CN1753855A - 制备顺式－1,3－环己烷二醇衍生物的对映异构型的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种利用外消旋物的酶催拆分制备手性的、非外消旋的式(I)的顺式－1，3－二取代的环己醇的方法，其中各基团如说明书中所定义。

Description

制备顺式-1，3-环己烷二醇衍生物的对映异构型的方法
本发明涉及一种制备手性的、非外消旋的式(I)的顺式构型的1，3-二取代的环己醇的方法：
Figure A20048000544100091
各种取代的顺式-构型的1，3-二取代的环己烷衍生物(式(I)化合物，其中R1≠R2)是WO 03/020269中所述的活性药物成分的核心构件或前体，它们通常尤其适合于治疗脂质代谢障碍、II型糖尿病和X综合征。
专利申请03/020269中所述的非外消旋的顺式-构型的1，3-环己烷衍生物的合成不能视作工业方法：例如，使用NaH/DMF的烷基化在数kg规模上不能安全地进行(C & EN，1982年9月13日，5)。而且，通过Bu2SnO方法的烷基化在工业规模上既成本高又不方便；从所需产物中除去锡化合物是非常困难的，并且通常是不完全的，即使使用色谱分离方法也是如此。锡化合物的处理是进一步的问题，也是一个成本因素。在手性相上色谱分离对映体(光学拆分)通常也是不方便的，并且过于昂贵。另外，就色谱法拆分对映体而言有必要的是，外消旋化合物以良好的化学纯度存在，而这在很多情况下需要额外的前期色谱处理才能实现。
其它在文献中已被描述用于合成顺式-1，3-环己烷二醇构件或衍生物的方法，例如打开环氧基环己烷(P.Crotti，V.Di Bussolo，L.Favero，M.Pineschi，F.Marianucci，G.Renzi，G.Amici，G.Roselli，Tetrahedron(四面体)，2000，56，7513-7524及其引用文献)或金属催化的环己烯衍生物的硼氢化作用(J.A.Brinkmann，T.T.Nguyen，J.R.Sowa，Jr.，Org.Lett.(有机快报)，2000，2，981-983；C.E.Garrett，G.C.Fu，J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1998，63，1370-1371)主要在区域选择性和立体选择性方面不令人满意。步骤总数另外也明显太多。它们不能视作工业方法。
从顺式，顺式-1，3，5-环己烷三醇或顺式，顺式-1，3，5-环己烷三醇衍生物开始合成顺式-1，3-环己烷二醇衍生物(L.Dumortier，M.Carda，J.Vander Eycken，G.Snatzke，M.Vandewalle，Tetrahydron：Asymmetry(四面体：不对称)，1991，2，789-792；H.Suemune，K.Matsuno，M.Uchida，K.Sakai，Tetrahydron：Asymmetry 1992，3，297-306)同样是非常复杂的和不经济的，因为步骤数量多，因此不适合于工业应用。1，3-环己烷二醇的顺式/反式混合物与硫代辛酸S-乙基酯的酶催反应不能视作工业方法。除了在处理硫化合物时几乎不能避免的臭气和为实现所需转化而不得不连续除去所释放的乙硫醇这一事实以外，所述反应生成环己烷二醇的9种异构型或衍生物的混合物，所述异构型即为：未转化的异构体(S，S)-二醇、(R，R)-二醇和(R，S)-二醇，还有单酰化产物(S，S)-单辛酸酯、(R，R)-单辛酸酯和(R，S)-单辛酸酯，以及二酰化产物(S，S)-二辛酸酯、(R，R)-二辛酸酯和(R，S)-二辛酸酯。旋光活性的、单酰化的顺式-构型的(R，S)-单辛酸酯仅占单酰化环己烷二醇部分的约12％。这种产物在制备规模上的制备和分离尚未被描述过，但是鉴于所概括的数量比例和分离问题，该方法不能说是经济的。另外，已知部分酰化的二-或多-羟基化合物趋于发生酰基迁移。当发生这种情况时，例如在(R，S)-单辛酸酯的纯化过程中(例如在硅胶上的色谱法分离中或在水性萃取中)或者在随后的反应过程中(例如在游离羟基的烷基化期间)，这引起光学纯度明显降低或者外消旋化。
顺式-构型的(R，S)-二醇和二酰化的(R，S)-化合物没有旋光活性，因此不是我们所关注的。
因此，本发明的目的是开发一种没有所述缺点的方法。
本发明提供一种制备手性的、非外消旋的式I化合物的方法：
Figure A20048000544100101
其中：
R1是
Figure A20048000544100111
其中：
环A是苯基；5-12元杂芳族环，它可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子；8-14元芳族环；(C3-C8)-环烷基；
R3是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基；
R4，R5是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、OCF2H、OCF2-CF3、OCF2-CHF2、SCF3、O-苯基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；
n是1-3；以及
R2是(C1-C8)-烷基，其中该烷基中的一个或多个CH2基团可以被O、CO、S、SO或SO2代替，并且烷基可以被F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、NHAc、NHBoc、NH-CO-C(CH3)3、羟基、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、COOH、CO-苄氧基、CO-O(C1-C6)-烷基、四唑、噻唑烷-2，4-二酮、吲哚和(C6-C10)-芳基一至三取代，其中噻唑烷-2，4-二酮和芳基继而可以被F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、NHAc、NHTs、NHBoc、NHCbz、NH-CO-C(CH3)3、羟基、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、COOH、CO-苄氧基、CO-O(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基或四唑取代；或者
R2是OH保护基团(PG)，例如苄氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基；
该方法包括
A)
a)烷基化(alk-R2/alk-PG)
在碱的存在下在适合的溶剂中使式(II)的顺式-1，3-环己烷二醇
Figure A20048000544100121
与式(III)化合物反应，
                    X1-R2    (III)
其中R2如上所定义，
X1是Cl、Br、I、OMs(O-甲磺酰基)、OTs(O-甲苯磺酰基)、OTf(O-三氟甲磺酰基)；
得到式(IV)的外消旋化合物
其中R2如上所定义；
b1)酶催的酯生成(EF)+分离(S)
使所得的式(IV)化合物进行立体选择性酶催的酯生成(EF)，其中将醇与酰基供体，例如乙烯基酯R6-O-CH＝CH2或酸酐R6-O-R6(其中R6如上所定义)和酶混合在有机溶剂中，例如二氯甲烷中，将所得混合物在-20至80℃下搅拌，在反应结束后，一种立构体以式(V)的酯存在
其中
R6是C(＝O)-(C1-C16)-烷基、C(＝O)-(C2-C16)-烯基、C(＝O)-(C3-C16)-炔基、C(＝O)-(C3-C16)-环烷基，其中一个或多个碳原子可以被氧原子代替，并且可以被1-3个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、羟基、甲氧基、乙氧基、苯基、CO-O(C1-C4)-烷基和CO-O(C2-C4)-烯基，它们继而可以被1-3个选自F、Cl、Br、CF3的取代基取代，
R2如上所定义，其它立构体不变，为式(IV)的醇，因此利用它们不同的化学或物理化学性质彼此分离(例如Rf值或者在水或其它溶剂中的溶解度差异)(分离S)，例如通过简单的硅胶色谱法、萃取法(例如庚烷/甲醇或有机溶剂/水)或者随后进一步的化学反应来分离，例如通过酯不参与其中的醇的反应，
或者
b2)酶催的酯水解[＝化学酯化(CE)+酶催水解(EH)]+分离(S)使所得的式(IV)化合物进行立体选择性酶催的酯水解，其中首先在碱，例如三乙胺的存在下将外消旋醇通过化学酯化(CE)，例如借助酰氯R6-Cl或酸酐R6-O-R6转化为式(V)的外消旋酯
Figure A20048000544100131
其中R6和R2各自如上所定义，
然后为了进行立体选择性酶催的酯水解(EH)，将式(V)化合物溶于均匀或不均匀的、水性、水性-有机或有机介质中，并在酶的存在下在水解的情况下与水反应，而在醇解的情况下与醇，例如正丁醇反应，反应温度为10-80℃，在反应结束后，一种立构体以式(IV)的醇存在，其它不变，为式(V)的酯，因而可以如b1)下所述彼此分离，
进一步如d)下所述加工以醇形式存在的式(IV)的对映体，或者
c)化学水解(CH)
借助已知方法将以酯形式存在的式(V)的对映体水解为化学上对映异构的醇，
d)烷基化(alk-R1)
在碱的存在下在适合的溶剂中使式(IV)化合物进一步与式(VI)化合物反应
Figure A20048000544100132
其中
环A、R3、R4、R5和n各自如上所定义，
X2是Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf；
得到式(I)化合物，
e)保护基团PG的除去(detPG)
如果R2是如上所定义的OH保护基团(PG)和R2，则转化式(Ia)化合物
Figure A20048000544100141
其中R1和PG各自如上所定义，这借助已知方法除去保护基团来进行，例如经Pd/C氢化除去PG＝苄氧基甲基或PG＝苄基，或者例如用DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌)除去PG＝对甲氧基苄基，或者例如用Bu4NF除去PG＝叔丁基二甲基甲硅烷基，
得到式(VII)化合物
Figure A20048000544100142
其中R1如上所定义，
f)烷基化(alk-R2)
然后在碱的存在下在适合的溶剂中使式(VII)化合物与式(III)化合物反应，
                  X1-R2          (III)
其中X1和R2各自如上所定义，
得到式(I)化合物，即产物或对映异构型，
也可以改变如上在A)下所述的各反应步骤的顺序：
A)alk-R2→EF+S/CE+EH+S[→CH]→alk-R1[→DetPG→alk-R2]→产物/对映异构型
改变成：
B)alk-R1→EF+S/CE+EH+S[→CH]→alk-R2[→DetPG→alk-R2]→产物/对映异构型
或者
C)alk-PG→EF+S/CE+EH+S→CH→alk-R2→DetPG→alk-R1→产物/对映异构型
或者
D)alk-PG→EF+S/CE+EH+S→alk-R1→DetPG→alk-R2→产物/对映异构型。
可能的方法变型如下方案I至IV所述：
方案I
Figure A20048000544100161
方案II
Figure A20048000544100171
方案III
方案III
方案IV
方案IV
Figure A20048000544100211
本发明方法是经济的、简单的和迅速的。该方法完全消除了酰基迁移的危险，不需要等摩尔量的光学纯原料或助剂、任何昂贵的试剂、任何在手性相上的色谱法旋光拆分、任何不成比例的大量溶剂或者任何高成本的操作步骤。
使用两种对映体和改变烷基化顺序，可以避免在旋光拆分时典型存在的50％损失。优选已知的对映会聚法(参见方案IV或方法C和D)，其中工艺例如如下：将式(II)的顺式-1，3-环己烷二醇用式(III)化合物烷基化，并且选择PG作为R2，以便能够在进一步的合成过程中再次简单和选择性除去PG，PG因而例如是苄基、对甲氧基苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基，使所得的式(IV)化合物进行立体选择性酶催的酯生成或酯水解(见上)，在完成未转化醇和酯的分离之后，分别借助不同的途径将它们转化为相同的光学纯产物：使醇(如第一部分所述)例如与式(VI)化合物反应，得到式(Ia)化合物，然后除去PG基团，得到式(VII)化合物，然后使其与式(III)化合物反应，其中R2是产物中所需的，得到式(I)化合物，借助简单的酯水解将异构酯转化为式(IV)化合物，然后与式(III)化合物反应，其中R2是产物中所需的，得到式(VIII)化合物。
Figure A20048000544100221
然后除去PG基团，得到式(IV)化合物
然后使其与式(VI)化合物反应，得到式(I)化合物
Figure A20048000544100223
优选使用这样的式(III)化合物
                     X1-R2                 (III)
其中
X1是Cl、Br、I、OMs或OTs，
特别优选使用这些，其中
X1是Cl、Br或I。
优选一种制备这样的式(I)化合物的方法，
其中：
R1是
其中：
环A是苯基；5-12元杂芳族环，它可以含有一个或多个选自N、O和S的杂原子；稠合/二环的8-14元芳族环；(C3-C8)-环烷基；
R3是H、CF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基；
R4，R5是H、F、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
n是1-2；以及
R2是(C1-C8)-烷基，其中该烷基中的一个或多个CH2基团可以被O、CO、S、SO或SO2代替，并且烷基可以被F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、NHAc、NHBoc、NH-CO-C(CH3)3、羟基、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、COOH、CO-苄氧基、CO-O(C1-C6)-烷基、四唑、噻唑烷-2，4-二酮、吲哚和(C6-C10)-芳基一至三取代，其中噻唑烷-2，4-二酮和芳基继而可以被F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、NHAc、NHTs、NHBoc、NHCbz、NH-CO-C(CH3)3、羟基、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、COOH、CO-苄氧基、CO-O(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基或四唑取代。
特别优选一种制备这样的式(I)化合物的方法，
Figure A20048000544100241
其中：
R1是
其中：
环A是苯基；
R3是(C1-C4)-烷基；
R4，R5是H、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基；
n是1；以及
R2是(C1-C8)-烷基，其中该烷基中的一个或多个CH2基团可以被O、CO、S、SO或SO2代替，并且烷基可以被F、CI、Br、CF3、CN、NO2、NHAc、NHBoc、NH-CO-C(CH3)3、羟基、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、COOH、CO-苄氧基、CO-O(C1-C6)-烷基、四唑、噻唑烷-2，4-二酮、吲哚和(C6-C10)-芳基一至三取代，其中噻唑烷-2，4-二酮和芳基继而可以被F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、NHAc、NHTs、NHBoc、NHCbz、NH-CO-C(CH3)3、羟基、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、COOH、CO-苄氧基、CO-O(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基或四唑取代。
取代基R2、R3、R4和R5中的烷基可以是直链或支链的。
在本文中，“杂芳族环”表示具有最多4个杂原子的单环和二环，特别是含有至多4个氮原子和/或1个氧或1个硫原子的那些，例如呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、噻二唑、三唑、吡啶、三嗪、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并三唑。芳族环可以是单环或二环的，还可以是稠合的，例如萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、二氢苯并[1，4]二噁烯。
式(IV)和式(VII)的外消旋的顺式构型的1，3-环己烷衍生物是通过单烷基化顺式-环己烷二醇(式II化合物)来制备的，不过也可以通过还原性打开适当的缩醛来制备(R.Hunter等人，J.Org.Chem.1993，85，6756)，以及从甲硅烷基醚和醛或酮开始的还原性醚生成来制备(J.S.Bajwa，X.Jiang，J.Slade，K.Prasad，O.Repic，T.J.Blacklock，Tetrahedron Lett.2002，43，6709-6713)。
式(III)的烷基化试剂是市购的或者可以借助文献方法制备，例如通过自由基侧链卤化来制备(参见文献评论R.C.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations(综合有机转化)，313，1989 VCH Publishers，Inc.)，或者从醇或可从醇制备的衍生物来制备(参见文献评论R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，353-363，1989 VCHPublishers，Inc.)。
借助游离基溴化作用制备各种2-溴甲基苯甲酰溴也是已知的(J.Chem.Soc.(化学会志)，1925，127，2275-2297；J.Chem.Soc.1922，121，2202-2215)，然后可以借助进一步与醇的反应转化为属于式(III)的烷基化试剂的溴甲基苯甲酸酯。
式(VI)的烷基化试剂或者可以充当前体的醇X2＝OH是市购的或者可以借助文献方法制备[a].The Chemistry of HeterocyclicCompounds(杂环化合物化学)(编辑：A.Weissberger，E.C.Taylor)：Oxazoles(噁唑类)(编辑：I.J.Turchi)；b)Methoden der OrganischenChemie(有机化学方法)，Houbeh-Weyl，第4版，Hetarene III(杂芳烯)，子卷1；c)I.Simit，E.Chindris，Arch.Pharm.(药物文献)，1971，304，425；d)Y.Goto，M.Yamazaki，M.Hamana，Chem.Pharm.Bull.(化学与药学通报)，1971，19(10)，2050-2057]。
式III和VI的烷基化试剂与1，3-环己烷二醇或1，3-环己烷二醇衍生物是在碱的存在下反应的。适合的碱例如是氢氧化物，例如KOH；碳酸盐，例如Cs2CO3；醇盐，例如KOtBu；和其它化合物，例如LDA、BuLi、LiHMDS、KH、NaH和NaHMDS。适合的溶剂例如是THF、MTBE、DME、NMP、DMF和氯苯。
就醇的旋光拆分而言，将它们溶于有机溶剂，例如二甲氧基乙烷(DME)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、THF、正己烷、环己烷、甲苯、氯苯、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和叔丁醇中，加入酰基供体，例如乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、2H，2H-全氟癸酸2，2，2-三氟乙基酯、乙酸乙氧基乙烯酯、乙酸对-硝基-或对-氯-苯基酯、肟酯、乙酸酐、丙酸酐、琥珀酸酐、戊二酸酐、异戊酸酐、丁酸2，2，2-三氯乙基酯、2H，2H-全氟癸酸2，2，2-三氟乙基酯，随后将反应混合物与适合的酶混合，并在-20至80℃下搅拌。助溶剂在溶液中的比例优选为10-90％，但是在有些情况下在纯酰基供体中进行酶催反应也是有利的，例如在没有助溶剂的乙酸乙烯酯中。
就酯衍生物的旋光拆分而言，例如乙酰基-、丙酰基-、丁酰基-或戊二酰基衍生物，将它们在均匀或不均匀的，水性、水性-有机或有机介质中，在适合的酶的存在下，任选地在助溶剂(见上)和缓冲剂的存在下进行立体选择性水解或醇解(例如正丁醇)，反应温度为10-80℃，反应混合物优选地含有2-50重量％的酯。
上述酯衍生物可以借助文献方法制备，例如通过在胺，例如三乙胺或吡啶的存在下使醇与酰氯，例如乙酰氯反应或者与酸酐，例如乙酸酐反应来制备(参见文献评论R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，978，1989 VCH Publishers，Inc.)。
当反应结束后，可以按简单的方式分离产物或对映体，例如通过借助文献方法的萃取[a].T.Yamano，F.Kikumoto，S.Yamamoto，K.Miwa，M.Kawada，T.Ito，T.Ikemoto，K.Tomimatsu，Y.Mizuno，Chem.Lett.2000，448；b].B.Hungerhoff，H.Sonnenschein，F.Theil，J.Org.Chem.2002，67，1781]，或者采用色谱方法。
另一种方法是在酶催反应完成后，借助衍生作用明显增加剩余醇的水溶解度，例如通过用环状酸酐，例如戊二酸酐酰化或者转化为胆碱酯来进行[a].H.Kunz，M.Buchholz，Chem.Ber.(化学学报)，1979，112，2145；b).M.Schelhaas，S.Glomsda，M.H_nsler，H.-D.Jakubke，H.Waldmann，Angew.Chem.(应用化学)，1996，108，82]，从而借助萃取实现与水不溶性或水微溶性酯分离。分离后，借助化学或酶催水解可以逆转醇的衍生作用。
在酶催酰化的情况下，特别感兴趣的分离对映体的手段是选择酰基供体，以使得酰化的对映体的水溶性明显比未转化醇更高。适合的酰基供体例如是环状酸酐，例如琥珀酸酐。在酶催酰化完成后，酰化产物携带游离羧基，这能够在碱性条件下借助水性萃取迅速分离出产物，例如用饱和NaHCO3水溶液。
在借助酯水解的酶催旋光拆分中，工艺优选地是在水性或醇性溶液中将式(I)的酯，例如其中R1＝COCH3、COCH2CH3或COCH2CH2CH2COOH的那些与酯酶或脂酶混合并搅拌。
可能有利的是将所述溶液缓冲，例如用磷酸盐或TRIS(三(羟甲基)甲胺)缓冲液缓冲。添加剂例如可以是0.01-1.0摩尔。可取的缓冲范围为pH5-10。
所用酶优选地是来自哺乳动物肝脏的水解酶，例如来自猪胰腺的脂酶(Fluka)，或者是来自微生物的水解酶，例如来自南极假丝酵母(Candida antarctica)的脂酶B(Roche Diagnostics)、来自皱落假丝酵母(candida rugosa)的脂酶OF(Meito Sangyo)、来自洋葱假单孢菌(Pseudomonas cepecia)的脂酶SL(Meito Sangyo)、来自产碱杆菌属(Alcaligenes spec.)的脂酶L-10(Roche Diagnostics)和来自产碱杆菌属的脂酶QL(Meito Sangyo)。当所用酯是戊二酸衍生物时，例如戊二酸单-(3-苄氧基环己基)酯，使用戊二酰-7-ACA酰基转移酶(Roche Diagnostics)代替上述脂酶可能是有利的。
特别优选使用来自南极假丝酵母的脂酶B(Roche Diagnostics)，使用游离酶或酶的固定化形式可能是有利的，例如目前可市购的三种产物之一。
可以使用每种所述酶的游离或固定化形式(ImmobilizedBiocatalysts(固定化微生物催化剂)，W.Hartmeier，Springer VerlagBerlin，1988)。自由地选择酶的量，这依赖于反应速率或所需反应时间和酶的类型(例如游离或固定化形式)，并且可借助简单的初步实验容易地确定。酶可以通过冷冻干燥回收。固定化可以使酶的除去(和任选的后面重新使用)变得容易。
适合的反应控制总是成功地得到至少一种呈光学纯形式的对映体。当需要光学纯的酯时，转化率在酶催的酯生成的情况下应当小于(或等于)50％，或者在酶催水解或醇解的情况下应当大于(或等于)50％。当需要光学纯的醇时，转化率在酶催化的酯生成的情况下应当大于(或等于)50％，或者在水解或醇解的情况下应当小于(或等于)50％。
酶催反应的转化率是借助HPLC直接从反应混合物测定的，或者从反应产物(酯和酸)的光学纯度计算，后者同样是借助手性相HPLC直接从反应混合物测定的。
下列实施例意欲详细阐述本发明。
实施例：
所有所分离的产物和粗产物混合物都是用1H NMR和质谱或者HPLC鉴定的。酯和醇的光学纯度是用HPLC测定的，例如使用Chiralpak AD 250×4.6(Daicel)或Chiracel OD 250×4.6。
方案Ia
实施例1
外消旋的顺式-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure A20048000544100281
将500g(4.3mol)顺式-1，3-环己烷二醇溶于5L NMP中，并与336g(3.0mol)叔丁醇钾(KOtBu)混合。内部温度升至28℃。将混合物搅拌30分钟，然后冷却至-5℃，并逐滴与370g(约94％，约1.4mol)2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯混合，后者可以例如通过甲醇化2-溴甲基-6-甲基苯甲酰溴或者溴化2，6-二甲基苯甲酸甲酯来制备。将混合物搅拌30分钟，然后用5L水稀释。用正庚烷洗涤三次，每次3L，并弃去正庚烷溶液，之后，剩余水相用MTBE萃取四次，每次2.5L。合并MTBE相，用5L水洗涤一次，经Na2SO4干燥，随后在减压下蒸发浓缩。得到234g所需化合物，为微黄色油，并且无需进一步纯化即可用于下面的反应(例如旋光拆分)；1H NMR(CDCl3)，δ＝1.27(m，1H)，1.45(m，1H)，1.55(m，1H)，1.74(m，1H)，1.83(m，1H)，2.05(m，1H)，2.34(s，3H)，3.47(m，1H)，3.72(m，1H)，3.91(s，3H)，4.58(dd，2H)，7.15(d，1H)，7.20(d，2H)，7.27(m，1H)。
实施例2
外消旋的顺式-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的旋光拆分
将490g粗的外消旋的顺式-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯(见实施例1)溶于3.1L二氯甲烷和850ml乙酸乙烯酯中，与18gNovozym 435混合，并在21-24℃下搅拌。28小时后，加入另外2gNovozym 435。总计44小时后，滤出酶终止反应，在减压下蒸发浓缩滤液，得到540g。残余物经过约6kg硅胶色谱处理(1∶1乙酸乙酯/正庚烷)，得到184g(1R，3S)-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯；＞98％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6；1ml/min，庚烷/EtOH/CH3CN25∶1∶0.5+0.1％TFA)；1H NMR(CDCl3)，δ＝1.27(m，1H)，1.45(m，1H)，1.55(m，1H)，1.74(m，1H)，1.83(m，1H)，2.05(m，1H)，2.34(s，3H)，3.47(m，1H)，3.72(m，1H)，3.91(s，3H)，4.58(dd，2H)，7.15(d，1H)，7.20(d，2H)，7.27(m，1H)，和239g(1S，3R)-乙酸酯(93％ee，HPLC，Chiralcel OD/20 250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN)。
实施例3
4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑的合成
将150.0g(0.63mol)4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑溶于2.7LTHF中，并与106g(0.71mol)NaI混合。将混合物搅拌4小时，放置过夜，抽吸滤出盐，在减压下浓缩滤液。约1-2小时后，所需碘化物固化，收率：216g，mp58-59℃。1H NMR(CDCl3)：δ＝2.30(s，3H)，3.88(s，3H)，4.34(s，2H)，6.97(dd，1H)，7.34(t，1H)，7.52(d，1H)，7.58(d，1H)。
实施例4
(1R，3S)-2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure A20048000544100301
将184g(0.66mol)(1R，3S)-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯(见实施例2)溶于2.2L t-BuOMe中。加入88.0g(约55％，1.8mol)NaH，将混合物在20-22℃下搅拌45分钟。加入282g(83.8mmol)4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑(见实施例3)，将混合物在22℃下搅拌8小时，放置过夜。将混合物搅拌另外4小时，然后在冷却下，小心地加入200ml水，然后加入另外1.5L。取出有机相，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。得到383g粗产物，经过约6kg硅胶色谱处理(19∶1二氯甲烷/丙酮)，收率：199g微黄色油；1H NMR(CDCl3)，δ＝1.15-1.32(m，4H)，1.81(m，1H)，2.00(m，1H)，2.07(m，1H)，2.34(s，3H)，2.40(s，3H)，2.51(m，1H)，3.27(m，1H)，3.37(m，1H)，3.87(s，3H)，3.90(m，3H)，4.48(s，2H)，4.60(s，2H)，6.96(m，1H)，7.12-7.35(m，4H)，7.53(s，1H)，7.58(d，1H)。
实施例5
(1R，3S)-2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸的合成
Figure A20048000544100302
将199g(0.41mol)(1R，3S)-2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯(见实施例4)溶于2L乙醇中。加入250ml 33％NaOH，将混合物加热至回流达15小时。在减压下蒸馏除去乙醇，将残余物溶于约2L水中，用MTB醚洗涤四次，每次500ml。用浓盐酸酸化水相至pH1，同时冷却，用1.5L乙酸乙酯萃取油性产物。将乙酸乙酯溶液干燥，在减压下浓缩。将残余物溶于约40℃的1.2L DIPE中。结晶，在60℃减压下干燥，得到132.5g所需羧酸；mp103-105℃；＞98％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6；1ml/min，90∶7∶1庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％ TFA)；1H NMR(CDCl3)，δ＝1.14-1.38(m，4H)，1.80(m，1H)，1.93(m，2H)，2.41(s，3H)，2.44(s，3H)，2.61(m，1H)，3.40(m，2H)，3.86(s，3H)，4.53(s，2H)，4.68(dd，2H)，6.98(dd，1H)，7.17-7.36(m，4H)，7.55(s，1H)，7.61(d，1H)。
实施例6
4-碘甲基-2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑的合成
Figure A20048000544100311
将6.0g 4-氯甲基-2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑溶于120ml THF中，并与4.18g(27.9mmol)NaI混合。将混合物搅拌3.5小时，加入另外1.5g NaI，将混合物加热至35℃。30分钟后，抽吸滤出盐，在减压下浓缩滤液。收率：10.1g，mp104-105℃；1H NMR(CDCl3)：δ＝2.29(s，3H)，2.39(s，3H)，4.34(s，2H)，7.24(d，2H)，7.88(d，2H)。
实施例7
(1R，3S)-2-{3-[2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure A20048000544100312
将36.0g(0.129mol)(1R，3S)-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯(见实施例2)溶于430ml t-BuOMe中。加入17.2g(约55％，0.35mol)NaH，将混合物在23℃下搅拌30分钟。加入55.1g(0.166mol)4-碘甲基-2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑(见实施例6)。搅拌6小时，放置2天，之后加入400ml水，取出有机相。干燥(Na2SO4)和浓缩后，粗产物经过硅胶(约1kg)色谱处理(19∶1二氯甲烷/丙酮)，收率：42g二烷基化1，3-环己烷二醇衍生物，为微黄色油；1H NMR(CDCl3)，δ＝1.16-1.31(m，4H)，1.80(m，1H)，1.97-2.1(m，2H)，2.34(s，3H)，2.39(s，3H)，2.40(s，3H)，2.52(m，1H)，3.27(m，1H)，3.37(m，1H)，3.89(s，3H)，4.47(s，2H)，4.59(s，2H)，7.13(d，1H)，7.20-7.28(m，4H)，7.88(d，1H)。
实施例8
(1R，3S)-2-{3-[2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸的合成
Figure A20048000544100321
将42.0g(0.09mol)(1R，3S)-2-{3-[2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯(见实施例7)溶于420ml乙醇中。加入45ml 33％NaOH，将混合物加热至回流达约20小时。在减压下蒸馏除去乙醇，将残余物溶于约500ml水，溶液用MTB醚洗涤四次，每次100ml。用浓盐酸酸化水相(pH1)，同时冷却，用乙酸乙酯萃取油性产物。将乙酸乙酯溶液干燥，在减压下浓缩。将残余物溶于约250mlDIPE，同时加热。冷却后，开始结晶。当结晶结束后，在60℃下减压干燥，得到28.4g所需羧酸；mp117-119℃；＞98％ee(HPLC，ChiralpakAD-H 250×4.6；1ml/min，90∶7∶1庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)；1HNMR(CDCl3)，δ＝1.14-1.36(m，4H)，1.80(m，1H)，1.91(m，2H)，2.39(s，3H)，2.40(s，3H)，2.46(s，3H)，2.64(m，1H)，3.40(m，2H)，4.54(s，2H)，4.68(dd，2H)，7.17-7.30(m，5H)，7.91(d，2H)。
实施例9
4-碘甲基-2-(3-甲基苯基)-5-甲基噁唑的合成
将6.0g 4-氯甲基-2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑溶于120ml THF中，并与4.5g(30mmol)NaI混合。将混合物搅拌5小时，然后放置过夜。除去固体，在减压下浓缩滤液，得到10.2g所需碘化物，mp～32℃；1HNMR(CDCl3)：δ＝2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，4.34(s，2H)，7.24(d，1H)，7.32(t，1H)，7.77(d，1H)，7.83(d，1H)。
实施例10
(1R，3S)-2-{3-[2-(3-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure A20048000544100332
将36.0g(0.129mol)(1R，3S)-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯(见实施例2)溶于430ml t-BuOMe。加入17.19g(约55％，0.35mol)NaH，将混合物在20-22℃下搅拌30分钟。加入55.1g(0.166mol)4-碘甲基-2-(3-甲基苯基)-5-甲基噁唑(见实施例9)。搅拌6小时，放置2天，之后加入400ml水，同时冷却，取出有机相。干燥(Na2SO4)和浓缩后，粗产物(75g)经过硅胶(1.2kg)色谱处理(19∶1二氯甲烷/丙酮)，收率：49g(1R，3S)-2-{3-[2-(3-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯；1H NMR(CDCl3，δ＝1.13-1.31(m，4H)，1.80(m，1H)，1.97-2.1(m，2H)，2.34(s，3H)，2.40(s，3H)，2.41(s，3H)，2.52(m，1H)，3.27(m，1H)，3.37(m，1H)，3.90(s，3H)，4.48(s，2H)，4.59(s，2H)，7.12-7.33(m，4H)，7.78(d，1H)，7.84(s，1H)。
实施例11
(1R，3S)-2-{3-[2-(3-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸的合成
Figure A20048000544100341
将49.0g(0.09mol)(1R，3S)-2-{3-[2-(3-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯(见实施例10)溶于500ml乙醇。加入50ml 33％NaOH，将混合物加热至回流达约14小时。在减压下蒸馏除去乙醇，将残余物溶于500ml水，溶液用MTB醚洗涤三次，每次150ml。用浓盐酸酸化水相(pH1)，同时冷却，用乙酸乙酯萃取油性产物。将乙酸乙酯溶液干燥，在减压下浓缩。将残余物溶于250mlDIPE，同时加热。冷却后，开始结晶。当结晶结束后，在60℃下减压干燥，得到29.9g所需羧酸；mp109-111℃；＞98％ee(HPLC，ChiralpakAD-H 250×4.6；1ml/min，90∶7∶1庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)；1HNMR(CDCl3)，δ＝1.14-1.36(m，4H)，1.80(m，1H)，1.93(m，2H)，2.40(s，2×3H)，2.45(s，3H)，2.64(m，1H)，3.40(m，2H)，4.53(s，2H)，4.68(dd，2H)，7.17-7.34(m，5H)，7.81(d，1H)，7.85(s，1H)。
方案IIa
实施例12
顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100342
将24.9g外消旋的顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇(将顺式-1，3-环己烷二醇用4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑烷基化加以制备)溶于100ml乙酸乙烯酯中，与1.0g ChirazymeL-2，lyo.混合，并在20-23℃下搅拌。约30分钟后，滤出酶，在减压下浓缩溶液，粗产物：25.8g。经过硅胶色谱处理(10∶1-0∶1正庚烷/乙酸乙酯)后，得到13.7g(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇和11.3g(1R，3S)-乙酰基化合物。
实施例13
(1R，3S)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇的制备
Figure A20048000544100351
将11.2g来自实施例12的(1R，3S)-乙酸酯溶于约100ml MeOH中，与0.5ml NaOMe(30％)混合，并在20-23℃下搅拌。3.5小时后，将混合物用浓乙酸中和，溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过硅胶过滤(10∶1-0∶1正庚烷/乙酸乙酯)后，得到8.8g(1R，3S)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇，具有92％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6；1ml/min，90∶7∶1庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例14
(1R，3S)-2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure A20048000544100352
将1.4g(4.4mmol)(1R，3S)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇(见实施例13)溶于15ml t-BuOMe中，在24-27℃下与1.20g(10.7mmol)KOtBu混合，并搅拌约30分钟。将混合物冷却至0-5℃，滴加1.89g(约94％，约7.4mmol)2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯，将混合物在0-5℃下搅拌30分钟。无需进一步冷却，反应混合物在1.5小时后具有约20℃的温度。搅拌过夜，加入约200mg KOtBu，之后在22℃下搅拌另外1小时后反应完全。在减压下蒸馏除去溶剂，使残余物在水与t-BuOMe之间分配，将含有产物的有机相在减压下浓缩，干燥，得到1.6g(1R，3S)-2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯，为微黄色油；1H NMR(CDCl3)，δ＝1.15-1.32(m，4H)，1.81(m，1H)，2.00(m，1H)，2.07(m，1H)，2.34(s，3H)，2.40(s，3H)，2.51(m，1H)，3.27(m，1H)，3.37(m，1H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，4.48(s，2H)，4.60(s，2H)，6.96(m，1H)，7.12-7.35(m，4H)，7.53-7.60(m，2H)。
实施例15
(1S，3R)-2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure A20048000544100361
从来自实施例12的(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇开始，按与实施例14相似的方式烷基化，得到(1S，3R)-2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯；1H NMR数据与实施例14一致。
实施例16
顺式-3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇的旋光拆分，(1S，3R)-3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇的制备
将30mg外消旋的顺式-3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇溶于约3ml二氯甲烷中，与60mg乙酸对硝基苯基酯混合，并在20-23℃下与10mg Novozyme 435一起搅拌。70小时后，滤出固定的酶。直接从已蒸发浓缩的反应混合物测定光学纯度，(1S，3R)-3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇＞95％ee(HPLC，Chiralpak AD 250×4.6；1ml/min，乙腈)，(1R，3S)-乙酸酯为95％ee(HPLC，Chiralpak AD250×4.6；1ml/min，乙腈)。为了分离(1S，3R)-3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇，将粗混合物经过硅胶色谱处理(乙酸乙酯/正庚烷)；收率12mg，96％ee。
实施例17
(1S，3R)-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure A20048000544100371
从来自实施例16的(1S，3R)-3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇开始，用2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯烷基化，得到(1S，3R)-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯(见实施例35)。
实施例18
3-[2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇的旋光拆分
(其中R4＝p-Me-，R5＝H，R3＝Me)
将16.3g外消旋3-[2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇溶于100ml乙酸乙烯酯中，与1.9g Chirazyme L-2，lyo.混合，并在20-23℃下搅拌。约30分钟后，滤出酶，在减压下浓缩溶液，粗产物：16.6g。经过硅胶色谱处理(10∶1-0∶1正庚烷/乙酸乙酯)后，得到8.6g(1S，3R)-3-[2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇和6.8g(1R，3S)-乙酸酯。
实施例19
(1R，3S)-3-[2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇的制备
Figure A20048000544100381
将6.8g来自实施例18的(1R，3S)-乙酰基化合物溶于约65ml MeOH中，与0.32ml NaOMe(30％)混合，并在20-23℃下搅拌。4小时后，将混合物用乙酸中和，在减压下浓缩，溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。通过硅胶过滤(10∶1-0∶1正庚烷/乙酸乙酯)后，得到8.8g所需的(1R，3S)-3-[2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇，具有95％ee(HPLC，Chiralpak AD 250×4.6；1ml/min，90∶7∶1庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例20
顺式-3-[2-苯基-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100382
将2.0g外消旋的顺式-3-[2-苯基-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇溶于50ml乙酸乙烯酯中，与0.1g Chirazyme L-2，lyo.混合，并在20-23℃下搅拌。约5小时后，滤出酶，在减压下浓缩溶液。经过硅胶色谱处理(2∶1-1∶2正庚烷/乙酸乙酯)后，得到1.0g(1S，3R)-3-[2-苯基-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇，为浅黄色固体，和0.96g乙酰化(1R，3S)化合物，为无色的油。
实施例21
(1R，3S)-3-[2-苯基-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇的制备
Figure A20048000544100391
将0.96g来自实施例20的(1R，3S)-乙酰基化合物溶于约5-10mlMeOH中，与0.1ml NaOMe(30％)混合，并在20-23℃下搅拌。3小时后，将混合物用乙酸中和，在减压下浓缩，溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。通过硅胶过滤(10∶1-0∶1正庚烷/乙酸乙酯)后，得到0.84g所需的(1R，3S)-3-[2-苯基-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇，具有95％ee(HPLC，Chiralpak AD 250×4.6；1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例22
顺式-3-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇的旋光拆分
将2.0g外消旋的顺式-3-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇溶于50ml乙酸乙烯酯中，与0.1g Chirazyme L-2，lyo.混合，并在20-23℃下搅拌。约5小时后，滤出酶，在减压下浓缩溶液。经过硅胶色谱处理(2∶1-1∶2正庚烷/乙酸乙酯)后，得到1.16g(1S，3R)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇和0.79g(1R，3S)-乙酸酯。
实施例23
(1R，3S)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇的制备
将0.79g来自实施例22的乙酸酯溶于约5-10ml MeOH中，与0.1mlNaOMe(30％)混合，并在20-23℃下搅拌。3小时后，将混合物用稀乙酸中和，在减压下浓缩，溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。通过硅胶过滤(10∶1-0∶1正庚烷/乙酸乙酯)后，得到0.84g(1R，3S)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇，为黄色的油，具有92％ee(HPLC，Chiralpak AD 250×4.6；1ml/min，90∶7∶1庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例24
顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100402
将1.70g外消旋的顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇溶于50ml乙酸乙烯酯中，与0.1g Chirazyme L-2，lyo.混合，并在20-23℃下搅拌。约1.5小时后，滤出酶，在减压下浓缩溶液。经过硅胶色谱处理(5∶1-1∶1正庚烷/乙酸乙酯)后，得到1.0g(1S，3R)-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇和0.75g(1R，3S)-乙酸酯。
实施例25
(1R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇的制备
Figure A20048000544100411
将0.75g来自实施例24的乙酸酯溶于约30ml MeOH中，与0.2mlNaOMe(30％)混合，并在20-23℃下搅拌。1小时后，将混合物用稀乙酸中和，在减压下浓缩，溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，收率：0.59g(1R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇，为白色固体，具有94％ee(HPLC，ChiralpakOD/19250×4.6；1ml/min，110∶2∶1庚烷/EtOH/CH3CN+0.05％TFA)。
方案IIb
实施例26
乙酸3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基酯的立体选择性水解，(1R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇的制备
将约10mg乙酸3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基酯(按与戊二酸单-(3-苄氧基环己基)酯的合成相似的方式，使3-苄氧基环己烷-1-醇与乙酸酐反应来制备，见实施例39)溶于2ml磷酸盐缓冲液(0.1M，pH＝7.0)和2ml DME中，与约5mg Chirazyme L-2，lyo.在20-23℃下搅拌约20-24小时。反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机相与甲苯混合，并在减压下蒸发浓缩。测定光学纯度，(1R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷-1-醇为99.4％ee(HPLC，Chiralpak AD 250×4.6；1ml/min，乙腈)，(1S，3R)-乙酸酯为98.9％ee(HPLC，Chiralcel OD250×4.6；1ml/min，110∶5∶1庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
方案IIIa
实施例27
外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的合成
Figure A20048000544100421
将150.0g(1.29mol)顺式-1，3-环己烷二醇溶于1.5L NMP中，与111.6g(0.99mol)叔丁醇钾(KOtBu)混合，并在25-27℃下搅拌。约30分钟后，将混合物冷却至0℃，逐滴与78.1g(0.46mol)苄基溴混合。将混合物在约0℃下搅拌15min，然后加入1.5L水。用700ml正庚烷洗涤三次，弃去正庚烷溶液，之后将水溶液用500ml MTBE萃取四次。合并MTBE相，用水洗涤两次，每次1L，干燥(Na2SO4)，随后在减压下蒸发浓缩。得到48.0g所需化合物，为澄清黄色的油；1H NMR(CDCl3)，δ＝1.29(m，1H)，1.43-1.93(m，6H)，2.06(m，1H)，2.55(s(br.)，1H)，3.56(m，1H)，3.74(br，1H)，4.55(dd，2H)，7.25-7.36(m，5H)。
实施例28
3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100422
将20.3g顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于35ml乙酸乙烯酯和125ml二氯甲烷中，与2.0g Novozym 435混合，并在20-23℃下搅拌6小时。放置过夜后，滤出酶。抽取样品，在减压下蒸发浓缩。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的对映体过量＞99％(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6；1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)，(1R，3S)-乙酸酯的对映体过量为78％(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6；1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN)。
实施例29
3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
将100.0g顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于170ml乙酸乙烯酯和630ml二氯甲烷中，与5.0g Novozym 435混合，并在20-23℃下搅拌26小时。滤出酶，抽取样品，在减压下蒸发浓缩。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的对映体过量＞99％(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6；1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)，(1R，3S)-乙酸酯的对映体过量为90％(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6；1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN)。
实施例30
(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的分离，用吡啶-SO3分离乙酸酯与醇的混合物
将1.9g通过立体选择性酶催酰化3-苄氧基环己烷-1-醇得到的粗乙酸酯/醇混合物(来自实施例29)与2g吡啶-SO3于20-22℃下在10ml吡啶与2ml DMF中搅拌。4小时后，苄氧基环己醇向硫酸酯的吡啶盐的转化事实上是定量的。将反应混合物用40ml水稀释，用约20ml MTBE萃取两次。MTBE相定量地含有未改变的(1R，3S)-乙酸酯。在减压下蒸发浓缩其余无乙酸酯的水相。将残余物与MTBE混合，硫酸化产物固化，收率：2.7g。
将2.7g(1S，3R)-苄氧基环己烷-1-醇的硫酸酯的吡啶盐于55℃下在45ml THF、4ml水和1ml浓硫酸中搅拌2小时。将混合物与40ml水混合，加入约10ml MTBE，分离各相，水相用MTBE萃取一次。合并有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发浓缩，收率：640mg浅黄色油。NMR数据与实施例16中的数据一致；测试光学纯度，得到＞99％ee。
实施例31
(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的分离，萃取分离乙酸酯与醇的混合物
将10g来自实施例29的粗乙酸酯/醇混合物溶于约90ml甲醇和约70ml水中，并用正庚烷洗涤三次，每次约50ml。合并庚烷相(主要含有乙酸酯)，用50ml 1∶1甲醇/水萃取。合并水相，再次用正庚烷洗涤。浓缩水相后，得到3.6g所需的(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇，合并庚烷相，浓缩，得到5.5g(1R，3S)-乙酸酯。
实施例32
4-碘甲基-2-(4-氟苯基)噁唑的合成
Figure A20048000544100441
将4.0g(18.9mmol)4-氯甲基-2-(4-氟苯基)噁唑溶于80ml THF中，并与3.18g(21.2mmol)NaI混合。将混合物在20-23℃下搅拌3小时，并在50℃下搅拌约12小时，抽吸滤出盐，在减压下浓缩滤液，收率：6.1g。产物结晶，mp 100-102℃；1H NMR(CDCl3)：δ＝4.34(s，2H)，6.97(dd，1H)，7.14(m，2H)，7.68(s，1H)，8.03(m，2H)。
实施例33
(1S，3R)-4-(3-苄氧基环己基-1-氧基甲基)-2-(4-氟苯基)噁唑的合成
Figure A20048000544100442
将2.0g(9.7mmol)(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于35ml t-BuOMe。加入1.3g(约55％，43.7mmol)NaH，将混合物在22℃下搅拌60分钟。加入3.9g(12.9mmol)4-碘甲基-2-(4-氟苯基)噁唑(实施例32)，将混合物在22-23℃下搅拌约3小时。放置过夜后，将混合物在22-23℃下搅拌另外11小时。加入水(约30ml)，同时冷却，取出有机相。干燥(Na2SO4)，浓缩(粗收率：4.5g)，经过硅胶色谱处理(19∶1二氯甲烷/丙酮)，得到2.4g所需顺式构型的光学纯的二烷基化1，3-环己烷二醇衍生物，为白色固体；1H NMR(CDCl3)，δ＝1.11-1.39(m，4H)，1.82(m，1H)，2.07(m，2H)，2.55(m，1H)，3.38(m，2H)，4.55(s，2H)，4.57(s，2H)，7.13(m，2H)，7.25-7.35(m，5H)，7.63(s，1H)，8.02(m，2H)。
实施例34
借助氢化作用合成(1R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己醇
Figure A20048000544100451
将2.4g(1S，3R)-4-(3-苄氧基环己基-1-氧基甲基)-2-(4-氟苯基)噁唑溶于约40ml甲醇中，与一匙尖Pd/C(10％，包含50％水)混合，并在20-23℃下在大气压下氢化约8小时。滤出催化剂，浓缩剩余溶液，得到1.8g所需顺式构型的单烷基化1，3-环己烷二醇衍生物，为油，当加入DIPE时结晶，收率1.6g；mp 81-82℃；1H NMR(CDCl3)，δ＝1.25-2.14(m，9H)，3.63(m，1H)，3.75(m，1H)，4.55(dd，2H)，7.13(m，2H)，7.64(s，1H)，8.02(m，2H)；MS(DCI)：292.3(100％)。
实施例35
(1R，3S)-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯的合成
将0.8g(2.75mmol)(1R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己醇(来自实施例34)溶于10ml t-BuOMe中，与0.78g(6.95mmol)KOtBu混合，并在22-27℃下搅拌约30分钟。将混合物冷却至0-5℃，滴加1.24g(约94％，约4.8mmol)2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯，将混合物先在3℃下搅拌2小时，再在20℃下搅拌另外1小时。将混合物在18-21℃下搅拌过夜，然后蒸馏除去溶剂。使残余物在水与t-BuOMe之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，收率：1.04g(1R，3S)-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯，为微黄色油；1H NMR(CDCl3)，δ＝1.15-1.32(m，4H)，1.82(m，1H)，1.98-2.1(m，2H)，2.34(s，3H)，2.50(m，1H)，3.27(m，1H)，3.39(m，1H)，3.90(s，3H)，4.54(s，2H)，4.60(s，2H)，7.11-7.30(m，5H)，7.63(s，1H)，8.02(m，2H)。
实施例36
(1S，3R)-4-(3-苄氧基环己基-1-氧基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑的合成
Figure A20048000544100461
将4.6g(22.3mmol)(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于70ml氯苯。加入6.6g(58.8mm0l)KOtBu，将混合物在22℃下搅拌30分钟，然后加入10.3g(31.3mmol)4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑。温度升至35℃。将反应物轻微冷却，在22-23℃下搅拌另外2小时。已经在减压下蒸馏除去氯苯后，使残余物在t-BuOMe与水之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，粗收率：10.6g。该物质无需进一步纯化即可用于下面的反应(氢化，见实施例37)。
实施例37
借助氢化作用合成(1R，3S)-3-[2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己醇
将10.5g(1S，3R)-4-(3-苄氧基环己基-1-氧基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)噁唑溶于约120ml甲醇中，与2g Pd/C(10％，含有50％水)混合，并于20-23℃下在大气压下氢化过夜。滤出催化剂，浓缩剩余溶液，在MTB醚与水之间分配，干燥有机相，得到6.4g所需顺式构型的单烷基化1，3-环己烷二醇衍生物，为黄色的油。取1g该物质经过硅胶色谱处理(乙酸乙酯)，得到0.8g无色的油；1H-NMR(CDCl3)，δ＝1.25-1.90(m，7H)，2.12(m，1H)，2.41(s，3H)，3.61(m，1H)，3.75(m，1H)，3.87(s，3H)，4.48(dd，2H)，6.96(d，1H)，7.33(t，1H)，7.53(s，1H)，7.58(d，1H)；MS(ES+)：318.27(83％)，243.18(100％)。
实施例38
(1R，3S)-2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯的合成
将136mg(0.4mmol)(1R，3S)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇(来自实施例37，氢化作用)溶于1ml氯苯中，在24-27℃下与120mg(1.07mmol)KOtBu混合，搅拌约30分钟。将混合物冷却至0-5℃，滴加189mg(约94％，约0.78mmol)2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯，将混合物在0-5℃下搅拌最初的30分钟。无需进一步冷却，反应混合物在1.5小时后具有约20℃的温度。放置过夜，加入约20mg KOtBu，在22℃下搅拌另外1小时后，反应完全。在减压下蒸馏除去氯苯，使残余物在水与t-BuOMe之间分配，干燥含有产物的有机相，在减压下浓缩后得到160mg(1R，3S)-2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯，为微黄色油；1H-NMR(CDCl3)，δ＝1.15-1.32(m，4H)，1.81(m，1H)，2.00(m，1H)，2.06(m，1H)，2.34(s，3H)，2.40(s，3H)，2.51(m，1H)，3.27(m，1H)，3.36(m，1H)，3.87(s，3H)，3.90(m，3H)，4.48(s，2H)，4.60(s，2H)，6.96(m，1H)，7.12-7.35(m，4H)，7.53-7.60(m，2H)。
方案IIIb
实施例39
戊二酸单-(3-苄氧基环己基)酯的合成
                            外消旋
将3.0g 3-苄氧基环己烷-1-醇、2.15g戊二酸酐和3.03g三乙胺于21-23℃下在25ml二氯甲烷中搅拌。完全转化后，将混合物加入到水中，萃取，经MgSO4干燥。在减压下浓缩后，得到4.3g所需化合物；1HNMR(CDCl3)，δ＝1.20-1.28(m，4H)，1.82(m，1H)，1.90-1.97(m，3H)，2.05(m，1H)，2.32-2.42(m，5H)，3.39(m，1H)，4.55(dd，2H)，4.69(m，1H)，7.25-7.33(m，5H)，8.7(br.，1H)。
实施例40
戊二酸单-(3-苄氧基环己基)酯的立体选择性水解，(1R，3S)-3-苄氧基环己烷-1-醇的制备
Figure A20048000544100482
将20mg外消旋的戊二酸单-(3-苄氧基环己基)酯(来自实施例39)分配到2ml磷酸盐缓冲液(pH8)和3-5滴DME中，与3-5mg Novozyme 435混合，并在21-23℃下搅拌。约50％转化后，使反应溶液在饱和NaHCO3水溶液与乙酸乙酯之间分配。将乙酸乙酯相干燥，浓缩，收率：5mg(1R，3S)-3-苄氧基环己烷-1-醇，对映体过量＞95％(HPLC，ChiralpakAD-H 250×4.6；1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例41
(1R，3S)-4-(3-苄氧基环己基-1-氧基甲基)-2-(4-氟苯基)噁唑的合成
Figure A20048000544100483
从(1R，3S)-3-苄氧基环己烷-1-醇(见实施例40)开始，用4-碘甲基-2-(4-氟苯基)噁唑(见实施例32)烷基化，得到(1R，3S)-4-(3-苄氧基环己基-1-氧基甲基)-2-(4-氟苯基)噁唑，参见实施例33。
顺式-1，3-环己烷二醇烷基化的其它实例
实施例42
外消旋的顺式-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure A20048000544100491
将5g(42.8mmol)顺式-1，3-环己烷二醇溶于50ml二甲氧基乙烷(DME)中，在20-23℃下与3.36g(30mmol)叔丁醇钾(KOtBu)混合，并搅拌。约30分钟后，将混合物冷却至5℃，滴加3.7g(约50％)2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯，后者可以例如通过甲醇化酰溴(2-溴甲基-6-甲基苯甲酰溴)或者通过溴化2，6-二甲基苯甲酸甲酯来制备。将混合物在5-10℃下搅拌1小时，然后在20-23℃下搅拌过夜。加入水和甲基叔丁基醚(MTBE)，将混合物剧烈搅拌，分离各相，水相再次用MTBE洗涤，合并有机相，在减压下浓缩。残余物经过硅胶色谱处理(1∶1乙酸乙酯/正庚烷)。得到600mg所需化合物，为浅黄色油；1H NMR(CDCl3)，δ＝1.27(m，1H)，1.45(m，1H)，1.55(m，1H)，1.74(m，1H)，1.83(m，1H)，2.05(m，1H)，2.34(s，3H)，3.47(m，1H)，3.72(m，1H)，3.91(s，3H)，4.58(dd，2H)，7.15(d，1H)，7.20(d，2H)，7.27(m，1H)。
实施例43
外消旋的顺式-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的合成
将10.0g(86mmol)顺式-1，3-环己烷二醇溶于150ml甲基叔丁基醚(MTBE)中，在约20℃下与6.72g(59.9mmol)叔丁醇钾(KOtBu)混合，并搅拌。约30分钟后，将悬浮体冷却至5℃，逐滴与7.4g(约50％)2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯混合，后者可以例如通过甲醇化酰溴(2-溴甲基-6-甲基苯甲酰溴)或者通过溴化2，6-二甲基苯甲酸甲酯来制备。将混合物在0-5℃下搅拌1小时，加热至20-23℃，搅拌过夜。加入水，将混合物剧烈搅拌，分离各相，有机相再次用水洗涤，然后在减压下浓缩有机相。残余物(4.6g)经过硅胶色谱处理(1∶1乙酸乙酯/正庚烷)。得到1.2g所需化合物，为浅黄色油；1H NMR(CDCl3)，δ＝1.27(m，1H)，1.45(m，1H)，1.55(m，1H)，1.74(m，1H)，1.82(m，1H)，2.05(m，1H)，2.34(s，3H)，3.46(m，1H)，3.72(m，1H)，3.91(s，3H)，4.58(dd，2H)，7.15(d，1H)，7.20(d，2H)，7:27(m，1H)。
实施例44
外消旋的顺式-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure A20048000544100501
将5g(42.8mmol)顺式-1，3-环己烷二醇溶于40ml氯苯和10ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU，二甲基亚丙基脲)，在20-23℃下与3.36g(30mm0l)叔丁醇钾(KOtBu)混合，并搅拌。10-15分钟后，将混合物冷却至15-20℃，滴加3.7g(约50％)2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯。将混合物在20℃下搅拌1.5小时，然后加入到水中。取出有机相，在减压下浓缩。将残余物溶于NMP/水中，用正庚烷洗涤两次以除去杂质。随后，用MTBE萃取两次分离产物。合并MTBE相，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。残余物(1.2g)经过硅胶色谱处理(1∶1乙酸乙酯/正庚烷)。得到580mg所需化合物，为浅黄色油；1H-NMR(CDCl3)，δ＝1.27(m，1H)，1.45(m，1H)，1.55(m，1H)，1.74(m，1H)，1.83(m，1H)，2.05(m，1H)，2.34(s，3H)，3.47(m，1H)，3.72(m，1H)，3.91(s，3H)，4.58(dd，2H)，7.15(d，1H)，7.20(d，2H)，7.27(m，1H)。
借助立体选择性酯生成(EF)的旋光拆分的其它实例
实施例45
顺式-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的旋光拆分
Figure A20048000544100511
将730mg外消旋的顺式-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶于5ml二氯甲烷和2ml乙酸乙烯酯中，加热至38℃，并与100mg Novozym 435混合。约5小时后，滤出酶终止反应，用HPLC测定所生成的乙酸酯和未转化的醇的光学纯度(HPLC乙酸酯：Chiralcel OD250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN；HPLC醇：Chiralpak AD250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。(3S，1R)-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的光学纯度为98％ee，(3R，1S)-乙酸酯为86％ee。
实施例46
顺式-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的旋光拆分
Figure A20048000544100512
将20mg外消旋的顺式-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶于2ml氯苯和1ml乙酸乙烯酯中，在22-25℃下与8mg ChirazymeL-2lyo.(Roche)混合，并搅拌。约6小时后，滤出酶终止反应，用HPLC测定所生成的乙酸酯和未转化的醇的光学纯度(HPLC乙酸酯：ChiralcelOD 250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN；HPLC醇：ChiralpakAD 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)，(3S，1R)-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯为84％ee，(3R，1S)-乙酸酯为95％ee。
实施例47
顺式-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的旋光拆分
将1.0g外消旋的顺式-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶于10ml 1，2-二氯乙烷和2ml丙酸乙烯酯中，与25mg ChirazymeL-2lyo.(Roche)混合，并在21-24℃下搅拌40小时。滤出酶，在减压下浓缩滤液，残余物经过硅胶色谱处理(1∶1乙酸乙酯/正庚烷)，得到0.49g(3R，1S)-丙酸酯，具有92％ee(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN)；1H NMR(CDCl3)，δ＝1.13(t，3H)，1.15-1.36(m，4H)，1.79(m，1H)，1.91(m，1H)，2.01(m，1H)，2.30(q，2H)，2.34(s，3H)，2.35(m，1H)，3.34(m，1H)，3.90(s，3H)，4.58(dd，2H)，4.67(m，1H)，7.14(d，1H)，7.19(d，1H)，7.26(m，1H)，和0.3g未转化的(3S，1R)-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯，具有98％ee(HPLC，ChiralpakAD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)；1HNMR(CDCl3)，δ＝1.27(m，1H)，1.45(m，1H)，1.55(m，1H)，1.74(m，1H)，1.83(m，1H)，2.05(m，1H)，2.34(s，3H)，3.47(m，1H)，3.72(m，1H)，3.91(s，3H)，4.58(dd，2H)，7.15(d，1H)，7.20(d，2H)，7.27(m，1H)。
实施例48
顺式-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的旋光拆分
Figure A20048000544100522
将10mg外消旋的顺式-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶于1ml乙酸乙烯酯中，与约4-6mg脂酶TL(施氏假单孢菌(Pseud.stutzeri)，Meito Sangyo)混合，并在22-25℃下搅拌。转化率＞50％后，滤出酶终止反应，测定未转化的(3S，1R)-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的光学纯度：＞98％ee(HPLC，Chiralpak AD 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例49
顺式-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的旋光拆分
Figure A20048000544100531
将3.9g外消旋的顺式-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶于25ml二氯甲烷和10ml乙酸乙烯酯中，加热至45℃中，并与250mg Novozym 435混合。转化率约45％后，滤出酶终止反应，浓缩反应混合物。残余物经过硅胶色谱处理(1∶1乙酸乙酯/正庚烷)，得到1.9g(3R，1S)-乙酸酯(＞95％ee，HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN)和1.9g未转化的(3S，1R)-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯(82％ee，HPLC，Chiralpak AD 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例50
顺式-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的旋光拆分
Figure A20048000544100532
将20mg外消旋的顺式-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶于2ml甲苯和1ml乙酸乙烯酯中，在20-23℃下与6-8mgChiralzyme L-2lyo.(Roche)混合，并搅拌。转化率约45％后，滤出酶终止反应，测定所生成的(3R，1S)-乙酸酯的光学纯度：94％ee(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN)。
实施例51
顺式-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的旋光拆分
将10mg外消旋的顺式-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶于1ml乙酸乙烯酯中，与约4-6mg脂酶QL(产碱杆菌属，MeitoSangyo)混合，并在20-23℃下搅拌。转化率约52％后，滤出酶终止反应，测定所生成的乙酸酯和未转化的醇的光学纯度，乙酸酯的ee：91％(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN)，(3S，1R)-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的ee：98％(HPLC，Chiralpak AD 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例52
顺式-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的旋光拆分
Figure A20048000544100542
将10mg外消旋的顺式-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶于1ml乙酸乙烯酯中，与约4-6mg脂酶SL(洋葱假单孢菌，MeitoSangyo)混合，并在20-23℃下搅拌。转化率约52％后，滤出酶终止反应，测定所生成的乙酸酯和未转化的醇的光学纯度，乙酸酯的ee：90％(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN)，(3S，1R)-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的ee：＞95％(HPLC，Chiralpak AD 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例53
顺式-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的旋光拆分
Figure A20048000544100551
将39g外消旋的顺式-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶于250ml二氯甲烷和50ml乙酸乙烯酯中，加热至45℃中，并与1.0g Novozym 435混合。25小时后，加入另外0.5g Novozym 435。另外6.5小时后，滤出酶，浓缩反应混合物。残余物经过630g硅胶色谱处理(1∶1乙酸乙酯/正庚烷)，得到18.2g(3S，1R)-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯(＞98％ee，HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)；1H NMR(CDCl3)，δ＝1.27(m，1H)，1.45(m，1H)，1.55(m，1H)，1.74(m，1H)，1.83(m，1H)，2.05(m，1H)，2.34(s，3H)，3.47(m，1H)，3.72(m，1H)，3.91(s，3H)，4.58(dd，2H)，7.15(d，1H)，7.20(d，2H)，7.27(m，1H)。
实施例54
顺式-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的旋光拆分
Figure A20048000544100552
将20mg外消旋的顺式-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶于2ml THF和1ml乙酸乙烯酯中，在20-23℃下与6-8mgChirazyme L-2lyo.(Roche)混合，并搅拌。约6小时后，滤出酶终止反应，用HPLC测定所生成的乙酸酯和未转化的醇的光学纯度(HPLC乙酸酯：Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN；HPLC醇：Chiralpak AD 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)，(3S，1R)-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的ee为89％ee，(3R，1S)-乙酸酯的ee为95％。
实施例55
顺式-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的旋光拆分
将约15mg外消旋的顺式-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶于2ml叔丁醇和1ml乙酸乙烯酯中，在20-23℃下与约6mgNovozym 435混合，并搅拌。约24小时后，滤出酶终止反应，用HPLC测定所生成的乙酸酯和未转化的醇的光学纯度，(3R，1S)-乙酸酯为91％ee(HPLC：Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN)，(3S，1R)-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯为96％ee(HPLC：Chiralpak AD 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例56
顺式-2-(3-羟基环己氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的旋光拆分
Figure A20048000544100562
将10mg外消旋的顺式-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶于1ml乙酸乙烯酯中，与约4-6mg脂酶TL(施氏假单孢菌，MeitoSangyo)混合，并在20-23℃下搅拌。转化率＞50％后，滤出酶终止反应，测定未转化的醇的光学纯度，(3S，1R)-2-(3-羟基环己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯：＞98％ee(HPLC，Chiralpak AD 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例57
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
将35-40mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于0.5-1ml乙酸乙烯酯和2-3ml二氯甲烷中，与约8-10mg Novozym 435混合，并在22-25℃下搅拌。4天后，滤出酶终止反应。醇(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度＞98％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)，(1R，3S)-乙酸酯的ee为82％(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN)。
实施例58
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100571
将10mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于1ml乙酸乙烯酯和3ml THF中，与约5mg脂酶L-10混合，并在22-25℃下搅拌。转化率≥50％后，滤出酶终止反应。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度为≥90％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例59
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100572
将10mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于1ml乙酸乙烯酯和3ml氯苯中，与10mg Novozym 435混合，并在22-25℃下搅拌。4小时后，滤出酶终止反应。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度为68％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)，对映体乙酸酯的ee为95％(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN)。
实施例60
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100581
将10mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于1ml乙酸乙烯酯和3ml环己烷中，与约5mg脂酶QL混合，并在22-25℃下搅拌。24小时后，滤出酶终止反应。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度为94％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例61
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100582
将10mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于1ml乙酸乙烯酯和3ml甲苯中，与10mg Novozym 435混合，并在22-25℃下搅拌。4小时后，滤出酶终止反应。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度为70％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)，(1R，3S)-乙酸酯的ee为95％(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN)。
实施例62
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100583
将10mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于1ml乙酸乙烯酯和3ml环己烷中，与约10mg Novozym 435混合，并在22-25℃下搅拌。约4小时后，滤出酶终止反应。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度为95％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)，(1R，3S)-乙酸酯的ee为90％(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN)。
实施例63
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
将10mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于1ml乙酸乙烯酯和3ml环己烷中，与约5mg脂酶L-10混合，并在22-25℃下搅拌。24小时后，滤出酶终止反应。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度＞95％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例64
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100592
将约10mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于1ml乙酸乙烯酯和3ml THF中，与10mg Novozym 435混合，并在22-25℃下搅拌。4小时后，滤出酶终止反应。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度为73％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)，(1R，3S)-乙酸酯的ee为94％(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN)。
实施例65
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100593
将10mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于1ml乙酸乙烯酯和3ml氯苯中，与约5mg脂酶L-10混合，并在22-25℃下搅拌。转化率≥50％后，滤出酶终止反应。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度为≥92％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例66
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100601
将约10mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于1ml乙酸乙烯酯和3ml乙酸乙酯中，与约10mg Novozym 435混合，并在22-25℃下搅拌。4小时后，滤出酶终止反应。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度为77％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)，(1R，3S)-乙酸酯的ee为93％(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN)。
实施例67
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100602
将10mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于1ml乙酸乙烯酯和3ml氯苯中，与约5mg脂酶SL混合，并在22-25℃下搅拌。转化率≥50％后，滤出酶终止反应。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度≥87％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例68
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100611
将10mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于1ml乙酸乙烯酯和3ml二异丙醚中，与10mg Novozym 435混合，并在22-25℃下搅拌。4小时后，滤出酶终止反应。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度为90％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)，(1R，3S)-乙酸酯的ee为90％(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN)。
实施例69
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100612
将10mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于1ml乙酸乙烯酯和3ml MTBE中，与10mg Novozym 435混合，并在22-25℃下搅拌。4小时后，滤出酶终止反应。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度为93％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)，(1R，3S)-乙酸酯的ee为89％(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN)。
实施例70
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100613
将10mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于1ml乙酸乙烯酯和3ml环己烷中，与约5mg脂酶SL混合，并在22-25℃下搅拌。24小时后，滤出酶终止反应。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度＞90％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例71
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100621
将27mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于3ml二氯甲烷中，与65mg异戊酸酐和11mg Novozym 435混合，并在22-25℃下搅拌。转化率为45-50％后，滤出酶终止反应。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度为87％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)，(1R，3S)-异戊酸衍生物的对映体过量＞95％(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，100∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN)。
实施例72
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
将200mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于3ml氯苯中，与100mg琥珀酸酐和10mg Chirazyme L-2lyo.混合，并在25-27℃下搅拌。29小时后，滤出酶终止反应。蒸发浓缩样品，用于测定未转化的底物和所生成的酰化产物的光学纯度。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度＞98％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)，琥珀酸衍生物的光学纯度为94％ee(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例73
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100631
将200mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于3ml DME中，与100mg琥珀酸酐和10mg Chirazyme L-2lyo.混合，并在25-27℃下搅拌。29小时后，滤出酶终止反应。蒸发浓缩样品，用于测定未转化的底物和所生成的酰化产物的光学纯度。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度＞95％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)，琥珀酸衍生物的光学纯度＞97％(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例74
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
将200mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于3ml THF中，与100mg琥珀酸酐和10mg Chirazyme L-2lyo.混合，并在25-27℃下搅拌。29小时后，滤出酶终止反应。蒸发浓缩样品，用于测定未转化的底物和所生成的酰化产物的光学纯度。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度为84％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)，琥珀酸衍生物的光学纯度＞95％(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例75
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100641
将200mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于3ml二氯甲烷中，与100mg琥珀酸酐和10mg Chirazyme L-2lyo.混合，并在25-27℃下搅拌。29小时后，滤出酶终止反应。蒸发浓缩样品，用于测定未转化的底物和所生成的酰化产物的光学纯度。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度＞98％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)，琥珀酸衍生物的光学纯度为88％(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例76
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分
Figure A20048000544100642
将200mg外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于3ml丙酮中，与100mg琥珀酸酐和10mg Chirazyme L-2lyo.混合，并在25-27℃下搅拌。29小时后，滤出酶终止反应。蒸发浓缩样品，用于测定未转化的底物和所生成的酰化产物的光学纯度。(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度＞99％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)，琥珀酸衍生物的光学纯度为78％(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
实施例77
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分，醇和琥珀酸衍生物的分离
将8.15g(39.5mmol)外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于120mlTHF中，与3.9g(39.0mmol)琥珀酸酐和390mg Chirazyme L-2lyo.混合，并在22-25℃下搅拌。转化率约40％后，滤出酶终止反应。在减压下浓缩滤液。将残余物溶于t-BuOMe中，并用饱和NaHCO3水溶液充分萃取三次，每次100ml。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，收率：4.4g；(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度为70％ee(HPLC，ChiralpakAD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。溶解在合并水相中的琥珀酸衍生物的光学纯度＞99％(HPLC，Chiralcel OD250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
通过用浓氢氧化钠溶液处理来化学水解琥珀酸衍生物的水溶液。用t-BuOMe萃取所生成的(1R，3S)-3-苄氧基环己烷-1-醇，收率：2.9g。
实施例78
顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇的旋光拆分，醇和琥珀酸衍生物的分离
Figure A20048000544100652
将5.06g(24.5mmol)外消旋的顺式-3-苄氧基环己烷-1-醇溶于75mlTHF中，与2.52g(25.2mmol)琥珀酸酐和3.1g Novozym 435混合，并在22-25℃下搅拌。28.5小时，滤出酶终止反应。在减压下浓缩滤液至约15ml。将残余物与30ml水混合，并在减压下蒸馏除去剩余THF。加入15ml饱和NaHCO3水溶液、15ml水和30ml二氯甲烷，将混合物充分搅拌15-30分钟。相分离后，将有机相先用90ml饱和NaHCO3水溶液和150ml水萃取，再用15ml饱和NaHCO3水溶液和30ml水萃取，并用30ml水洗涤两次。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，收率：2.52g(50％)，[α]20 D+12.1℃(c＝1.0，MeOH)；(1S，3R)-3-苄氧基环己烷-1-醇的光学纯度＞99％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)。
合并水相中，与20ml(冰)乙酸混合，用20ml二氯甲烷萃取两次。将有机相干燥(MgSO4)，浓缩，收率：3.55g(47％)琥珀酸衍生物；光学纯度＞99％ee(HPLC，Chiralcel OD 250×4.6，1ml/min，25∶1∶0.5庚烷/EtOH/CH3CN+0.1％TFA)；1H NMR(CDCl3)δ：1.2-1.43(m，4H)，1.82(m，1H)，1.93(m，1H)，2.04(m，1H)，2.40(m，1H)，2.58-2.70(m，4H)，3.39(m，1H)，4.54(m，2H)，4.71(m，1H)；7.23-7.36(m，5H)。
实施例79
外消旋的顺式-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己醇的制备
Figure A20048000544100661
                      外消旋
将TBDMSCl(28.62g，1.1当量)缓慢加入到1，3-环己烷二醇(20.05g，0.173mol)、Et3N(28.79ml，1.2当量)与DMAP(0.844g，0.04当量)在CH2Cl2(600ml)中的冷却至10℃的溶液中。在20-23℃下搅拌18小时后，反应混合物用H2O洗涤(2×100ml)。将有机相用饱和NH4Cl洗涤(2×100ml)，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。经过硅胶色谱处理(20∶1正庚烷/乙酸乙酯)，得到18.77g(47％)所需单甲硅烷基醚；1HNMR(CDCl3)δ：0.0-0.1(m，6H)，0.8-0.9(m，9H)，1.2-2.0(m，8H)，3.2(s，br.，1H)，3.8(m，1H)，3.95(m，1H)。
实施例80
顺式-(1S，3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己醇的制备
Figure A20048000544100662
将770mg外消旋的顺式-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己醇溶于10ml丙酮中，与0.36ml乙酸乙烯酯和400mg Novozym 435混合，并在21-24℃下搅拌。47小时后(转化率约50％)，滤出酶终止反应，在减压下蒸发浓缩溶液。一部分经过硅胶色谱处理(3∶1正庚烷/乙酸乙酯)，得到(1S，3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己醇，[α]20 D+12.8°(c＝1.0，MeOH)。

Claims (6)

1、一种制备手性的、非外消旋的式I化合物的方法：
其中：
R1是
其中：
环A是苯基；5-12元杂芳族环，它可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子；8-14元芳族环；(C3-C8)-环烷基；
R3是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基；
R4，R5是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、OCF2H、OCF2-CF3、OCF2-CHF2、SCF3、O-苯基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；
n是1-3；以及
R2是(C1-C8)-烷基，其中该烷基中的一个或多个CH2基团可以被O、CO、S、SO或SO2代替，并且烷基可以被F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、NHAc、NHBoc、NH-CO-C(CH3)3、羟基、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、COOH、CO-苄氧基、CO-O(C1-C6)-烷基、四唑、噻唑烷-2，4-二酮、吲哚和(C6-C10)-芳基一至三取代，其中噻唑烷-2，4-二酮和芳基继而可以被F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、NHAc、NHTs、NHBoc、NHCbz、NH-CO-C(CH3)3、羟基、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、COOH、CO-苄氧基、CO-O(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基或四唑取代；或者
R2是OH保护基团(PG)，例如苄氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基；
该方法包含
A)
a)烷基化(alk-R2/alk-PG)
在碱的存在下在适合的溶剂中使式(II)的顺式-1，3-环己烷二醇
Figure A2004800054410003C1
与式(III)化合物反应，
                  X1-R2              (III)
其中R2如上所定义，
X1是Cl、Br、I、OMs、OTs、OTf；
得到式(IV)的外消旋化合物
Figure A2004800054410003C2
其中R2如上所定义；
b1)酶催的酯生成(EF)+分离(S)
使所得的式(IV)化合物进行立体选择性酶催的酯生成(EF)，其中将醇与酰基供体和酶混合在有机溶剂中，将所得混合物在-20至80℃下搅拌，在反应结束后，一种立构体以式(V)的酯存在
Figure A2004800054410003C3
其中
R6是C(＝O)-(C1-C16)-烷基、C(＝O)-(C2-C16)-烯基、C(＝O)-(C3-C16)-炔基、C(＝O)-(C3-C16)-环烷基，其中一个或多个碳原子可以被氧原子代替，并且可以被1-3个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、羟基、甲氧基、乙氧基、苯基、CO-O(C1-C4)-烷基和CO-O(C2-C4)-烯基，它们继而可以被1-3个选自F、Cl、Br、CF3的取代基取代，
R2如上所定义，
其它立构体不变，为式(IV)的醇，因此利用它们不同的化学或物理化学性质彼此分离(分离S)，或者
b2)酶催的酯水解[＝化学酯化(CE)+酶催水解(EH)]+分离(S)使所得的式(IV)化合物进行立体选择性酶催的酯水解，其中首先在碱的存在下将外消旋醇通过化学酯化(CE)，例如借助酰氯R6-Cl或酸酐R6-O-R6转化为式(V)的外消旋酯
Figure A2004800054410004C1
其中R6和R2各自如上所定义，
然后为了进行立体选择性酶催的酯水解(EH)，将式(V)化合物溶于均匀或不均匀的水性、水性-有机或有机介质中，并在酶的存在下在水解的情况下与水反应，而在醇解的情况下与醇反应，反应温度为10-80℃，在反应结束后，一种立构体以式(IV)的醇存在，其它不变，为式(V)的酯，因而可以如b1)下所述彼此分离，以及
进一步如d)下所述加工以醇形式存在的式(IV)的对映体，或者
c)化学水解(CH)
借助已知方法将以酯形式存在的式(V)的对映体水解为化学上对映异构的醇，
d)烷基化(alk-R1)
在碱的存在下在适合的溶剂中使式(IV)化合物进一步与式(VI)化合物反应
Figure A2004800054410004C2
其中
环A、R3、R4、R5和n各自如上所定义，
X2是Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf；
得到式(I)化合物，
e)保护基团PG的除去(detPG)
如果R2是如上在R2下所定义的OH保护基团(PG)，则转化式(Ia)化合物
Figure A2004800054410005C1
其中R1和PG各自如上所定义，
这借助已知方法除去保护基团来进行，得到式(VII)化合物
Figure A2004800054410005C2
其中R1如上所定义，
f)烷基化(alk-R2)
然后在碱的存在下在适合的溶剂中使式(VII)化合物与式(III)化合物反应，
                X1-R2              (III)
其中X1和R2如上所定义，
得到式(I)化合物，即产物或对映异构型，
也可以改变如上在A)下所述的各反应步骤的顺序：
A)alk-R2→EF+S/CE+EH+S[→CH]→alk-R1[→DetPG→alk-R2]→产物/对映异构型改变成：
B)alk-R1→EF+S/CE+EH+S[→CH]→alk-R2[→DetPG→alk-R2]→产物/对映异构型或者
C)alk-PG→EF+S/CE+EH+S→CH→alk-R2→DetPG→alk-R1→产物/对映异构型或者
D)alk-PG→EF+S/CE+EH+S→alk-R1→DetPG→alk-R2→产物/对映异构型。
2、如权利要求1所要求保护的方法，其中采用方法C)和D)。
3、如权利要求1或2所要求保护的方法，其中使用这样的式(III)化合物
              X1-R2          (III)
其中
X1是Cl、Br、I、OMs或OTs。
4、如权利要求1-3中任一项所要求保护的方法，其中使用这样的式(III)化合物
              X1-R2         (III)
其中
X1是Cl、Br或I。
5、如权利要求1-4中任一项所要求保护的的方法，其中制备这样的式(I)化合物
Figure A2004800054410006C1
其中：
R1是
Figure A2004800054410006C2
其中：
环A是苯基；5-12元杂芳族环，它可以含有一个或多个选自N、O和S的杂原子；稠合/二环的8-14元芳族环；(C3-C8)-环烷基；
R3是H、CF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基；
R4，R5是H、F、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
n是1-2；以及
R2是(C1-C8)-烷基，其中该烷基中的一个或多个CH2基团可以被O、CO、S、SO或SO2代替，并且烷基可以被F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、NHAc、NHBoc、NH-CO-C(CH3)3、羟基、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、COOH、CO-苄氧基、CO-O(C1-C6)-烷基、四唑、噻唑烷-2，4-二酮、吲哚和(C6-C10)-芳基一至三取代，其中噻唑烷-2，4-二酮和芳基继而可以被F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、NHAc、NHTs、NHBoc、NHCbz、NH-CO-C(CH3)3、羟基、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、COOH、CO-苄氧基、CO-O(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基或四唑取代。
6、如权利要求1-5中任一项所要求保护的方法，其中制备这样的式(I)化合物
Figure A2004800054410007C1
其中：
R1是
Figure A2004800054410007C2
其中：
环A是苯基；
R3是(C1-C4)-烷基；
R4，R5是H、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基；
n是1；以及
R2是(C1-C8)-烷基，其中该烷基中的一个或多个CH2基团可以被O、CO、S、SO或SO2代替，并且烷基可以被F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、NHAc、NHBoc、NH-CO-C(CH3)3、羟基、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、COOH、CO-苄氧基、CO-O(C1-C6)-烷基、四唑、噻唑烷-2，4-二酮、吲哚和(C6-C10)-芳基一至三取代，其中噻唑烷-2，4-二酮和芳基继而可以被F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、NHAc、NHTs、NHBoc、NHCbz、NH-CO-C(CH3)3、羟基、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、COOH、CO-苄氧基、CO-O(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基或四唑取代。
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