FI88037C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefullt kristallint (4r,5s,6s,8r,2's,4's)-3-/4-(2-dimetylaminokarbonyl)-pyrrolidinyltio/-4-metyl-6-(1-hydroxietyl)-1-azabicyklo-/3,2,0/-hept-2-en-7-on-2-karboxylsyratrihydrat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefullt kristallint (4r,5s,6s,8r,2's,4's)-3-/4-(2-dimetylaminokarbonyl)-pyrrolidinyltio/-4-metyl-6-(1-hydroxietyl)-1-azabicyklo-/3,2,0/-hept-2-en-7-on-2-karboxylsyratrihydrat Download PDF

Info

Publication number
FI88037C
FI88037C FI873299A FI873299A FI88037C FI 88037 C FI88037 C FI 88037C FI 873299 A FI873299 A FI 873299A FI 873299 A FI873299 A FI 873299A FI 88037 C FI88037 C FI 88037C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
methyl
group
hept
dimethylaminocarbonyl
Prior art date
Application number
FI873299A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI873299A0 (fi
FI873299A (fi
FI88037B (fi
Inventor
Yukio Ozaki
Makoto Sunagawa
Yutaka Isobe
Yutaka Takeuchi
Haruki Matsumura
Tetsuo Noguchi
Original Assignee
Sumitomo Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharma filed Critical Sumitomo Pharma
Publication of FI873299A0 publication Critical patent/FI873299A0/fi
Publication of FI873299A publication Critical patent/FI873299A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI88037B publication Critical patent/FI88037B/fi
Publication of FI88037C publication Critical patent/FI88037C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

88037
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta kiteistä (4R,5S,6S,8R,2,S,4,S)-3'[4-(2-dimetyyliaminokarbonyy 1 i)-pyrrolidinyylitiö]-4-metyy1i-6-(1-hydroksi etyy1i)-l-atsa-bisyklo[3,2,0]-hept-2-en-7-oni-2-karboksyy1ihappotrihyd-raattia - Förfarande för framstäl1ning av farma-ceutiskt värdefullt kristallint (4R,5S,6S,8R,2’S,4'S)-3-[ 4 - ( 2-dimety1aminokarbony1)-pyrrolidinyltio]-4-mety1-6-(1-hydroxiety1)-1-azabicyklo-[3,2,0]-hept-2-en-7-on-2-karboxylsyratrihydrat
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta kiteistä (4R,5S,6S,8R,2 ' S , 4 ' S)- 3-[4-(2-dimetyyliaminokarbonyy1i)-pyrrolidinyylitio]-4-metyy1i-6-(1-hydroksietyy1i)-1-atsabisyklo[3,2,0]-hept-2-en-7-oni-2-karboksyy1ihappotrihydraattia, jonka kaava on OH CH3 /CH3
! H H I J CON
3 Γ Vs-< 1 . >H,0 · J-V-»H 2 N.
COOH
Edellä kuvattu vapaa karbapeneemi-yhdiste on (4R,5S,6S,8R,2’S,4'S)-3-[4-(2-dimetyyliaminokarbonyy1i)-"’· pyrroiidinyyliti o]-4-metyyli-6-(1-hydroksietyy1i)-l-atsa- bisyklo[3,2,0]-hept-2-en-7-oni-2-karboksyy1ihappo (jäljempänä käytetään nimitystä "yhdiste A"), jonka kaava on 88037 2 OH CH, /CH-.
I H H Ϊ J v CON
xch3
^-N A V-NH
XOOH
tällä yhdistellä on laaja mikrobien vastainen kirjo ja voimakas mikrobien vastainen aktiivisuus, ja se on hyödyllinen antibioottisena aineena.
Patenttijulkaisussa EP 126587A on raportoitu ei-kiteisessä muodossa oleva yhdiste A, so 1yofi1isoimal1 a saatuna amorfisena jauheena, ja sen käyttö antibioottisena aineena. Yhdiste A tällaisessa ei-kiteisessä muodossa ei ole kuitenkaan riittävän pysyvä ja se hajoaa säilytettäessä pitkiä aikoja ja samalla sen antibiottinen teho heikkenee.
Laajan tutkimuksen seurauksena on onnistuttu saamaan yhdiste A kiteisessä muodossa ja erittäin puhtaana. Tällaisessa kiteisessä muodossa olevan yhdisteen A on edelleen havaittu olevan paljon pysyvämmän kuin ei-kiteisessä muodossa olevan yhdisteen ja sopivan varastoimiseen. Yhdiste A voidaan lisäksi helposti puhdistaa tällaisen kiteisen muodon kautta.
\
Keksinnön mukainen kiteinen yhdiste A voidaan antaa paren-teraalisesti, so. injisoimal1 a, sen suuren puhtauden vuoksi. Injisoimalla tapahtuvaa antamista varten voidaan • kiteinen yhdiste A laittaa mukaan mihin tahansa toksitto- maan karbonaattiin, jolloin saadaan helposti liukeneva 3 83037 valmiste. Käytännön antamistapahtumassa tämän valmiste voidaan liuottaa fysiologisesti hyväksyttävään vesipitoiseen mediumiin, kuten tislattuun veteen tai fysiologiseen suolaliuokseen, jolloin saadaan injisoitava seos. Edullista on, että kiteinen yhdiste A on varsin pysyvä myös seoksena toksittoman karbonaatin kanssa, ja itse tällainen seos sopii pitkäaikaiseen säilyttämiseen.
Kiteisen yhdisteen A valmistamiseksi yhdisteen A puhdista-mattoman tuotteen vesiliuos jäähdytetään ja/tai laimennetaan veden kanssa sekoittuen orgaanisen liuottimen kanssa, jolloin saadaan yliky11ästetty yhdiste A. Vaihtoehtoisesti voidaan ei-kiteinen yhdiste A liuottaa vesipitoiseen mediumiin kuten veteen tai sen seokseen veden kanssa sekoittuvan orgaanisen liuottimen kanssa, minkä jälkeen jäähdytetään ja/tai laimennetaan veden kanssa sekoittuvalla orgaanisella liuottimella, jolloin saadaan ylikyl1ästetty yhdiste A.
Ennen tätä jäähdyttämistä ja/tai laimentamista voidaan tarvittaessa sopivalla tavalla väkevöidä yhdistettä A ’ sisältävä vesiliuos. Yhdistettä A sisältävän liuoksen - tällainen valinnaisena vaiheena tehtävä väkevöinti voidaan ' suorittaa esimerkiksi kuumentamalla i lmakehänpaineessa tai alipaineessa veden haihduttamiseksi. Vaihtoehtoisesti *. * väkevöinti voidaan saada aikaan käyttämällä veden poista- : " miseksi mitä tahansa kalvoerotusmenetelmää kuten kään- : - teisosmoosia. Yleensä membraanierotus on suositeltava, koska väkevöinti voidaan tehdä alhaisessa lämpötilassa ____; yhdisteen A hajoamatta. Esimerkkejä kalvoista, joita voidaan käyttää käänteisomoosissa, ovat polyakry1onitrii1i-kalvo, polyvinyylialkoholikalvo, polyamidikalvo, sellu-1oosa-asetaattikalvo jne.
4 88037
Yhdisteen A pitoisuus vesiliuoksessa jäähdyttämisen ja/tai laimentamisen alussa ei ole rajoittava, mutta se on tavallisesti noin 0,5 - 20 paino-% laskettuna vesiliuoksessa olevan veden painosta. Tämä vesiliuos, so. yhdisteen A kyllästetty i tai lähes kyllästetty liuos, jäähdytetään alentamalla lämpötilaa ja/tai laimennetaan lisäämällä siihen veden kanssa sekoittuvaa orgaanista liuotinta, kunnes saavutetaan ylikyl-lästymistila. Kyllästetty tai lähes kyllästetty lähtöliuos ja saatu ylikyllästetty liuos toivotulla missä tahansa sopivassa lämpötilassa, tavallisesti vastaavasti noin 20 - 50°C:ssa ja noin 0 - 20°C:ssa. Lämpötilan alentaminen voidaan suorittaa suhteellisen hitaasti, mieluummin samalla sekoittaen.
Yhdisteen A kiteyttäminen näin saadusta ylikyllästetystä liuoksesta voi tapahtua automaattisesti, esimerkiksi reaktorin tai siinä olevan sekoittimen pinnalla. Se voidaan vaihtoehtoisesti saadaan aikaan lisäämällä siihen siemenkiteitä.
Kiteytetty yhdiste A voidaan ottaa talteen käyttämällä kiinteän aineen ja nesteen seokselle tavanomaisesti sovellettua erotusmenetelmää. Seos esimerkiksi suodatetaan, suodatetaan paineen alla, suodatetaan imemällä tyhjö, sentrifugoidaan, dekantoidaan tai kiteet otetaan vastaavalla tavalla talteen. Talteen otetut kiteet kuivataan sen jälkeen tavallisesti huoneen lämpötilassa tai hieman korkeammassa lämpötilassa (esimerkiksi noin 15 - 50oC:ssa), mieluummin lämpötilassa noin 20 - 30°C, kunnes sen paino saadaan lähes vakioksi. Kuivumista voidaan nopeuttaa toimimalla alipaineessa.
Edellä olevassa menetelmässä käytetty veden kanssa sekoittuva orgaaninen liuotin voi olla esimerkiksi alempi alkanoli (esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli), ketoni (esimerkiksi asetoni, metyylietyyliketoni), esteri (esimerkiksi metyyliasetaatti, etyyliasetaatti), alifaattiinen hiili- 5 88037 vety (esimerkiksi heksaani, heptaani), aromaattinen hiilivety (esimerkiksi tolueeni, ksyleeni), halogenoitu hiilivety (esimerkiksi dikloorimetaani, dikloorietaani), eetteri (esimerkiksi tetrahydrofuraani, dioksaani), amidi (esimerkiksi dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi), nitriili (esimerkiksi asetonitriili, propionitriili), jne. Suositeltuja ovat etanoli, isopropanoli, asetoni, tetrahydrofuraani, dioksaani, asetonitriili jne. Näitä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä.
Saatu kiteinen yhdiste A muodostaa tavallisesti trihydraatin ja sisältää vettä noin 12 paino-%. Kuivaamalla voidaan saada minkälaista tahansa kiteistä tuotetta, jolla on alhaisempi vesipitoisuus. Tämän keksinnön mukainen kiteinen yhdiste A ei siten välttämättä rajoitu mainittuun trihydraattiin.
Tavanomaiseen ei-kiteiseen yhdisteeseen A verrattuna tämän keksinnön mukaisella kiteisellä yhdisteellä A on etuna, että se on erittäin pysyvä ja sitä voidaan säilyttää pitkän aikaa ilman oleellista muutosta. Esimerkiksi kun keksinnön mukaista kiteistä yhdistettä A (trihydraatti) pidettiin suljetussa pullossa 50°C:ssa, siinä ei tapahtunut mitään hajoamista edes kuuden kuukauden jälkeen, kun taas tavanomaisesta ei-kiteisestä yhdisteestä A oli 7 ja 11 päivän jälkeen jäljellä vastaavasti vain 51,8 % ja 32,6 %.
Kiteinen yhdiste A voidaan antaa sellaisenaan tai missä tahansa sinänsä tavanomaisessa valmistemuodossa. Yleensä se kuitenkin annetaan mieluummin parenteraalista tietä mikrobien vastaisen aktiivisuuden nopeuden ja varmistamisen vuoksi. Varsin edullista on, että kiteinen yhdiste A on pysyvä myös karbonaattien läsnäollessa, ja että sitä voidaan sen vuoksi käyttää yhdessä toksittoman karbonaatin kanssa helposti vesiliukoisen jauhe-valmisteen formuloimiseen. Tätä valmistetta käytettäessä se liuotetaan vesipitoiseen mediumiin ja annetaan sen jälkeen t 6 83037 ruiskeena. Toksittomana karbonaattina voidaan käyttää esimerkiksi alkalimetallibikarbonaatteja (esimerkiksi natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti) jne. Kiteisen yhdisteen A ja toksittoman karbonaatin ekvivalenttisuhde voi olla taval- i lisesti noin 1 : 0,5 - 3,5, mieluummin noin 1:1-2. Siinä tapauksessa, että toksiton karbonaatti on yksiarvoinen emäs kuten natriumbikarbonaatti, sitä voidaan esimerkiksi käyttää noin 1-2 moolia kiteisen yhdisteen A yhtä moolia kohti.
Formulointi voidaan suorittaa sinänsä tavanomaisella sekoitusmenetelmällä. Mukaan voidaan laittaa haluttaessa lisäksi mitä tahansa sinänsä tavanomaista lisäainetta kuten paikallista puudutusainetta (esimerkiksi lidokaiini-hydrokloridi, mepi-vakaiini-hydrokloridi). Näin formuloitu seos tavallisesti täytetään aseptisesti ampulleihin tai lääkepulloihin. Sulkeminen voidaan tarvittaesa suorittaa tyhjössä. Tässä tapauksessa tyhjö on tavallisesti enintään noin 4 x 10^ Pa.
Ei-kiteisessä muodossa oleva yhdiste A voidaan valmistaa esimerkiksi vastaavasta suojatusta karbapeneemi-yhdisteestä, jonka kaava on
OH CH- ^CH
X H H f 3 ^C°N
xcoor2 jossa Ri on aminoryhmän suojaryhmä ja R2 on karboksyylin suoja-ryhmä (jäljempänä käytetään nimitystä "yhdiste B") poistamalla suojaryhmä ja R2 vaiheittain valinnaisessa järjestyksessä tai samanaikaisesti yhdessä ainoassa vaiheessa. Samanaikaista poistamista pidetään yleensä parempana.
Aminoryhmän suojaryhmästä Ri voidaan mainita esimerkkinä esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyliryhmä, joka valinnaisesti on 7 88037 substituoitu nitrolla (esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, o-nitrobentsyylioksikarbo-nyyli), valinnaisesti halogeenilla kuten kloorilla tai bromilla substituoitu C3-C7 alkenyylioksikarbonyyliryhma (esimerkiksi allyylioksikarbonyyli, 2-klooriallyylioksikarbonyyli), tri(C1-C4)alkyylisilyyliryhmä (esimerkiksi trimetyylisilyyli, trietyylisilyyli, t-butyylidimetyylisilyyliryhmä) jne. Hydrok-syyliryhmä suojaryhmästä R2 ovat esimerkkejä valinnaisesti nitrolla substituoitu bentsyyliryhmä (esimerkiksi bentsyyli, p-nitrobentsyyli, o-nitrobentsyyli), valinnaisesti halogeenilla kuten kloorilla tai bromilla substituoitu C3-C7 alkenyyliryhmä (esimerkiksi allyyli, 2-klooriallyyli), 2-asemassa tri(Ci-C4>-alkyylisilyylillä substituoitu etyyliryhmä (esimerkiksi 2-trimetyylisilyylietyyli), tri(C1-C4)alkyylisilyyliryhmä (esimerkiksi trimetyylisilyyli, trietyylisilyyli, t-butyyli-dimetyylisilyyli) jne.
Mainitut suojaryhmät voidaan poistaa sinänsä tunnetulla tavanomaisella menetelmällä. Esimerkiksi kun on tri(Ci-C4)-alkyylisilyyliryhmä tai R2 on tri(C1-C4)alkyylisilyyliryhmä tai tri(C1-C4)alkyylisilyylillä substituoitu etyyliryhmä, v poistaminen voidaan suorittaa käsittelemällä kloorivetyhapon : : : suolalla, joka kykenee muodostamaan fluoridianionin, kuten alkalimetallifluoridillä (esimerkiksi natriumfluoridi, f*.'. kaliumfluoridi) kruunueetterin läsnäollessa, käsittelemällä orgaanisen kvaternäärisen emäksen fluoridilla kuten tetra-.··_ (C1-C4)alkyyliammoniumfuoridilla (esimerkiksi tetraetyyli- ammoniumfluoridi, tetra-n-butyyliammoniumfluoridi) tai käsittelemällä happamalla puskurilla, joka sisältää orgaanista tai epäorgaanista happoa (esimerkiksi fosforihappo, etikkahappo, sitruunahappo). Kun Ri on nitrolla valinnaisesti substituoitu bentsyylioksikarbonyyliryhmä tai R2 on nitrolla valinnaisesti substituoitu bentsyyliryhmä, eliminointi suoritetaan hydraa-malla katalyyttisesti katalyytin (esimerkiksi palladium, i 8 O ο n ? π υ o I > o f platina) läsnäollessa. Kun on o-nitrobentsyyliok.sik.arbo-nyyliryhmä tai R2 on o-nitrobentsyyliryhmä, eliminointi suoritetaan myös valokemiallisen reaktion avulla katalyyttisen hydrauksen lisäksi. Kun R^ on halogeenilla valinnaisesti substituoitu C3-C7 alkenyylioksikarbonyyliryhmä tai R2 on halogeenilla valinnaisesti substituoitu C3-C7 alkenyyliryhmä, eliminointi saadaan aikaan käsittelemällä katalyyttisellä määrällä orgaaniseen liuottimeen liukoista palladiumkompleksia, jossa on fosfiinilikandi (esimerkiksi tetrakistrifenyyli-fosfiinipalldium), alkenyyliryhmän akseptorin läsnäollessa.
Tässä keksinnössä on suositeltavaa, että Ri on nitrolla valinnaisesti substituoitu bentsyylioksikarbonyyliryhmä ja R2 on nitrolla valinnaisesti substituoitu bentsyyliryhmä, erityisesti että Ri on p-nitrobentsyylioksikarbonyyliryhmä ja R2 on p-nitrobentsyyliryhmä. Edelleen on suositeltavaa, että on C3-C7 alkenyylioksikarbonyyliryhmä ja R2 on C3-C7 alkenyyli-ryhmä, erityisesti R^ on allyylioksikarbonyyliryhmä ja R2 on allyyliryhmä. Näissä tapauksissa molemmat suojaryhmät voidaan helposti poistaa samanaikaisesti edellä selitettyjen menetelmien avulla.
a) Kun Ri on nitrolla valinnaisesti substituoitu bentsyylioksikarbonyyliryhmä (esimerkiksi p-nitrobentsyylioksikarbonyyli) ja R2 on nitrolla valinnaisesti substituoitu bentsyyliryhmä (esimerkiksi p-nitrobentsyyli), yhdiste B pelkistetään, erityisesti hydrataan katalyyttisesti katalyytin läsnäollessa. Katalyyttinä on suositeltavaa käyttää palladiumpatoista katalyyttiä (esimerkiksi palladium-hiili, palladiumhydrok-sidi-hiili, palladium-kalsiumkarbonaatti, palladium-barium-sulfaatti, palladium-alumiini) tai platinapitoista katalyyttiä (esimerkiksi platinaoksisi, platina-hiili). Näistä on erityisen suositeltavaa käyttää palladium-hiiltä, palladiumhydroksidi-hiiltä, platinaoksidia tai vastaavaa. Katalyyttinen hydraus _ o f η > n 9 Ο ϋ U ό 7 suoritetaan tavallisesti inertissä liuottimessa lämpötilassa noin 0 - 100°C, parhaiten noin 0 - 50°C, vedyn läsnäollessa. Valittu inertti liuotin voi olla alempi alkanoli (esimerkiksi metanoli, etanoli), eetteri (esimerkiksi tetrahydrofuraani, dioksaani), etikkahappo, niiden seos veden tai fosforihappoa tai morfoliinopropaanisulfonihappo jne. sisältävien puskureiden kanssa, joista suositeltava on tetrahydrofuraanin ja veden tai morfolinopropaanisulfonaattipuskurin seos. Vedyn paine voi olla ilmakehän paine tai korkeampi, tavallisesti ilmakehän-paineesta 100 kg/cm^ paineeseen asti.
Katalyyttisen hydrauksen suorittamisen jälkeen katalyytti poistetaan suodattamalla yhdistettä A sisältävästä reaktioseokses-ta. Suodos väkevöidään ja haluttaessa poistetaa suola käsittelemällä adsorptiohartsilla (esimerkiksi hartsigeeli "HP-20P", valmistaja Mitsubishi Chemical), minkä jälkeen lyofilisoidaan, jolloin saadaan yhdiste A ei-kiteisessä muodossa.
Kun katalyyttinen hydraus suoritetaan vettä sisältävässä orgaanisessa liuottimessa, suodos, joka on saatu poistamalla reaktioseoksesta katalyytti suodattamalla, voidaan tislata orgaanisen liuottimen haihduttamiseksi. Tällaisessa tapauksessa yhdiste A voidaan kiteyttää suoraan saadusta vesipitoisesta konsentraatista. Kiteinen yhdiste A voidaan siten saada erottamatta tai eristämättä ei-kiteistä yhdistettä A, esimerkiksi pylväskromatografisesti tai lyofilisoimalla. Verrattuna mainittuun menetelmään, jossa ei-kiteinen yhdiste A otetaan kerran talteen, tämä menetelmä on suositeltava, jotta yhdistettä A valmistettaisiin tehokkaasti kiteisessä muodossa, koska ei-ki-teisellä yhdisteellä A on ongelmana edellä mainittu pysyvyys.
b) Kun Ri on C3-C7 alkenyylioksikarbonyyliryhmä (esimerkiksi allyylioksikarbonyyli) ja R2 on C3-C7 alkenyyliryhmä (esimerkiksi allyyli), yhdiste B käsitellään katalyyttisellä määrällä 1 rt Q Q Λ ? n 10 ‘ .i ϋ U U f tetrakistrifenyylifosfiinipalladiumia alkenyyliryhmän aksep-torin läsnäollessa. Alkenyyliryhmän akseptori voi olla esimerkiksi steerisesti estynyt amiini (esimerkiksi t-butyyliamiini), tri(C1-C4)alkyyliamiini (esimerkiksi trietyyliamiini, di-iso-propyylietyyliamiini), syklinen amiini (esimerkiksi pyrroli-diini, piperidiini, morfoliini, tiomorfoliini), aromaattinen amiini, esimerkiksi aniliini, N-metyylianiliini), alifaattinen tai alisyklinen beta-dikarbonyyliyhdiste (esimerkiksi asetyyli-asetoni, etyyli asetasetaatti, 1,3-sykloheksaanidioni, dimedoni), C2-C9 alkaanikarboksyylihappo (esimerkiksi etikka-happo, propionihappo, 2-etyyliheksaanihappo) ja sen alkali-metallisuola (esimerkiksi natriumsuola, kaliumsuola) jne. Näitä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä. Näistä parhaina pidettyjä ovat alisykliset beta-dikarbonyyliyhdisteet, kuten 1,3-sykloheksaanidioni ja dimedoni ja aromaattiset amiinit kuten aniliini ja N-metyylianiliini. Alkenyyliryhmän akseptoria käytetään tavallisesti noin 1,5 - 10 ekvivalenttia yhdistettä B kohti. Tetrakistrifenyylifosfiinipalladiumin määrä voi olla katalyyttinen määrä, ja tavallisesti noin 2-20 mooli-% laskettuna yhdisteen B määrästä. Käsittely suoritetaan tavallisesti inerttisessä liuottimessa huoneen lämpötilassa tai jonkin verran alemmassa tai korkeammassa lämpötilassa kuten noin 0 - 70°C (erityisesti noin 10 - 50°C), valinnaisesti inertissä kaasussa (esimerkiksi typpi, argon). Inerteistä liuottimista ovat esimerkkejä eetterit (esimerkiksi dietyyli-eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani), aromaattiset hiilivedyt (esimerkiksi bentseeni, tolueeni), etikkahappoesterit (esimerkiksi etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti), halogenoidut hiilivedyt (esimerkiksi metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-di-kloorietaani), asetonitriiliä, jne. Näistä parhaina pidettyjä ovat etikkahappoesterit, tetrahydrofuraani, metyleenikloridi jne. Myös näiden seoksia voidaan käyttää.
Reaktion tapahduttua loppuun reaktioseos voidaan yhdistää 1 1 .Λ ~ η -7 ,-, sopivan vesimäärän kanssa ja erottaa vesifaasiksi ja orgaaniseksi liuotinfaasiksi. Vesifaasi pestään useaan kertaan orgaanisella liuottimena siinä olevien epäpuhtauksia poistamiseksi ja sen jälkeen yhdiste A kiteytetään. Näin menette-lemällä voidaan saada kiteistä yhdistettä A erottamatta ja puhdistamatta ei-kiteistä yhdistettä A.
Kun kahta edellä olevaa menetelmää verrataan, menteelmä b) on yleensä edullisempi kuin menetelmä a), koska siinä käytetään katalyyttinä siirtymäsarjän metallia ja käytetään vähemmän liuotinta.
Itse yhdiste b) on tunnettu, ja se voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi patenttijulkaisuissa EP-126587A ja EP-188816A esitetyillä menetelmillä. Seuraavassa kaaviossa on esitetty yksi tyypillinen esimerkki:
X CH
-I^^COY (j) -Ν_Λ COOR- (I) i ? CH3 Ϊ
H3cAJLU
+ αθ -(ii> > COOR- (IV) 2 12 o o n »? o o U j / * / X CH3 H C _LA M ...
3 f \_O-B + R-Y + SrEr (m) ^
COOR
(IV) > f X CH- 1 h f (3 h,c -Κ'Λ 9Θ /· , 3 I \_L + R-Y + ΛΒΓ (iv) oiJ- COOR, i (V) X CH /CH3
Ib ? I3 . con H3c/^J_j-A_ CH3 > COOR2 1 (III) OH CH /'CH3
T H H f 3 CON
ν"τ—τν·-Γ^ · J-’-t COOR2 13 ! jossa ja R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, X on suojattu hydroksyyliryhmä (so. hydroksyyliryhmä, joka on suojattu hydroksyylin suojaryhmällä), COY on aktiivinen karboksyylihappoesteri- tai anhydridi-ryhmä, suojattu tioli-karboksyyliryhmä, substituoitu aryylioksikarbonyyliryhmä tai heteroaryylioksikarbonyyliryhmä, B on alkalimetalliatomi, R-A on alkylointi- tai asylointiaine ja L on hydroksyylin aktiivinen esteriryhmä.
Seuraavassa on selitetty edellä olevan kaavion reaktioita, beta-laktaamiyhdiste (I) käsitellään emäksellä inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste (IV) (vaihe (i)).
Yhdiste (IV) käsitellään alkylointiaineella (esimerkiksi jodimetaani, jodipropaani, allyylibromidi, bentsyylibromidi, metyyli p-tolueenisulfonaatti) tai asylointianeella (esimerkiksi p-toueenisulfonyylikloridi, metaanisulfonyylikloridi), jolloin edellisen yhdisteen ryhmä Y saadaan jälkimmäiseen (vaihe (i i)), minkä jälkeen käsitellään hydroksyylin aktiivisella esteröintiaineella, jolloin saadaan yhdiste (V) (vaihe (iii)). Tämän jälkeen yhdiste (V) saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen merkaptaanin kanssa /CH3 ^ cor CH3 HS·—( I J (II)
\__N
Vri jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tarvittaessa emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste (III) (vaihe (iv)).
Tämän jälkeen yhdisteistä (III) poistetaan hydroksyylin suoja-ryhmä, jolloin saadaan yhdiste B (vaihe (v)). Näissä muuntamis-reaktioissa ei välttämättä tarvitse erottaa tuotetta jokaisessa vaiheessa reaktioseoksesta; minkä tahansa vaiheen reaktioseos voidaan nimittäin saattaa reagoimaan seuraavassa vaiheessa.
14 O O Π 7.
1 * u o U o /
Hydroksyylin suojaryhmä X beta-laktaami-lähtöyhdisteissä (I) ei ole rajoittava. Se voi olla mikä tahansa tavanomainen suoja-ryhmä valittuna seuraavista: halogeenilla kuten kloorilla, bromilla tai jodilla valinnaisesti substituoitu C1-C4 alkoksi-karbonyyliryhmä (esimerkiksi t-butoksikarbonyyli, 2-jodietyyli-oksikarbonyyli, 2,2,2-trikloorietyylioksikarbonyyli), halogeenilla valinnaisesti substituoitu C3-C7 alkenyylioksikarbonyyli-ryhmä (esimerkiksi allyylioksikarbonyyli, 2-klooriallyylioksi-karbonyyli) nitrolla tai metoksilla valinnaisesti substituoitu bentsyylioksikarbonyyliryhmä (esimerkiksi bentsyylioksikarbo-nyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, o-nitrobentsyylioksi-karbonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli), tri(C1-C4)alkyy-lisilyyliryhmä (esimerkiksi trimetyylisilyyli, t-butyylidi-metyylisilyyli), substituoitu metyyliryhmä (esinerkiksi metok-simetyyli, 2-metoksietoksimetyyli, metyylitiometyyli), tetra-hydrapyranyyliryhmä jne.
Kun ryhmä COY yhdisteessä (I) on aktiivinen karboksyylihappo-esteri- tai anhydridi-ryhmä, symboli Y voi olla halogeeniatomi (esimerkiksi kloori, bromi, jodi), C1-C5 alkoksikarbonyyli-ryhmä (esimerkiksi etoksikarbonyylioksi, isopropyylioksikarbo-nyyli, sek-butoksikarbonyyli), C1-C4 alkaanisulfonyylioksi-ryhmä (esimerkiksi metaanisulfonyylioksi), aryylisulfonyyli-oksiryhmä (esimerkiksi metaanisulfonyylioksi), aryylisulfonyy-lioksiryhmä (esimerkiksi p-tolueenisulfonyylioksi), di(Ci-C4)-alkyylifosforyylioksiryhmä (esimerkiksi dimetyylifosforyyli-oksi, dietyylifosforyylioksi), diaryylifosforyylioksi (esimerkiksi difenyylifosforyylioksi), syklinen imidoksiryhmä (esimerkiksi N-sukkinimidoksi, N-ftalimidioksi), hetearyyliryhmä (esimerkiksi imidatsolyyli, triatsolyyli), heterosykloalkyyli-ryhmä (esimerkiksi 3-(2-tiokso)tiatsolydinyyli) tai vastaava. Kun ryhmä COY on suojattu tiolikarboksyyliryhmä, sen suojaryhmä voi olla halogeenilla valinnaisesti substituoitu C1-C4 alkyyli-ryhmä (esimerkiksi metyyli, etyyli, isopropyyli, t-butyyli, is 30037 2- jodietyyli, 2,2,2-trikloorietyyli), halogeenilla tai alemmalla alkyylillä valinnaisesti substituoitu C3-C7 alkenyyli-ryhmä (esimerkiksi allyyli, 2-metyyliallyyli, 2-klooriallyyli), halogeenilla, nitrolla tai nietoksilla valinnaisesti substituoitu fenyyliryhmä (esimerkiksi fenyyli, p-kloorifenyyli, 2,4,6-trikloorifenyyli, p-nitrofenyyli, o-nitrofenyyli, p-metoksifenyyli), heteroaryyliryhmä (esimerkiksi 2-pyridyyli, 3- pyridyyli, 4-pyridyyli, 2-pyrimidyyli, 2-(4,6-dimetyyli)-pyrimidyyli) tai vastaava.
Vaiheesta (i) todettakoon, että esimerkkejä emäksestä ovat alkalimetallihydridi (esimerkiksi natriumhydridi, kaliumhyd-ridi), natriummetyylisulfinyylimetiidi, amiinien metallisuolat (esimerkiksi litiumdi-isopropyyliamidi, litiumbis(trimetyyli-silyyli)amidi, natriumamidi) jne., ja esimerkkejä inertistä liuottimesta ovat eetterit (esimerkiksi dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani), aromaattiset hiilivedyt (esimerkiksi bentseeni, tolueeni), asetonitriili, dimetyyliform-amidi, dimetyylisulfoksidi jne. Näitä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä.
Vaiheessa (iii) käytettävä hydroksyylin aktiivinen esteröinti-λ. aine voi olla difenyylifosforyylikloridi, p-tolueenisulfonyyli- kloridi, metaanisulfonyylikloridi jne.
Vaiheessa (iv) käytettävä emäs voi olla valittu emäksistä, joista on annettu esimerkkejä vaiheen (i) yhteydessä, ja myös orgaanisista emäksistä, joita ovat esimerkiksi trietyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, 4-dimetyyliaminopyridiini, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0lundek-7-eeni (DBU), 1,5-diatsabisyklo-[4.3.0 lnon-5-eeni (DBN) ja l,4-atsabisyklo[2.2.2]oktaani (DABCO). Reaktion nopeuttamiseksi voidaan lisäksi haluttaessa käyttää inerttiä liuotinta kuten asetonitriiliä, dimetyyli-formamidia ja dimetyylisulfoksidia.
30037 16
Kaikissa vaiheissa (i) - (iv) tulee reagensseja, mukaanlukien merkaptoyhdistettä (II), käyttää sellaisia määriä, että varmistetaan reaktion helppo eteneminen jokaisessa vaiheessa. Vaiheessa (i) käytetään emästä tavallisesti 2-4 ekvivalenttia, kun taas muita reagensseja käytetään yleensä 1 - 1,5 ekvivalenttia. Reaktio kussakin vaiheessa voidaan lisäksi yleensä saada aikaan lämpötilassa noin -78 - +60°C, mieluummin noin -40 - +10°C.
Hydroksyylin suojaryhmä vaiheessa (V) voidaan poistaa sopivalla menetelmällä riippuen tällaisen suojaryhmän laadusta; tyypillisiä esimerkkejä tavanomaisista menetelmistä ovat samoja kuin mitä on käytetty suojaryhmän tai suojaryhmän R2 poistamiseen, ja myös hydrolyysi, katalyyttinen pelkistäminen, käsittely hapolla tai emäksellä, pelkistäminen jne. Hydroksyylin suojaryhmä on mahdollista poistaa samanaikaisesti kuin poistetaan suojaryhmä R^ ja/tai suojaryhmä R2·
Vertailukokeet
Seuraavassa on alla olevien yhdisteiden varastokelpoisuutta ja pysyvyyttä verrattu keskenään.
* * Koeyhdiste • · • · • · .; 1. Kidetön (amorfinen) yhdiste A, jonka kaava on OH /CK3 ΌΟΟΗ I; (valmistettu julkaisun EP-A-126587 mukaisesti; (tuote (I)).
2. Kiteinen yhdiste A trihydraatti, jonka kaava on 17 ί) Γ» η υοϋο / 0Η rn/CH3 - ^ ^ ·3Η20 ΧΌΟΗ (valmistettu oheisen keksinnön mukaisesti, esimerkki 1 (tuote (II)).
Koemenetelmä:
Tuotteen (I) ja (II) säilytettiin tulpalla varustetussa pullossa lämpötilassa 50°C, ja tuotepitoisuus pullossa mitattiin HPLC-ES-menetelmäl1ä seuraavissa olosuhteissa:
Koi onni: SUMIPAX ODS A-212
Kantaja: fosfaattipuskuri (pH 7,0/metanoli (11 : 20)
Detektori: UV (300 nm)
Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Taulukko
Aika _Tuotteen pitoisuus pullossa (%)__ ' (päiviä)___Tuote (I)_______________Tuote (II)_____ • "'· o 100 “ 100 I · 7 51,8 100 11 32,6 100 30 0 100 ' 90 0 100 : ' 180__0______100_
Saaduista tuloksista ilmenee, että tuote (II) pysyy täysin muuttumattomana säilytyksen aikana, kun taas vertai 1 utyhdiste kuukauden sisällä on täysin hajonnut.
Toisessa kokeessa valmistettiin edellä mainittujen tuotteiden (I) ja (II) jauheen (568 mg) ja natriumkarbonaatin (103 mg) seos.
18 ') Ο π 7 ·"* ό ν U ϋ /
Tuotteesta (I) ei saatu syntymään tasaista seosta natriumkarbonaatin kanssa. Tuotteen (II) kanssa sitävastoin syntyi seos, joka kaadettiin tulpalla varustettun pulloon, jota säilytettiin lämpötilassa 40°C. Tuotteen (II) pitoisuus pullossa mitattiin HPLC-IS-menetelmäl1ä seuraavissa olosuhteissa Kolonni: Novapack C-18 R
Kantaja: fosfaattipuskuri (pH, 7,0)/metanoli (100 : 2)
Detektori: UV (300 nm)
Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Taulukko
Aika (päiviä) Tuotepitoisuus pullossa (%) 0 100 30 100 90 99 180 _100_
Tuloksista ilmenee, että tuote (II) voidaan helposti sekoittaa natriumkarbonaatin kanssa, jolloin saadaan tasainen jauheval-miste, jolla on erinomaiset säilytysominaisuudet myöskin natriumkarbonaatin läsnäollessa.
Seuraavissa esimerkeissä on havainnollistettu keksinnön käytännön ja tällä hetkellä hyvänä pidettyjä suoritusmuotoja. Tämän keksinnön alue ei kuitenkaan rajoitu näihin. Jäljempänä olevissa vertailuesimerkeissä on lisäksi käytetty lyhennyksiä seuraavissa merkityksissä:
Ph: fenyyliryhmä
Me: metyyli ryhmä AOC: allyylioksikarbonyyliryhmä TBDMS: t-butyylidimetyy1isi1yyliryhmä t-Bu: t-butyyliryhmä
Esimerkki 1
Ei-kiteisen (4R,5S,6S,8R,2'S,4’S)-3-[4-(2-dimetyyliaminokar-bonyy1i)pyrrolidinyylitio]- 4-metyyli-6-(l-hydroksietyyli)- 19 υ o U o / 1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-7-oni-2-karboksyylihapon lyofilisoitua tuotetta (yhdiste A) (5,0 g) liuotettiin veteen (50 ml) 30°C:ssa ja jäähdytettiin vesihauteessa, jolloin havaittiin saostuvan pienen määrän kiteitä. Lisättiin asetonia (250 ml) ja saatua seosta sekoitettiin yksi tunti. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla (90 ml) ja kuivattiin huoneen lämpötilassa alipaineessa kaksi tuntia, jolloin saatiin 4,7 g kiteistä yhdistettä A (trihydraatti)
Alkuaineanalyysi C17H25N3O5S.3H2O
Laskettu: C, 46,67 %; H, 7,14 %; N, 9,60 %; S, 7,33 %
Saatu : C, 46,32 %; H, 7,41 %; N, 9,71 %; S, 7,24 %.
Edellä saatu kiteinen yhdiste A (trihydraatti) tuotti seuraavan röntgensäde-jauhekuvion, jossa 1/1\ tarkoittaa suhteellista intenssiteettiä, kun diffraktion suurin intenssiteetti on 100: .·:·. etäisyys hilassa I/Ii suhteellinen intenssiteetti 1,81 5 l·,95 4 / 2,04 6 2,15 7 2,45 8 : 2,29 12 2,37 4 2,39 4 2,53 10 2,58 17 2,66 7 2,80 15 20 3 0037 etäisyys hilassa Ι/Ιτ suhteellinen intenssiteetti 2,86 7 2,94 16 3,01 9 3,07 9 3.14 9 3,30 16 3,35 6 3,44 8 3,52 16 3.79 31 3.88 14 3,96 20 4,04 28 4.34 12 4,41 10 4,57 12 4,64 34 4.80 15 5.15 2 5,25 71 5.35 39 6,71 2 6.89 100 7,88 30
Esimerkki 2
Esimerkin 1 mukaisesti saatua kiteistä yhdistettä A (trihyd-raatti) (568 mg) ja natriumkarbonaattia (103 mg) laitettiin pulloon, joka sen jälkeen suljettiin, jolloin saatiin ennen käyttöä liuotettava injisoitava valmiste.
21 C C 037
Esimerkki 3 (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-p-nitrobentsyyli-3-[4-(1-p-nitrobentsyyli-oksikarbonyyli-2-dimetyyliaminokarbonyyli)pyrrolidinyylitioJ- 4-metyyli-6-(1-hydroksietyyli)-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni- 7-oni-2-karboksylaattia (pitoisuus, 78 %; 3,0 g) liuotettiin tetrahydrofuraani in (177 g), lisättiin vettä (240 g) ja 10 % palladium-hiiltä (6,0 g) ja vetyä johdettiin huoneen lämpötilassa 5 kg/cm2 vetypaineessa viisi tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodos pestiin vedellä ja tämän jälkeen tetrahydrofuraani poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös pestiin dikloorimetaanilla, vesikerros tislattiin uudelleen alipaineessa orgaanisen liuottimen poistamiseksi, jolloin saatiin puhdistamattoman tuotteen (472 g) vesiliuos.
Osa (230 g) vesiliuoksesta väkevöitiin käyttämällä sileäkalvo-tyyppistä tiivistävää käänteisosmoosilaitetta 50 kg/cm^G paineessa. Saatu kondensaatti (7,7 g) jäähdytettiin 5°C:een, lisättiin tetrahydrofuraania (7,7 ml) ja tämän jälkeen sekoitettiin yksi tunti. Lisättiin tetrahydrofuraania (30,8 ml) ja sekoitettiin tämän jälkeen yksi tunti. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin tetrahydrofuraanilla (15 ml) ja kuivattiin huoneen lämpötilassa alipaineessa kaksi tuntia, t jolloin saatiin 390 mg kiteistä yhdistettä A (trihydraatti).
: Esimerkki 4
Toimimalla esimerkin 1 mukaisesti, mutta käyttämällä asetonin asemesta tetrahydrofuraania, saatiin 152 mg kiteistä yhdistettä A (trihydraatti) 200 mg:sta ei-kiteisen yhdisteen A lyofili-soitua tuotetta.
i
Esimerkki 5
Toimimalla esimerkin 1 mukaisesti, mutta käyttämällä asetonin asemesta isopropanolia, saatiin 140 mg kiteistä yhdistettä A
22 Ο Τ Τ’ π ο Ο ϋ Ο / (trihydraatti) 100 mg:sta ei-kiteisen yhdisteen A lyofilisoitua tuotetta.
Esimerkki 6 (4R,5S,6S/8R,21S)-allyyli-3-[4-(1-allyylioksikarbonyylioksi- 2-dimetyyliaminokarbonyyli)pyrrolidinyylitio]-4-metyyli-6-(1-hydroksietyyli)-l-atsabisyklo[3,2,0]hept-2-eeni-7-oni-2-karboksylaattia (pitoisuus, 67 %; 1.033 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (20,7 ml), liuokseen lisättiin dimedonia (0,85 g) ja seokseen johdettiin argonia viisi minuuttia, minkä jälkeen kuumennettiin 30°C:ssa. Lisättiin tipottain 30°C:ssa tetrakis-trifenyylifosfiinipalladiumin (155 mg) liuos metyleeniklori-dissa (5 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa kolme tuntia typpivirran alla. Seokseen lisättiin sekoittaen vettä (10,3 ml). Vesikerros erotettiin, pestiin etyleeniase-taatilla (10 ml x 2) ja lisättiin annoksittain jäissä jäähdytettyyn tetrahydrofuraaniin (20 ml), minkä jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia jäissä jäähdyttäen. Saatuun seokseen lisättiin noin 1 mg yhdisteen A (trihydraatti) kiteitä, minkä jälkeen lisättiin annoksittain tetrahydrofuraania (30 ml). Sekoittamista jatkettiin kaksi tuntia jäissä jäähdyttäen. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin tetrahydro-furaanilla (10 ml) ja kuivattiin huoneen lämpötilassa alipaineessa viisi tuntia, jolloin saatiin 323 mg kiteistä yhdistettä A (trihydraatti).
Esimerkki 7
Aniliinin (149 ml) liuosta isopropyyliasetaatissa (4 ml) refluksoitiin 30 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytettiin 30°C:een. Seokseen lisättiin 30°C:ssa (4R,5S,6S,8R,2'S,41S)-allyyli-3-[4-(l-allyylioksikarbonyyli-2-dimetyyliaminokarbo-nyyli)pyrrolidinyylitio]-4-metyyli-6-(1-hydroksietyyli)-l- 23 C O 03 7 atsabisyklo[3,2,0]hept-2-eeni-7-oni-2-karboksylaattia (102 mg) ja tetrakistrifenyylifosfiinipalladiumia (46 mg) ja saatua seosta sekoitettiin kolme tuntia 30°C:ssa typpivirran alla. Reaktioseos jälkikäsiteltiin esimerkin 6 mukaisella tavalla, jolloin saatiin kiteistä (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-dime-tyyliaminokarbonsyyli)pyrrolidinyylitio]-4-metyyli-6-(l-hydroksietyyli)-1-atsabisyklo13,2,0]hept-2-eeni-7-oni-2-karboksyylihappo (trihydraattia).
Esimerkki 8
Toimimalla esimerkin 7 mukaisesti, mutta käyttämällä aniliinin asemasta N-metyylianiliinia (129 mg), saatiin kiteistä (4R,5S,6 S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-dimetyyliaminokarbonyyli]pyrro-lidinyylitio]-4-metyyli-6-(1-hydroksietyyli)-l-atsabisyklo- [3,2,0]hept-2-eeni-7-oni-2-karboksyylihappo (trihydraattia).
Vertailuesimerkki 1 HO Me HO öe COSPh COSPh ^-N-v ^--N-\ :: \ 0 \ : . COOH COO/\x^ (3S,4S)-3-[(lR)-l-hydroksietyyli]-4-[(lR)-l-fenyylitiokarbo-nyylietyyli1-1-karboksimetyyli-l-atsetidinonia (pitoisuus 92,8 %; 13,15 g) liuotettiin allyylialkoholiin (14,4 ml). Saatuun seokseen lisättiin huoneen lämpötilassa klooritrimetyy-lisilaania (10,8 ml), minkä jälkeen sekoitettiin 1,5 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin tolueenia (50 ml) ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä, jolloin saatiin (3S,4S)-3-[(lR)-l-hydroksi-etyyli]—4—[(lR)-l-fenyylitiokarbonyylietyyli]-l-allyylioksi- o D π Ί 24 υ υ U *3 * karboksimetyyli-2-atsetidinonia (13,4 g; saanto 98,2 %). puhdas , IR max (cm"1): 3450, 1745, 1695, 1410, 1382, 1195, 1130, 950, 745.
NMR S (CDCl3)i 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,9 Hz), 3.16 (2H, m), 3,88 (1H, ABd, J=18,l Hz), 4.17 (1H, dd, J=2,3 ja 4,3 Hz), 4,23 (1H, kvintetti, J=6,2 Hz), 4,34 (1H, ABd, J=18,l Hz), 4,62 (2H, d, J=5,9 Hz), 5,25 (1H, d, J=10,2 Hz), 5,32 (1H, d, J=17,2 Hz), 5,88 (1H, m), 7,42 (5H).
Vertailuesimerkki 2 HO Me Me.SiO Me X ? ? X i h s if X NL y' ^^COSPh I-—COSPh
Γ I
Λ-N-- -► J_N_, \ \ s, (3S,4S)-3-[(lR)-l-hydroksietyyli}-4-[(lR)-l-fenyylitiokarbo-nuylietyyli]-l-allyylioksikarbonyylimetyyli-2-atsetidinonia (pitoisuus 90,6 %; 14,7 g) liuotettiin kuivaan tolueeniin (60 ml) ja tähän lisättiin jäissä jäähdyttäen klooritrimetyyli-silaania (7,8 g) ja trietyyliamiinia (7,8 g) minkä jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 40 minuuttia. Reaktioseos laimennettiin tolueenilla (300 ml), pestiin 2 %:lla natriumbi-karbonaattiliuoksella (300 ml) ja vesipitoisella natriumklo-ridilla (300 ml x 2) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin (3S,4S)-3-[(lR)-l-trimetyylisilyylioksietyyli ] —4— C(1R) — 1- fenyylitiokarbonyylietyyli J-l-allyylioksikarbonyylimetyyli- 2- atsetidinonia (16,35 g; saanto, 90 %).
puhdas .
IR max (cm-1): 1765, 1750, (olka), 1700, 1410, 1370, 1250, 1190, 980, 840, 745.
25 ο Ο Π ? 7 u υ U o / NMR S (CDCI3): 0,15 (9H, s), 1,29 (6H, d, J=6,9 Hz), 3.08 (1H, dd, J=2,3 ja 7,6 Hz), 3,15 (1H, dq, J=2,3 ja 6,9 Hz), 3,85 (1H, ABd, J=17,2 Hz), 4,1 - 4,2 (2H, m), 4,33 (1H, ABd, J=17,2 Hz), 4,60 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,2 - 5,3 (2H, m), 5.8 - 5,92 (1H, m), 7,41 (5H, m).
Vertailuesimerkki 3
Me^SiO *Je
6 l H H JL
1/ ^-cosph -N—V * 0 boo^y
Me-SiO Me W-<x? COO^\^> (3S,4S)-3-t(lR)-l-trimetyylisilyylioksietyyli1-4-[(1R)-1-f enyylitiokarbonyylietyyli l-l-allyylioksikarbonyylimetyyli-2-... atsetidinonia (pitoisuus, 90 %; 1,0 g) luotettiin tolueenin ! . ja tetrahydrofuraanin (4:1) kuivaan seokseen (5,5 ml) ja saatu .* liuos lisättiin tipottain -15 - -10°C:ssa natriumhydridin • ' (60 % oijysuspensio; 200 mg; 5 mM), bentsyylibromidin (410 mg; 2,4 mM) ja trimetyylisilanolin (2,7 mg) seokseen tolueenin ja tetrahydrof uraanin (4:1) kuivassa seoksessa (8,5 ml), minkä jälkeen sekoitettiin kaksi tuntia. Samassa lämpötilassa seokseen lisättiin difenyylikloorifosfaatin (590 mg; 2,2 mM) liuos tolueenissa (1 ml) ja sekoittamista jatkettiin neljä tuntia.
; Tähän lisättiin tipottain (2S,4S)-l-allyylioksikarbonyyli-2-dimetyyliaminokarbonyyli-4-merkaptopyrrolidiinin (670 mg; 2,6 mM) liuos tetrahydrofuraanissa (1 ml), tämän jälkeen lisät- 26 O n O it o υ u o / tiin 1,8-diatsabisyklo[5,4,O]undek-7-eeniä (426 mg; 2,8 mM) ja saatua seosta sekoitettiin yön yli -15 - -10oC:ssa. Reak-tioseokseen lisättiin 0,1 M vesipitoista kaliumdivetyfosfaattia (10 ml) ja vesikerros ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesi-kerros uutettiin tolueenilla (5 ml x 2) ja tolueeniuute yhdistettiin orgaanisen kerroksen kanssa. Saatu seos pestiin peräkkäin 0,1 M fosfaattipuskurilla (pH 7,0) ja vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatin ja kalium-karbonaatin (1:1) seoksella, minkä jälkeen liuotin poistettiin alipainessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä, jolloin saatiin (4R,5S,8R,2'S,4'S)-allyyli- 3-[4-(l-allyylioksikarbonyyli-2-dimetyyliaminokarbonyyli-pyrrolidinyyli)tio]-4-metyyli-6-(1-trimetyylisilyylioksi-metyyli)-l-atsabisyklo[3,2,0]hept-2-eeni-7-oni-2-karboksy-laattia (0,90 g).
puhdas , IR max (cm"1): 1770, 1705, 1655, 1405, 1320, 1210, 1135, 980, 840.
Vertailuesimerkki 4
Me^SiO Me y CONMe2
0^ \AOC
cooy^y HO Me A|__U rSC0NMe2 "^Vaoc coo^N^ (4R,5S,6S,8R,2,S,4'S)-allyyli-3-I4-(l-allyylioksikarbonyyli- 2-dimetyyliaminokarbonyylipyrrolidinyyli)tio]-4-metyyli-6- 83037 (1-trimetyylisilyylioksietyyli)-l-atsabisyklo[3,2,0]hept-2-eeni-7-oni-2-karboksylaattia (600 mg; 1,04 mM) liuotettiin tetrahydrofuraani in (6 ml), minkä jälkeen lisättiin sitraatti-puskuria (3 ml; pH 3). Saatua seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia, laimennettiin etyyliasetaatilla (30 ml), pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin ja kaliumkarbonaatin (1:1) seoksella. Poistamalla liuotin alipaineessa saatiin (4R,5S,6S,8r,2'S,4'S)-allyyli-3-l4-(1-allyylioksikarbonyyli-2-dimetyyliaminokarbonyylipyrrolidinyyli)tio]-4-metyyli-6-(1-hydroksietyyli)-l-atsabisyklo[3,2,0]hept-2-eeni-7-oni-2-karboksylaattia
. CH3CN
UV λ max : 317 nm puhdas .
IR max (cm"1): 3420, 1770, 1705, 1645, 1550, 1405, 1320, 1278, 1205, 1175, 1135, 975, 750.
NMR S (CDCI3): 1,26 (3H), 1,36 (3H), 1,94 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,97 2,99, 3,06 3,11 (kok. 6H, kukin singletti), 3,2 - 3,7 (4H, m), 4,25 (2H, m), 4,47 - 4,87 (5H, m), 5,15 - 5,5 (4H, m), 5,94 (2H, m).
• · » ψ · *
Vertailuesimerkki 5 TBDMSO *}e 0^!-Ν__λ COOt-Bu HO ψ !-j^cos-f^ci
COOH
28 '1 Ί Π η O ö 'J Ο / (3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-1-[(lR)-l-p-kloorifenyylitiokarbonyylietyyli]-l-t-butoksikarbo-nyylimetyyli-2-atsetidinonia (1,0 g) liuotettiin kuivaan metyleenikloridiin (10 ml) ja liuokseen lisättiin anisolia (497 mg) ja booritrifluoridi-dietyylieetterikompleksia (1,04 g), minkä jälkeen sekoitettiin kolme tuntia 38 - 42°C. Orgaaninen kerros ravisteltiin veden ja vesipitoisen natriumbikarbonaatin kanssa. Vesikerros erotettiin, säädettiin pH-arvoon 1 väkevällä suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia (1 ml) ja saatua seosta lämmitettiin 50°C:ssa. Lisättiin tipottain tolueenia (5 ml), minkä jälkeen saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin (3S,4S)-3-[(lR)-l-hydroksietyyli]-4-[(lR)-l-p-kloorifenyylitiokarbonyylietyyli]-l-(l-karboksimetyyli)-2-atsetidinonia. Sp. 81 - 83°C.
CHCI3 .
IR max (cm"1): 3400 (leveä), 1748, 1700, 1475, 1383, 1190, 1090.
NMR S (CDCI3): 1,29 (3H, d), 1,31 (3H, d), 3,16 (2H, m), 4,08 (2H, ABq, J=18,l Hz), 4,22 (1H, dd, J=2,3 ja 4,3 Hz), 4,27 (1H, m), 7,35 (4H, ABq, J=8,6 Hz).
Vertailuesimerkki 6 HO Me cosf>ci
COOH
f 29 λ ., 0 U ο U ο / HO ψ L_p-cos^ci -N-.
O' \ ^ COO^X^- (3S,4S)-3-[(lR)-l-hydroksietyyli] — 4—[(1R)-1-p-kloori fenyyli-tiokarbonyylietyyli]-l-(1-karboksimetyyli)-2-atsetidinonia (371 mg) liuotettiin allyylialkoholiin (0,4 ml), lisättiin trimetyylikloorisilaania (0,3 ml) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi tunti. Liuottamisen poistamisen jälkeen jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-geelillä, jolloin saatiin (3S,4S)-3-I(lR)-l-hydroksietyyli- 4-[(lR)-l-p-kloorifenyylitiokarbonyylietyyli]-l-(1-allyyli-oksikarbonyylimetyyli)-2-atsetidinonia.
puhdas i IR max (cm"1): 3430, 1763 (sh), 1740, 1698, 1477, 1383, 1190, 950, 723.
NMR S (CDCI3): 1,32 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,9 Hz), 2,36 (1H, lev. olka), 3,15 (2H, m), 4,10 (2H, Y : ABq, J=18,1 Hz), 4,17 (1H, dd, J=2,3 ja 4,3 Hz), :.‘*i 4,22 (1H, m), 4,62 (2H, d, J=5,9 Hz), 5,28 :*V (2H, m), 5,87 (1H, m), 7,35 (4H, ABq, J=8,6 Hz).
:V: Vertailuesimerkki 7 HO Me I H H l ,-v y-Cl S-N-v " * coo^X^ 30 o o n 7 -? υ u U O /
Me^SiO Me 0^ N“^ coo^X^- (35.45) -3-[(lR)-l-hydroksietyyli 1 — 4—[(lR)-l-p-kloorifenyyli-tiokarbonyylietyyli]-l-(1-allyylioksikarbonyylimetyyli)-2-atsetidinonia (305 mg) liuotettiin kuivaan tolueeniin (1,5 ml), liuokseen lisättiin trimetyylikloorisilaania (145 mg) ja trietyyliamiinia (150 mg) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi tunti. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 2 %:lla vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin (35.45) -3-[(lR)-l-trimetyylisilyylioksietyyli]-4-[(lR)-p-kloorifenyylitiokarbonyylietyyli]-l-(1-allyylioksikarbonyylimetyyli )-2-atsetidinonia.
puhdas -i IR max (cm"1): 1762, 1740, 1702, 1475, 1245, 1086, 976, 837.
NMR S (CDC13): 0,14 (9H, s), 1,30 (3H, d, J=6,9 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,6 Hz), 3,07 (1H, m), 3,14 (1H, dq, J=3,3 ja 6,9 Hz), 4,08 (2H, ABq, J—17,8 Hz), 4,10 (1H, m), 4,6 (1H, m), 4,60 (2H, dt, J=l,3 ja 5,6 Hz), 5,27 (2H, m), 5,88 (1H, m), 7,35 (4H, ABq, J=8,6 Hz).
Vertailuesimerkki 8
Me3SiO Me 0J~^—\ ” 31 0 037
Me3SiO Me jzx>s-<jr.
O' \ \ AOC
COCK \^> (3S,4S)-l-[(lR)-l-trimetyylisilyylioksietyyli]-4-[(lR)-l-fenyylitiokarbonyylietyyli]-1-allyylioksikarbonyylimetyyli-2-atsetidinonia (308 mg) liuotettiin tolueenin ja tetrahydro-furaanin (4:1) kuivaan seokseen (2 ml) ja saatu liuos lisättiin tipottain -15°C:ssa natriumhydridin (60 %:nen öljysuspensio; 89,2 mg; 2,23 mM), allyylibromidin (77,4 mg; 0,64 mM) ja trimetyylisilanoliin (0,864 mg) seokseen tolueenin ja tetra-hydrofuraanin (4:1) kuivassa seoksessa (2,5 ml), minkä jälkeen sekoitettiin kaksi tuntia -15 - -10°C:ssa. Tähän lisättiin samassa lämpötilassa tipottain difenyylikloorifosfaatin (207 mg; 0,77 mM) liuos tolueenissa (0,5 ml) ja sekoittamista jatkettiin kaksi tuntia. Tähän lisättiin tipottain (2S,4S)-1-allyylioksikarbonyyli-2-dimetyyliaminokarbonyyli-4-merkapto-pyrrolidiinin (165 mg; 0,64 mM) liuos tetrahydrofuraanissa (1 ml) ja saatua seosta sekoitettiin yksi tunti -5 - 0°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin 0,1 M vesipitoista kaliumdivetyfos-faattian (5 ml) ja vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla (5 ml). Uute yhdistettiin orgaanisen kerroksen kanssa, pestiin vesipitoisella natriumkloridillä, kuivattiin magnesiumsulfaatin ja kaliumkarbonaatin (1:1) seoksella ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromato-grafisesti silikageelillä, jolloin saatiin (4R,5S,6S,8R,2'S,-4'S)-allyyli-3-[4-(l-allyylioksikarbonyyli-2-dimetyyliamino-karbonyylipyrrolidinyyli)tio]-4-metyyli-6-(1-trimetyylisilyyli-oksietyyli)-l-atsabisyklo[3,2,0]hept-2-eeni-7-oni-2-karboksy-laattia. Tämän tuotteen IR spektri oli identtinen vertailuesi-merkissä 3 saadun tuotteen kanssa.
32 O ^ 'V? r; ο u ϋ o /
Vertailuesimerkki 9
Me-.SiO Me 3 r e nl Γ Y ^'COSPh £3— -' \ ^ coo^N^
Me_SiO Me
I H H f O
:-p\ il /oph
JzCV-x.,, (3S,4S)-3-[(lR)-l-trimetyylisilyylioksietyyli]-4-[(1R)-1-fenyylitiokarbonyylietyyli]-l-allyylioksikarbonyylimetyyli-2-atsetidinonia (pitoisuus 90 %; 15 g) liuotettiin tolueenin ja tetrahydrofuraanin (4:1) kuivaan seokseen (65 ml) ja saatu liuos lisättiin tipottain -15 - -10°C:ssa natriumhydridiin (60 %:nen öljysuspensio; 4,2 g; 105 mM), ailyylibromidin (4,0 g; 33 mM) ja trimetyylisilanolin (28 mg) suspensioon tolueenin ja tetrahydrofuraanin (4:1) kuivassa seoksessa (115 ml) ja sen jälkeen sekoitettiin kolme tuntia. Samassa lämpötilassa lisättiin difenyylikloorifosfaatin (9,67 g; 36 mM) liuos tolueenin ja tetrahydrofuraanin (4:1) kuivassa seoksessa (15 ml) ja sekoittamista jatkettiin neljä tuntia. Lisättiin muutama pisara 0,1 M fosfaattipuskuria (pH 7,0) ja reaktio pysäytettiin. Lisättiin 0,1 M fosfaattipuskuria (pH, 7,0; 150 ml) ja reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla (150 ml). Vesikerros uutettiin jälleen etyyliasetaatilla (100 ml).
Uute yhdistettiin orgaanisen kerroksen kanssa, pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin ja kaliumkarbonaatin (1:1) seoksella, minkä jälkeen liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös pylväskromatografi- ' 1 O?1? 33 OU J / oitiin silikageelilla käyttämällä eluointiaineena tolueenin ja etyyliasetaatin (95:5) - 90:10) seosta. Eluoidut jakeet väkevöitiin, jolloin saatiin (4R,5R,6S,8R)-allyyli-3-(dife-nyylifosfoyylioksi)-4-metyyli-6-(1-trimetyylisilyylioksi-etyyli)-l-atsadisyklo[3,2,0]hept-2-eeni-7-oni-2-karboksy-laattia.
puhdas IR max (cm"1): 1780, 1725, 1630, 1588, 1483, 1285, 1250, 1182, 955.
NMR6 (CDC13): 0,11 (9H, s), 1,19 (3H, d, J=7,3 Hz), 1,25 (3H, d, j=6,3 Hz), 3,24 (1H, dd, J=3,0 ja 6.6 Hz), 3,46 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J=3,0 ja 10.6 Hz), 4,18 (1H, m), 4,66 (2H, d, J=5,61 Hz), 5,20 (1H, d, J=10,6 Hz), 5,37 (1H, d, J=17,2 Hz), 5,86 (1H, m), 7,21 - 7,41 (10H, m).
Vertailuesimerkki 10
Me-SiO Me
I H Hl O
/N—f-A il /0Ph 1 --* yA-__// ^OPh coo^\^ :.‘-i HO Me AJLU /^C0NHe2
Jl.X^s-\X^aoc COO^N^ , (4R,5R,6S,8R)-allyyli-3-(difenyylifosforyylioksi)-4-metyyli- Λ 6-(1-trimetyylisilyylioksietyyli)-l-atsadisyklo[3,2,0 Jhept-- 2-eeni-7-oni-2-karboksylaattia (290 mg) liuotettiin kuivaan asetonitriiliin (1,5 ml), ja liuokseen lisättiin (2S,4S)-1- 34 υ ϋ Ο Ο 7 ailyylioksikarbonyyli-2-dimetyyliaminokarbonyyli-4-merkapto-pyrrolidiinia (142 mg), jonka jälkeen jäähdytettiin -15°C:een. Lisättiin tipottain di-isopropyylietyyliamiinin (77,5 mg) liuos kuivassa asetonitriilissä (noin 0,2 ml) ja saatua seosta sekoitettiin viisi tuntia -15 - -10°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin 0,1 M vesipitoista kaliumdivetyfosfaattia (10 ml) ja etyyliasetaattia (10 ml) ja erotettiin vesikerros ja orgaaninen kerros. Orgaaninen kerros pestiin 0,1 M vesipitoisella kaliumdivetyfosfaatilla (10 ml). Sen jälkeen kun oli varmistettu, että vesikerroksen pH oli 4-5, orgaanista kerrosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5-15 tuntia. Trimetyyli-silyyliryhmän poistuminen vahvistettiin ohutlevykromatografiän avulla käyttämällä bentseenin ja etikkahapon (1:1) seosta.
Saatu orgaaninen liuos pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin ja kaliumkarbonaatin (1:1) seoksella ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä, jolloin saatiin (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-allyyli-3-l4-(1-allyylioksi-karbonyyli-l-dimetyyliaminokarbonyyli)pyrrolidinyylitio]-4-metyyli-6-(1-hydroksietyyli)-1-atsabisyklo[3,2,0]hept-2-eeni- 7-oni-2-karboksylaattia. Tämä tuote oli identtinen vertailu-esimerkissä 4 saadun tuotteen kanssa UV, IR ja NMR-arvojen suhteen.
Vertailuesimerkki 11
Me3SiO Me Me3SiO Me -P^COSPh /Ai-|J S oph o' -“-\ ” -"~χ~° P\0Ph HO Me COO^X^ 35 -o o U J /
Vertailuesimerkissä 9 saatu puhdistamaton (4R,5R,6S,8R)-allyy- li-3-(di fenyylifosforyylioksi)-4-metyyli-6-(1-trimetyylisilyy-lioksietyyli)-l-atsabisyklo[ 3,2,0]hept-2-eeni-7-oni-2-karboksy-laatti käsiteltiin samalla tavoin kuin vertailuesimerkissä 10, jolloin saatiin (4R,5S,6S,8R,21 S,4'S)-allyyli-3-[4-(1-allyyli-oksikarbonyyli-2-dimetyyliaminokarbonyyli) pyrrolidinyylitio]- 4-metyyli-6-(1-hydroksietyyli)-l-atsadisyklo[3,2,0]hept-2-!, eeni-7-oni-2-karboksylaattia.
* ώ y

Claims (2)

1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta kiteistä (4R,5S>6S,8R/2'S;4,S)-3-[4-(2-dimetyyliaminokarbonyy 1 i)-pyrrolidinyylitiö]-4-metyyli-6-(1-hydroksietyyli) -1-atsabisyk-lo[3,2,0]-hept-2-en-7-oni-2-karboksyylihappotrihydraattia/ jonka kaava on OH CH. /CH 1. H I 3 >C0Nv. H c/N XCH3 3. V-S»~< I · 3Ho0 J—n Vj,h 0' \ COOH tunnettu siitä, että ei-kiteistä (4R,5S,6S,8R,2’S,4'S)- 3-[ 4-(2-dimetyyliaminokarbonyyli)pyrro1idinyylitiö]-4-metyyli- 6-(1-hydroksietyyli)-1-atsabisyklo[3,2,0]hept-2-en-7-oni-2-karboksyylihappoa, jonka kaava on Hc/ki1 U1 2 >C0N/CH3 0^-""'f ncooh liuotetaan veteen tai sen seokseen orgaanisen liuottimen kanssa, minkä jälkeen jäähdytetään ja/tai laimennetaan veteen sekoittuvalla orgaanisella liuottimella mainitun kohdeyhdis-teen kiteyttämiseksi, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että orgaaninen liuotin on etanoli, isopropanoli, asetoni, tetrahydrofuraani, dioksaani, asetonitrii1i tai niiden seos. 30037
1. Förfarande för framställning av farmaceutiskt värdefullt kristallint (4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-3-[4-(2-dimety1aminokarbo-nyl)-pyrrolidinylt i o]-4-metyl-6-(1-hydroxietyl)-l~azabicyklo- [3,2,0]-hept-2-en-7-on-2-karboxylsyratrihydrat med formeln OH CH, /CH.. I H H f ^ CON h.c/XLIa xch Γ Λ-S—( 1 . 3H0o J-n A \_____NH
2 COOH kännetecknat därav, att icke-kristal1int (4R,5S,6S,8R,2’S,4'S)-3-[4-(2-dimetylaminokarbony1)pyrroli-dinyltio]-4-metyl-6-(1-hydroxietyl)-1-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-7-on-2-karboxylsyra med formeln ΟΠ CH3 /CH X H H I J ^CON 3 | \θΟΗ > loses i vatten eller dess lösning med ett organsiskt lös- ningsmedel, varefter avkyls och/eller utspäds i vatten bland-bart organiskt 1ösningsmedel för kristal1isering av nämnda aktuella förening. % ..... i* * * > ' 2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat * - därav, att det organiska 1ösningsmedlet är etanol, isopro- panol, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, acetontril eller deras blandning. I;
FI873299A 1986-07-30 1987-07-29 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefullt kristallint (4r,5s,6s,8r,2's,4's)-3-/4-(2-dimetylaminokarbonyl)-pyrrolidinyltio/-4-metyl-6-(1-hydroxietyl)-1-azabicyklo-/3,2,0/-hept-2-en-7-on-2-karboxylsyratrihydrat FI88037C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17932186 1986-07-30
JP17932186 1986-07-30
JP15776987 1987-06-26
JP15776987 1987-06-26

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI873299A0 FI873299A0 (fi) 1987-07-29
FI873299A FI873299A (fi) 1988-01-31
FI88037B FI88037B (fi) 1992-12-15
FI88037C true FI88037C (fi) 1993-03-25

Family

ID=26485103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI873299A FI88037C (fi) 1986-07-30 1987-07-29 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefullt kristallint (4r,5s,6s,8r,2's,4's)-3-/4-(2-dimetylaminokarbonyl)-pyrrolidinyltio/-4-metyl-6-(1-hydroxietyl)-1-azabicyklo-/3,2,0/-hept-2-en-7-on-2-karboxylsyratrihydrat

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4888344A (fi)
EP (1) EP0256377B1 (fi)
JP (1) JP2665767B2 (fi)
AR (1) AR243189A1 (fi)
AU (1) AU596857B2 (fi)
CA (1) CA1322371C (fi)
DE (1) DE3781980T2 (fi)
DK (1) DK172666B1 (fi)
ES (1) ES2052524T3 (fi)
FI (1) FI88037C (fi)
GR (1) GR3006254T3 (fi)
HK (1) HK169595A (fi)
HU (1) HU199473B (fi)
IE (1) IE60588B1 (fi)
IL (1) IL83372A (fi)
LU (1) LU88635I2 (fi)
MX (1) MX173359B (fi)
NO (2) NO165543C (fi)
NZ (1) NZ221224A (fi)
PH (1) PH24710A (fi)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법
DE69019610D1 (de) * 1989-07-06 1995-06-29 Banyu Pharma Co Ltd Cyclische Derivate des Amidinylthiocarbapenems.
US5112818A (en) * 1989-12-29 1992-05-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(2-cyclopropylpyrrolidin-4-ylthio)carbapenhem derivatives
TW264475B (fi) * 1991-09-20 1995-12-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JP2696807B2 (ja) * 1992-08-06 1998-01-14 田辺製薬株式会社 カルバペネム誘導体の製法
GB9503717D0 (en) * 1995-02-24 1995-04-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
FR2735474B1 (fr) * 1995-06-13 1997-08-08 Roussel Uclaf Chlorhydrate de zilpaterol sous une forme cristallisee particuliere, son procede de preparation et les produits intermediaires mis en oeuvre
CN1107067C (zh) * 1997-02-07 2003-04-30 京都药品工业株式会社 碳代青霉烯化合物、其用途及其中间体化合物
CA2330641A1 (en) 1998-05-01 1999-11-11 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same
DE60009695T2 (de) * 1999-06-03 2004-09-23 Eisai Co., Ltd. Kristalline cabapenemderivate und pharmazeutische zubereitungen zur injektion
TWI250160B (en) 1999-07-06 2006-03-01 Sankyo Co Crystalline 1-methylcarbapenem compound
US7041660B2 (en) 1999-07-06 2006-05-09 Sankyo Company, Limited Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives
CA2408417C (en) * 2000-05-12 2009-09-15 Novalar Pharmaceuticals, Inc. Local anesthetic methods and kits
JP5079190B2 (ja) * 2001-04-27 2012-11-21 大日本住友製薬株式会社 アゼチジノン誘導体およびその製造方法
PL366943A1 (en) * 2001-05-21 2005-02-07 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Carbapenem compound
KR100451672B1 (ko) * 2001-06-05 2004-10-08 한미약품 주식회사 결정성 세프디니르 산부가염, 이의 제조방법 및 이를이용한 세프디니르의 제조방법
WO2003016312A1 (fr) * 2001-08-13 2003-02-27 Eisai Co., Ltd. Procede de preparation d'antibiotiques a base de carbapenem
US7022841B2 (en) * 2001-09-26 2006-04-04 Merck & Co. Inc. Process for making carbapenem compounds
US7145002B2 (en) * 2001-09-26 2006-12-05 Merck & Co. Inc. Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation
ITMI20012364A1 (it) * 2001-11-09 2003-05-09 Antibioticos Spa Processo di sintesi della cefixima via alchil-o arilsolfonati
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20030236306A1 (en) * 2002-06-20 2003-12-25 Chen Andrew X. Stabilized formulations of alpha adrenergic receptor antagonists and the uses thereof
US7229630B2 (en) * 2002-06-20 2007-06-12 Novalar Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations of alpha adrenergic receptor antagonists and the uses thereof
US20060014709A1 (en) 2002-09-11 2006-01-19 Michio Ishibashi Drug or cosmetic
CN1960992B (zh) * 2004-06-02 2011-10-19 桑多斯股份公司 晶体形式的美罗培南中间体
WO2006035300A2 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the preparation of meropenem
JP4547245B2 (ja) * 2004-12-16 2010-09-22 株式会社パーマケム・アジア ペリンドプリルエルブミンのｉ型結晶、及びその製造方法
US7872050B2 (en) * 2005-03-14 2011-01-18 Yaupon Therapeutics Inc. Stabilized compositions of volatile alkylating agents and methods of using thereof
US8501818B2 (en) * 2005-03-14 2013-08-06 Ceptaris Therapeutics, Inc. Stabilized compositions of alkylating agents and methods of using same
US20110039943A1 (en) * 2005-03-14 2011-02-17 Robert Alonso Methods for treating skin disorders with topical nitrogen mustard compositions
US20070197781A1 (en) * 2005-07-29 2007-08-23 Neera Tewari Processes for the preparation of carbapenems
PL1926732T3 (pl) 2005-09-05 2014-01-31 Ranbaxy Laboratories Ltd Sposób wytwarzania związków karbapenemu
US8148520B2 (en) 2005-09-15 2012-04-03 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of beta-lactam antibiotic meropenem trihydrate
CN100497338C (zh) * 2006-01-05 2009-06-10 上海医药工业研究院 4－甲基－7－氧－1－氮杂双环[3.2.0]庚－2－烯－2－羧酸类衍生物的制备方法
KR100781821B1 (ko) * 2006-02-16 2007-12-03 문순구 카르바페넴계 화합물의 제조방법
CN101410398B (zh) * 2006-03-28 2013-01-23 株式会社钟化 碳青霉素烯化合物的改良制备方法
US8093378B2 (en) * 2006-04-28 2012-01-10 Kaneka Corporation Crystallization method for intermediates of carbapenem antibiotics
WO2009075309A1 (ja) * 2007-12-12 2009-06-18 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 製剤組成物
US20090216010A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Wei-Hong Tseng Crystalline carbapenem compound and produced method thereof
EP2098525A1 (en) 2008-02-26 2009-09-09 Savior Lifetec Corporation Crystalline carbapenem compound and produced method thereof
SI3494960T1 (sl) * 2008-03-27 2021-04-30 Helsinn Healthcare Sa Stabilizirani sestavki alkilirajočih sredstev in metode uporabe le-teh
US8097719B2 (en) * 2008-07-15 2012-01-17 Genesen Labs Meropenem intermediate in novel crystalline form and a method of manufacture of meropenem
CA2732619A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
MX2011009532A (es) 2009-03-13 2011-10-24 Daewoong Bio Inc Metodo mejorado para preparar meropenem usando polvo de zinc.
WO2011048583A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
WO2011141847A1 (en) * 2010-05-10 2011-11-17 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of meropenem
CA2815167A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the preparation of pure meropenem trihydrate
CN101962383A (zh) * 2010-11-12 2011-02-02 上海巴迪生物医药科技有限公司 一种美罗培南的合成方法
WO2012081033A2 (en) * 2010-12-06 2012-06-21 Sequent Scientific Limited A process for preparation of imipenem
CN102532140B (zh) * 2010-12-21 2015-03-11 北大方正集团有限公司 一种美罗培南三水合物的制备方法
CN102250096B (zh) * 2011-09-05 2016-04-06 江西华邦药业有限公司 一种美罗培南的制备方法
CN103570719B (zh) * 2012-07-31 2016-03-02 深圳市海滨制药有限公司 一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物
CN103570718B (zh) * 2012-07-31 2016-06-29 深圳市海滨制药有限公司 一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物
CN103570720B (zh) * 2012-07-31 2016-02-10 新乡海滨药业有限公司 一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物
KR101331762B1 (ko) 2012-12-28 2013-11-20 주식회사 대웅제약 메로페넴의 삼수화물의 제조방법
CN103044429B (zh) * 2013-01-28 2015-04-01 苏州二叶制药有限公司 一种美罗培南的制备方法
WO2014121027A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Oculars Pharma, Llc Aqueous ophthalmic solutions of phentolamine and medical uses thereof
WO2014121028A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Ocularis Pharma, Llc Methods and compositions for daily ophthalmic administration of phentolamine to improve visual performance
KR102144777B1 (ko) 2013-06-19 2020-08-18 제이더블유중외제약 주식회사 결정형 메로페넴 삼수화물의 제조방법
GB2529738B (en) * 2014-03-27 2018-10-17 Johnson Matthey Plc Process for preparing a carbapenem antibiotic
WO2020087021A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 Ocuphire Pharma, Inc. Methods and compositions for treatment of presbyopia, mydriasis, and other ocular disorders
CN115368310A (zh) 2021-05-18 2022-11-22 奥库菲尔医药公司 合成甲磺酸酚妥拉明的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK153486C (da) * 1978-07-03 1988-11-28 Merck & Co Inc Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinsk n-formimidoyl-thienamycin-monohydrat
EP0113101A1 (en) * 1982-12-30 1984-07-11 Merck & Co. Inc. 6-(1-Hydroxyethyl)-2-SR8-1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid esters
JPS60104088A (ja) * 1983-11-11 1985-06-08 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
US4748238A (en) * 1984-03-14 1988-05-31 Merck & Co., Inc. Crystalline 1R,5S,6S,8R-1-methyl-2-(N,N-dimethylcarbamimidoylmethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid
US4713451A (en) * 1984-04-09 1987-12-15 Merck & Co., Inc. Crystalline dimethyliminothienamycin
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound
NZ214691A (en) * 1984-12-27 1988-08-30 Sumitomo Pharma The preparation of carbapenem derivatives and beta-lactam intermediates
US4788282A (en) * 1985-06-07 1988-11-29 Bristol-Myers Company Deprotection of allylic esters and ethers

Also Published As

Publication number Publication date
IL83372A0 (en) 1987-12-31
NO165543C (no) 1991-02-27
HU199473B (en) 1990-02-28
MX7534A (es) 1993-10-01
NO873205D0 (no) 1987-07-30
NO165543B (no) 1990-11-19
LU88635I2 (fr) 1995-12-01
IE871959L (en) 1988-01-30
HUT44553A (en) 1988-03-28
AU596857B2 (en) 1990-05-17
CA1322371C (en) 1993-09-21
DK399087A (da) 1988-01-31
FI873299A0 (fi) 1987-07-29
AR243189A1 (es) 1993-07-30
NO873205L (no) 1988-02-01
IL83372A (en) 1992-05-25
EP0256377A1 (en) 1988-02-24
JPS6434986A (en) 1989-02-06
PH24710A (en) 1990-10-01
AU7619687A (en) 1988-03-03
HK169595A (en) 1995-11-10
IE60588B1 (en) 1994-07-27
DE3781980D1 (de) 1992-11-05
FI873299A (fi) 1988-01-31
DE3781980T2 (de) 1993-02-18
JP2665767B2 (ja) 1997-10-22
FI88037B (fi) 1992-12-15
GR3006254T3 (fi) 1993-06-21
MX173359B (es) 1994-02-23
DK172666B1 (da) 1999-05-10
NZ221224A (en) 1989-10-27
US4888344A (en) 1989-12-19
ES2052524T3 (es) 1994-07-16
DK399087D0 (da) 1987-07-30
EP0256377B1 (en) 1992-09-30
NO1997013I1 (no) 1997-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI88037C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefullt kristallint (4r,5s,6s,8r,2&#39;s,4&#39;s)-3-/4-(2-dimetylaminokarbonyl)-pyrrolidinyltio/-4-metyl-6-(1-hydroxietyl)-1-azabicyklo-/3,2,0/-hept-2-en-7-on-2-karboxylsyratrihydrat
US11414417B2 (en) Crystalline forms of diazabicyclooctane derivative and production process thereof
SU1501922A3 (ru) Способ получени карбапенемовых производных или их 4-нитробензиловых эфиров
EP2388261B1 (en) Improved process for the preparation of carbapenem using carbapenem intermediates and recovery of carbapenem
DE69011569T2 (de) Verbindungen der 1-Azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäure.
EP0182213A1 (en) Carbapenem compounds and production thereof
EP0072710A1 (en) Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them
JP2522671B2 (ja) 結晶態のカルバペネム化合物、その製造方法およびその化合物を含有する注射用抗菌剤
AU593874B2 (en) 2-heterocyclylthio penems
US5426104A (en) Tricyclic carbapenem compounds, methods of preparation and methods of use
US4761408A (en) Crystalline aminomethyl compound
AP294A (en) &#34;10-(1-Hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo-(7.2.0.0.3.8) undec-2-ene-2-carboxylic acid derivatives&#34;.
KR950010594B1 (ko) 결정형 카르바페넴 화합물, 그의 제법 및 용도
JP2832742B2 (ja) カルバペネム誘導体
KR0167718B1 (ko) 베타-메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 제조방법
KR100231498B1 (ko) 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법
JPH09510193A (ja) 縮合カルバペネムのフェニルアルキルアミノ誘導体
EP0275233A1 (de) 2-Heterocyclylalkyl-2-penem-Verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L57

Extension date: 20090817

FG Patent granted

Owner name: SUMITOMO PHARMACEUTICALS COMPANY

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO., LTD.

Free format text: DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO., LTD.

MA Patent expired