CN112368262B - 一种制备普瑞巴林中间体(r)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的方法 - Google Patents
一种制备普瑞巴林中间体(r)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种生物酶法制备普瑞巴林手性中间体(R)‑3‑(氨甲酰甲基)‑5‑甲基己酸的方法，具体方法是：首先，以化合物(Ⅰ)3‑异丁基戊二酸为原料与含氮试剂反应生成式化合物(Ⅱ)3‑异丁基戊二酰亚胺；然后，化合物(Ⅱ)在生物酶的作用下立体选择性开环，生成化合物(Ⅲ)(R)‑3‑(氨甲酰甲基)‑5‑甲基己酸：
Description
技术领域
本发明涉及一种制备普瑞巴林手性中间体的技术，具体为一种生物酶法催化制备普瑞巴林手性中间体(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的方法。
背景技术
普瑞巴林(Pregabalin)化学名为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是3-氨甲基-5-甲基己酸具有药理活性的S型异构体，结构式如下：
它是由美国Pfizer公司开发的神经递质GABA(γ-氨基丁酸)3位异丁基取代物，是一种新型钙通道调节剂，具有良好的脂溶性，能通过血脑屏障，主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性癫痫发作。该药镇痛效果好，毒副作用小，并且与现有的抗癫痫药物不发生药物间相互作用，可以通过药物联用而发挥协同作用，适用人群广泛，具有广阔的市场开发前景。
普瑞巴林具有药理活性的是S型异构体，其R型异构体活性只有S型的1/10。在其化学合成过程中，3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸是一个非常重要的中间体，该中间体经过手性拆分后得到(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，再通过Hofmann降解脱去羰基而得到(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，即普瑞巴林。
目前文献报道中3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备均采用以下合成方法：
路线一：
3-异丁基戊二酸在脱水剂乙酸酐或乙酰氯的作用下，脱水环化得到3-异丁基戊二酸酐；3-异丁基戊二酸酐进行氨解反应得到3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸；
路线二：
3-异丁基戊二酸与含氮试剂在高温下反应，关环得到3-异丁基戊二酰亚胺；3-异丁基戊二酰亚胺在碱性条件下水解开环得到3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。
按照上述工艺路线所制备的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸均为外消旋体，需要再经过拆分才能得到制备普瑞巴林所需要的手性中间体(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，继而通过Hofmann降解得到普瑞巴林：
发明内容
本发明参考路线二，首先以3-异丁基戊二酸为起始原料制备3-异丁基戊二酰亚胺，然后通过生物酶的催化作用，使3-异丁基戊二酰亚胺立体选择性开环，直接得到制备普瑞巴林所需的手性中间体(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸：
和现有的文献报道方法相比，本发明给出的方法省去了从3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸到(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的拆分步骤，缩短了工艺路线，降低了生产成本，具有温和高效、绿色环保的优点，并且所得手性中间体光学纯度很高，可以为进一步合成普瑞巴林提供质优价廉的原料，具有很高的工业价值和经济价值。
本发明的目的是提供一种新的制备普瑞巴林手性中间体(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种制备普瑞巴林中间体(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的方法，包括以下步骤：
步骤1)：
步骤1)可参考专利文献CN 1884263A、CN 106045873A中的合成方法，具体为：
化合物(I)3-异丁基戊二酸与含氮试剂(氨水、尿素、碱性铵盐或硫脲)反应，生成化合物(II)3-异丁基戊二酰亚胺；所述步骤1)的反应可以在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自：甲苯、二甲苯和辛烷等，所述有机溶剂的体积用量与3-异丁基戊二酸的质量用量的比值范围为2∶1-6∶1；含氮试剂的质量用量与3-异丁基戊二酸的质量用量的比值范围为0.2∶1-0.6∶1。具体反应首先搅拌升温至100-140℃，保温回流搅拌2-5h，降温至0-15℃，搅拌析晶1h，过滤、干燥得化合物(II)；或者将反应加热至100-200℃，反应不低于2h，冷却至80-90℃，加入纯化水、乙醇及活性炭，加热回流30min-0.5h，过滤，滤液冷却析晶，过滤、干燥得化合物(II)。
步骤2)：
步骤1)中所得化合物(II)在溶剂中，通过生物酶的作用，分子结构中的酰胺键选择性定向断裂，立体专一性开环生成化合物(III)(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。
步骤2)中，所述生物酶为水解酶，具体为特定种类的脂肪酶或酯酶。
脂肪酶可以是植物脂肪酶类的木瓜脂肪酶(lipase from carica papaya)；或动物脂肪酶类的猪胰脂肪酶(lipase from porcine pancreatic)；或细菌脂肪酶类的伯克霍尔德菌脂肪酶(lipase from burkholderiacepacia)、假单胞菌脂肪酶(lipase fromPseudomonas cepacia)；或真菌脂肪酶类的皱褶假丝酵母脂肪酶(lipase from candidarugosa)、米赫根毛酶(lipase from rhizomucormiehei)、米曲酶(lipase fromaspergillusoryzae)。在上述脂肪酶中，优选木瓜脂肪酶、假单胞菌脂肪酶、皱褶假丝酵母脂肪酶。
酯酶可以是嗜热酯酶APE1547、菊酸乙酯酯酶、南海深海酯酶EST12-7、肝酯酶或羧酸酯酶。在上述酯酶中，优选菊酸乙酯酯酶和南海深海酯酶EST12-7。
步骤2)中，所述生物酶其形态可以是经过冷冻干燥后的固定化酶颗粒或酶粉末，或经过提取、浓缩、脱水处理的含酶细胞或细胞器。所用酶可以是商品酶，也可以是通过培养产酶微生物所得到的粗酶。
步骤2)中，所述生物酶和化合物(II)的质量比为1∶1-1∶20；优选为1∶5-1∶10。
步骤2)中，所述溶剂为纯化水和有机溶剂的互溶体系。所述有机溶剂可以是醇类、醚类或酮类；优选醇类的乙醇、异丙醇、环己醇，醚类的四氢呋喃、1，4-二氧六环，酮类的丙酮、环己酮之中的一种或多种(本申请文件中的多种指两种和两种以上)，进一步优选为乙醇、四氢呋喃和丙酮；优选的，所述水和有机溶剂的互溶体系中纯化水和有机溶剂的混合比例为纯化水和有机溶剂质量比1∶1-1∶5，更优选为1∶2。化合物(II)和所述溶剂的质量比为1∶5-1∶50，优选1∶5-1∶10。
步骤2)中，反应温度为25-55℃，优选30-45℃。
步骤2)中，反应时间为8-20h，优选10-15h。
步骤2)中，反应结束后可通过简单的过滤将所用生物酶分离，并重复使用。
步骤2)中，反应产物的光学纯度用手性高效液相色谱检测。色谱条件如下：色谱仪：Aglient HPLC 1260；检测器：紫外可变波长检测器，检测波长210nm；色谱柱：SupelcoDiscovery RP amide(150×4.6mm，5μm)，柱温30℃；流动相：缓冲液∶乙腈＝80∶20(％V/V)，其中缓冲液为0.02M磷酸二氢铵水溶液，用磷酸调pH至3.0；流速：1.5mL/min；进样量：20μL。
本发明还提供了一种制备普瑞巴林的方法，其包括上述步骤1)和2)，以及将所得到的(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸在溴素和碱的作用下进行霍夫曼降解反应而得到普瑞巴林的步骤。
本发明提供一种制备普瑞巴林手性中间体的新方法：3-异丁基戊二酸环合所得的3-异丁基戊二酰亚胺在生物酶的作用下立体选择性开环而直接得到(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，省去了3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的拆分操作，降低了生产成本，提高了生产效率，并具有绿色环保的优点，所得产物光学纯度高，易于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物(II)的核磁图谱。
图2为实施例1制备的化合物(III)的核磁图谱。其中，收集时间(秒)：3.4079；频率(MHz)：399.7674；核：1H；瞬态计数：64；原始点计数：16384；点计数：16384；脉冲序列：s2pul；接收器增益：18.00；SW(周期的)(Hz)：4807.69；溶剂：氧化氘；谱线偏移(Hz)：1599.0200；谱型：标准；扫描宽度(Hz)：4807.69；温度(摄氏度)：室温。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，以下结合具体实例来说明本发明的技术方案，但保护的范围并不仅限于此。
所述实施例中，步骤1)所用化合物(I)3-异丁基戊二酸为市售化学品；步骤2)所用生物酶为商品酶或由相关研究机构提供的冻干酶粉。
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例仅用于说明本发明，但不用于限制本发明的范围。
以下实施例中步骤1)均参考专利CN 1884263A和专利CN 106045873A中的合成方法。
实施例1：
步骤1)：3-异丁基戊二酰亚胺的制备
向反应瓶中加入化合物(I)3-异丁基戊二酸(厂家：杭州大阳化工有限公司，纯度98％)50g、甲苯200mL、尿素20g，搅拌升温至110℃，保温回流搅拌3h，降温至5-15℃，搅拌析晶1h，过滤、干燥后得化合物(II)3-异丁基戊二酰亚胺41.6g，收率92.1％。化合物(II)的核磁图谱如图1所示，确证化学结构为化合物(II)3-异丁基戊二酰亚胺。
步骤2)：(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备
向反应瓶中加入40g步骤1)中所得化合物(II)3-异丁基戊二酰亚胺，再加入100g乙醇、100g纯化水、4g木瓜脂肪酶(厂家：徐州润和生物科技有限公司，纯度98％)，升温至30℃，并保温搅拌10h。反应结束后，过滤除去木瓜脂肪酶，滤液减压浓缩至1/3体积，降温至0-5℃，过滤、干燥后得到目标产物化合物(III)(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸42.4g，收率95.8％，产物对映体过量值ee.＝99.89％。化合物(III)的核磁图谱如图2所示，确证化学结构为化合物(III)(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。
实施例2：
步骤1)：3-异丁基戊二酰亚胺的制备
向反应瓶中加入化合物(I)3-异丁基戊二酸(厂家：杭州大阳化工有限公司，纯度98％)50g、25％氨水55g，浓缩氨水至干后，加热至100℃，反应2h，冷却至80℃，加入100mL纯化水、50mL乙醇及3g活性炭，加热回流0.5h，过滤，滤液冷却析晶，过滤、干燥得化合物(II)3-异丁基戊二酰亚胺40.0g，收率88.5％。产物的核磁图谱同附图1。
步骤2)：(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备
向反应瓶中加入35g步骤1)所制化合物(II)3-异丁基戊二酰亚胺，再加入232g四氢呋喃、116g纯化水、7g假单孢菌脂肪酶(厂家：上海康地恩生物科技有限公司，纯度98％)，升温至45℃，并保温搅拌15h。反应结束后，过滤除去假单孢菌脂肪酶，反应液减压蒸馏，浓缩至剩余约1/5体积，降温至0-10℃，搅拌析晶1h，过滤、干燥后得到目标产物化合物(III)(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸37.2g，收率96.1％，产物对映体过量ee.＝99.93％。产物的核磁图谱同附图2。
实施例3：
步骤1)：3-异丁基戊二酰亚胺的制备
向反应瓶中加入化合物(I)3-异丁基戊二酸(厂家：杭州大阳化工有限公司，纯度98％)50g、醋酐50g、乙酸铵40g，加热至140℃回流4h，浓缩过量的醋酐和生成的醋酸，冷却至90℃，加入15mL纯化水、15mL乙醇和5g活性炭，加热回流30min，过滤，滤液冷却析晶，过滤、干燥得化合物(II)3-异丁基戊二酰亚胺40.5g，收率89.6％。产物的核磁图谱同附图1。
步骤2)：(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备
向四口烧瓶中加入30g步骤1)所制化合物(II)3-异丁基戊二酰亚胺，再加入135g丙酮、45g纯化水、5g皱褶假丝酵母脂肪酶(厂家：杭州创科生物科技有限公司，纯度98％)，升温至40℃，并保温搅拌8h。反应结束后，过滤除去皱褶假丝酵母脂肪酶，反应液减压蒸馏，浓缩至剩余约1/3体积，降温至0-10℃，搅拌析晶1h，过滤、干燥后得到目标产物化合物(III)(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸31.1g，收率93.7％，产物对映体过量值ee.＝99.91％。产物的核磁图谱同附图2。
实施例4：
步骤1)：3-异丁基戊二酰亚胺的制备
向反应瓶中加入化合物(I)3-异丁基戊二酸(厂家：杭州大阳化工有限公司，纯度98％)50g、尿素15g，油浴加热至160℃，于160-180℃反应2h，冷却至90℃，加入15mL纯化水、15mL乙醇、5g活性炭，加热回流30min，过滤，滤液冷却析晶，过滤、干燥得化合物(II)3-异丁基戊二酰亚胺41.2g，收率91.2％。产物的核磁图谱同附图1。
步骤2)：(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备
向反应瓶中加入40g步骤1)中所制化合物(II)3-异丁基戊二酰亚胺，再加入288g异丙醇、72g纯化水、5g菊酸乙酯酯酶(杭州华东医药生物工程研究所提供，纯度98％)，升温至35℃，并保温搅拌20h。反应结束后，过滤除去菊酸乙酯酯酶，反应液减压蒸馏，浓缩至剩余约1/6体积，降温至0-5℃，搅拌析晶1h，过滤、干燥得目标产物化合物(III)(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸41.9g，收率94.7％，产物对映体过量值，即ee值99.94％。产物的核磁图谱同附图2。
实施例5：
步骤1)：3-异丁基戊二酰亚胺的制备
向反应瓶中加入化合物(I)3-异丁基戊二酸(厂家：杭州大阳化工有限公司，纯度98％)50g、甲苯100mL、二甲苯100mL、尿素25g，搅拌升温至120℃，保温回流搅拌3h，降温至0-15℃，搅拌析晶1h，过滤、干燥，得化合物(II)3-异丁基戊二酰亚胺41.9g，收率92.7％。产物的核磁图谱同附图1。
步骤2)：(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备
向反应瓶中加入40g步骤1)中所制化合物(II)3-异丁基戊二酰亚胺，再加入500g环己酮、100g纯化水、5g南海深海酯酶EST12-7(中国科学院南海海洋研究所提供，纯度98％)，升温至40℃，并保温搅拌10h。反应结束后，过滤除去南海深海酯酶，反应液减压蒸馏，浓缩至剩余约1/10体积，降温至0-10℃，搅拌析晶1h，过滤、干燥得目标产物化合物(III)(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸40.9g，收率92.4％，产物对映体过量值ee.＝99.90％。产物的核磁图谱同附图2。
Claims (11)
1.一种制备普瑞巴林手性中间体(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的方法，包括以下步骤：
步骤1)：
化合物(Ⅰ)3-异丁基戊二酸与含氮试剂反应，生成化合物(Ⅱ)3-异丁基戊二酰亚胺；
步骤2)：
化合物(Ⅱ)3-异丁基戊二酰亚胺在溶剂中，在生物酶的作用下，立体选择性开环生成化合物(Ⅲ)(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸；
所述生物酶选自木瓜脂肪酶、假单孢菌脂肪酶、皱褶假丝酵母脂肪酶、菊酸乙酯酯酶或南海深海酯酶EST12-7；
步骤2)中，所述溶剂为水和有机溶剂的互溶体系，且所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、环己醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、环己酮之中的一种或多种；
所述含氮试剂选自氨水、尿素、碱性铵盐或硫脲。
2.根据权利要求1所述的制备普瑞巴林手性中间体(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的方法，其特征在于，所述生物酶的形态是经过冷冻干燥后的固定化酶颗粒或酶粉末，或经过提取、浓缩、脱水处理的含酶细胞或细胞器，或通过培养产酶微生物所得到的粗酶。
3.根据权利要求1或2所述的制备普瑞巴林手性中间体(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的方法，其特征在于，步骤2)中，所述生物酶和化合物(Ⅱ)3-异丁基戊二酰亚胺的质量比为1:1-1:20。
4.根据权利要求3所述的制备普瑞巴林手性中间体(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的方法，其特征在于，步骤2)中，所述生物酶和化合物(Ⅱ)3-异丁基戊二酰亚胺的质量比为1:5-1:10。
5.根据权利要求1或2所述的制备普瑞巴林手性中间体(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的方法，其特征在于，所述水和有机溶剂的互溶体系中水和有机溶剂的混合比例为水和有机溶剂质量比为1:1-1:5。
6.根据权利要求5所述的制备普瑞巴林手性中间体(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的方法，其特征在于，所述水和有机溶剂的互溶体系中水和有机溶剂的混合比例为水和有机溶剂质量比为1:2。
7.据权利要求1或2所述的制备普瑞巴林手性中间体(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的方法，其特征在于，化合物(II)和所述溶剂的质量比为1:5-1:50。
8.据权利要求7所述的制备普瑞巴林手性中间体(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的方法，其特征在于，化合物(II)和所述溶剂的质量比为1:5-1:10。
9.根据权利要求1或2所述的制备普瑞巴林手性中间体(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的方法，其特征在于，步骤2)中，反应温度为25-55℃；反应时间为8-20h。
10.根据权利要求9所述的制备普瑞巴林手性中间体(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的方法，其特征在于，步骤2)中，反应温度为30-45℃；反应时间为10-15h。
11.一种制备普瑞巴林的方法，其包括权利要求1的步骤1)和2)，以及将所得到的(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸在溴素和碱的作用下进行霍夫曼降解反应而得到普瑞巴林的步骤。
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