CN102465157A - 生物酶法制备普瑞巴林手性中间体 - Google Patents

生物酶法制备普瑞巴林手性中间体 Download PDF

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本发明涉及一种生物酶法制备普瑞巴林手性中间体技术领域，具体为生物酶法制备普瑞巴林手性中间体。上述制备方法是以式(I)化合物异丁基戊二酸酯为原料在在有机溶剂中在生物酶和氨作用下，生成式(II)化合物(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸酯，其中R优选为C1～C4的直链或支链烷基。

Description

生物酶法制备普瑞巴林手性中间体
技术领域
本发明涉及一种生物酶法制备普瑞巴林手性中间体，尤其是一种生物酶法催化制备普瑞巴林中间体(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸酯。
背景技术
普瑞巴林(Pregabalin)又名CI一1008、PD一14472，化学名为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，
是由美国Pfizer公司研发的氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，已于2004年7月获得欧盟批准并随即在英国首次上市，临床用于治疗糖尿病引起的神经痛、带状疱疹后神经痛，以及成年患者局部不全性癫痫发作的辅助治疗，是首个获FDA批准用于治疗2种以上神经性疼痛的药物，给药次数少、不良反应小，具有广阔的市场前景。
目前，文献已报道了多种化学路线用于普瑞巴林的合成，也有化学法和酶法相结合的路线。
路线一：Pfizer公司(Organic Process Research&Development，2008，12(3)：392-398)公布路线如下：
Figure BSA00000340825700012
第一代生产普瑞巴林的方法是直接用(S)-扁桃酸拆分普瑞巴林的消旋体，但收率不高，废物排放量大，无效体无法消旋利用，随后该公司开发了目前的化学-酶拆分法生产普瑞巴林，使用商品化的脂肪酶拆分外消旋的氰基双酯化合物生成(S)-氰基双酯化合物，E值最高可大于200，产物ee值＞98％，转化率45-50％，产物通过两步化学反应的可制备得到普瑞巴林，总收率为40-45％，ee值99.75％，纯度可达99.5％。该路线存在的缺点是需要用到剧毒的氰化钾，需要用到重金属镍催化反应，拆分后无效体需要分离及消旋化，所以有必要开发新的合成方法。
路线二：Fulvia Felluga等(Tetrahedron：Asymmetry，Vol 19(8)945-955，2008)报道了另外一种酶法制备普瑞巴林中间体的方法，公布路线如下：
Figure BSA00000340825700021
此反应路线使用NOV435脂肪酶选择性水解硝基酯化合物生成(S)-5-甲基-3-硝甲基-己酸，产率仅有21％，ee值＞92％，进一步通过化学的方法可合成普瑞巴林。此反应路线缺点明显可见，用NOV435脂肪酶选择性催化所得产物光学纯度低，且后继化学合成步骤中要用到重金属雷尼镍。
专利WO2009158343和WO2007143113也报道了一些其他普瑞巴林中间体合成的方法，但都是使用拆分的方法，所以手性中间体的产率限制在50％以内，无效体必须分离并消旋才能被利用。
路线三：专利US20100087525报道了利用脂肪酶不对称水解3-异丁基戊二酸二酯生成具有光学活性的3-异丁基戊二酸单酯，也可以通过不对称酯化3-异丁基戊二酸生成具有光学活性的3-异丁基戊二酸单酯，公布路线如下：
Figure BSA00000340825700022
这种方法克服了拆分方法中产率只能在50％以内的限制，理论上原料可以100％转化为终产品，且无需用到剧毒原料和重金属催化剂，具有很好的应用前景，但是在进一步合成普瑞巴林的过程中还需要进行酰化反应的步骤。
鉴于普瑞巴林良好的药物前景，因此需要开发一种所用反应试剂毒害小，反应条件温和，反应步骤少，所得产物普瑞巴林光学纯度高，易于工业化的工艺路线。
发明内容
本发明的目的克服上述现有技术中所用反应试剂毒害大，反应步骤多，拆分困难，转化率低，所得产物普瑞巴林光学纯度低，不易工业化等缺点，提供一种新的制备(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基已酸酯的合成方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
Figure BSA00000340825700023
其中：R为烷基。
所述烷基优选为C1～C4的直链或支链烷基。
所述烷基具体可以为甲基，乙是，内基，异内基，正丁基，叔丁基，异丁基。
具体反应过程如下：
步骤A：
式(I)化合物异丁基戊二酸酯在有机溶剂中在生物酶和氨作用下，生成式(II)化合物(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸酯。
步骤B：
Figure BSA00000340825700032
可参考专利文献WO2007139933中的合成方法，具体为：
使式(II)化合物(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸酯在酸的作用下生成(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，所得到的(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸在溴单质和碱的作用下进行霍夫曼降解反应，得到普瑞巴林(Pregabalin)。
所述步骤A中，其中所述生物酶为脂肪酶或酯酶，且其形态是经过冷冻干燥除水后的固定化酶颗粒或酶粉末，或经过脱水处理的含酶细胞或细胞器。所用酶可以是商品酶比如来源于Thermomyces sp.，Chromobacterium sp.，Hog liver等具有高活力及高选择性的脂肪酶或酯酶，或通过培养产脂肪酶微生物Pseudomonas sp.生产制备的脂肪酶粗酶，优选为嗜热丝孢菌脂肪酶(Lipase from thermomyces sp.)；所述氨优选为氮气或氨基甲酸铵。
所述步骤A中，所述生物酶与底物式(I)化合物异丁基戊二酸酯的质量比为1∶(0.5-10)；优选为1∶(2-10)；所述氨与底物式(I)化合物异丁基戊二酸酯的摩尔量比为(1-10)∶1，优选为(1-5)∶1。
所述步骤A中，其中所用溶剂为有机溶剂，优选为醇类，醚类或烷烃类，具体可以为异丙醇，正丁醇，叔丁醇，四氢呋喃，1，4-二氧六环，甲苯，正己烷、异辛烷、环己烷、异丙醚、甲基叔丁基醚的一种或任意几种的混合。所述溶剂用量为式(I)化合物异丁基戊二酸酯的5-50倍，优选为10-20倍。
所述步骤A中，所述反应的反应时间一般为5-96h；反应温度为20-50℃。
所述步骤A中，在反应前和反应过程中均使用分子筛来除去体系中的水分。
所述步骤A中，反应结束后可通过简单过滤，酶可以重复使用。
所述步骤A中，所述反应用气相色谱监测反应的进度，及测定转化率；产物的光学纯度用手性高效液相色谱检测。
本发明给出的制备普瑞巴林中间体(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸酯的方法，提供一种以生物酶作为催化剂，具有温和高效、环保、成本低，原料理论上转化率可达100％的优点，减少了反应步骤，为进一步合成普瑞巴林提供廉价的原料，降低生产成本。本发明的方法可以更简便更高效地合成普瑞巴林，具有很高的工业应用和经济价值。
具体实施方式：
为了更好的理解本发明的内容，以下结合具体实例来说明本发明的技术方案，但保护的范围并不仅限于此。实施例中所述生物酶为嗜热丝孢菌脂肪酶(Lipase from thermomyces sp.)实施例1：(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸乙酯
将异丁基戊二酸二乙酯0.05g，氨基甲酸铵0.02g，1mL叔丁醇，生物酶0.02g依次加入到2mL离心管中，密封后置于28℃、180rpm的振荡器中反应66h。反应完毕后，12000rpm离心10min，去除酶和固体颗粒，色谱检测分析，底物转化率98.41％，产物ee值99.12％。
实施例2；(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸乙酯
将异丁基戊二酸二乙酯0.05g，氨基甲酸铵0.02g，1mL正己烷，生物酶0.02g依次加入到2mL离心管中，密封后置于28℃、180rpm的振荡器中反应66h。反应完毕后，12000rpm离心10min，去除酶和固体颗粒，利用色谱分析，底物转化率75.19％，产物ee值98.35％。
实施例3：(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸乙酯
将异丁基戊二酸二乙酯0.05g，氨基甲酸铵0.02g，1mL异丙醚，生物酶0.02g依次加入到2mL离心管中，密封后置于28℃、180rpm的振荡器中反应66h。反应完毕后，12000rpm离心10min，去除酶和固体颗粒，色谱检测分析，转化率66.57％，产物ee值97.83％。
实施例4：(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸乙酯
将异丁基戊二酸二乙酯1g，氨基甲酸铵0.5g，生物酶0.5g，10mL叔丁醇依次加入到50mL转化瓶中，密封后置于30℃、200rpm的振荡器中反应71h。反应完毕后，12000rpm离心10min，去除酶和固体颗粒。色谱检测分析，转化率96.26％，产物ee值99.34％。
实施例5：(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸乙酯
在装有温度计、干燥管和磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入异丁基戊二酸二乙酯1g，10mL异丙醇，生物酶0.5g，并通入氨气。温度设置在30℃，磁力搅拌，密封反应69h，反应完毕后，离心除去酶，减压蒸馏去除有机溶剂。色谱检测分析，转化率98.76％，产物ee值99.53％。
实施例6：(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸乙酯
在装有温度计、干燥管和磁力搅拌的1L三口烧瓶中加入异丁基戊二酸二乙酯50g，氨基甲酸铵20g，500mL叔丁醇，生物酶20g。温度设置在30℃，磁力搅拌，密封反应78h，反应完毕后，离心除去酶，减压蒸馏去除有机溶剂。色谱分析，转化率97.52％，产物ee值99.41％。
实施例7：(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸甲酯
将异丁基戊二酸二甲酯0.05g，氨基甲酸铵0.02g，1mL叔丁醇，生物酶0.02g依次加入到2mL离心管中，密封后置于28℃、180rpm的振荡器中反应48h。反应完毕后，12000rpm离心10min，去除酶和固体颗粒，色谱分析，底物转化率96.45％，产物ee值99.18％。
实施例8：(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸甲酯
将异丁基戊二酸二甲酯0.05g，氨基甲酸铵0.02g，1mL正己烷，生物酶0.02g依次加入到2mL离心管中，密封后置于32℃、180rpm的振荡器中反应52h。反应完毕后，12000rpm离心10min，去除酶和固体颗粒，色谱检测分析，底物转化率77.64％，产物ee值99.32％。
实施例9：(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸异丙酯
将异丁基戊二酸二异丙酯0.05g，氨基甲酸铵0.02g，1mL叔丁醇，生物酶0.04g依次加入到2mL离心管中，密封后置于36℃、180rpm的振荡器中反应56h。反应完毕后，12000rpm离心10min，去除酶和固体颗粒，色谱检测，底物转化率66.51％，产物ee值99.21％。
实施例10：(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸丁酯
将异丁基戊二酸二丁酯0.05g，氨基甲酸铵0.02g，1mL异丙醇，生物酶0.04g依次加入到2mL离心管中，密封后置于40℃，180rpm的振荡器中反应64h。反应完毕后，12000rpm离心10min，去除酶和固体颗粒，色谱分析，底物转化率51.63％，产物ee值99.05％。
综上所述，本发明涉及普瑞巴林中间体(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基已酸酯，上述制备方法是以异丁基戊二酸酯为原料，在有机介质中在生物酶和氨作用下进行选择性不对称氨解反应，即得到适合工艺化生产的普瑞巴林中间体(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸酯。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (9)

1.一种普瑞巴林手性中间体的制备方法，其特征在于，式(I)化合物在有机溶剂中在生物酶和氨作用下，生成式(II)化合物，即普瑞巴林手性中间体，
其中R为烷基。
2.根据权利要求1所述的普瑞巴林手性中间体的制备方法，其特征在于，其中所述烷基优选为C1～C4的直链或支链烷基。
3.根据权利要求1所述的普瑞巴林手性中间体的制备方法，其特征在于，其中所述生物酶为商品化或自制的酯酶或脂肪酶。
4.据权利要求3所述的普瑞巴林手性中间体的制备方法，其特征在于，其中所述脂肪酶为嗜热丝孢菌脂肪酶(Lipase from thermomyces sp.)。
5.根据权利要求1所述的普瑞巴林手性中间体的制备方法，其特征在于，其中所述氨为氨气或氨基甲酸铵。
6.根据权利要求1所述的普瑞巴林手性中间体的制备方法，其特征在于，其中所述有机溶剂为醇类，醚类或烷烃类。
7.根据权利要求1所述的普瑞巴林手性中间体的制备方法，其特征在于，其中所述生物酶与式(I)化合物的质量比为1∶(0.5-10)，所述氨与式(I)化合物的摩尔量比为(1-5)∶1。
8.根据权利要求1所述的普瑞巴林手性中间体的制备方法，其特征在于，其反应温度为20-50℃。
9.根据权利要求1所述的普瑞巴林手性中间体的制备方法，其特征在于，其反应时间为5-96h。
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