6-0-R6, onde R6 está definido como acima, e com a enzima e se agita a mistura resultante a -20 até 80 °C e após decurso da reacção um dos estereoisómeros está presente como éster da fórmula (V) 6 (V)R6 '0/, ,0 R2 onde R6 significa C (=0) -alquilo (Ci-Cô) , C (=0) -alcenilo (C2-C16) , C (=0)-alcinilo (C3-C16) , C (=0) -cicloalquilo (C3-Ci6) , em que um ou vários átomos de carbono podem estar substituídos por átomos de oxigénio e substituídos com 1-3 substituintes do grupo F, Cl, Br, CF3, CN, N02, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, fenilo e CO-O-alquilo (C1-C4) , CO-O-alcenilo (C2-C4) , que, por sua vez, podem estar substituídos com 1-3 substituintes do grupo F, Cl, Br, CF3, e R2 está definido como acima, e o outro estereoisómero está presente inalterado como álcool da fórmula (IV), e podem ser, por conseguinte, separados um do outro por aproveitamento das suas diferentes propriedades químicas e físico-químicas, respectivamente, (p. ex., valores de Rf ou diferenças de solubilidade em água ou noutros solventes) (separação S), p. ex. por cromatografia simples em sílica gel, por extracção (p. ex. heptano/metanol ou solvente orgânico/água) ou então por uma reacção química posterior adicional, p. ex. do álcool, na qual o éster não participa, ou b2) Hidrólise de ésteres enzimática [= esterificação química (EQ) + hidrólise enzimática (HE)] + Separação (S) 7 se submeter os compostos da fórmula (IV) obtidos a uma hidrólise de ésteres enzimática estereosselectiva, em que se converte os álcoois racémicos, em primeiro lugar por esterificação química (EQ), p. ex., por meio de cloretos ácidos R6-C1 ou anidridos ácidos R6-0-R6 na presença de bases, tal como p. ex., trietilamina, nos ésteres racémicos da fórmula (V) R6
0/A
O R2 (V) onde R6 e R2 estão definidos como acima, que depois, para a execução da hidrólise de ésteres (HE) enzimática estereosselectiva, são recolhidos em meios orgânicos, aquoso-orgânicos ou aquosos, homogéneos ou heterogéneos e levados à reacção na presença de uma enzima, no caso da hidrólise com água, e, no caso da alcoólise, com um álcool, tal como, p. ex., n-butanol, a uma temperatura de 10 -80 °C, após cujo decurso, um dos estereoisómeros está presente como álcool da fórmula (IV) e o outro, inalterado, como éster da fórmula (V) e podem ser, deste modo, separados um do outro como descrito em bl), em que os enantiómeros da fórmula (IV) resultantes como álcool são processados adicionalmente como descrito em d), ou c)
Hidrólise química (HQ) se saponificar os enantiómeros da fórmula (V) resultantes como ésteres a álcoois quimicamente enantioméricos segundo processos conhecidos e d) Alquilação (Alq-R1) transformar adicionalmente com compostos da fórmula (VI)
onde
Anel A, R3, R4, R5 e n estão definidos como acima e X2 significa Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf; na presença de bases num solvente adequado aos compostos da fórmula (I), e e) Dissociação do grupo de protecção GP (DGP) caso R2 represente um grupo de protecção (GP) de OH como definido acima em R2, se converter os compostos da fórmula (Ia) R1 Λ O.
SG (la) onde R1 e GP estão definidos como acima, 9 por dissociação do grupo de protecção, segundo processos conhecidos, tal como p. ex., dissociação de GP = benziloximetilo ou GP = benzilo por hidrogenação em Pd/C, ou dissociação de GP = para-metoxibenzilo com, por exemplo, DDQ (2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona), ou dissociação de GP = terc-butil-dimetilsililo, p. ex., com BU4NF, em compostos da fórmula (VII)
(VII) onde R1 está definido como acima f) Alquilação (Alq-R2) que são subsequentemente transformados com compostos da fórmula (III) , X2-R2 (III) onde X1 e R2 estão definidos como acima na presença de bases num solvente adequado, a compostos da fórmula (I), ao produto e à forma enantiomérica respectivamente, em que também é possivel alterar a ordem dos passos reaccionais individuais, como descrito anteriormente em A): A) Alq-R2 -> FE + S / EQ+HE + S [-» HQ] -» Alq-R1 [-» DGP Alq-R2] —> produto/forma enantiomérica 10 em: [-> DGP -> Alq-R2] B) Alq-R1 -> FE + S / EQ+HE + S [-> HQ] -> Alq-R —> produto/forma enantiomérica ou -> DGP -> Alq-R1 -> C) Alq-GP -> FE + S / EQ+HE + S -> HQ —>Alq-R2 produto/forma enantiomérica ou DGP -+ Alq-R2 -+ D) Alq-SG -+ FE + S / EQ+HE + S -+ Alq-R1 -A produto/forma enantiomérica.
Lantes processuais
Em seguida estão representados var: possíveis nos esquemas I até IV: 11
Esquema I
12
Esquema II
13
Esquema III
Ο X V rH < Β / ο X ο
14 <0
Esquema III
15
Esquema IV
16
Esquema IV
17 0 processo de acordo com a invenção é económico, simples e rápido. 0 processo evita completamente o risco da migração do grupo acilo, não exige guantidades equimolares de substâncias de partida ou auxiliares opticamente puras, nem reagentes caros, nem resolução racémica por cromatografia em fases guirais, nem guantidades desproporcionadamente grandes de solvente e nem passos de trabalho de elevado custo. A perda de 50%, tipica para resoluções racémicas, pode ser evitada por utilização de ambos os enantiómeros e alteração da ordem das alquilações. Preferido é o denominado processo enantioconvergente (ver esquema IV ou processo C) e D) ), no qual se procede, p. ex., como em seguida: alquilação de cis-1,3-ciclo-hexanodiol da fórmula (II) com um composto da fórmula (III), em que R2 como GP é seleccionado de modo a que o GP possa ser fácil e selectivamente dissociado no decurso da síntese ulterior, o GP é portanto, p. ex., benzilo, ou para- metoxibenzilo ou terc-butil-dimetilsililo, se submete o composto da fórmula (IV) obtido, a uma formação de éster, ou hidrólise de ésteres (ver acima) enzimática estereosselectiva e, ocorrida a separação de álcool não transformado e éster se converte ambos, separados e por vias distintas, no mesmo produto opticamente puro, em que se transforma o álcool (como descrito na primeira parte), p. ex., com um composto da fórmula (VI) a um composto da fórmula (Ia), se transforma este depois, por dissociação do grupo GP a um composto da fórmula (VII), e se transforma este depois com um composto da fórmula (III), com R2 tal como desejado no produto, a um composto da fórmula (I), convertendo-se, pelo contrário, o éster isomérico por hidrólise de ésteres simples a um composto da fórmula (IV), e apenas se transforma este, depois, com um composto da fórmula (III) , com R2 tal como desejado no produto, a um composto da fórmula (VIII), 18 (VIII) R2 ο, .0
SG se transforma este depois, por dissociação do grupo GP, a um composto da fórmula (IV), R2
(IV) e se transforma este depois com um composto da fórmula (VI), a um composto da fórmula (I). R2
O
O R1
(I)
De um modo preferido são utilizados compostos da fórmula (III) X-k (III) onde X1 significa Cl, Br, I, OMs ou OTs, de um modo preferido em particular, aqueles com X1 Cl, Br ou I. 19
Preferido é um processo para a preparação dos compostos da fórmula (I) , J <> onde representam: R1 N^(CH2)n. R5 com Anel A fenilo, anel heteroaromático de 5-12 membros, que pode conter um ou vários heteroátomos do grupo N, 0 ou S, anel aromático anelado/biciclico de 8 até 14 membros, cicloalquilo (C3-C8) ; R3 H, CF3, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , fenilo; R4, R5 H, F, Br, CF3, OCF3, alquilo (Ci-C6) , O-alquilo (Ci-C6) ; n 1 até 2; R2 alquilo (Ci-Cg) , em que nos grupos alquilo, um ou vários grupos CH2 podem estar substituídos por 0, CO, S, SO ou SO2, e alquilo pode estar substituído uma até três vezes por F, Cl, Br, CF3, CN, N02, NHAc, NHBoc, NH-CO- 20 C(CH3)3, hidroxilo, OCF3, O-alquilo (Οι-Οε) / COOH, CO-benzoxilo, CO-O-alquilo (C1-C6) , tetrazole, tiazolidin- 2.4- diona, indol e arilo (C6-C10) , em que tiazolidin- 2.4- diona e arilo podem estar, por sua vez, substituídos por F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C (CH3) 3, hidroxilo, OCF3, 0-alquilo (C1-C6) , COOH, CO-benzoxilo, CO-O-alquilo (C1-C6) , alquilo (Ci-Cô) , O-alquilo (Ci-Cô) ou tetrazole.
Preferido em particular é um processo para a preparação dos compostos da fórmula (I),
Anel A fenilo; R3 alquilo (C1-C4) ; R4, R5 H, alquilo (C1-C4) , O-alquilo (C1-C4) ; η 1 ; 21 R2 alquilo (Ci-Cs) , em que nos grupos alquilo, um ou vários grupos CH2 podem estar substituídos por 0, CO, S, SO ou S02, e alquilo pode estar substituído uma até três vezes por F, Cl, Br, CF3, CN, N02, NHAc, NHBoc, NH-CO-C (CH3) 3, hidroxilo, 0CF3, 0-alquilo (Ci-C6) , COOH, CO-benzoxilo, C0-0-alquilo(Ci-Cô), tetrazole, tiazolidin-2,4-diona, indol e arilo (Ce-Cio) , em que tiazolidin-2,4-diona e arilo podem estar, por sua vez, substituídos por F, Cl, Br, CF3, CN, N02, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C (CH3) 3, hidroxilo, 0CF3, 0- alquilo (Ci-Cô) , COOH, CO-benzoxilo, C0-0-alquilo (Ci-Cô) , alquilo (C1-C6) , 0-alquilo (Ci-Cô) ou tetrazole.
Os resíduos alquilo nos substituintes R2, R3, R4 e R5 podem ser tanto de cadeia linear como ramificados.
Por um anel heteroaromático entende-se tanto anéis mono como também biciclicos com, no máximo, 4 heteroátomos, em particular aqueles que contêm até 4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de oxigénio ou 1 átomo de enxofre, tal como, p. ex., furano, tiofeno, tiazole, oxazole, tiadiazole, triazole, piridina, triazina, quinolina, isoquinolina, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzotriazole. Os anéis aromáticos podem estar mono ou bicílicos e também anelados, tal como, p. ex., naftilo, benzo[1,3]dioxol, di-hidro-benzo[1,4]-dioxina.
Os derivados de 1,3-ciclo-hexano de configuração cis racémicos da fórmula (IV) e da fórmula (VII) são preparados por monoalquilação de cis-ciclo-hexanodiol (composto da fórmula II), mas também podem ser preparados por abertura redutora de acetais correspondentes (R. Hunter et al., J. Org. Chem. 1993, 85, 22 6756), e ainda pela, assim denominada, formação redutora de éter, partindo de éteres de sililo e aldeidos ou cetonas (J. S. Bajwa, X. Jiang, J. Slade, K. Prasad, O. Repic, T. J. Blacklock, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6709-6713).
Os reagentes de alquilação da fórmula III são obteníveis comercialmente ou podem ser preparados segundo métodos conhecidos da literatura, p. ex., por halogenação radicalar de cadeias laterais (ver revisão de literatura R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, página 313, 1989 VCH
Publishers, Inc.) ou a partir dos álcoois ou a partir de derivados preparáveis a partir destes (ver revisão de literatura R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, páginas 353-363, 1989 VCH Publishers, Inc.).
Conhecida é, além disso, (ver J. Chem. Soc. 1925, 127, 2275-2297; J. Chem. Soc. 1922, 121, 2202-2215) a preparação de diferentes brometos do ácido 2-bomometil-benzóico por bromação radicalar que podem ser depois convertidos, por transformação adicional com álcoois, nos ésteres do ácido bromometilbenzóico pertencentes ao grupo dos reagentes de alquilação da fórmula III.
Os reagentes de alquilação da fórmula (VI) ou os álcoois X2 = OH, que podem servir como precursores são obteníveis comercialmente ou podem ser preparados segundo métodos conhecidos da literatura [a). The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Ed.: A. Weissberger, E. C. Taylor): Oxazoles (Ed.: I. J. Turchi); b) . Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl 4a edição, Hetarene III, volume parcial 1; c). I. Simit, E. Chindris, Arch. Pharm. 1971, 304, 425; d). Y. Goto, M. Yamazaki, M. Hamana, Chem. Pharm. Buli. 1971, 19 (10), 2050-2057]. 23
Os agentes de alquilação da fórmula III e VI são transformados, na presença de bases, com 1,3-ciclo-hexanodiol ou derivados de 1,3-ciclo-hexanodiol. Bases adequadas são, por exemplo, hidróxidos tal como KOH, carbonatos tal como CS2CO3, alcoolatos tal como KOtBu, bem como compostos como LDA, BuLi, LiHMDS, KH, NaH e NaHMDS. Solventes adequados são, por exemplo, THF, MTBE, DME, NMP, DMF e clorobenzeno.
Para a resolução racémica dos álcoois estes são recolhidos em solventes orgânicos, tal como, p. ex., dimetoxietano (DME), éter metil-terc-butílico (MTBE), éter di-isopropílico (DIPE), THF, n-hexano, ciclo-hexano, tolueno, clorobenzeno, acetona, dimetilformamida (DMF), diclorometano, 1,2-dicloroetano e terc-butanol, adicionam-se doadores de acilo, tal como acetato de vinilo, propionato de vinilo, butirato de vinilo, 2,2,2-trifluoroetil-2H,2H-perfluorodecanoato, etoxiacetato de vinilo, p-nitro ou p-clorofenilacetato, éter de oxima, anidrido acético, anidrido propiónico, anidrido succinico, anidrido glutárico, anidrido iso-valérico, 2,2,2-tricloroetilbutirato, 2,2,2-trifluoroetil-2H,2H-perfluorodecanoato e mistura-se subsequentemente a mistura reaccional com uma enzima adequada e agita-se a -20 até 80 °C. A fracção em co-solvente na solução encontra-se de um modo preferido em 10-90%, mas, eventualmente, é também vantajoso executar a reacção enzimática em doador de acilo puro, p. ex., acetato de vinilo, sem co-solvente.
Para a resolução racémica dos derivados de éster, p. ex. acetil-, propionil-, butiril- ou glutaril-, estes são submetidos, em meios orgânicos, aquoso-orgânicos ou aquosos, homogéneos ou heterogéneos, na presença de uma enzima adequada, a uma hidrólise ou alcoólise (p. ex. com n-butanol) estereosselectiva, a uma temperatura de 10 - 80 °C, 24 eventualmente na presença de co-solventes (ver acima) e um tampão, em que a mistura reaccional contém, de um modo preferido, 2 - 50% em peso de éster.
A preparação dos derivados de éster acima mencionados também pode ocorrer segundo métodos conhecidos da literatura, por exemplo, por transformação do álcool com cloretos ácidos, tal como cloreto de acetilo ou anidridos, tal como anidrido acético, na presença de uma amina, tal como p. ex., trietilamina ou piridina (ver revisão de literatura R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, pág. 978, 1989 VCH
Publishers, Inc.)
Terminada a reacção, os produtos ou os enantiómeros podem ser separados de modo simples, p. ex., por extracção segundo métodos conhecidos da literatura [a). T. Yamano, F. Kikumoto, S. Yamamoto, K. Miwa, M. Kawada, T. Ito, T. lkemoto, K. Tomimatsu, Y. Mizuno, Chem. Lett. 2000, 448; b). B. Hungerhoff, H.
Sonnenschein, F. Theil, J. Org. Chem. 2002, 67, 1781] ou por aplicação de métodos cromatográficos.
Um outro método consiste em, após decurso da reacção enzimática, aumentar nitidamente a hidrossolubilidade do álcool remanescente por derivatização, p. ex., por acilação com anidridos ciclicos, tal como p. ex., com anidrido glutárico, ou por conversão num éster de colina [a) . H. Kunz, M. Buchholz, Chem. Ber. 1979, 112, 2145; b.) M. Schelhaas, S. Glomsda, M. Hánsler, H.-D. Jakubke, H. Waldmann, Angew. Chem. 1996, 108, 82] e alcançar assim uma separação, por extracção, dos ésteres insolúveis e pouco solúveis, respectivamente, em água. Após a separação, a derivatização dos álcoois pode ser invertida por saponificação química ou enzimática. 25
Uma possibilidade particularmente interessante para a separação dos enantiómeros consiste em, no caso da acilação enzimática, seleccionar o doador de acilo de modo a que o enantiómero acilado seja nitidamente mais hidrossolúvel do que o álcool não transformado. Doadores de acilo adequados são, por exemplo, anidridos cíclicos, tal como anidrido succínico. Após o decurso da acilação enzimática, o produto da acilação comporta um grupo carboxilo livre que possibilita uma separação rápida do produto, por extracção aquosa em solução básica, por exemplo com solução aquosa saturada de NaHCCt.
Na resolução racémica enzimática por hidrólise de ésteres procede-se, de um modo preferido, de modo a misturar um éster da fórmula (I), por exemplo com R1 = COCH3, COCH2CH3 ou COCH2CH2CH2COOH numa solução contendo água ou álcool com uma esterase ou lipase e agitar.
Pode ser vantajoso tamponizar a solução mencionada, p. ex., com tampão fosfato ou TRIS [= Tris-(hidroxilometil)-metilamina]. A adição pode ser, p. ex., 0,01-1,0 molar. Uma gama de tampão favorável é um pH 5-10.
Como enzimas são empregues, de um modo preferido hidrolases de fígados de mamíferos, tal como p. ex., lipase de pâncreas de porco (Fluka) ou de microrganismos, tal como por exemplo, lipase B de Candida antarctica (Roche Diagnostics) , lipase OF de Candida rugosa (Meito Sangyo), Lipase SL de Pseudomonas cepacia (Meito Sangyo), lipase L-10 de espécies de Alcaligenes (Roche Diagnostics), e lipase QL de espécies de Alcaligenes (Meito Sangyo). Tratando-se, nos ésteres empregues, de derivados de ácido glutárico tal como, p. ex., éster mono-(3-benziloxi-ciclo-hexílico do ácido glutárico, pode ser vantajoso utilizar a 26 glutaril-7-ACA-acilase (Roche Diagnostics) no lugar das lipases acima mencionadas.
Preferida em particular é a lipase B de Candida antarctica (Roche Diagnostics), em que pode ser vantajoso utilizar a enzima livre ou uma forma imobilizada da enzima, p. ex. um dos três produtos actualmente obteníveis comercialmente.
Qualquer uma das enzimas mencionadas pode ser empregue na forma livre ou imobilizada (Immobilized Biocatalysts, W. Hartmeier, Springer Verlag Berlin, 1988). A quantidade de enzima é seleccionada em função da velocidade de reacção, ou do tempo de reacção ambicionado e do tipo da enzima (p. ex. livre ou imobilizada) e é fácil de determinar por ensaios prévios simples. A recuperação da enzima pode ocorrer por liofilização. A separação (e eventualmente a reutilização ulterior) da enzima pode ser facilitada pela imobilização.
Através da condução da reacção adequada consegue-se obter sempre pelo menos um enantiómero opticamente puro. Quando se ambiciona um éster opticamente puro, a transformação deveria ser, no caso de uma formação de éster enzimática, abaixo (ou igual) a 50%, no caso de uma hidrólise ou alcoólise enzimática, acima (ou igual) a 50%. Quando se ambiciona um álcool opticamente puro, a transformação deveria ser, no caso de uma formação de éster catalisada por enzima, acima (ou igual) a 50%, no caso de uma hidrólise ou alcoólise, abaixo (ou igual) a 50%. A determinação da transformação da reacção enzimática ocorreu por HPLC directamente a partir da mistura reaccional ou 27 por cálculo a partir das purezas ópticas dos produtos reaccionais (éster e ácido) , que foram igualmente determinadas directamente a partir da mistura reaccional por HPLC em fase quiral. A presente invenção deve ser explicada em maior detalhe através dos exemplos seguintes.
Exemplos:
Todos os produtos, ou misturas de produtos brutos isolados foram identificados por RMN de ΧΗ e espectros de massa ou por HPLC. A pureza óptica dos ésteres e álcoois foi determinada por HPLC, p. ex., em Chiralpak AD 250 X 4, 6 (Daicel) ou Chiracel OD 250 x 4,6. 28
Em relação ao esquema la:
Exemplo 1 Síntese de éster metílico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-metil-benzóico racémico
Dissolveram-se 500 g (4,3 mole) de cis-1,3-ciclo-hexanodiol em 5 L de NMP e misturou-se com 336 g (3,0 mole) de terc-butilato de potássio (KOtBu). A temperatura interna subiu para 28 °C. Agitou-se 30 min., arrefeceu-se depois aos -5 °C e misturou-se, gota a gota, com 370 g (a cerca de 94%, cerca de 1,4 mole) de éster metílico do ácido 2-bromometil-6-metil-benzóico, o qual se pode preparar, p. ex., por metanólise de brometo do ácido 2-bromometil-6-metil-benzóico ou por bromação de éster metílico do ácido 2,6-dimetilbenzóico. Agitou-se 30 min. e diluiu-se depois com 5 L de água. Após tripla lavagem com, respectivamente, 3 L de n-heptano e rejeição das soluções de n-heptano extraiu-se a fase aquosa remanescente, quatro vezes, com, respectivamente, 2,5 L de MTBE. Lavaram-se as fases de MTBE reunidas, uma vez, com 5 L de água, secaram-se com Na2S04 e concentraram-se subsequentemente por evaporação, sob pressão reduzida. Obtiveram-se 234 g do composto desejado como óleo amarelado, que se empregou, sem purificação adicional, na reacção seguinte (p. ex. uma resolução racémica); RMN de ΧΗ (CDCls), δ = 1,27 (m, 1 H) , 1,45 (m, 1 H) , 1,55 (m, 1 H) , 1,74 (m, 1 H) , 1,83 (m, 1 H) , 2,05 (m, 1 H) , 2,34 (s, 3 H) , 3,47 (m, 29 1 Η), 3,72 (m, 1 Η), 3,91 (s, 3 Η), 4,58 (dd, 2 Η), 7,15 (d, 1 Η) , 7,20 (d, 2 Η), 7,27 (m, 1 Η) .
Exemplo 2
Resolução racémica de éster metílico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-metil-benzóico
Dissolveram-se 490 g do éster metilico do ácido cis 2 — (3 — hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-metil-benzóico racémico, bruto (ver Exemplo 1) em 3,1 L de cloreto de metileno e 850 mL de acetato de vinilo, misturou-se com 18 g de Novozym 435 e agitou-se a 21-24 °C. Após 28 h, adicionaram-se 2 g adicionais de Novozym 435. Após um total de 44 h, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima e concentrou-se o filtrado por evaporação sob pressão reduzida, obtiveram-se 540 g. A cromatografia do resíduo em cerca de 6 kg de sílica gel (éster etílico do ácido acético/n-heptano 1:1) originou 184 g de éster metílico do ácido (IR, 3S)-2-(3-hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-
metil-benzóico; > 98% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4,6/ 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA) ; RMN de 1H (CDC13) , δ = 1,27 (m, 1 H) , 1,45 (m, 1 H) , 1,55 (m, 1 H) , 1,74 (m, 1 H), 1,83 (m, 1 H) , 2,05 (m, 1 H) , 2,34 (s, 3 H) , 3,47 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H) , 3,91 (s, 3 H) , 4,58 (dd, 2 H) , 7,15 (d, 1 H) , 7,20 (d, 2 H) , 7,27 (m, 1 H) , e 239 g do acetato (1S,3R) 30 (93% de ee, HPLC em Chiralcel OD/20 250 x 4, 6, 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 100 :1:0,5) .
Exemplo 3 Síntese de 4-iodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol
Dissolveram-se 150,0 g (0,63 mole) de 4-clorometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol em 2,7 L de THF e misturou-se com 106 g (0,71 mole) de Nal. Agitou-se 4 h e deixou-se em repouso durante a noite, filtrou-se os sais por sucção e concentrou-se o filtrado em vácuo. Após cerca de 1-2 horas, o iodeto desej ado solidificou, rendimento: 216 g, P· f. 58-59 °C. RMN de (CDCls) : δ = 2,30 (s, 3 H) , 3, 88 (s, 3 H) , 4,34 (s, 2 H), 6,97 (dd, 1 H), 7 ,34 (t, 1 H) , 7,52 (d, 1 H) , 7,58 (d, 1 H) . 31
Exemplo 4 Síntese de éster metílico do ácido (IR, 3S)—2—{3—[2—(3 — metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-1-oximetil}-6-metil-benzóico
Dissolveram-se 184 g (0,66 mole) de éster metílico do ácido (IR, 3S)-2-(3-hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-metil-benzóico (ver Exemplo 2) em 2,2 L de t-BuOMe. Adicionaram-se 88,0 g (cerca de 55%, 1,8 mmole) de NaH e agitou-se 45 minutos a 20-22 °C. Adicionaram-se 282 g (83,8 mmole) de 4-iodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol (ver Exemplo 3), agitou-se 8 horas a 22 °C e deixou-se em repouso durante a noite. Agitou-se 4 h adicionais e adicionou-se depois cuidadosamente, sob arrefecimento, em primeiro lugar, 200 mL, mais tarde 1,5 L adicionais de água. Separou-se a fase orgânica, secou-se (Na2S04) e concentrou-se sob pressão reduzida. Obtiveram-se 383 g de produto bruto, que cromatograf ou-se em cerca de 6 kg de sílica gel (diclorometano/acetona 19:1), rendimento: 199 g de um óleo amarelado ; RMN de ΧΗ (CDC13) , δ = 1,15- 1,32 (m, 4 H) , 1,81 (m, 1 H), 2 , 00 (m, 1 H), 2 ,07 (m, 1 H) , 2,34 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,51 (m, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H) , 3,87 (s, 3 H) , 3, 90 (m, 3 H) , 4,48 (s, 2 H) , 4, 60 (s, 2 H), 6, 96 (m, 1 H), 7,12-7,35 (m, 4 H) , 7,53 (s, 1 H) , 7,58 (d, 1H) . 32
Exemplo 5 Síntese de ácido (IR,3S)-2-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-l-oximetil}-6-metil-benzóico
Dissolveram-se 199 g (0,41 mole) de éster metílico do ácido (IR, 3S) — 2 —{3 —[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-l-oximetil}-6-metil-benzóico (ver Exemplo 4) em 2 L de etanol. Juntou-se 250 mL de NaOH a 33% e aqueceu-se 15 horas até refluxo. Separou-se o etanol por destilação em vácuo, dissolveu-se o resíduo em cerca de 2 L de água e lavou-se, quatro vezes, com, respectivamente, 500 mL de éter MTB. Acidificou-se a fase aquosa, sob arrefecimento, com ácido clorídrico concentrado a pH 1 e extraiu-se o produto oleoso resultante com 1,5 L de éster acético. Secou-se a solução de éster acético e concentrou-se em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 1,2 L de DIPE a cerca de 40 °C. Após cristalização e secagem em vácuo a 60 °C obtiveram-se 132,5 g do ácido carboxílico desejado; p. f. 103-105 °C; > 98% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CHsCN 90:7:1 + 0,1% TFA); RMN de ΧΗ (CDC13), δ = 1,14-1,38 (m, 4 H) , 1,80 (m, 1 H) , 1,93 (m, 2 H) , 2,41 (s, 3 H) , 2,44 (s, 3 H) , 2,61 (m, 1 H) , 3,40 (m, 2 H) , 3,86 (s, 3 H) , 4,53 (s, 2 H) , 4,68 (dd, 2 H) , 6,98 (dd, 1 H) , 7,17-7,36 (m, 4 H) , 7,55 (s, 1 H) , 7,61 (d, 1 H) . 33
Exemplo 6 Síntese de 4-iodometil-2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol
°X
Dissolveram-se 6,0 g de 4-clorometil-2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol em 120 mL de THF e misturou-se com 4,18 g (27,9 mmole) de Nal. Agitou-se 3,5 h, juntou-se 1,5 g adicionais de Nal e aqueceu-se aos 35 °C. Após 30 minutos, filtrou-se os sais por sucção e concentrou-se o filtrado em vácuo; rendimento: 10,1 g, p. f. 104-105 °C; RMN de (CDC13) : δ = 2,29 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H) , 4,34 (s, 2 H), 7,24 (d, 2 H), 7,88 (d, 2 H) .
Exemplo 7 Síntese de éster metílico do ácido (IR,3S)—2—{3—[2—(4— metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-l-oximetil}-6-metil-benzóico
Dissolveram-se 36,0 g (0,129 mole) de éster metílico do ácido (IR,3S)-2-(3-hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-metil-benzóico (ver Exemplo 2) em 430 mL de tBuOMe. Adicionou-se 17,2 g (cerca 34 de 55%, 0,35 mole) de NaH e agitou-se 30 minutos a 23 °C. Adicionou-se 55,1 g (0,166 mole) de 4-iodometil-2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol (Exemplo 6). Após 6 horas de agitação e repouso durante 2 dias, adicionou-se, sob arrefecimento, 400 mL de água e separou-se a fase orgânica. Após secagem (Na2S04) e concentração, cromatografou-se o produto bruto (75 g) em sílica gel (cerca de 1 kg) (diclorometano/acetona 19:1), rendimento: 42 g do derivado de 1,3-ciclo-hexanodiol dialquilado como óleo amarelado; RMN de (CDCI3) , δ = 1,16-1,31 (m, 4 H) H) , 1,97-2,1 (m, 2 H) , 2,34 (s, 3 H) , 2,39 (s, 3 H) H) , 2,52 (m, 1 H) , 3,27 (m, 1 H) , 3,37 (m, 1 H) , 3,89 (s, 3 H) , 4,47 (s, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 7,13 (d, 1 H), 7,20-7,28 (m, 4 H), 7, 88 (d, 1 H) .
Exemplo 8 Síntese de ácido (IR,3S)-2-{3-[2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-l-oximetil}-6-metil-benzóico
Dissolveram-se 42,0 g (0,09 mole) de éster metílico do ácido (IR,3S)—2—{3—[2—(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-l-oximetil}-6-metil-benzóico (ver Exemplo 7) em 420 mL de etanol. Juntou-se 45 mL de NaOH a 33% e aqueceu-se cerca de 20 horas até refluxo. Separou-se o etanol por destilação em vácuo, dissolveu-se o resíduo em 500 mL de água e 35 lavou-se a solução, quatro vezes, com, respectivamente, 100 mL de éter MTB. Acidificou-se (pH 1) a fase aquosa, sob arrefecimento, com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se o produto oleoso resultante com éster acético. Secou-se a solução de éster acético e concentrou-se em vácuo. Dissolveu-se o resíduo, ao calor, em 250 mL de DIPE. A cristalização iniciou-se aquando do arrefecimento. Terminada a cristalização e secagem em vácuo a 60 °C, obtiveram-se 28,4 g do ácido carboxílico desejado; p. f. 117-119 °C; > 98% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 90:7:1 + 0,1% TFA) ; RMN de ΧΗ (CDCls), δ = 1,14-1,36 (m, 4 H) , 1,80 (m, 1 H) , 1,91 (m, 2 H) , 2,39 (s, 3 H) , 2,40 (s, 3 H) , 2,46 (s, 3 H) , 2,64 (m, 1 H) , 3,40 (m, 2 H) , 4,54 (s, 2 H) , 4,68 (dd, 2 H) , 7,17-7,30 (m, 5 H) , 7, 91 (d, 2 H) .
Exemplo 9 Síntese de 4-iodometil-2-(3-metil-fenil)-5-metil-oxazol
Dissolveram-se 6,0 g de 4-clorometil-2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol em 120 mL de THF e misturou-se com 4,5 g (30 mmole) de Nal. Agitou-se 5 h e deixou-se depois em repouso durante a noite. A separação da substância sólida e concentração do filtrado em vácuo originou 10,2 g do iodeto desejado; p. f. ~ 32 °C; RMN de (CDC13) : δ = 2,30 (s, 3 H) , 2,40 (s, 3 H) , 4,34 (s, 36 2 Η), 7,24 (d, 1 Η), 7,32 (t, 1 Η), 7,77 (d, 1 Η), 7,83 (d, 1 Η) .
Exemplo 10 Síntese de éster metílico do ácido (IR,3S)-2-{3-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-l-oximetil}-6-metil-benzóico
Dissolveram-se 36,0 g (0,129 mole) de éster metílico do ácido (IR,3S)-2- (3-hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-metil-benzóico (ver Exemplo 2), em 430 mL de tBuOMe. Adicionou-se 17,19 g (cerca de 55%, 0,35 mole) de NaH e agitou-se 30 minutos a 20-22 °C. Adicionaram-se 55,1 g (0,166 mole) de 4-iodometil-2-(3- metil-fenil)-5-metil-oxazol (ver Exemplo 9). Após 6 horas de agitação e repouso durante 2 dias, adicionou-se, sob arrefecimento, 400 mL de água e separou-se a fase orgânica. Após secagem (Na2S04) e concentração, cromatografou-se o produto bruto (75 g) em sílica gel (1,2 kg) (diclorometano/acetona 19:1), rendimento: 49 g de éster metílico do ácido (IR,3S)-2-{3-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-l-oximetil}-6-metil-benzóico; RMN de (CDC13) , δ = 1,13-1,31 (m, 4 H), 1,80 (m, 1 H) , 1,97-2,1 (m, 2 H) , 2,34 (s, 3 H) , 2,40 (s, 3 H) , 2,41 (s, 3 H) , 2,52 (m, 1 H) , 3,27 (m, 1 H) , 3,37 (m, 1 H) , 3,90 (s, 37 3 Η), 4,48 (s, 2 Η), 4,59 (s, 2 Η), 7,12-7,33 (m, 4 Η), 7,78 (d, 1 Η), 7,84 (s, 1 Η).
Exemplo 11 Síntese de ácido (IR, 3S)-2-{3-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-l-oximetil}-6-metil-benzóico
Dissolveram-se 49,0 g (0,09 mole) de éster metílico do ácido (lR,3S)-2-{3-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4- ilmetoxi]-ciclo-hexil-l-oximetil}-6-metil-benzóico (ver Exemplo 10) em 500 mL de etanol. Juntou-se 50 mL de NaOH a 33% e aqueceu-se cerca de 14 horas até refluxo. Separou-se o etanol por destilação em vácuo, dissolveu-se o residuo em 500 mL de água e lavou-se a solução, três vezes, com, respectivamente, 150 mL de éter de MTB. Acidificou-se (pH 1) a fase aquosa, sob arrefecimento, com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se o produto oleoso com éster acético. Secou-se a solução de éster acético e concentrou-se em vácuo. Dissolveu-se o resíduo, ao calor, em 250 mL de DIPE. A cristalização iniciou-se aquando do arrefecimento. Terminada a cristalização e secagem em vácuo a 60 °C, obtiveram-se 29,9 g do ácido carboxílico desejado; p. f. 109-111 °C; > 98% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 90:7:1 + 0,1% TFA); RMN de 1ti (CDCls), δ = 1,14-1,36 (m, 4 H) , 1,80 (m, 1 H) , 1,93 (m, 2 H) , 38 2,40 (s, 2 χ 3 Η), 2,45 (s, 3 Η), 2,64 (m, 1 Η), 3,40 (m, 2 Η), 4,53 (s, 2 Η), 4,68 (dd, 2 Η), 7,17-7,34 (m, 5 Η), 7,81 (d, 1 Η) , 7,85 (s, 1 Η) .
Em relação ao esquema lia
Exemplo 12
Resolução racémica de cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 24,9 g do cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol (preparado por alquilação de cis-1,3-ciclo-hexanodiol com 4-iodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol) em 100 mL de acetato de vinilo, misturou-se com 1,0 g de Chirazyme L-2, liof., e agitou-se a 20-23 °C. Após aproximadamente 30 minutos, separou-se a enzima por filtração e concentrou-se a solução em vácuo, produto bruto: 25,8 g. Após cromatografia em sílica gel (n-heptano/éster acético 10:1 0:1), obtiveram-se 13,7 g (IS, 3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol e 11,3 g do composto de acetilo (IR,3S). 39
Exemplo 13
Preparação de (IR,3S)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 11,2 g do acetato (1R,3S) do Exemplo 12 em cerca de 100 mL de MeOH, misturou-se com 0,5 mL de NaOMe (a 30%) e agitou-se a 20-23 °C. Após 3,5 h, neutralizou-se com ácido acético concentrado, recolheu-se com éster acético, lavou-se com NaHCCE, secou-se com Na2SC>4 e concentrou-se em vácuo. Após filtração sobre silica gel (n-heptano/éster acético 10:1 - 0:1), obtiveram-se 8,8 g de (IR,3S)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol com 92% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 90:7:1 + 0,1% TFA).
Exemplo 14
Sintese de éster metilico do ácido (IR,3S)—2—{3—[2 — (3 — metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-1-oximetil}-6-metil-benzóico
Recolheu-se 1,4 g (4,4 mmole) de (IR,3S)-3-[2-(3-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexanol (ver Exemplo 13) 40 em 15 mL de tBuOMe, misturou-se, a 24-27 °C, com 1,20 g (10,7 mmole) de KOtBu e agitou-se cerca de 30 minutos. Arrefeceu-se aos 0-5 °C, juntou-se, gota a gota, 1,89 g (a cerca de 94%, cerca de 7,4 mmole) de éster metilico do ácido 2-bromometil-6-metil-benzóico e agitou-se em primeiro lugar 30 minutos a 0-5 °C. Sem arrefecimento adicional, a mistura reaccional tinha, após 1,5 horas, uma temperatura de cerca de 20 °C. Após agitação durante a noite e adição de cerca de 200 mg de KOtBu, a reacção estava terminada após uma hora adicional de agitação a 22 °C. A separação por destilação em vácuo do solvente, distribuição do residuo entre água e tBuOMe e secagem da fase orgânica contendo produto originou, após concentração em vácuo, 1,6 g de éster metilico do ácido (IR, 3S)-2-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-l-oximetil}-6-metil-benzóico como óleo amarelado; RMN de 1R (CDCI3) , δ = 1,15-1,32 (m, 4 H) , 1,81 (m, 1 H) , 2,00 (m, 1 H) , 2,07 (m, 1 H) , 2,34 (s, 3 H) , 2,40 (s, 3 H) , 2,51 (m, 1 H) , 3,27 (m, 1 H) , 3,37 (m, 1 H) , 3,87 (s, 3 H) , 3,90 (s, 3 H) , 4,48 (s, 2 H) , 4,60 (s, 2 H) , 6,96 (m, 1 H) , 7,12-7,35 (m, 4 H) , 7,53-7, 60 (m, 2 H) . 41
Exemplo 15 Síntese de éster metílico do ácido (IS,3R)—2 — {3—[2—(3 — metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-1-oximetil}-6-metil-benzóico
MeO
Partindo de (IS,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol do Exemplo 12 consegue-se chegar, por alquilação, analogamente ao Exemplo 14, a éster metílico do ácido (lS,3R)-2-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-l-oximetil}-6-metil-benzóico; os dados da RMN de ΧΗ estão em conformidade com os do Exemplo 14.
Exemplo 16
Resolução racémica de cis-3-[2-(4 — fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol,
Preparação de (IS,3R)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4- ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol
42
Recolheu-se 30 mg de cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol racémico em aproximadamente 3 mL de diclorometano, misturou-se com 60 mg de p-nitrofenilacetato e com 10 mg de Novozyme 435 agitou-se a 20-23 °C. Após 70 h, separou-se a enzima imobilizada por filtração. A determinação da pureza óptica directamente da mistura reaccional concentrada por evaporação, originou para (IS,3R)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol > 95% de ee (HPLC em Chiralpak AD 250 x 4, 6/ 1 mL/min., acetonitrilo) e para o acetato (IR, 3S), 95% de ee (HPLC em Chiralpak AD 250 x 4,6, 1 mL/min., acetonitrilo). Para o isolamento de (IS,3R)-3-[2-(4-fluoro-fenil) -oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol, cromatografou-se o produto bruto em silica gel (EE/n-heptano); rendimento 12 mg, 96% de ee .
Exemplo 17
Sintese de éster metilico do ácido (IS,3R)-2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-l-oximetil}-6-metilbenzóico
Partindo de (IS,3R)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol do Exemplo 16 consegue-se chegar, por alquilação com éster metilico do ácido 2-bromometil-6-metil- 43 benzóico, a éster metílico do ácido (IS,3R)-2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-l-oximetil}-6-metil-benzóico (ver Exemplo 35).
Exemplo 18
Resolução racémica de 3-[2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol
rac. em que R4 = p-Me-, R5 = H e R3 = Me)
Dissolveram-se 16,3 g do 3-[2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol racémico em 100 mL de acetato de vinilo, misturou-se com 1,9 g de Chirazyme L-2, liof., e agitou-se a 20-23 °C. Após aproximadamente 30 minutos, separou-se a enzima por filtração e concentrou-se a solução em vácuo, produto bruto: 16,6 g. Após cromatografia em silica gel (n-heptano/éster acético 10:1 - 0:1), obtêm-se 8,6 g de (1S,3R)-3-[2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol e 6,8 g do acetato (1R,3S). 44
Exemplo 19
Preparação de (IR,3S)-3-[2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 6,8 g do composto acetilo (1R,3S) do Exemplo 18 em cerca de 65 mL de MeOH, misturou-se com 0,32 mL de NaOMe (a 30%) e agitou-se a 20-23 °C. Após 4 h, neutralizou-se com ácido acético, concentrou-se em vácuo, recolheu-se com éster acético, lavou-se com NaHCCç, secou-se (Na2S04) e concentrou-se em vácuo. Após filtração sobre sílica gel (n-heptano/éster acético 10:1 - 0:1), obtêm-se 8,8 g do (IR,3S)-3-[2-(4-metil- fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol desejado com 95% de ee (HPLC em Chiralpak AD 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 90:7:1 + 0,1% TFA). 45
Exemplo 20
Resolução racémica de cis-3-[2-fenil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 2,0 g de cis-3-[2-fenil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol racémico em 50 mL de acetato de vinilo, misturou-se com 0,1 g de Chirazyme L-2, liof., e agitou-se a 20-23 °C. Após aproximadamente 5 h, separou-se a enzima por filtração e concentrou-se a solução em vácuo. Após cromatografia em silica gel (n-heptano/éster acético 2:1 -1:2), obtém-se 1,0 g de (IS,3R)-3-[2-fenil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol como substância sólida amarelo claro e 0,96 g do composto (IR,3S) acetilado como óleo incolor.
Exemplo 21
Preparação de (IR,3S)-3-[2-fenil-5-metil-oxazol-4- ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 0,96 g do composto de acetilo (1R,3S) do Exemplo 20 em cerca de 5-10 mL de MeOH, misturou-se com 0,1 mL de NaOMe (a 30%) e agitou-se a 20-23 °C. Após 3 h, neutralizou-se com ácido acético e concentrou-se em vácuo, recolheu-se com 46 éster acético, lavou-se com NaHCCt saturado, secou-se (MgSCU) e concentrou-se em vácuo. Após filtração sobre silica gel (n-heptano/éster acético 10:1 - 0:1), obtiveram-se 0,84 g do (IR,3S)-3-[2-fenil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol desejado com 95% de ee (HPLC em Chiralpak AD 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CHsCN 25:1:0,5 + 0,1% TFA).
Exemplo 22
Resolução racémica de cis-3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 2,0 g do cis-3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol racémico em 50 mL de acetato de vinilo, misturou-se com 0,1 g de Chirazyme L-2, liof., e agitou-se a 20-23 °C. Após aproximadamente 5 h, separou-se a enzima por filtração e concentrou-se a solução em vácuo. Após cromatografia em silica gel (n-heptano/éster acético 2:1 - 1:2), obtiveram-se 1,16 g de (IS,3R)-3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol e 0,79 g do acetato (IR,3S). 47
Exemplo 23
Preparação de (IR,3S)-3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 0,79 g de acetato do Exemplo 22 em cerca de 5-10 mL de MeOH, misturou-se com 0,1 mL de NaOMe (a 30%) e agitou-se a 20-23 °C. Após 3 h, neutralizou-se com ácido acético diluido e concentrou-se em vácuo, recolheu-se com éster acético, lavou-se com NaHCCb saturado, secou-se (MgSCh) e concentrou-se em vácuo. Após filtração sobre silica gel (n-heptano/éster acético 10:1 - 0:1), obtiveram-se 0,84 g de (IR,3S)-3-[2-(4-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetoxi] -ciclo-hexan-l-ol como óleo amarelo com 92% de ee (HPLC em Chiralpak AD 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 90:7:1 + 0,1% TFA).
Exemplo 24
Resolução racémica de cis-3-[2-(4 — fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 1,70 g de cis-3-[2-(4 — fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol racémico em 50 mL de acetato 48 de vinilo, misturou-se com 0,1 g de Chirazyme L-2, liof., e agitou-se a 20-23 °C. Após aproximadamente 1,5 h, separou-se a enzima por filtração e concentrou-se a solução em vácuo. Após cromatografia em sílica gel (n-heptano/éster acético 5:1 - 1:1) obteve-se 1,0 g de (IS,3R)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol e 0,75 g do acetato (IR,3S).
Exemplo 25
Preparação de (IR,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 0,75 g de acetato do Exemplo 24 em cerca de 30 mL de MeOH, misturou-se com 0,2 mL de NaOMe (a 30%) e agitou-se a 20-23 °C. Após 1 h, neutralizou-se com ácido acético diluído e concentrou-se em vácuo, recolheu-se com éster acético, lavou-se com NaHCCç saturado, secou-se (MgSCg) e concentrou-se em vácuo, rendimento: 0,59 g de (IR,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol como substância sólida branca com 94% de ee (HPLC em Chiralpak OD/19 250 x 4, 6/ 1 mL/min., heptano/ EtOH/CHsCN 110:2:1 + 0,05% TFA). 49
Em relação ao esquema Ilb
Exemplo 26
Hidrólise estereosselectiva de éster 3-[2-(4-fluoro-fenil) -oxazol-4-ilmetoxil]-ciclo-hexilico do ácido acético, preparação de (IR,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol
Recolheram-se cerca de 10 mg de éster 3-[2-(4-fluoro-fenil) -oxazol-4-ilmetoxil] -ciclo-hexilico do ácido acético racémico (preparado por transformação de 3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol com anidrido acético, analogamente à síntese de éster mono-(3-benziloxi-ciclo-hexílico) do ácido glutárico, ver Exemplo 39) em 2 mL de tampão fosfato (0,1 M, pH = 7,0) e 2 mL de DME e agitou-se, cerca de 20-24 h, com cerca de 5 mg de Chirazyme L-2, liof., a 20-23 °C. Extraiu-se a mistura reaccional com diclorometano. Misturou-se a fase orgânica com tolueno e concentrou-se por evaporação em vácuo. A determinação da pureza óptica originou, para (IR,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexan-l-ol, 99,4% de ee (HPLC em Chiralpak AD 250 x 4,6; 1 mL/min., acetonitrilo) e para o acetato (1S,3R), 98,9% de ee (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4,6, 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 110:5:1 + 0,1% TFA). 50
Em relação ao esquema IIIa
Exemplo 27 Síntese de cís-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico
Dissolveram-se 150,0 g (1,29 mole) de cis-1,3-ciclo-hexanodiol em 1,5 L de NMP, misturou-se com 111,6 g (0,99 mole) de terc-butilato de potássio (KOtBu) e agitou-se a 25-27 °C.
Após aproximadamente 30 minutos, arrefeceu-se aos 0 °C e misturou-se, gota a gota, com 78,1 g (0,46 mole) de brometo de benzilo. Agitou-se 15 min. a cerca de 0 °C e juntou-se depois 1,5 L de água.
Após tripla lavagem com 700 mL de n-heptano e rejeição das soluções de n-heptano, extraiu-se a solução aquosa, quatro vezes, com 500 mL de MTBE. Lavaram-se as fases de MTBE reunidas, duas vezes, com, respectivamente, 1 L de água, secaram-se (Na2SC>4) e concentraram-se subsequentemente por evaporação sob pressão reduzida. Obtiveram-se 48,0 g do composto desejado como óleo amarelo límpido; RMN de 1H (CDCI3) , δ = 1,29 (m, 1 H) , 1,43-1,93 (m, 6 H) , 2,06 (m, 1 H) , 2,55 (s (largo), 1 H) , 3,56 (m, 1 H), 3,74 (largo, 1 H), 4,55 (dd, 2 H), 7,25-7,36 (m, 5 H). 51
Exemplo 28
Resolução racémica de 3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
rac.
Dissolveram-se 20,3 g de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol em 35 mL de acetato de vinilo e 125 mL de cloreto de metileno, misturou-se com 2,0 g de Novozym 435 e agitou-se 6 h a 20-23 °C. Após repouso durante a noite, separou-se a enzima por filtração. Retirou-se uma amostra e concentrou-se por evaporação em vácuo. 0 excesso de enantiómeros de (IS, 3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l- 01 perfez > 99% (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA), o excesso de enantiómeros do acetato (1R,3S) perfez 78% (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/ CH3CN 100:1:0,5).
Exemplo 29
Resolução racémica de 3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 100,0 g de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol em 170 mL de acetato de vinilo e 630 mL de cloreto de metileno, 52 misturou-se com 5,0 g de Novozym 435 e agitou-se 26 h a 20-23 °C. Separou-se a enzima por filtração, retirou-se uma amostra e concentrou-se por evaporação em vácuo. O excesso de enantiómeros de (IS, 3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez > 99% (HPLC em
Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CHsCN 25:1:0,5 + 0,1% TFA), o excesso de enantiómeros do acetato (1R,3S) perfez 90% (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/ CH3CN 100:1:0,5).
Exemplo 30
Isolamento de (IS,3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol, separação da mistura de acetato e álcool com piridina-SCç
Agitou-se, a 20-22 °C, 1,9 g da mistura bruta acetato/álcool, da acetilação enzimática estereosselectiva de 3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol (do Exemplo 29), em 10 mL de piridina e 2 mL de DMF com 2 g de piridina-SC>3. Após 4 h, a transformação do benzilciclo-hexanol ao sal de piridina do éster do ácido sulfúrico era quase quantitativa. Diluiu-se a mistura reaccional com 40 mL de água e extraiu-se duas vezes com cerca de 20 mL de MTBE. As fases de MTBE contêm quantitativamente o acetato (1R,3S) inalterado. Concentrou-se a fase aquosa isenta de acetato remanescente por evaporação em vácuo. Misturou-se o residuo com MTBE, o produto da sulfatação solidificou; rendimento: 2,7 g
Agitou-se 2 h, a 55 °C, 2,7 g do sal de piridina do éster do ácido sulfúrico de (IS,3R)-benzilciclo-hexan-l-ol em 45 mL de THF, 4 mL de água e 1 mL de ácido sulfúrico concentrado. Diluiu-se com 40 mL de água, juntou-se cerca de 10 mL de MTBE, separou- 53 se as fases e extraiu-se a fase aquosa uma vez com MTBE. Secaram-se as fases orgânicas reunidas (Na2S04) e concentraram-se por evaporação; rendimento: 640 mg de um óleo amarelo claro. Os dados da RMN estão em conformidade com os dados mencionados no Exemplo 16; o exame da pureza óptica originou > 99% de ee .
Exemplo 31
Isolamento de (IS,3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol, separação da mistura de acetato e álcool por extracção
Recolheu-se 10 g da mistura bruta acetato/álcool do Exemplo 2 9 em cerca de 90 mL de metanol e cerca de 7 0 mL de água e lavou-se três vezes com, respectivamente, cerca de 50 mL de n-heptano. Extraem-se as fases de heptano reunidas (contêm predominantemente o acetato) com 50 mL de metanol/água 1:1. Lavaram-se novamente as fases aquosas reunidas com n-heptano. Após concentração da fase aquosa, obtiveram-se 3,6 g do (IS, 3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol desejado, a concentração das fases de heptano reunidas originou 5,5 g do acetato (IR,3S).
Exemplo 32
Sintese de 4-iodometil-2-(4 — fluoro-fenil)-oxazol
Dissolveram-se 4,0 g (18,9 mmole) de 4-clorometil-2-(4-fluoro-fenil)-oxazol em 80 mL de THF e misturou-se com 3,18 g 54 (21,2 mmole) de Nal. Agitou-se 3 h a 20-23 °C e aproximadamente 12 h a 50 °C, filtrou-se os sais por sucção e concentrou-se o filtrado em vácuo, rendimento: 6,1 g. O produto cristalizou; p. f. 100-102 °C; RMN de XH (CDC13) : δ = 4,34 (s, 2 H), 6,97 (dd, 1 H) , 7,14 (m, 2 H) , 7,68 (s, 1 H) , 8,03 (m, 2 H) .
Exemplo 33
Sintese de (IS,3R)-4-(3-benziloxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-2- (4 — fluoro-fenil)-oxazol
Dissolveram-se 2,0 g (9,7 mmole) de (IS,3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol em 35 mL de tBuOMe. Adicionaram-se 1,3 g (cerca de 55%, 43,7 mmole) de NaH e agitou-se 60 minutos a 22 °C.
Adicionaram-se 3,9 g (12,9 mmole) de 4-iodometil-2-(4-fluoro-fenil)-oxazol (Exemplo 32) e agitou-se aproximadamente 3 horas a 22-23 °C. Após repouso durante a noite, agitou-se 11 h adicionais a 22-23 °C. Juntou-se água sob arrefecimento (cerca de 30 mL) e separou-se a fase orgânica. A secagem (Na2S04) , concentração (rendimento bruto: 4,5 g) e cromatografia em silica gel (diclorometano/acetona 19:1) originou 2,4 g do derivado de 1,3-ciclo-hexanodiol dialquilado de configuração cis, opticamente puro, desejado como substância sólida branca; p. f. 61-62 °C; RMN de ΧΗ (CDC13) , δ = 1,11-1,39 (m, 4 H) , 1,82 (m, 1 H) , 2,07 (m, 2 H) , 2,55 (m, 1 H) , 3,38 (m, 2 H) , 4,55 (s, 2 H) , 55 4,57 (s, 2 Η), 7,13 (m, 2 Η), 7,25-7,35 (m, 5 Η), 7,63 (s, 1 Η) 8,02 (m, 2 Η) .
Exemplo 34 Síntese de (IR,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4- ilmetoxi]-ciclo-hexanol por hidrogenação
Dissolveram-se 2,4 g de (IS,3R)-4-(3-benziloxi-ciclo-hexil-1-oximetil)-2-(4-fluoro-fenil)-oxazol em cerca de 40 mL de metanol, hidrogenou-se, misturado com uma ponta de espátula de Pd/C (10%, com 50% água), cerca de 8 horas, a 20-23 °C, sob pressão normal. A separação por filtração do catalisador e concentração da solução remanescente originou 1,8 g do derivado de 1,3-ciclo-hexanodiol monoalquilado de configuração cis desejado como óleo, que cristalizou aquando da adição de DIPE; rendimento 1, 6 g; P· f. 81-82 °C; RMN de (CDCls) , δ = 1,25 -2,14 (m, 9 H) , 3, 63 (m, 1 H), 3 ,75 (m, 1H), 4,55 (dd, 2 H) , 7,13 (m, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 8,02 (m, 2 H) ; MS (DC1): 292, 3 (100 %) · 56
Exemplo 35 Síntese de éster metílico do ácido (IR, 3S)—2 — {3—[2—(4 — fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-l-oximetil}-6-metil-benzóico
Recolheu-se 0,8 g (2,75 mmole) de (IR,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexanol (do Exemplo 34) em 10 mL de tBuOMe, misturou-se com 0,78 g (6,95 mmole) de KOtBu e agitou-se cerca de 30 minutos a 22-27 °C. Arrefeceu-se aos 0-5 °C, juntou-se, gota a gota, 1,24 g (a cerca de 94%, cerca de 4,8 mmole) de éster metílico do ácido 2-bromometil-6-metil-benzóico, agitou-se em primeiro lugar 2 horas a 3 °C e uma hora adicional a 20 °C. Deixa-se agitar durante a noite a 18 - 21 °C, separa-se depois o solvente por destilação. Distribui-se o resíduo entre água e tBuOMe. Seca-se a fase orgânica (Na2S04) e concentra-se em vácuo; rendimento: 1,04 g de éster metílico do ácido (lR,3S)-2-{3 - [2 - (4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-l-oximetil }-6-metil-benzóico como óleo amarelado; RMN de 1H (CDC13), δ = 1,15-1 , 32 (m, 4 H), 1,82 (m, 1 H) , 1,98- 2,1 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H) , 2,50 (m, 1 H), 3,27 (m, 1 H) , 3,39 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H) , 4,54 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 7,11-7,30 (m, 5 H), 7, 63 (s, 1 H) , 8,02 (m, 2 H) . 57
Exemplo 36 Síntese de (IS,3R)-4-(3-benziloxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-2- (3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol
Dissolveram-se 4,6 g (22,3 mmole) de (IS,3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol em 70 mL de clorobenzeno. Adicionou-se 6,6 g (58,8 mmole) de KOtBu, agitou-se 30 minutos a 22 °C e juntou-se depois 10,3 g (31,3 mmole) de 4-iodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol. A temperatura subiu para os 35 °C. Arrefeceu-se ligeiramente a reacção e agitou-se 2 horas adicionais, a 22-23 °C. Após separação por destilação do clorobenzeno em vácuo, distribuiu-se o resíduo entre tBuOMe e água. Secou-se a fase orgânica (Na2S04) e concentrou-se em vácuo; rendimento bruto: 10,6 g. A substância foi empregue na reacção seguinte sem purificação adicional (hidrogenação, ver Exemplo 37). 58
Exemplo 37 Síntese de (IR,3S)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4- ilmetoxi]-ciclo-hexanol por hidrogenação
Dissolveram-se 10,5 g de (IS,3R)-4-(3-benziloxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol em cerca de 120 mL de metanol, misturou-se com 2 g de Pd/C (10%, com 50% água) e hidrogenou-se, a 20-23 °C, sob pressão normal, durante a noite. A separação por filtração do catalisador e concentração da solução remanescente, distribuição entre éter MTB e água e secagem da fase orgânica originou 6,4 g do derivado de 1,3-ciclo-hexanodiol monoalquilado de configuração cis desejado como óleo amarelo. Cromatografou-se 1 g da substância em sílica gel (éster acético): obtiveram-se 0,8 g de um óleo incolor; RMN de M (CDC1 3), δ \—1 1 LO CM \—1 II 90 (m, 7 H) , 2,12 (m, 1 H) , 2,41 (s, 3 H) , 3, 61 (m, 1 H) , 3,75 (m, 1 H) , 3,87 (s, 3 H) , 4,48 (dd, 2 H) , 6,96 (d, 1 H) , 7,33 (t, 1 H) , 7,53 (s, 1 H) , 7,58 (d, 1 H) ; MS (ES + ) : 318, 27 (83%), 243,18 (100%) . 59
Exemplo 38 Síntese de éster metílico do ácido (IR, 3S)—2 — {3—[2—(3 — metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-1-oximetil}-6-metil-benzóico
Dissolveram-se 136 mg (0,4 mmole) de (IR,3S)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexanol (do
Exemplo 37, hidrogenação) em 1 mL de clorobenzeno a 24-27 °C, misturou-se com 120 mg (1,07 mmole) de KOtBu e agitou-se cerca de 30 minutos. Arrefeceu-se aos 0-5 °C, juntou-se, gota a gota, 189 mg (a cerca de 94%, cerca de 0,78 mmole) de éster metílico do ácido 2-bromometil-6-metil-benzóico e agitou-se em primeiro lugar 30 minutos a 0-5 °C. Sem arrefecimento adicional, a mistura reaccional tinha, após 1,5 horas, uma temperatura de cerca de 20 °C. Após repouso durante a noite e adição de cerca de 20 mg de KOtBu, a reacção estava terminada após uma hora adicional de agitação a 22 °C. A separação por destilação do clorobenzeno em vácuo, distribuição do resíduo entre água e tBuOMe e secagem da fase orgânica contendo produto originou, após concentração em vácuo, 160 mg de éster metílico do ácido (IR,3S)— 2 —{3 —[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil-l-oximetil}-6-metil-benzóico como óleo amarelado; RMN de (CDC13), δ = 1,15-1,32 (m, 4 H) , 1,81 (m, 1 H) , 2,00 (m, 1 H) , 2,06 (m, 1 H) , 2,34 (s, 3 H) , 2,40 (s, 3 H) , 2,51 (m, 1 H) , 3,27 (m, 1 H) , 3,36 (m, 1 H) , 3,87 (s, 3 H) , 3,90 (m, 3 60 Η), 4,48 (s, 2 Η), 4,60 (s, 2 Η), 6,96 (m, 1 Η), 7,12-7,35 (m, 4 Η), 7,53-7, 60 (m, 2 Η).
Em relação ao esquema Illb
Exemplo 39 Síntese de éster mono-(3-benziloxi-ciclo-hexílico) do ácido glutárico
HO
O
O rac.
Agitaram-se, a 21-23 °C, 3,0 g de 3-benziloxi-ciclo-hexan- l-ol, 2,15 g de anidrido glutárico e 3,03 g de trietilamina em 25 mL de cloreto de metileno. Após a transformação completa, deitou-se sobre água, extraiu-se e secou-se com MgS04. Após concentração em vácuo obtiveram-se 4,3 g do composto desejado; RMN de (CDC13) , δ = 1,20-1,28 (m, 4 H) , 1,82 (m, 1 H) , 1,90- 1,97 (m, 3 H) , 2,05 (m, 1 H) , 2,32-2,42 (m, 5 H) , 3,39 (m, 1 H) , 4,55 (dd, 2 H), 4,69 (m, 1 H), 7,25-7,33 (m, 5 H) , 8,7 (largo, 1 H) . 61
Exemplo 40
Hidrólise ciclo-hexílico) preparação estereosselectiva de éster mono-(3-benziloxi-do ácido glutárico, de (IR,3S)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
Distribuíram-se 20 mg de éster mono-(3-benziloxi-ciclo-hexílico) do ácido glutárico racémico (do Exemplo 39) em 2 mL de tampão fosfato, pH 8, e 3-5 gotas de DME, misturou-se com 3-5 mg de Novozym 435 e agitou-se a 21-23 °C. Após cerca de 50% de transformação, distribuiu-se a solução reaccional entre solução aquosa saturada de NaHCCç e éster acético. Secou-se a fase de éster acético e concentrou-se, rendimento: 5 mg de (lR,3S)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol, o excesso de enantiómeros perfez >95% (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA).
Exemplo 41 Síntese de (IR,3S)-4-(3-benziloxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-2- (4-fluoro-fenil)-oxazol
Partindo de (IR, 3S)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol (ver Exemplo 40) consegue-se chegar, por alquilação com 4-iodometil- 62 2-(4-fluoro-fenil)-oxazol (ver Exemplo 32), a (IR,3S)-4-(3- benziloxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-2-(4-fluoro-fenil)-oxazol comparar Exemplo 33.
Exemplos adicionais para a alquilação de cis-1,3-ciclo-hexanodiol
Exemplo 42 Síntese de éster metílico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-metil-benzóico racémico
Dissolvem-se, a 20-23 °C, 5 g (42,8 mmole) de cis-1,3- ciclo-hexanodiol em 50 mL de dimetoxietano (DME), mistura-se com 3,36 g (30 mmole) de terc-butilato de potássio (KOtBu) e agita-se. Após aproximadamente 30 minutos, arrefece-se até aos 5 °C e adiciona-se, gota a gota, 3,7 g (a cerca de 50%) de éster metílico do ácido 2-bromometil-6-metil-benzóico, que se pode preparar, p. ex., por metanólise do brometo de ácido (brometo do ácido 2-bromometil-6-metil-benzóico) ou por bromação de éster metílico do ácido 2,6-dimetilbenzóico. Agita-se lha 5-10 °C e depois durante a noite a 20-23 °C. Junta-se água e éter metil-terc-butílico (MTBE), agita-se vigorosamente, separa-se as fases, lava-se novamente a fase aquosa com MTBE e concentra-se as fases orgânicas reunidas em vácuo. Cromatografa-se o resíduo em sílica gel (éster etílico do ácido acético/n-heptano 1:1). 63
Obtêm-se 600 mg do composto desejado como óleo ligeiramente amarelo, RMN de (CDC13 ), δ = 1,27 (m, 1 H) , 1,45 (m, 1 H) , 1,55 (m, 1 H) , 1 ,74 (m, 1 H) , 1,83 (m, 1 H) , 2,05 (m, 1 H) , 2,34 (s, 3 H) , 3, 47 (m, 1 H), . 3,72 (m, 1 H) , 3 ,91 (s, 3 H), 4,58 (dd, 2 H) , 7, 15 (d, 1 H) , 7,20 (d, 2 H) , 7,27 (m, 1 H) •
Exemplo 43 Síntese de éster metílico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-metil-benzóico racémico
Recolheram-se 10,0 g (86 mmole) de cis-1,3-ciclo-hexanodiol em 150 mL de éter metil-terc-butílico (MTBE), misturou-se, a cerca de 20 °C, com 6,72 g (59,9 mmole) de terc-butilato de potássio (KOtBu) e agitou-se. Após aproximadamente 30 minutos, arrefeceu-se a suspensão até aos 5 °C e misturou-se, gota a gota, com 7,4 g (a cerca de 50%) de éster metílico do ácido 2-bromometil-6-metil-benzóico, que se pode preparar, p. ex., por metanólise do brometo de ácido (brometo do ácido 2-bromometil-6-metil-benzóico) ou por bromação de éster metílico do ácido 2,6-dimetilbenzóico. Agitou-se lha 0-5 °C, aqueceu-se até aos 20-23 °C e deixou-se em agitação durante a noite. Juntou-se água, agitou-se vigorosamente, separou-se as fases, lavou-se novamente a fase orgânica com água e concentrou-se depois a fase orgânica em vácuo. O resíduo (4,6 g) cromatografou-se em sílica gel 64 (éster etílico do ácido acético/n-heptano 1:1). Obtiveram-se 1,2 g do composto desejado como óleo ligeiramente amarelo, RMN de (CDC13 ), δ = 1, 27 (m, 1 H) r 1,45 (m, 1 H) , 1,55 (m, 1 H) , 1, 74 (m, 1 H) , 1,82 (m, 1 H) , 2 ,05 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H) , 3, 46 (m, 1 H) , 3, 72 (m, 1 H) , 3, 91 (s, 3 H), 4,58 (dd, 2 H) , 7, 15 (d, 1 H) , 7,20 (d, 2 H) , 7, 27 (m, 1 H) .
Exemplo 44 Síntese de éster metílico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-metil-benzóico racémico
rac.
Misturaram-se, a 20-23 °C, 5 g (42,8 mmo1e) de cis-1,3- ciclo-hexanodiol em 40 mL de clorobenzeno e 10 mL de 1,3- dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU, dimetilpropilenoureia) com 3,36 g (30 mmole) de terc-butilato de potássio (KOtBu) e agitou-se. Após 10-15 minutos, arrefeceu-se até aos 15-20 °C e adicionou-se, gota a gota, 3,7 g (a cerca de 50%) de éster metílico do ácido 2-bromometil-6-metil-benzóico. Agitou-se 1,5 h a 20 °C e deitou-se depois sobre água. Separou-se a fase orgânica e concentrou-se sob pressão reduzida. Recolheu-se o resíduo em NMP/água e lavou-se duas vezes com n-heptano para a remoção de impurezas. Extraiu-se subsequentemente, duas vezes, com MTBE para o isolamento do produto. Lavaram-se as fases de MTBE reunidas com água, secaram-se (Na2SC>4) e concentraram-se em vácuo. Cromatografou-se 65 o resíduo (1,2 g) em sílica gel (éster etílico do ácido acético/n-heptano 1:1). Obtiveram-se 580 mg do composto desejado como óleo ligeiramente amarelo (m, 1 H) , 1,45 (m, 1 H) , 1,55 (m, 1 H) , 2,05 (m, 1 H) , 2,34 (m, 1 H) , 3, 91 (s, 3 H) , 4,58 (d, 2 H) , 7,27 (m, 1 H) . RMN de ΧΗ (CDCls) r δ = 1,27 (m, 1 H) , 1,74 (m, 1 H) , 1,83 (s, 3 H) , 3, 47 (m, 1 H) , 3, 72 (dd, 2 H) , 7,15 (d, 1 H) , 7,20
Exemplos adicionais para a resolução racémica por formação de éster (FE) enzimática estereosselectiva
Exemplo 45
Resolução racémica de éster metílico do ácido cis-2 —(3 — hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-metil-benzóico
Dissolvem-se 730 mg do éster metílico do ácido cis 2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico racémico em 5 mL de cloreto de metileno e 2 mL de acetato de vinilo, aquece-se até aos 38 °C e mistura-se com 100 mg de Novozym 435.
Após cerca de 5 h, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima e determinou-se a pureza óptica do acetato formado e do álcool não transformado por HPLC (HPLCaCetato: Chiralcel OD 250 x 4,6, 1 mL/min., heptano/EtOH/CHsCN 100:1:0,5; 66
HPLCáicooi· Chiralpak AD 250 x 4, 6/ 1 mL/min., heptano/EtOH/CHsCN 25:1:0,5 + 0,1% TFA) . A determinação da pureza óptica originou para o éster metilico do ácido (3S, IR)-2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-1-oximetil)-6-metil-benzóico, 98% de ee e para o acetato (3R, IS), 86% de ee .
Exemplo 46
Resolução racémica de éster metilico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico
Dissolveram-se 20 mg do éster metilico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico racémico em 2 mL de clorobenzeno e 1 mL de acetato de vinilo, misturou-se, a 22-25 °C, com 8 mg de Chirazyme L-2, liof. (Roche), e agitou-se. Após cerca de 6 h, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima e determinou-se a pureza óptica do acetato formado e do álcool não transformado por HPLC (HPLCacetato · Chiralcel OD 250 x 4, 6, 1 mL/min., heptano/EtOH/CíRCN 100:1:0,5;
HPLCáicooi: Chiralpak AD 250 x 4, 6/ 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA): éster metilico do ácido (3S,IR)-2-(3- hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico 84% de ee e o acetato (3R,IS), 95% de ee . 67
Exemplo 47
Resolução racémica de éster metílico do ácido cis-2- (3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico
Dissolveram-se 1,0 g de éster metílico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico em 10 mL de 1,2-dicloroetano e 2 mL de propionato de vinilo, misturou-se com 25 mg de Chirazyme L-2, liof. (Roche) e agitou-se 40 h a 21-24 °C. A separação por filtração da enzima, concentração do filtrado em vácuo e cromatografia do resíduo em sílica gel (éster etílico do ácido acético/n-heptano 1:1) originou 0,49 g do propionato (3R,1S) com 92% de ee (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4,6, 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 100:1:0,5), RMN de ΧΗ (CDC13) , δ = 1,13 (t, 3 H) , 1,15-1,36 (m, 4 H), 1,79 (m, 1H) , 1, 91 (m, 1 H) , 2,01 (m, 1 H) , 2,30 (q, 2 H) , 2,34 (s, 3H) , 2,35 (m, 1 H) , 3,34 (m, 1 H) , 3,90 (s, 3 H) , 4,58 (dd, 2 H) , 4, 67 (m, 1 H) , 7, 14 (d, 1 H) , 7,19 (d, 1 H) 7,26 (m, 1 H) , bem como 0,3 g do éster metílico do ácido (3 S,IR)-2-(3-hidroxi-ciclo- hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico não transformado com 98% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA) , RMN de ΧΗ (CDC13) , δ = 1,27 (m, 1 H) , 1,45 (m, 1 Η) , 1, LO LO 1 H) , 1,74 (m, 1 H), 1, 83 (m, 1 H) , 2,05 (m, 1H) , 2,34 (s, 3 H) , 3,47 (m, 1 H), 3, 72 (m, 1 H), 3, 91 (s, 3 H), 4,58 (dd, 2 H) , 7,15 (d, 1 H) , 7, 20 (d, 2 H), 7,27 (m , 1 H) . 68
Exemplo 48
Resolução racémica de éster metílico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico HO,,
CO,Me rac. 2IV,&
Dissolveram-se 10 mg do éster metilico do ácido cis 2- (3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico racémico em 1 mL de acetato de vinilo, misturou-se com cerca de 4-6 mg de lipase TL (Pseud. stutzeri, Meito Sangyo) e agitou-se a 22-25 °C. Após > 50% de transformação, terminou-se a reacção por
separação por filtração da enzima e determinou-se a pureza óptica do éster metilico do ácido (3S, IR)-2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico não transformado: > 98% de ee (HPLC em Chiralpak AD 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA).
Exemplo 49
Resolução racémica de éster metilico do ácido cis-2- (3-hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-metil-benzóico
Dissolveram-se 3,9 g do éster metílico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico racémico em 25 mL de cloreto de metileno e 10 mL de acetato de vinilo, 69 aqueceu-se até aos 45 °C e misturou-se com 250 mg de Novozym 435.
Após cerca de 45% de transformação, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima e concentrou-se a mistura reaccional. A cromatografia do residuo em silica gel (éster etílico do ácido acético/n-heptano 1:1) originou 1,9 g do acetato (3R, IS) (> 95% de ee, HPLC em Chiralcel OD 250 x 4, 6, 1 mL/min., heptano/EtOH/CHsCN 100:1:0,5) e 1,9 g do éster metílico do ácido (3 S,IR)-2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico não transformado (82% de ee, HPLC em Chiralpak AD 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA).
Exemplo 50
Resolução racémica de éster metílico do ácido cis-2- (3-hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-metil-benzóico
Dissolveram-se 20 mg do éster metílico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico racémico em 2 mL de tolueno e 1 mL de acetato de vinilo, misturou-se, a 20-23 °C, com 6-8 mg de Chirazyme L-2, liof. (Roche) e agitou-se. Após cerca de 45% de transformação, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima e determinou-se a pureza 70 óptica do acetato (3R,IS) formado: 94% de ee (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4,6, 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 100:1:0,5).
Exemplo 51
Resolução racémica de éster metílico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-metil-benzóico
Dissolveram-se 10 mg do éster metilico do ácido cis-2—(3— hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico racémico em 1 mL de acetato de vinilo, misturou-se com cerca de 4-6 mg de lipase QL (Alcaligenes spec., Meito Sangyo) e agitou-se a 20-23 °C. Após cerca de 52% de transformação, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima e determinou-se a pureza óptica do acetato formado e do álcool não transformado, ee do acetato: 91% (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4,6, 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 100:1:0,5), ee do éster metilico do ácido (3 S,IR)-2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico: > 98% de ee (HPLC em Chiralpak AD 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CHsCN 25:1:0,5 + 0,1% TFA). 71
Exemplo 52
Resolução racémica de éster metílico do ácido cis-2- (3-hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-metil-benzóico
Dissolveram-se 10 mg do éster metílico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico racémico em 1 mL de acetato de vinilo, misturou-se com cerca de 4-6 mg de lipase SL (Pseud. cepacia, Meito Sangyo) e agitou-se a 20-23 °C. Após cerca de 52% de transformação, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima e determinou-se a pureza óptica do acetato formado e do álcool não transformado, ee do acetato: 90% (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4,6, 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 100:1:0,5), ee do éster metílico do ácido (3S, IR) -2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico: > 95% de ee (HPLC em Chiralpak AD 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA). 72
Exemplo 53
Resolução racémica de éster metílico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-metil-benzóico
Dissolveram-se 39 g de éster metílico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico em 250 mL de cloreto de metileno e 50 mL de acetato de vinilo, aqueceu-se até aos 45 °C e misturou-se com 1,0 g de Novozym 435. Após 25 h, adicionou-se 0,5 g adicionais de Novozym 435, Após 6,5 h adicionais, separou-se a enzima por filtração e concentrou-se a mistura reaccional. A cromatografia do resíduo em 630 g de sílica gel (éster etílico do ácido acético/n-heptano 1:1) originou 18,2 g de éster metílico do ácido (3S,IR)-2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico (> 98% de ee, HPLC em
Chiralpak AD-H 250 x 4,6/ 1 mL/min., heptano/EtOH/CHsCN 25:1:0,5 + o, 1% TFA) r RMN de ΧΗ (CDCls), δ = 1,27 (m, 1 H) , 1,45 (m, 1 H) , 1,55 (m, 1 H) , 1 ,74 (m, 1 H), 1,83 (m, 1 H) , 2,05 (m, 1 H) , 2,34 (s, 3 H), 3, 47 (m, 1 H) , 3,72 (m, 1 H) , 3,91 (s, 3 H) , 4,58 (dd, 2 H), 7, 15 (d, 1 H) , 7,20 (d, 2 H), 7,27 (m, 1 H) . 73
Exemplo 54
Resolução racémica de éster metílico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-metil-benzóico
Dissolveram-se 20 mg do éster metílico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico racémico em 2 mL de THF e 1 mL de acetato de vinilo, misturou-se, a 20-23 °C, com 6-8 mg de Chirazyme L-2, liof. (Roche) e agitou-se. Após cerca de 6 h, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima e determinou-se a pureza óptica do acetato formado e do álcool não transformado por HPLC (HPLCacetato: Chiralcel OD 250 x 4,6, 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 100:1:0,5; HPLCáicooi:
Chiralpak AD 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CHsCN 25:1:0,5 + 0,1% TFA): ee do éster metílico do ácido (3S,IR)-2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico 89% e ee do acetato (3R,1S) 95%. 74
Exemplo 55
Resolução racémica de éster metílico do ácido cis-2- (3-hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-metil-benzóico
Dissolveram-se cerca de 15 mg do éster metílico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico racémico em 2 mL de terc-butanol e 1 mL de acetato de vinilo, misturou-se, a 20-23 °C, com cerca de 6 mg de Novozym 435 e agitou-se. Após cerca de 24 h, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima e determinou-se a pureza óptica do acetato formado e do álcool não transformado por HPLC: acetato (3R,1S) 91% de ee (HPLC: Chiralcel OD 250 x 4, 6, 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 100:1:0,5), éster metílico do ácido (3 S,IR)-2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico 96% de ee (HPLC: Chiralpak AD 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA). 75
Exemplo 56
Resolução racémica de éster metílico do ácido cis-2- (3-hidroxi-ciclo-hexiloximetil)-6-metil-benzóico
Dissolveram-se 10 mg do éster metílico do ácido cis-2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico racémico em 1 mL de acetato de vinilo, misturou-se com cerca de 4-6 mg de lipase TL (Pseud. stutzeri, Meito Sangyo) e agitou-se a 20-23 °C. Após > 50% de transformação, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima e determinou-se a pureza óptica do álcool não transformado: éster metílico do ácido (3S, IR) -2-(3-hidroxi-ciclo-hexil-l-oximetil)-6-metil-benzóico > 98% de ee (HPLC em Chiralpak AD 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA).
Exemplo 57
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 35-40 mg de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 0,5-1 mL de acetato de vinilo e 2-3 mL de cloreto de 76 metileno, misturou-se com cerca de 8-10 mg de Novozym 435 e agitou-se a 22-25 °C. Após 4 dias, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A pureza óptica do álcool (IS,3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez > 98% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA) , o ee do acetato (1R,3S) foi de 82% (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 100:1:0,5).
Exemplo 58
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 10 mg do cís-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 1 mL de acetato de vinilo e 3 mL de THF, misturou-se com cerca de 5 mg de lipase L-10 e agitou-se a 22-25 °C. Após >50% de transformação, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A pureza óptica de (IS,3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez >90% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA). 77
Exemplo 59
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
O
rac.
Dissolveram-se 10 mg de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 1 mL de acetato de vinilo e 3 mL de clorobenzeno, misturou-se com 10 mg de Novozym 435 e agitou-se a 22-25 °C.
Após 4 horas, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A pureza óptica do álcool (IS, 3R)-3-benziloxi-ciclo-hexanol perfez 68% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CHsCN 25:1:0,5 + 0,1% TFA), o ee do acetato enantiomérico foi de 95% (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CHsCN 100:1:0,5).
Exemplo 60
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 10 mg de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 1 mL de acetato de vinilo e 3 mL de ciclo-hexano, misturou-se com cerca de 5 mg de lipase QL e agitou-se a 22-25 78 °C. Após 24 horas, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A pureza óptica de (IS,3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez 94% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA).
Exemplo 61
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
HO,, rac.
Dissolveram-se 10 mg do cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 1 mL de acetato de vinilo e 3 mL de tolueno, misturou-se com 10 mg de Novozym 435 e agitou-se a 22-25 °C. Após 4 horas, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A pureza óptica de (IS, 3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez 70% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA), o ee do acetato (1R,3S) foi de 95% (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 100:1:0,5). 79
Exemplo 62
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
O
rac.
Dissolveram-se 10 mg do cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 1 mL de acetato de vinilo e 3 mL de ciclo-hexano, misturou-se com cerca de 10 mg de Novozym 435 e agitou-se a 22-25 °C. Após cerca de 4 horas, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A pureza óptica de (lS,3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez 95% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA) , o ee do acetato (IR, 3S) foi de 90% (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CHaCN 100:1:0,5).
Exemplo 63
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 10 mg de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 1 mL de acetato de vinilo e 3 mL de ciclo-hexano, misturou-se com cerca de 5 mg de lipase L-10 e agitou-se a 22-25 °C. Após 24 horas, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A pureza óptica de (IS, 3R)-3-benziloxi- 80 ciclo-hexan-l-ol perfez > 95% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA).
Exemplo 64
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
rac. HO,,
Dissolveram-se cerca de 10 mg do cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 1 mL de acetato de vinilo e 3 mL de THF, misturou-se com 10 mg de Novozym 435 e agitou-se a 22-25 °C. Após 4 horas, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A pureza óptica de (IS, 3R)-3-benziloxi-Ciclo-hexanol perfez 73% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4, 6; l mL/min heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA), o ee do acetato (1R,3S) foi de 94% (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4,6; i mL/min heptano/EtOH/CHsCN 100:1:0,5).
Exemplo 65
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 10 mg de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 1 mL de acetato de vinilo e 3 mL de clorobenzeno, 81 misturou-se com cerca de 5 mg de lipase L-10 e agitou-se a 22-25 °C. Após >50% de transformação, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A pureza óptica de (lS,3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez >92% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA) .
Exemplo 66
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
rac.
Dissolveram-se cerca de 10 mg do cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 1 mL de acetato de vinilo e 3 mL de éster etilico do ácido acético, misturou-se com cerca de 10 mg de Novozym 435 e agitou-se a 22-25 °C. Após 4 horas, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A pureza óptica de (IS,3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez 77% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN
25:1:0,5 + 0,1% TFA), o ee do acetato (1R,3S) foi de 93% (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 100 :1:0,5). 82
Exemplo 67
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
rac.
Dissolveram-se 10 mg de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 1 mL de acetato de vinilo e 3 mL de clorobenzeno, misturou-se com cerca de 5 mg de lipase SL e agitou-se a 22-25 °C. Após >50% de transformação, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A pureza óptica de (lS,3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez >87% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA) .
Exemplo 68
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 10 mg de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 1 mL de acetato de vinilo e 3 mL de éter di-isopropilico, misturou-se com 10 mg de Novozym 435 e agitou-se a 22-25 °C. Após 4 horas, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A pureza óptica de (IS,3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez 90% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/ CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA), o ee do 83 acetato (1R,3S) foi de 90% (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 100:1:0,5).
Exemplo 69
Resolução racémica de cis-3-benziloxi ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 10 mg do cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 1 mL de acetato de vinilo e 3 mL de MTBE, misturou-se com 10 mg de Novozym 435 e agitou-se a 22-25 °C. Após 4 horas, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A pureza óptica de (IS,3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez 93% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA), o ee do acetato (1R,3S) foi de 89% (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 100 :1:0,5) .
Exemplo 70
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 10 mg do cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 1 mL de acetato de vinilo e 3 mL de ciclo-hexano, 84 misturou-se com cerca de 5 mg de lipase SL e agitou-se a 22-25 °C. Após 24 horas, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A pureza óptica de (IS,3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez > 90% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CHsCN 25:1:0,5 + 0,1% TFA) .
Exemplo 71
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
rac. HO,,
Dissolveram-se 27 mg de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 3 mL de cloreto de metileno, misturou-se com 65 mg de anidrido iso-valérico e com 11 mg de Novozym 435 e agitou-se a 22-25 °C. Após 45-50% de transformação, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A pureza óptica de (IS, 3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez 87% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CHaCN 25:1:0,5 + 0,1% TFA), o excesso de enantiómeros do derivado de ácido (IR, 3S)-iso-valérico foi de > 95% (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4,6;1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 100:1:0,5). 85
Exemplo 72
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
rac.
Dissolveram-se 200 mg do cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 3 mL de clorobenzeno, misturou-se com 100 mg de anidrido succínico e 10 mg de Chirazyme L-2, liof. e agitou-se a 25-27 °C. Após 29 horas, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A partir de uma amostra concentrada por evaporação, determinou-se a pureza óptica tanto do substrato não transformado como também do produto de acilação formado. A pureza óptica de (IS,3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez > 98% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4,6/ 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA), a pureza óptica do deriavdo de ácido succínico perfez 94% de ee (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CHsCN 25:1:0,5 + 0,1% TFA).
Exemplo 73
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 200 mg do cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 3 mL de DME, misturou-se com 100 mg de anidrido 86 succínico e 10 mg de Chirazyme L-2, liof. e agitou-se a 25-27 °C. Após 29 horas, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A partir de uma amostra concentrada por evaporação, determinou-se a pureza óptica tanto do substrato não transformado como também do produto de acilação formado. A pureza óptica de (IS, 3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez > 95% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA), a pureza óptica do derivado de ácido succinico perfez > 97% de ee (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA).
Exemplo 74
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 200 mg do cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 3 mL de THF, misturou-se com 100 mg de anidrido succinico e 10 mg de Chirazyme L-2, liof. e agitou-se a 25-27 °C. Após 29 h, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A partir de uma amostra concentrada por evaporação, determinou-se a pureza óptica tanto do substrato não
transformado como também do produto de acilação formado. A pureza óptica de (IS, 3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez 84% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA), a pureza óptica do derivado de ácido succinico perfez > 95% de ee (HPLC em 87
Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CHsCN 25:1:0,5 + 0,1% TFA).
Exemplo 75
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
O
rac.
Dissolveram-se 200 mg do cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 3 mL de cloreto de metileno, misturou-se com 100 mg de anidrido succinico e 10 mg de Chirazyme L-2, liof. e agitou-se a 25-27 °C. Após 29 h, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A partir de uma amostra concentrada por evaporação, determinou-se a pureza óptica tanto do substrato não transformado como também do produto de acilação formado. A pureza óptica de (IS,3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez > 98% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CHsCN 25:1:0,5 + 0,1% TFA), a pureza óptica do derivado de ácido succinico perfez 88% de ee (HPLC em Chiralcel OD 250 x4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA).
Exemplo 76
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol
Dissolveram-se 200 mg do cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 3 mL de acetona, misturou-se com 100 mg de anidrido succínico e 10 mg de Chirazyme L-2, liof. e agitou-se a 25-27 °C. Após 29 h, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. A partir de uma amostra concentrada por evaporação, determinou-se a pureza óptica tanto do substrato não transformado como também do produto de acilação formado. A pureza óptica de (IS,3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez > 99% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA) , a pureza óptica do derivado de ácido succinico perfez 78% de ee (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4,6;1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA).
Exemplo 77
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol, separação de álcool e derivado de ácido succinico
Dissolveram-se 8,15 g (39,5 mmole) do cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 120 mL de THF, misturou-se com 3, 9 89 g (39,0 mmole) de anidrido succínico e 390 mg de Chirazyme L-2, liof. e agitou-se a 22-25 °C. Após cerca de 40% de transformação, terminou-se a reacçao por separação por filtração da enzima. Concentrou-se o filtrado em vácuo. Recolheu-se o residuo com tBuOMe e extraiu-se intensivamente, três vezes, com, respectivamente, 100 mL de solução aquosa saturada de NaHCCç. Secou-se a fase orgânica (MgSCç) e concentrou-se em vácuo; rendimento: 4,4 g; a pureza óptica de (IS,3R)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol perfez 70% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CHsCN 25:1:0,5 + 0,1% TFA) . A pureza óptica do derivado de ácido succinico dissolvido nas fases aquosas reunidas perfez > 99% de ee (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4, 6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA).
Por tratamento com solução concentrada de hidróxido de sódio, hidrolisou-se quimicamente a solução aquosa do derivado de ácido succinico. Extraiu-se o (IR,3S)-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol formado com tBuOMe; rendimento: 2,9 g.
Exemplo 78
Resolução racémica de cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol, separação de álcool e derivado de ácido succinico
Dissolveram-se 5,06 g (24,5 mmole) do cis-3-benziloxi-ciclo-hexan-l-ol racémico em 75 mL de THF, misturou-se com 2,52 g (25,2 mmole) de anidrido succinico e 3,1 g de Novozym 435 e 90 agitou-se a 22-25 °C. Após 28,5 h, terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima. Concentrou-se o filtrado em vácuo até cerca de 15 mL. Misturou-se o residuo com 30 mL de água e separou-se o THF restante por destilação em vácuo. Adicionaram-se 15 mL de solução aquosa saturada de NaHCCg, 15 mL de água e 30 mL de cloreto de metileno e agitou-se intensivamente a mistura 15-30 min.. Após separação de fases, extraiu-se primeiro a fase orgânica com 90 mL de solução aquosa saturada de NaHCCg e 150 mL de água, subsequentemente ainda com 15 mL de solução aquosa saturada de NaHCCg e 30 mL de água, lavou-se duas vezes com 30 mL de água. Secou-se a fase orgânica (MgS04) e concentrou-se em vácuo; rendimento: 2,52 g (50%), 20+12,l° (c=1,0, MeOH); a pureza óptica de (IS,3R)-3-benziloxi- ciclo-hexan-l-ol perfez > 99% de ee (HPLC em Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA). Misturaram-se as fases aquosas reunidas com 20 mL de ácido acético (ácido acético glacial) e extraiu-se duas vezes com 20 mL de cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica (MgS04) e concentrou-se; rendimento: 3,55 g (47%) do derivado de ácido succínico; a pureza óptica perfez > 99% de ee (HPLC em Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min., heptano/EtOH/CH3CN 25:1:0,5 + 0,1% TFA); RMN de XH (CDC13) δ: 1,2-1,43 (m, 4H) , 1,82 (m, 1 H) , 1, 93 (m, 1 H) , 2,04 (m, 1 H) , 2,40 (m, 1 H) , 2,58-2,70 (m, 4 H), 3,39 (m, 1 H) , 4,54 (m, 2 H), 4,71 (m, 1 H); 7,23-7,36 (m, 5 H) . 91
Exemplo 79
Preparação de cis-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclo-hexanol racémico
HO rac A uma solução, arrefecida aos 10 °C, de 1,3-ciclo- hexanediol (20,05 g, 0,173 mole), Et3N (28,79 mL, 1,2 eq) e DMAP (0,844 g, 0,04 eq) em CH2CI2 (600 mL) , adicionou-se lentamente TBDMSCI (28, 62 g, 1,1 eq) . Após agitação durante 18 horas a 20-23 °C, lavou-se a mistura reaccional com H2O (2x100 mL). Lavou-se a fase orgânica com NH4C1 saturado (2x100 mL) , secou-se sobre MgS04 e concentrou-se em vácuo. A cromatografia em sílica gel (n-heptano/EE 20:1) originou 18,77 g (47%) do éter de monossililo desejado; RMN de ΧΗ (CDCI3) õ: 0,0-0,1 (m, 6H) , 0,8-0,9 (m, 9 H) , 1,2-2,0 (m, 8H) , 3,2 (s, largo, 1 H) , 3,8 (m, 1 H) , 3, 95 (m, 1 H) .
Exemplo 80
Preparação de cis-(IS,3R)-3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi) -ciclo-hexanol
HO
Dissolveram-se 770 mg de cis-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclo-hexanol racémico em 10 mL de acetona, 92 misturou-se com 0,36 mL de acetato de vinilo e 400 mg de Novozym 435 e agitou-se a 21-24 °C. Após 47 h (cerca de 50% de transformação), terminou-se a reacção por separação por filtração da enzima e concentrou-se a solução por evaporação em vácuo. A cromatografia de uma fracção em silica gel (n-heptano/EE 3:1) originou (IS,3R)-3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-ciclo-hexanol com 20 +12,8° (c=l,0, MeOH).
Lisboa, 6 de Fevereiro de 2007 93
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto quiral, não racémico da fórmula I J 0) com: RI N^(CH2)n- R5 onde significam: Anel A fenilo, anel heteroaromático de 5-12 membros, que pode conter um até quatro heteroátomos do grupo N, 0 ou S, anel aromático de 8 até 14 membros, cicloalquilo (C3-C8) ; R3 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, alquilo (Οχ-Οε) , cicloalquilo (C3-C8) , fenilo; LO P^ P^ H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, OCF2H, OCF2-CF3, OCF2-CHF2, SCF3, O-fenilo, alquilo (Ci-Ce) , O-alquilo (Ci-Ce) , O-alquilo (Οχ-Οε) -O-alquilo (C2- c3); 1 η 1 até 3; e R2 alquilo (Ci-Cs) , em que nos grupos alquilo, um ou vários grupos CH2 podem estar substituídos por 0, CO, S, SO ou SO2, e alquilo pode estar substituído uma até três vezes por F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHAc, NHBoc, NH-CO-C (CH3) 3, hidroxilo, 0CF3, 0-alquilo (Ci-Cô) , COOH, CO-benzoxilo, C0-0- alquilo (Ci-Cg) , tetrazole, tiazolidin-2,4-diona, indol e arilo (C6-C10) , em que tiazolidin-2,4-diona e arilo podem estar, por sua vez, substituídos por F, Cl, Br, CF3, CN, N02, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C (CH3) 3, hidroxilo, 0CF3, 0-alquilo(Ci-Cô) , COOH, CO-benzoxilo, C0-0- alquilo (C1-C6) , alquilo (Ci-Cô) , 0-alquilo (Ci-Cô) ou tetrazole, ou; R2 um grupo de protecção (GP) de OH, tal como, p. ex., benziloximetilo, benzilo, para-metoxibenzilo ou terc-butil-dimetilsililo; caracterizado por A) a) Alquilação (Alq-R2 / Alq-GP) se transformar cis-1,3-ciclo-hexanodiol da fórmula (II) 2 (II) (II)HO com um composto da fórmula (III) X1_R2 (III) onde R2 está definido como acima e X1 representa Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf; na presença de bases, num solvente adequado, a um composto racémico da fórmula (IV),(IV) onde R2 está definido como acima; bl) Formação de éster (FE) enzimática + separação (S) se submeter o composto da fórmula (IV) obtido a uma formação de éster (FE) enzimática estereosselectiva, em que se mistura os álcoois, num solvente orgânico, com um doador de acilo e com a enzima e se agita a mistura resultante a -20 até 80 °C e após decurso da reacção um dos estereoisómeros está presente como éster da fórmula (V) 3 (V) R2 onde R6 significa C (=0) -alquilo (Ci-C6) , C (=0) -alcenilo (C2-Ci6) , C (=0)-alcinilo (C3-C16) , C (=0) -cicloalquilo (C3-C16) , em que um ou vários átomos de carbono podem estar substituídos por átomos de oxigénio e substituídos com 1-3 substituintes do grupo F, Cl, Br, CF3, CN, N02, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, fenilo e C0-0-alquilo (C1-C4) , CO-O-alcenilo (C2-C4) , que, por sua vez, podem estar substituídos com 1-3 substituintes do grupo F, Cl, Br, CF3, e R2 está definido como acima, e o outro estereoisómero está presente inalterado como álcool da fórmula (IV), e é por conseguinte, separado do outro por aproveitamento das suas diferentes propriedades químicas e físico-químicas respectivamente, (separação S) ou b2) Hidrólise de ésteres enzimática [= esterificaçao química (EQ) + hidrólise enzimática (HE)] + Separação (S) se submeter o composto da fórmula (IV) obtido a uma hidrólise de ésteres enzimática estereosselectiva, em que se converte o álcool racémico, em primeiro lugar por 4 esterificação química (EQ), p. ex., por meio de cloreto ácido R6-C1 ou anidrido ácido R6-0-R6 na presença de bases no éster racémico da fórmula (V) R6 O,(V) onde R6 e R2 estão definidos como acima, que depois, para a execução da hidrólise de ésteres (HE) enzimática estereosselectiva, é recolhido em meio orgânico, aquoso-orgânico ou aquoso, homogéneo ou heterogéneo, e levado à reacção na presença de uma enzima, no caso da hidrólise com água, e, no caso da alcoólise, com um álcool, a uma temperatura de 10 - 80 °C, após cujo decurso, um dos estereoisómeros está presente como álcool da fórmula (IV) e o outro, inalterado, como éster da fórmula (V) e pode ser, deste modo, separado do outro como descrito em bl), em que o enantiómero da fórmula (IV) resultante como álcool é processado adicionalmente como descrito em d), ou c) Hidrólise química (HQ) se saponificar o enantiómero da fórmula (V) resultante como éster ao álcool quimicamente enantiomérico segundo processos conhecidos e d) Alquilação (Alq-R1) 5 se transformar adicionalmente com um composto da fórmula (VI)(VI) onde Anel A, R3, R4, R5 e n estão definidos como acima e X2 significa Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf; na presença de bases, num solvente adequado, ao composto da fórmula (I), e e) Dissociação do grupo de protecção GP (DGP) caso R2 represente um grupo de protecção (GP) de OH como definido acima em R2, se converter o composto da fórmula (Ia) R1(la) onde R1 e GP estão definidos como acima, por dissociação do grupo de protecção, segundo processos conhecidos num composto da fórmula (VII) 6 (VII) R1OH onde R1 está definido como acima f) Alquilação (Alq-R2) que é subsequentemente transformado com um composto da fórmula (III), X2-R2 (III) onde X1 e R2 estão definidos como acima na presença de bases, num solvente adequado, a um composto da fórmula (I), ao produto e à forma enantiomérica respectivamente, em que também é possível alterar a ordem dos passos reaccionais individuais, como descrito anteriormente em A): A) Alq-R2 -> FE + S / EQ+HE + S [-» HQ] -» Alq-R1 [-» DGP -» Alq-R2] —> produto/forma enantiomérica em: B) Alq-R1 -» FE + S / EQ+HE + S [-» HQ] -» Alq-R2 [->DGP -> Alq-R2] —> produto/forma enantiomérica 7 ou C) Alq-GP -> FE + S / EQ+HE + S -> HQ —>Alq-R2 -> DGP -> Alq-R1 —> produto/forma enantiomérica ou D) Alq-GP -> FE + S / EQ+HE + S -> Alq-R1 -> DGP -> Alq-R2 -> produto/forma enantiomérica.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por serem aplicados os processos C) e D) .
- 3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por serem utilizados compostos da fórmula (III) X2-R2 (III) onde X1 significa Cl, Br, I, OMs ou OTs.
- 4. Processo de acordo com as reivindicações 1 até 3, caracterizado por serem utilizados compostos da fórmula (III) X2-R2 (III) onde X1 significa Cl, Br ou I.
- 5. Processo de acordo com as reivindicações 1 até 4, caracterizado por ser preparado um composto da fórmula (I) R1' R2 (I) onde representam: R1com Anel A fenilo, anel heteroaromático de 5-12 membros, que pode conter um ou vários heteroátomos do grupo N, 0 ou S, anel aromático anelado/biciclico de 8 até 14 membros, cicloalquilo(C3-C8) ; R3 H, CF3, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , fenilo; R4, R5 H, F, Br, CF3, OCF3, alquilo (Ci-C6) , O-alquilo (Ci-Cô) ; η 1 até 2 e R2 alquilo (CR-Cs) , em que nos grupos alquilo, um ou vários grupos CH2 podem estar substituídos por 0, CO, S, SO ou SO2, e alquilo pode estar substituído 9 uma até três vezes por F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHAc, NHBoc, NH-CO-C (CH3) 3, hidroxilo, OCF3, O-alquilo(C1-C6) , COOH, CO-benzoxilo, CO-O-alquilo(Ci-Ce) , tetrazole, tiazolidin-2,4-diona, indol e arilo (C6-C10) , em que tiazolidin-2,4-diona e arilo podem estar, por sua vez, substituídos por F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C (CH3) 3, hidroxilo, OCF3, O-alquilo (Οι-Οε) , COOH, CO-benzoxilo, CO-O-alquilo (Οι-Οε) , alquilo (C1-C6) , O-alquilo(Ci-Ce) ou tetrazole.
- 6. Processo de acordo com as reivindicações 1 até 5, caracterizado por ser preparado um composto da fórmula (I)onde representam: R1com Anel A fenilo; R3 alquilo (C1-C4) ; 10 R4, R5 H, alquilo (C1-C4) , O-alquilo (C1-C4) ; η 1 e R2 alquilo (Cx-Cs) , em que nos grupo alquilos, um ou vários grupos 0¾ podem estar substituídos por 0, CO, S, SO ou SO2, e alquilo pode estar substituído uma até três vezes por F, Cl, Br, CF3, CN, N02, NHAc, NHBoc, NH-CO-C (CH3) 3, hidroxilo, ocf3, O-alquilo (0χ-0ε) , COOH, CO-benzoxilo, C0-0-alquilo(Οχ-Οε) , tetrazole, tiazolidin-2,4-diona, indol e arilo (Οε-Οχο) , em que tiazolidin-2,4-diona e arilo podem estar, por sua vez, substituídos por F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C (CH3) 3, hidroxilo, 0CF3, O-alquilo (0χ-0ε) , COOH, CO-benzoxilo, C0-0-alquilo (0χ-0ε) , alquilo (0χ-0ε) , O-alquilo(0χ-0ε) ou tetrazole. Lisboa, 6 de Fevereiro de 2007 11
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