HU199473B - Process for producing chrystalline carbapenem derivative and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing chrystalline carbapenem derivative and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU199473B
HU199473B HU873521A HU352187A HU199473B HU 199473 B HU199473 B HU 199473B HU 873521 A HU873521 A HU 873521A HU 352187 A HU352187 A HU 352187A HU 199473 B HU199473 B HU 199473B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
group
crystalline
formula
priority
Prior art date
Application number
HU873521A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44553A (en
Inventor
Makoto Sunagawa
Yuzuru Isobe
Yutaka Takeuchi
Tetsuo Noguchi
Yukio Ozaki
Haruki Matsumura
Original Assignee
Sumitomo Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharma filed Critical Sumitomo Pharma
Publication of HUT44553A publication Critical patent/HUT44553A/hu
Publication of HU199473B publication Critical patent/HU199473B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány kristályos karbapeném-származék és az azt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
A találmány szerinti karbapeném-származék a (4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-3-(4-[2-(dimetilamino-Karbonil)-pirrolidinil] -tio) -4-metiI-6- (1 -hidroxi-etil) -1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-7-on-2-karbonsav [a továbbiakban (A) képletű vegyület], amely széles hatásspektrumú antibiotikum.
Az (A) képletű vegyületet liofilizált amorf por formájában és annak antibiotikus hatását a 126 587 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi leírás ismerteti. Az (A) képletű vegyület azonban ebben a . nem kristályos formában nem eléggé stabil, és hosszabb ideig tartó tárolás folyamán antibiotikus hatásának fokozatos csökkenése közben elbomlik.
A probléma okának feltárására alapos vizsgálatokat folytattunk, és ennek során sikerült az (A) képletű vegyületet kristályos, nagy tisztaságú formában előállítanunk. Megállapítottuk továbbá, hogy az (A) képletű vegyület ebben a kristályos formában sokkal stabilabb és tárolásra alkalmas. Azt találtuk továbbá, hogy a kristályos formájú (A) képletű vegyület könnyen tisztítható.
Az (A) képletű, a találmány szerinti kristályos formájú vegyület nagy tisztasága folytán parenterálisan, azaz injekcióban is alkalmazható. Injekciós készítmény előállításához a kristályos (A) képletű vegyületet valamely nem toxikus karbonáttal alakíthatjuk könnyen oldhatóvá. Az igy kapott preparátumot beadáshoz gyógyászatilag elfogadható vizes közegben, így például desztillált vízben vagy fiziológiás sóoldatban oldjuk, hogy injekcióként beadható.készítményt kapjunk. A kristályos (A) képletű vegyület-és a nem toxikus karbonát keveréke jó stabilitású és maga a keverék hosszú ideig történő tárolásra alkalmas. A kristályos (A) képletű vegyüiet napi adagja felnőtt esetén körülbelül 100—3000 mg egy adagban vagy több adagra elosztva.
A kristályos (A) képletű vegyületet a nyers (A) képletű vegyület vizes oldatának hűtése és/vagy vízzel elegyedő poláros szerves oldószerrel történő hígítása útján az (A) vegyületre túltelített oldatból állítjuk elő. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a nem kristályos. (A) képletű vegyületet vizes közegben, például vízben vagy víz és vízzel elegyedő szerves poláros oldószer elegyében feloldjuk, majd lehűtjük és/vagy vízzel elegyedő szerves poláros oldószerrel történő hígítással az oldatot az (A) képletű vegyületre nézve túltelítetté tesszük.
A fenti hűtést és/vagy hígítást megelőzően az (A) képletű vegyületet tartalmazó vizes oldatot szükség esetén megfelelően betöményítjük. Az (A) vegyületet tartalmazó oldat adott esetben történő betöményítését például atmoszférikus vagy csökkentett nyomáson tör2 ténő víz-lepárlással végezzük. A betöményítést membrános elválasztással, így például a víz fordított ozmózissal történő eltávolításával is elvégezhetjük. A membrános elválasztás általában azért előnyös, mert alacsony hőmérsékleten, az (A) képletű vegyület bomlása nélkül hajtható végre. A fordított ozmózis esetén például poliakrilnitril, polivinilalkohol, cellulóz-acetát stb. membránok alkalmazhatók.
A hűtés és/vagy hígítás kezdetekor a vizes oldat (A) vegyület tartalma nem kritikus, rendszerint azonban a kérdéses vizes oldatban levő víznek a 0,5—20 tőmeg%-a. Ennek az (A) vegyületre nézve telített vagy közel telített oldatnak a hűtésekor a hőmérséklet csökkentését, illetve hígításkor a vízzel elegyedő szerves oldószernek a hozzáadását mindaddig végezzük, míg túltelítettség következik be. A kezdetben telített vagy közel telített oldatnak a túltelítését bármely alkalmas hőmérsékleten végezhetjük, általában azonban 20—50°C-ról 0—2Ó°C-ra hütünk. A hőmérséklet csökkentését célszerűen lassan és előnyösen keverés közben végezzük.
A túltelített oldatból az (A) vegyület kikristályosodása magától is megindulhat például a reakcióedény vagy a keverő felületén. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a túltelített oldatot kristállyal beoltjuk.
A kristályos (A) vegyület kinyerését bármely szokásos szilárd anyag/folyadék keverék elválasztási módszerrel elvégezhetjük, így például a kristályokat leszűrhetjük (adott esetben nyomószűrés vagy vákuumban történő leszivatás), centrifugálhatjuk vagy dekantálhatjuk. Az elkülönített kristályokat ezután általában szobahőmérsékleten, vagy ennél valamivel magasabb hőmérsékleten, például 15—50°C-on, előnyösen 20— 30°C-on megszárítjuk. A szárítás csökkentett nyomás alkalmazásával meggyorsítható.
A fenti eljárásban alkalmazható vizzel elegyedő poláros szerves oldószerek példái a rövid szénláncú alkanolok (például metanol, etanol, propanol és izopropanol), ketonok (például aceton és metil-etil-keton), észterek (például metil-acetát és etil-acetát), az alifás szénhidrogének (például hexán, heptán), az aromás szénhidrogének (például toluol és xilol), a halogénezett szénhidrogének (például diklór-metán és diklór-etán), az éterek (például tetrahidrofurán és dioxán), az amidok (például dimetil-formamid, dimetil-acetamid), a nitrilek (például acetonitril és propionitril), stb. Az előnyős oldószerek az etanol, izopropanol aceton, tetrahidrofurán, dioxán és az acetónitril, amelyek önmagukban vagy elegyként alkalmazhatók.
Az így kapott kristályos (A) képletű vegyület trihidrátként képződik és körülbelül 15 tömeg% vizet tartalmaz. Bármilyen alacsonyabb víztartalmú kristályos termék szárítással állítható elő.
-2HU 199473 Β
Az ismert, nem kristályos (A) vegyületekhez képest a találmány szerinti kristályos (A) vegyület sokkal stabilabb, és bármilyen tartalmi változás nélkül hosszú ideig tárolható. Ha például a kristályos (A) vegyület trihidrátját lezárt üvegben 50°C hőmérsékleten tároljuk, még hat hónap után sem bomlik; ugyanakkor a nem kristályos ismert (A) vegyületnek 7,, illetve 11 nap után már csak az 51,8%-a, illetve 32,6%-a van meg változatlanul.
A kristályos (A) képletű vegyületet bármely szokásos beadásmóddal alkalmazhatjuk, azonban a gyors és biztos antimikrobiális hatást a parenterális beadással érhetjük el. Minthogy a kristályos (A) vegyület karbonátok jelenlétében is stabil, célszerű azt valamely nem toxikus karbonáttal együtt vízben könnyen oldható porkészítménnyé alakítani. Ezt a preparátumot használat előtt vizes közegben oldjuk *és az oldatot adjuk be injekcióban. Nem toxikus karbonátként például alkálifém bikarbónátokat, így nátrium-bikarbonátot vagy kálium-bikarbonátot, stb. alkalmazhatunk. A kristályos (A) vegyület és a nem toxikus karbonát aránya rendszerint 1:0,5 és 1:3,5 között, előnyösen körülbelül 1:1 és 1:2 között van. Minthogy a nem toxikus karbonát általában egysavú bázis (így például a nátrium-bikarbonát esetében), abból 1—2 mólnyit keverünk 1 mólnyi kristályos (A) vegyülethez. A keveréket önmagában ismert módon készítjük, és kívánt esetben alkalmas adalékanyagot, így például helyi érzéstelenítőt (lidokain-hidrokloridot, mepivakain-hidrokloridot) adhatunk hozzá. Az így készült preparátumot aszeptikus körülmények között ampullába vagy üvegcsébe töltjük, amelyet adott esetben vákuumban (4-lCr Pa alatti vákuumban) zárunk le.
A nem kristályos (A) képletű vegyületet például a megfelelő, védett karbapeném-származékból (a továbbiakban (B) általános képletű vegyület) a védőcsoportok eltávolításával állíthatjuk elő. A (B) általános képletben R, az aminocsoport átmeneti megvédésére, és R2 a karboxilcsoport átmeneti megvédésére alkalmas védőcsoport. Az R, és R2 védőcsoportok eltávolítása történhet egyenként és tetszőleges sorrendben, vagy történhet egy lépésben. A szimultán eltávolítás az előnyös.
Az R, védőcsoport (aminocsoporton lévő védőcsoport) például adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált benziloxi-karbonil-csoport (így: benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil- vagy o-nitro-benzil-oxi-karbonil -csoport), (3—7 szénatomos)alkenil-oxi-karbonil-csoport (így: allil-oxi-karbonil-csoport lehet. Az R2 védőcsoport (karboxilcsoporton lévő védőcsoport) például adott esetben nitfocsoporttal szubsztituált benzilcsoport (így: p-nitro-benzil- vagy o-nitro-benzil-csoport),
3—7 szénatomos alkenilcsoport (így: allilcsoport) lehet.
A védőcsoportokat önmagában ismert módokon távolíthatjuk el. Ha R, adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy ha R2 adott esetben nitro5 csoporttal helyettesített benzilcsoport, akkor az eliminációt valamely katalizátor (például palládium, platina) jelenlétében végzett hidrogénezéssel folytathatjuk le. Ha R, o-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy h'a R2 egy o-nitro-benzil-csoport, akkor az elimináció nemcsak katalitikus hidrogénezéssel, hanem foto-kémiai reakció útján is végrehajtható. Ha R, egy 3—7 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, amely adott esetben halogén15 atommal helyettesített, vagy ha R2 egy adott esetben halogénatommal helyettesített 3—7 szénatomos alkenilcsoport, akkor az eliminációs reakciót szerves oldószerben oldható és foszfin ligandumhoz kötött palládium komplex (például tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium) katalitikus mennyisége segítségével és valamely alkenilcsoport-akceptor jelenlétében hajtjuk végre.
A találmány szerinti előnyös megoldások a következők: R, adott esetben nitrocsoporttal helyettesített benzil-oxi-karbonil-csoport és R2 adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport, s ezen belül is a legelőnyö30 sebb, ha R, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport és R2 p-nitro-benzil-csoport; vagy R, egy
3—7 szénatomos alkenil-karbonil-oxi-csoport és R2 egy 3—7 szénatomos alkenilcsoport, s ezen belül is a legelőnyösebb, ha R, allil35 -oxi-karbonil-csoport és R2 allilcsoport. Ezekben az esetekben a védőcsoportok egyidejűleg és könnyen távolíthatók el az alábbi eljárásokkal.
a) Ha R, egy adott esetben nitrocsoport40 tál helyettesített benzil-oxi-karbonil-csoport (például p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport) és R2 egy adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport (például p-nitro-benzil-csoport), akkor a (B) általános képletű vegyületet redukáljuk, előnyösen katalizátor je5 lenlétében hidrogénezzük. Katalizátorként palládium-tartalmú katalizátort (például palládium/csontszén, palládium-hidroxid/szén, palládium/kalcium-karbonát, palládium/bárium50 -szulfát, vagy palládium/alumínium) vagy platina-tartalmú katalizátort (például platina-oxid vagy platina-szén). Ezek különösen a palládium/csontszén, a palládium-hidroxid/ /szén és a platina-oxid az előnyös. A kata55 litikus hídrogénezést rendszerint közömbös oldószerben 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0°C és 50°C között hajtjuk végre. A közömbös oldószer kis szénatomszámú alkanol (például metanol, etanol), „ éter (például tetrahidrofurán, dioxán), ecetw sav, illetve ezek vízzel vagy pufferrel (foszforsavas vagy morfolin-propánszulfonsavas) alkotott elegye lehet. Ezek közül a tetrahidrofurán és víz (vagy morfolin-propánszulfonsavas puffer) elegye az előnyös. A reakθ5 ciót légköri nyomás hidrogénnel vagy lég3
-3HU 199473 Β köri és 9,8 MPa közötti nyomású hidrogénnel folytatjuk le.
A katalitikus hidrogénezés lejátszódása után a katalizátort kiszűrjük, az (A) vegyületet tartalmazó szűrletet betöményítjük, adott esetben adszorpciós gyantával, például HP-20P gyantás géllel (gyártó: Mitsubishi Chemical) sótalanítjuk, majd a nem kristályos (A) vegyületet liofilizálással kinyerjük.
Ha a katalitikus hidrogénezést vizes szerves oldószerben végezzük, akkor a katalizátor eltávolításakor kapott szűrletből a szerves oldószert ledesztilláljuk. Ebben az esetben a kapott vizes koncentrátumból az (A) vegyület közvetlenül kikristályosodik. Azaz a kristályos (A) vegyület a nem kristályos (A) vegyület leválasztása és izolálása nélkül kinyerhető például oszlopkromatografálással vagy liofilizálással. Ez az eljárásmód igen előnyös, és nemcsak egyszerűsége miatt, hanem azért is, mert a nem kristályos formában izolált (A) vegyület nem stabil.
b) Ha R, 3—7 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport (például allil-oxi-karbonil-csoport), akkor a (B) általános képletű vegyületet valamely alkenilcsoport akceptor jelenlétében tetrakisz-trifenil-foszfin-pallá dium katalitikus mennyiségével kezeljük. Az alkenilcsoport akceptor például szférikusán gátolt amin [például t-butilamin; tri-(1—4 szénatomos)alkilamin, mint amilyen a trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin; gyűrűs amin, mint amilyen a pirrolidin, piperidin, morfolin vagy tio-morfolin; aromás amin, mint amilyen az anilin és N-metil-anilin], alifás vagy aliciklusos β-dikarbonil-vegyület, mint amilyen az acetil-aceton, az acetecet-észter, az 1,3-ciklohexán-dion és az 5,5-dimetil-l,3-ciklohexán-dion, valamint 2—9 szénatomos alkán-karbonsav (például ecetsav, propionsav
2-etil-hexánsav) vagy a sav alkálifém sója (például nátrium- vagy kálium só) lehet. A felsorolt akceptorokat önmagukban vagy egymással kombinációban alkalmazhatjuk. Legelőnyösebbek a β-dikarbonil-vegyületek, mint például az 1,3-ciklohexán-dion és az
5,5-dimetil-l,3-ciklohexán-dion, valamint az aromás aminok, mint például az anilin és az N-metil-anilin. Az alkenilcsoport akceptort általában a (B) vegyületre számított 1,5—10 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A tetrakisz-trifenll-foszfin-palládiumot katalitikus mennyiségben, rendszerint a (B) vegyületre számított 2—20 mól%-ban alkalmazzuk. A katalitikus reakciót általában közömbös oldószerben szobahőmérsékleten, de mindenképpen 0°C és 70°C közötti, előnyösen 10°C és 50°C közötti hőmérsékleten, adott esetben inért gáz atmoszférában (például nitrogén, argon) hajtjuk végre. Közömbös oldószerként étereket (például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt), aromás szénhidrogéneket (például benzolt vagy toluolt), acetátokat (például etil-acetátot, izopropil-acetátot), halogénezett szénhidrogéneket (például metilén-kloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt) vagy acetonitrilt alkalmazhatunk, amelyek kpzül az acetátok, a tetrahidrofurán és a metilén-klorid a legelőnyösebb. A felsorolt oldószerek elegyei is használhatók.
A reakció lejátszódása után a reakcióelegyhez megfelelő mennyiségű vizet adunk, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist a szennyezők eltávolítása céljából szerves oldószerrel többször mossuk, majd az (A) vegyületet kikristályositjuk. Ezzel a módszerrel közvetlenül kristályos (A) vegyület nyerhető, anélkül, hogy a nem kristályos (A) vegyületet kinyernénk és tisztítanánk.
Az a) és b) eljárások közül a b) annyiban előnyösebb, hogy katalizátorként átmeneti fémet alkalmaz és a felhasznált oldószermennyiség kevesebb.
A (B) vegyület előállításmódjait a 126.587 és 188.816 számú európai szabadalmi leírások ismertetik. Az egyik lehetséges reakcióvázlatot az 1. ábra szemlélteti. Az ábrán lévő képletekben R, és R2 a már megadott jelentésű, X védett hidroxilcsoportot jelent, a COY csoport valamely karbonsav aktív észter vagy anhidrid maradéka, lehet továbbá védett tio-karboxil-csoport, szubsztituált ariloxi-karbonil- vagy heteroaril-oxi-karbonil-csoport, B alkálifématom, R-A egy alkilező- vagy acilezőszer és L hidroxilcsoportot észterezeő aktivészter maradéka.
A reakcióvázlaton feltüntetett egyes lépések lényege a következő: A (i) lépésben egy (I) általános képletű β-laktámot közömbös oldószerben bázissal kezelünk és egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk. Az (ii) lépésben a (IV) általános képletű vegyületet valamely alkilezószerrel — így például metil-jodiddal, propil-jodiddal, allil-bromiddal, benzil-bromiddal vagy metil-(p-toluol-szulfonát)-tal — vagy valamely acilezőszerrel — így például p-toluol-szulfonsav-kloriddal vagy metánszulfonsav-kloriddal — kezeljük; ennek során az (i) lépésben kilépő Y csoportot megkötjük. Az (iii) lépésben a (IV) általános képletű vegyületet valamely aktív észterré alakítjuk [(IV) általános képletű vegyület hidroxil csoportja reagál a megfelelő (V) általános képletű vegyületté]. Az (iv) lépésben az (V) általános képletű vegyületet adott esetben valamely bázis jelenlétében egy (II) általános képletű merkaptánnal — ahol R, a már megadott jelentésű — reagáltatjuk és a kapott (III) általános képletű vegyület hidroxilcsoportjáról az (v) lépésben a védőcsoportot lehasítjuk. A reakciósor végén termékként a (B) vegyületet kapjuk. A reakciósor egyes lépései közvetlenül egymást követően, a köztitermékek kipreparálása nélkül is lefolytathatók.
A kiindulási (I) általános képletű β-laktámban a hidroxilt védő X csoport a következő csoportok valamelyike lehet: adott esetben halogénatommal, például klór-, brómvagy jódatommal helyettesített (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport (például t-4HU 199473 Β
-butoxi-karbonil-, 2-jód-etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport), adott esetben halogénatommal helyettesített 3.-7 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport (például allil-oxi-karbonil- vagy 2-klőr-allil-oxi-karbonil-csoport), adott esetben nitro- vagy metoxicsoporttal szubsztituált benzil-oxi-karbonil -csoport (például benzil-oxi-karbonil-csoport, ρ-nitro-benzil-oxi-karbonil-, o-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoport), tri(1—4 szénatomos)alkil-szilil-csoport (például trimeil-szilil-, trietil-szilil- vagy t-butil-dimetil-szilil-csoport), helyettesített metilcsoport (például metoxi-metil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, vagy metil-tio-metil-csoport) vagy egy tetrahidropiranilcsoport, stb. Ha az (I) általános képletben lévő COY csoport aktív karbonsav-észter vagy -anhidrid maradékát jelenti, akkor Y jelentései a kővetkezők lehetnek: halogénatom (például klór-, bróm- vagy jódatom), 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport (például etoxi-, izopropoxi- vagy szek-butoxi-karbonil-csoport,
1— 4 szénatomos alkán-szulfoniloxi - csoport (például metán-szulfoniloxi-csoport), aril -szulfoniloxi-csoport (például p-toluol-szulfoniloxi-csoport), di (1—4 szénatomos)alkil-foszforiloxi-csoport (például dimetil-foszforiloxi-csoport (például dimetil-foszforiloxi-csoport vagy dietil-foszforiloxl-csoport), diarii-foszforiloxi-csoport (például dífenil-foszforiloxi-csoport), gyűrűs imidoxicsoport (például N-szukcinimidoxi-, N-ftálimidoxi-csoport), heteroarilcsoport (például imidazolil- vagy triazolilcsoport), heterocikloaikilcsoport, (például 3-[2-trioxo] -tiazolídinil-csoport], vagy hasonló. Ha a COY csoport védett tiol-karboxil-csoportot jelent, akkor a védőcsoport adott esetben halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, izopropil-, t-butil-, 2-jód-etil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport), adott esetben halogénatommal vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3—7 szénatomos alkenilcsoport (például allil-, 2-metiI-allil-, 2-klór-allil-csoport), adott esetben halogénatommal, nitro- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport (például fenil-, ρ-klór-fenil-, 2,4,6-triklór-fenil-, ρ-nitro-fenil-, ο-nitro-fenil-, o-nitro-fenilvagy p-metoxi-fenil-csoport), heteroarilesöpört (például 2-piridil-, 3-piridil-, 4-pirtdil-,
2- pirimidil-, 2- [4,6-dimetilj -pirimidil-csoport) vagy hasonló lehet.
Az (i) lépésben a bázis lehet alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid), nátrium- (metil-szulfinil-metid), vagy valamely amin fém sója (például lítium-diizopropil-amid, lítium-bisz [trimetil-ázilil] -amid vagy nátrium-amid), stb. A reakcióban alkalmazható közömbös oldószer lehet valamely éter (például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán), aromás szénhidrogén (például benzol, toluol), acetonitril, dimetilformamid vagy dimetil-szulfoxid, illetve ezek elegyei.
Az (iii) lépésben alkalmazott a hidroxilcsoport észte'rezésére alkalmas aktív észterezőszer például difenil-foszforil-klorid, p-toluol-s«ulfonsav-klorid, metán-szulfonsav-klog rid, stb. lehet.
A (iv) lépésben ugyanazok a bázisok használhatók, mint az (i) lépésben, alkalmazhatók továbbá szerves bázisok is, így például trietil-amin, diizopropil-etil-amin, 4-(dimetil-ami10 no)-piridin, 1,8-diazabiciklo J5.4.0] undec-7-én (DBU), 1,5-diazabiciklo[4.3.0] non - 5 - én (DBN) és 1,4 - díazabiciklo [2.2.2] oktán (DABCO). A reakció gyorsabb lejátszatása érdekében kívánt esetben közömbös oldószert, így például acetonitrilt, dimetil-formamidot és dimetil-szulfoxidot is használhatunk.
Az (i) — (iv) lépésekben a reagenseket — beleértve a (II) általános képletű merkap20 tovegyületet is — a reakció sima lefutásához szükséges mennyiségben alkalmazzuk. Az (i) lépésben a bázist 2—4 ekvivalensnek megfelelő mennyiségben, a többi reagenst általában 1 —1,5 ekvivalens mennyiségben al25 kalmazzuk. Az egyes lépéseket —78°C és 60°C közötti, előnyösen körülbelül —40°C és 10°C közöti hőmérsékleten folytatjuk le.
Az (v) lépésben a védett hidroxilcsoportról a védőcsoportot önmagában ismert mód3q szerekkel távolitjuk el. Így ennek, illetve akár az R,, akár az R2 védőcsoportnak az eltávolítása történhet savas vagy lúgos hidrolízissel vagy katalitikus redukcióval. A hidroxilon lévő védőcsoport eltávolítása történ35 hét az R, és/vagy R2 védőcsoport lehasításával egyidejűleg.
A találmányt közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényün40 két a példákra korlátoznánk.
1. példa g nem kristályos (A) vegyületet, azaz (4R,5S,6S,8R,2’S,4’S) -3- (4- [2- (dimetil-amino-karbonil) -pirrolidinil] -tio) -4-metil-6-( 1 -híd το xi-éti 1) -1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-7-on-2 -karbonsavat 30°C-on 50 ml vízben oldunk, majd vízfürdőn hűtjük, amikor is kevés kristályos anyag válik ki. Ezután 250 ml ace50 tont adunk a keverékhez, majd egy órán át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 90 ml acetonnal mossuk és két órán át szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk.
Kitermelés: 4,7 g kristályos (A)-vegyület-trihidrát.
Elemanalízis a C|7H25N3O5S-3H2O összegképletre:
számított: C 46,67%, H 7,14%, N 9,60%, S7,33%;
talált: C 46,32%, H 7,16%, N 9,71 %,
S7,24%.
A kristályos termékből röntgen diffrakciós vizsgálattal (por) a következő relatív intenzitás értékeket (I/I,) mértük, ha a maximális ®5 diffrakciót 100-nak vettük.
-5hu iyy4/3 b
Rács-közőkXIO-10 m I/It (relatív intenzitás)
1,81 5
1,95 4
2,04 6
2,15 7
2,45 8
2,29 12
2,37 4
2,39 4
2,53 10
2,58 17
2,66 7
2,80 15
2,86 7
2,94 16
3,01 9
3,07 9
3,14 9
3,30 16
3,35 6
3,44 8
3,52 16
3,79 31
3,88 14
3,96 20
4,04 28
4,34 12
4,41 10
4,57 12
4,64 34
4,80 15
5,15 2
5,25 71
5,35 39
6,71 2
6,89 100
7,88 30
2. példa 568 mg, az 1. példa szerint előállított
kristályos (A) vegyület-trihidrátot és 103 mg nátrium-karbonátot ampullába töltünk és az ampullát lezárjuk. A preparátumot injekcióban történő beadás előtt feloldjuk.
3. példa 50
3,0 g 78%-os tartalmi értékű (4R,5S,6S,
8R,2’S,4’S)-(p-nitro-benzil )-3-(4-]l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-(dimetil-amino-karbonil)-pirrolid inil] -tio)-4-metil-6- [ l-(hidroxi-etil) ] -1-azabiciklo [3.3.0] hept-2-én-7-on-2 - 55
-karboxilátot 177 g tetrahidrofuránban oldunk.
Az oldathoz 240 g vizet és 6,0 g 10%-os palládium/szén katalizátort adunk, majd 0,49 MPa nyomáson 5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük, a szűr- θθ letet vízzel mossuk, majd a tetrahidrofuránt mossuk és a vizes fázisból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék a nyers termék vizes oldata (472 g), amelynek 230 g-os részletét egyszerű membránon
4,9 MPa nyomáson lejátszódó fordított oz- 65 6 mozis segítségével töményítjük be. A kapott kondenzátumot (7,7 ml) 5°C-ra hűtjük, 7,7 g tetrahidrofuránnal 1 órát, majd további 30,8ml tetrahidrofurán hozzáadása után újabb 1 órát keverjük. A kivált kristályokat szűrjük, 15 ml tetrahidrofuránnal mossuk és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson 2 órán át szárítjuk.
Kitermelés: 390 mg kristályos (A)-vegyfllet-trihidrát.
4. példa
200 mg liofilizált, nem kristályos (A) vegyületből kiindulva és aceton helyett tetrahidrofuránt alkalmazva, az 1. példa szerint járunk el.
Kitermelés: 152 mg kristályos (A)-vegyület-trihidrát.
5. példa
200 mg liofilizált, nem kristályos (A) vegyületből kiindulva és aceton helyett izopropanolt alkalmazva az 1. példa szerint járunk el.
Kitermelés: 140 mg kristályos (A)-vegyület-trihidrát.
6. példa
1,033 g, 67%-os tartalmi értékű (4R,5S,6S, 8R,2’S,4’S)-allil-3-(4-[l-(allil-oxi-karbonil-oxi)-2-(dimetil-amino-karbonil)-pírról idinil] -tio) -4-metil-6- [ 1 - (hidroxi-etil) ] -1 -azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-7-on-2-karboxilátot 20,7 ml etil-acetátban oldunk. Az oldathoz 0,85 g
5,5-dimetil-l,3-ciklohexán-diont adunk és 5 percen át argont vezetünk a reakcióelegybe, majd 30°C-ra melegítjük. A reakcióelegyhez 30°C-on cseppenként hozzáadjuk 155 mg tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten nitrogénáramban 3 órán át keverjük. Ezután az elegyhez keverés közben 10,3 ml vizet adunk. A vizes fázist elválasztjuk, kétszer 10 ml etil-acetáttal mossuk, majd kis részletekben 20 ml jegelt tetrahidrofuránhoz adjuk. A keveréket jéghűtés közben 30 percig keverjük, majd először körülbelül 1 mg (A)-vegyület-trihidrát kristályt, ezután pedig kis részletekben 30 ml tetrahidrofuránt adunk a keverékhez. A keverést jéghűtés közben további 2 órán át folytatjuk, majd a kivált kristályokat leszűrjük. 10 ml tetrahidrofuránnal mossuk és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson 5 órán át szárítjuk. Kitermelés: 323 mg kristályos (A)-vegyület-trihidrát.
7. példa
149 mg anilirit 4 ml izopropil-acetátban oldunk és az oldatot 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 30°C-ra lehűtjük. Az oldathoz 102 mg (4R.5S, 6S,8R,2’S,4’S)-allil-3-(4-[l-(allil-oxi-karbonil)-2-(dimetil-amino-karbonil)-pirrolidinil] -tio) -4-metil-6- [ 1 - (hidroxi-etil) j -1 -azabiciklo-6HU 199473 Β 11 [3.2.0] hept-2-én-7-on-2-karboxilátot és 46 mg tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiumot adunk 30°C-on, majd a reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten, nitrogénáramban, 3 órán át keverjük. A reakcióelegyből a kristályos trihidrát-terméket a 6. példában leírt módon nyerjük ki.
8. példa
Anilin helyett 129 mg N-metil-anilint alkalmazva és egyébként a 7. példa szerint eljárva kristályos (4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-3-(4- [2- (dimetil-amino-karbonil) -pirrolidinil] -tio)-4-metil-6- [ 1 - (hidroxi-etil)] -1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-7-on-2-karbonsav-trihidrátot állítunk elő.
A 3—8. példák szerint előállított trihidrát rácsállandóinak értéke megegyezik az 1. példában megadottakkal.
A kiindulási anyagok előállításmódját a következő 9—1,8. példákban írjuk le.
9. példa
13,15 g 92,8%-os tartalmi értékű (3S,4S)-3- [ (1R) -1 - (hidroxi-etil) ] -4- [ (IR) -1 - (fenil-tio-karbonil) -etil] -1 -(karboxi-metil) -2-azetidinont 14,4 ml allil-alkoholban oldunk. Az elegyhez szobahőmérsékleten 10,8 ml klór-trimetil-szilánt adunk és másfél órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 50 ml toluolt adunk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen történő oszlopkromatografálással tisztítjuk.
Kitermelés: 13,4 g (98,2%) (3S,4S)-3-[(IR)-1-(hidroxi-etil)] -4-[ (IR) -1 - (fenil-tío-karbonil) -etil] -1 - (allil-oxi-karboxi-metil) -2-aze,tidinon.
IRma* (hígítás nélkül): 3450, 1745, 1695, 1410, 1372, 1195, 1130, 950, 745 cmΉ-NMR (CDG13), Ö: 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz),
1.34 (3H, d, J=6,9 Hz), 3,16 (2H, m), 3,88 (1H, ABd, J=18,1 Hz),
4,17 (1H, dd, J=2,3 és 4,3 Hz),
4,23 (1H, kvintett, J=6,2 Hz),
4.34 (1H, AB„, J=18,l Hz), 4,62 (2H, d, J=5,9 Hz), 5,25 (1H, d, J=10,2 Hz), 5,32 (1H, d, J= = 17,2 Hz), 5,88 (1H, m). 7,42 (5H).
10. példa
14,7 g 90,6%-os tartalmi értékű (3S,4S)-3- [ (IR) -1 - (hidroxi-etil)] -4- [ (IR) -1 -(fenil-tio-karbonil) -etil)] -1- (allil-oxi-karbonil-metil )-2-azetidinont 60 ml vízmentes toluolban oldunk, majd jéghűtés közben 7,8 g klór-trimetil-szilánt és 7,8 g trietil-amint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, 300 ml toluollal hígítjuk és először 300 ml 2%-os vizes nátrium-bikarbonát-oldattal, majd kétszer 300 mi vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Kitermelés: 16,35 g (90%) (3S,4S)-3-[(IR)-1 -(trimetil-szilii-oxi)-etil]-4 - [ (IR) -1 - (fenil-tio-karbonil) -etil ]
-l-(allil-oxi-karbonil-metil)-2-aze tidinon.
IRma* (hígítás nélkül): 1765, 1750 (váll), 1700, 1410, 1370, 1250, 1190, 980,
840, 745 cm 1
Ή-NMR (CDCI3), fi: 0,15 (9H, s), 1,29 (6H.
d, J=6,9 Hz), 3,08 (1H, dd, J= =2,3 és 7,6 Hz), 3,15 (1H, d„ J=2,3 és 6,9 Hz), 3,85 (1H, ABd,
J=17,2 Hz), 4,1-4,2 (2H, m),
4,33 (1H, ABd, J=17,2 Hz), 4,60 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,2-5,3 (2H, m), 5,8—5,92 (1H, m). 7,41 (5H, m).
10. példa
1,0 g 90%-os tartalmi értékű (3S,4S)-3- [(IR)-l-(trimetil-szilii-oxi)-etil] -4-[{IR) -1 - (fenil-tio+tarbonil) -etil] - l-(allil-oxi-karbo20 nil-metil)-2-axetidinont 5,5 ml 4:1 arányú vízmentes toluol-tetrahidrófurán elegyben oldunk. Az oldatot —15°C és — 10°C közötti hőmérsékleten 200 mg 60%-os, olajos nátrium-hidrid szuszpenziót (5 mmól), 410 mg (2,4 mmól) benzil-bromidot, 2,7 mg trimetil-szilanolt és
8,5 ml 4:1 arányú vízmentes toluol-tetrahidrofurán elegyet tartalmazó keverékhez csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezután 590 mg (2,2 mmól) dife30 nil-(klór-foszfát) 1 ml toluollal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez ug/anezen a hőmérsékleten és a keverést további 4 órán át folytatjuk. A keverés után 670 mg (2,6 mmól) (2S.4S) -1 - (allil-oxi-karbonil) -2-{dimetiI-ami35 no-karbonil)-4-merkapto-pirrolidin 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez, majd 426 mg (2,8 mmól) 1,8-diazabiciklo[5.4.0] undec-7-én-t adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át —15°C és
-10°C közötti hőmérsékleten keverjük, majd . 10 ml 0,1 mólos, vizes-kálium-dihidrogén -foszfátot adunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 5 ml toluollal kivonatoljuk és a kivonatot hozzáadjuk a szerves fázishoz. Az így ’ kapott szerves 45 elegyet először 0,1 mólos foszfát-pufferrel (pH 7,0), majd vizes nátrium-kloriddal mossuk, izzított magnézium-szulfát és kálium-karbonát 1:1 arányú keverékével vízmente50 sítjük, -majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 0,90 g (4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-allil-3-(4- [1-(allil-oxi-karbonil) -2S5 -(dimetil-amino-karbonil)-pirrolidinil] -tio) -4-metil-6- [ 1 - (trimetil-szilil-oxi)-etil] -1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-7-on-2-karboxilát.
„ IRmOx (hígítás nélkül): 1770, 1655, 1405, 1320, 60 Γ210 1135, 980, 840 cm1
11. példa
600 mg (1,04 mmól) (4R,5S,6S,8R,2’S, 4’S)-allil-3-(4-[1-(allil-oxi-karbonil)-2-(di65 metil-amino-karbonil)-pirrolidinil] -tio)-4-me7
-7HU 199473 Β 13 til-6-[ I - (trimetil-szilil-oxi)-et il] -1 -azabiciklo[3.2.0J hept-2-én-7-on-2-karboxilátot. 6, ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 3 ml citrát puffért (pH 3) adunk. Az elegyet másfél órán át erőteljesen keverjük szobahőmérsékleten, majd 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és izzított magnézium-szulfát és kálium-karbonát 1:1 keverékével vízmentesítjük, végül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott termék (4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-allil-3-(4-[l-(allil-oxi-karbonil)-a-(dimetil-amino-karbonil)-pírróliiTnil] - tio) -4-meti 1-6- [ 1 - (hidroxi-etil) ] -1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-7 -on-2-kárboxilát.
UV kmax (CH CN): 317 nm
IRműj (hígítás nélkül): 3420, 1770, 1705, 1645, 1550, 1405, 1320, 1278, 1205, 1175, 1135, 975, 750 cm1.
Ή-NMR (CDCI3), ő: 1,26 (3H), 1,36 (3H),
1,94 (IH, m), 2,67 (IH, m), 2,97, 2,99,3,06,3,11 (összesen 6H, mind szingulett), 3,2-3,7 (4H, m),
4,25 (2H, m), 4,47—4,87 (5H, m), 5,15-5,5 (4H, m), 5,94 (2H, m).
12. példa
1,0 g (3S,4S)-3-[ (IR) -1 - (t-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4-[ (IR) -1 -(p-klór-fenil-tio -karbonil) -etil] -1 - (t-butoxi-karbonil-metil)-2-azetidinont 10 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 497 mg anizolt és 1,04 g bór-triíluorid-dietil-éterátot adunk és az elegyet 3 órán át 38—42JC hőmérsékleten keverjük. A szerves fázist először vízzel, majd vizes nátrium-bikarbonát-oldattal kirázzuk. A vizes fázist el’álsztjuk, pH-ját tömény vizes sósav-oldattal 1-re állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot izzított nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 1 ml etil-acetátot adunk, 50°C-ra melegítjük, majd cseppenként 5 ml toluolt adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten hűtjük, a kivált kristályos anyagot leszűrjük és megszárítjuk.
A termék (3S.4S) -3- [ (IR) -1 - (hidroxi-etil) -4- [ (IR) -1 - (p-klór-fenil-tio-karbonil) -etil] -1 -(karboxi-metil-2-azetidinon, 81—83°C-on olvad.
IRmax (CHC13): 3400 (széles), 1748, 1700, 1475, 1383, 1190, 1090 cm-'.
Ή-NMR (CDCIj), δ: 1,29 (3H, d), 1,31 (3H,
d), 3,16 (2H, m), 4,08 (2H, AB,, J=18,l Hz), 4,22 (IH, dd, 1 = =2,3 és 4,3 Hz), 4,27 (IH, m),
7,35 (4H, AB„ J=8,6 Hz).
13. példa
3,71 mg (3S,4S)-3- [ (ÍR)-1 - (hidroxi-etil) ] -4- [(IR) -1 - (p-klór-fenil-tio-karbonil) -etil] -1- (karboxi-metil)-2-azetidinont 0,4 ml allil-alkoholban oldunk és az oldathoz 0,3 ml trimetil-klór-szilánt adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az 8 oldószert ledesztilláljuk és a. maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk. A kapott termék (3S,4S)-3-[(IR)-2(hidroxi-etií)] -4- [ (IR)-l-(p-klór-fenil-tio-karbonil) -etil] -1 - [ 1 - (allil-oxi-karbonil) -metil] -2-azetidinon.
IRmox (hígítás nélkül): 3430, 1763 (váll), 1740, 1698, 1477, 1383, 1190, 950, 723 cm-1
Ή-NMR (CDCIj) δ: 1,32 (3H, d, J=6,6 Hz)
1,33 (3H, d, J=6,9 Hz), 2,36 (IH, sz), 3,15 (2H, m), 4,10 (2H, AB„ J=18,l Hz), 4,17 (IH, dd, J=2,3 és 4,3 Hz), 4,22 (IH, m),
4,62 (2H, d, J=5,9 Hz), 5,28 (2H, m), 5,87 (IH, m), 7,35 (4H, AB,, J=8,6 Hz).
14. példa
305 mg (3S,4S)-3- ](IR)-1-(hidroxi-etil)] -4- [(IR)-.l-(p-klór-fenil-tio-karbonil)-etil] -1-[l-(allil-oxi-karbonil)]-2-azetidinont 1,5 ml vízmentes toluolban oldunk, az oldathoz 145 mg trimetil-klór-szilánt és 150 mg trietil-amint adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist először 2%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, izzított nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A termék (3S,4S)-3-[(IR)-l-(trimet il-szil il-oxi)-etil] j-4- [ (IR)-l-(p-klór-fenil-tio-karbonil) -etil] -1 - (1 -allil-oxi-karbonil-metil) -2-azetidinon.
IRmox (hígítás nélkül): 1762, 1740, 1702, 1475, 1245, 1086, 976, 837 cm~'
Ή-NMR (CDCI3), ö: 0,14 (9H, s), 1,30 (3H, d, J=6,9 Hz), 1,30 (3H, d, J= =6,6 Hz), 3,07 (IH, m), 3,14 (IH, d„ J=3,3 és 6,9 Hz), 4,08 (2H, AB„ J=17,8 Hz), 4,10 (IH, m), 4,16 (2H, dt), J=l,3 és
5,6 Hz), 5,27 (2H, m), 5,88 (IH, m), 7,35 (4H, AB,, J=8,6 Hz).
15. példa
308 mg (3S,4S)-3- [(IR)-1-(trimetil-szilil-oxi) -etil] -4- [ (IR) -1 - (fenil-tio-karbonil)-etil ]-1-(allil-oxi-karbonil-metil)-2-azetidinont 2 ml 4:1 arányú vízmentes toluol-tetrahidrofurán elegyben oldunk. Az oldatot —15°C-on cseppenként hozzáadjuk 89,2 mg (2,23 mmól) 60%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót,
77,4 mg (0,64 mmól) allil-bromidot és 0,864 mg trimetil-szilanolt 2,5 ml 4:1 arányú vízmentes toluol-tetrahidrofurán elegyben tartalmazó keverékhez, majd a reakcióelegyet 2 órán át —15 és —10°C közötti hőmérsékleten keverjük. A keverést 207 mg (0,77 mmól) difenil-(klór-foszfát) 0,5 ml toluollal készült oldatának hozzácsepegtetése ( —10°C és —15°C között) után további 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután 165 mg (0,64 mmól) (2S.4S)-1-(allil-oxi-karbonil )-2-( dimetil-amino-karbonil) -4-merkapto-pirrolidin 1 ml tetrahidrofuránnal
-8HU 199473 Β készült oldatát csepegtetjük, és az elegyet —5°C és 0°C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 5 ml 0,1 mólos vizes kálium-dihidrogén-foszfátot adunk, a vizes fázist elválasztjuk és 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot hozzáadjuk a szerves fázishoz, vizes konyhasó-oldattal mossuk és izzított magnézium-szulfát és kálium-karbonát 1:1 arányú keverékével vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk. A kapott termék (4R,5S, 6S,8R,2’S,4’S)-allil-3-(4-[l-(allil-oxi-karbonil )-2-( dimeti 1 -amino-ka rbonil)-pírról idinil-tio)-4-metil-6- [ 1 -(trimetil-szilil-oxi)-etil] -1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-.-on-2-karboxilát, amelynek IR színképe azonos all. példában megadottal.
16. példa g 90%^os tartalmi értékű (3S,4S)-3- [ (IR) -1- (trimetil-szilil-oxi) -etil] -4- [ (IR) -1 - (fenil-tio-karbonil) -etil] -1 -(allil-oxi-karbonil-metil)-2-azetidínont 65 ml vízmentes 4:1 arányú toluol-tetrahidrofurán elegyben oldunk. Az oldatot —15°C és — 10°C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 4,2 g (105 mmól) 60%-os nátrium-hidridet, 4,0 g (33 mmól) allil-bromidot és 28 mg trimetil-sziianolt tartalmazó 115 ml vízmentes 4:1 arányú toluol-tetrahidrofurán elegyhez és ezt követően a reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd ugyan ezen a hőmérsékleten 9,67 g (36 mmól) difenil-(klór-foszfát) 15 ml vízmentes 4:1 arányú toluol-tetrahidrofurán eleggyel készült oldatát adjuk hozzá. A keverést további 4 órán át folytatjuk, majd a reakciót néhány csepp 0,1 mólos foszfát puffer (pH 7,0) hozzáadásával leállítjuk. Ezután a reakcióelegyhez 150 ml 0,1 mólos foszfát-puffért (pH 7) adunk, majd az elegyet 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A fázisokat elválsztjuk és a vizes fázist újabb 100 ml etil-acetáttal kivonatoljuk. Az extraktumokat hozzáadjuk a szerves fázishoz, amelyet ezután izzított magnézium-szulfát és kálium-karbonát 1:1 arányú keverékével vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk (adszorbens: szilikagél; eluens 95:5 és 90:10 arányú toluol — etil-acetát elegy). A kapott termék (4R,5R, 6S.8R)-alIil-3-(difenii-foszforil-oxi) -4-metiI-6-[l-(trimetil-szilil-oxi)-etil]-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-7-on-karboxilát.
IRmax (hígítás nélkül): 1780, 1725, 1630, 1588, 1483, 1285, 1250, 1182, 955 cm-1 ‘H-NMR (CDC13), δ: 0,11 (9H, s), 1,19 (3H, d, =7,3 Hz), 1,25 (3H, d, J= =6,3 Hz), 3,24 (IH, dd, J=3,0 és 6,6 Hz), 3,46 (IH, m),'4,ll (IH, dd, J=3,0 és 10,6 Hz), 4,18 (IH, m),4,66 (2H, d, J=5,61 Hz),
5,20 (IH, d, J=10,6 Hz), 5,37 (IH, d, J=17,2 Hz), 5,86 (IH, m), 7,21-7,41 (10H, m).
17. példa
290 mg (4R,5R,6S,8R)-aIlil-3-(difenil-íoszforil-oxi)-4-metil-6- [1 - (trimetil-szilil-oxi) -etil] - 1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-7-on-2 -karboxilátot 1,5 ml vízmentes acetonitrilben oldunk. Az odathoz 142 mg (2S,4S)-1-(allil-oxi-karbonil)-2- (dimetil-amino-ka rbonil)-4-merkapto-pirrolidint adunk és az elegyet — 15°C-ra hűtjük. Az elegyhez ezután 77,5 mg diizopropil-etil-amin körülbelül 0,2 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük, és az elegyet 5 órán át —15°C és — 10°C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 10 ml 0,1 mólos vizes kálium-dihidrogén-foszfátot és 10 ml etil-acetátot adunk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 10 ml vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldattal mossuk, meggyőződünk arról hogy a vizes fázis pH értéke 4—5 között van-e, s ezután a szerves fázist 5—15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A trimetil-szilil-csoport lehasadásának megtörténtét vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel ellenőrizzük (alkalmazott elegy: benzol és ecetsav 1:1 arányú elegy). A reakció lejátszódása után a szerves oldószeres oldatot telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfát és kálium-karbonát 16 arányú keverékével vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk. A termék, a (4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-allil-3-(4- [1-(allil-oxi-karbonil)-2-(dimetil-amino-karbonil)-pirrolidinil] - tio) -4-metil-6- [ 1 -(hidroxi-etil)-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-7-on - 2 -karboxilát azonos a 12. példa termékével UV, IR és NMR adatok alapján.
18. példa
A 16. példa szerint előállított nyers (4R, 5R,6S,8R)-allil-3-(difenil-foszforil-oxi)-4-metil-6- [ 1 - (trimetil-szilil-oxi) -etil] -1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-7-on-2-karboxilátot a 17. példa szerinti eljárással (4R,5S,6S,8R-2S,4’S)-allil-3-(4-[l-(allil-oxi-karbohiI)-2-(dimetil-amino-karbonil) -pirrolidinil] -tio) -4-metil-”- [1 - (hidroxi-etil)] -1 -azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-7-on-2-karboxiláttá alakíthatjuk.
Annak bizonyítására, hogy a kristályos (a) képletű vegyület stabilabb, mint az ismert, amorf vegyület, az alábbi vizsgálatokat végeztük.
A 126 587 számú európai szabadalmi leírás szerinti eljárással előállított, amorf (a) képletű vegyület és a találmány szerinti eljárással előállított, kristályos trihidrát 1 — 1 mintáját lezárt üvegben 50°C hőmérsékleten tároltuk és időnként nagynyomású folyadékkromatográfiás úton (oszlop: Sumipax ODS A-212, hordozó: 7,0 pH-értékű foszfát-puffer és metanol 100:20 arányú elegy, detektálás: UV 300 nm-en) meghatároztuk a minták hatóanyagtartalmát. Az eredményeket az alábbi 1. táblázatban foglaljuk össze és az
1. ábrán szemléltetjük.
-9HU 199473 Β
1.táblázat
Tárolás időtartama (nap)
I
180
Hatóanyagtartalom (#) amorf vegyület kristályos trihidrát
100 100
51,8 100
52»6 100
100
100
100
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható kristályos vegyület tárolhatósága messze felülmúlja az amorf vegyületéf.
Az alábbi kísérlettel azt vizsgáltuk, hogy az amorf és a kristályos vegyület hogyan tárolható lúgos kémhatású anyaggal összekeverve.
568 mg, a 126 587 számú európai szabadalmi leírás szerinti eljárással előállított, amorf (A) képletű vegyűletet összekevertünk 103 mg nátrium-karbonáttal, de nem kaptunk egyenletes keveréket.
Tárolás időtartama (nap)
180
A fenti eredmények azt mutatják, hogy a kristályos trihidrátból nátrium-karbonáttal poralakú készítmény állítható elő, a kristályos vegyület nátrium-karbonát jelenlétében is jól tárolható.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (A) képletű (4R,5S,6S,8R, 2’S,rS) -3- (4- [2- (dimetil-amino-karbonil) -pír rolidinil] -tio) -4-metil-6-[ 1 - (hidroxi-etil) ] -1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-7-on-2-karbonsav trihidrátjának kristályos formában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy a nem kristályos, bármely ismert módon előállított (A) képletű vegyület vízzel vagy víz és vízzel 10
    568 mg, találmány szerinti eljárással elő25 állított kristályos trihidrátot összekevertünk 103 mg nátrium-karbonáttal. A kapott, injekcióhoz felhasználható, egyenletes keveréket üvegbe töltöttük és lezártuk, majd 40°C hőmérsékleten tároltuk. Időnként nagynyomású folyadék-kromatográfiai úton (oszlop: Novapack C-l8, hordozó: 7,0 pH-értékű foszfát-puffer és metanol 100:20 arányú elegye, detektálás: UV 300 nm-en) meghatároztuk a minta hatóanyagtartalmát. Az eredményeket az alábbi 2. táblázatban adjuk meg.
  2. 2.táblázat
    Hatóanyagtartalom (#)
    100
    100,6
    99,0
    100,6 elegyedő poláros szerves oldószer elegyével készített oldatát lehűtjük és/vagy valamely vízzel elegyedő poláros szerves oldószerek valamelyikével felhígítjuk, és a kristályos ter55 méket kinyerjük. (Elsőbbsége: 1986.07.30.)
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ázzál jellemezve, hogy kiindulási anyagként a (B) általános képletű karbapeném-vegyületből — θθ ebben a képletben R, aminocsoport megvédésére alkalmas csoport, előnyösen p-nitro-benzil-oxi-karbonil- vagy allil-oxi-karbonil-cso port és R2 karboxilesoport megvédésére alkalmas csoport, előnyösen p-nitro-benzil- vagy allilcsoport — a védőcsoportok egyenként 60 vagy egyidejűleg történő eltávolításával ka-10HU 199473 Β polt nyers, amorf (A) képletű vegyületet alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.06.26.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hűtést és a poláros szerves oldószeres hígítást külön-külön vagy egyidejűleg végezzük. (Elsőbbsége: 1986.07.30.)
  4. 4. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poláros szerves oldószerként etanolt, izopropanolt, acetont tetrahidrofuránt, dioxánt vagy acetonitrilt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.07.30.)
  5. 5. A 2. igénypont sz.erinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (B) általános képletű karbapenémvegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében R, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport és R2 p-nitro-benzil-csoportot jelent. (Elsőbbsége: 1987.06.26.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aminocsoporton allil-oxi20 jellemezve, hogy az aminocsoporton allil-oxi-karbonil-csóporttal, a karboxilcsoporton pedig allilcsoporttal védett (B) általános képletű vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsé 5 ge: 1987.06.26.)
  7. 7. Eljárás injekciós gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított, kristályos, (A)
    10 képletű (4R,5S,6S,8R,2’S,4’S )-3-(4-[2-(dimetil-amino-karbonil) -pirrolidinil] -tio) -4-metil-6-[1 - (hidroxi-etil) -1 -azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-7-on-2-karbonsav-trihidrátot a gyógyszertechnológiában szokásos módon készít15 ménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.07.30.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítménybe nem toxikus karbonátot is adagolunk. (Elsőbbsége: 1986.07.30.)
HU873521A 1986-07-30 1987-07-30 Process for producing chrystalline carbapenem derivative and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU199473B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17932186 1986-07-30
JP15776987 1987-06-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44553A HUT44553A (en) 1988-03-28
HU199473B true HU199473B (en) 1990-02-28

Family

ID=26485103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU873521A HU199473B (en) 1986-07-30 1987-07-30 Process for producing chrystalline carbapenem derivative and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4888344A (hu)
EP (1) EP0256377B1 (hu)
JP (1) JP2665767B2 (hu)
AR (1) AR243189A1 (hu)
AU (1) AU596857B2 (hu)
CA (1) CA1322371C (hu)
DE (1) DE3781980T2 (hu)
DK (1) DK172666B1 (hu)
ES (1) ES2052524T3 (hu)
FI (1) FI88037C (hu)
GR (1) GR3006254T3 (hu)
HK (1) HK169595A (hu)
HU (1) HU199473B (hu)
IE (1) IE60588B1 (hu)
IL (1) IL83372A (hu)
LU (1) LU88635I2 (hu)
MX (1) MX173359B (hu)
NO (2) NO165543C (hu)
NZ (1) NZ221224A (hu)
PH (1) PH24710A (hu)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법
DE69019610D1 (de) * 1989-07-06 1995-06-29 Banyu Pharma Co Ltd Cyclische Derivate des Amidinylthiocarbapenems.
US5112818A (en) * 1989-12-29 1992-05-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(2-cyclopropylpyrrolidin-4-ylthio)carbapenhem derivatives
TW264475B (hu) * 1991-09-20 1995-12-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JP2696807B2 (ja) * 1992-08-06 1998-01-14 田辺製薬株式会社 カルバペネム誘導体の製法
GB9503717D0 (en) * 1995-02-24 1995-04-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
FR2735474B1 (fr) * 1995-06-13 1997-08-08 Roussel Uclaf Chlorhydrate de zilpaterol sous une forme cristallisee particuliere, son procede de preparation et les produits intermediaires mis en oeuvre
CN1107067C (zh) * 1997-02-07 2003-04-30 京都药品工业株式会社 碳代青霉烯化合物、其用途及其中间体化合物
CA2330641A1 (en) 1998-05-01 1999-11-11 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same
DE60009695T2 (de) * 1999-06-03 2004-09-23 Eisai Co., Ltd. Kristalline cabapenemderivate und pharmazeutische zubereitungen zur injektion
TWI250160B (en) 1999-07-06 2006-03-01 Sankyo Co Crystalline 1-methylcarbapenem compound
US7041660B2 (en) 1999-07-06 2006-05-09 Sankyo Company, Limited Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives
CA2408417C (en) * 2000-05-12 2009-09-15 Novalar Pharmaceuticals, Inc. Local anesthetic methods and kits
JP5079190B2 (ja) * 2001-04-27 2012-11-21 大日本住友製薬株式会社 アゼチジノン誘導体およびその製造方法
PL366943A1 (en) * 2001-05-21 2005-02-07 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Carbapenem compound
KR100451672B1 (ko) * 2001-06-05 2004-10-08 한미약품 주식회사 결정성 세프디니르 산부가염, 이의 제조방법 및 이를이용한 세프디니르의 제조방법
WO2003016312A1 (fr) * 2001-08-13 2003-02-27 Eisai Co., Ltd. Procede de preparation d'antibiotiques a base de carbapenem
US7022841B2 (en) * 2001-09-26 2006-04-04 Merck & Co. Inc. Process for making carbapenem compounds
US7145002B2 (en) * 2001-09-26 2006-12-05 Merck & Co. Inc. Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation
ITMI20012364A1 (it) * 2001-11-09 2003-05-09 Antibioticos Spa Processo di sintesi della cefixima via alchil-o arilsolfonati
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20030236306A1 (en) * 2002-06-20 2003-12-25 Chen Andrew X. Stabilized formulations of alpha adrenergic receptor antagonists and the uses thereof
US7229630B2 (en) * 2002-06-20 2007-06-12 Novalar Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations of alpha adrenergic receptor antagonists and the uses thereof
US20060014709A1 (en) 2002-09-11 2006-01-19 Michio Ishibashi Drug or cosmetic
CN1960992B (zh) * 2004-06-02 2011-10-19 桑多斯股份公司 晶体形式的美罗培南中间体
WO2006035300A2 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the preparation of meropenem
JP4547245B2 (ja) * 2004-12-16 2010-09-22 株式会社パーマケム・アジア ペリンドプリルエルブミンのｉ型結晶、及びその製造方法
US7872050B2 (en) * 2005-03-14 2011-01-18 Yaupon Therapeutics Inc. Stabilized compositions of volatile alkylating agents and methods of using thereof
US8501818B2 (en) * 2005-03-14 2013-08-06 Ceptaris Therapeutics, Inc. Stabilized compositions of alkylating agents and methods of using same
US20110039943A1 (en) * 2005-03-14 2011-02-17 Robert Alonso Methods for treating skin disorders with topical nitrogen mustard compositions
US20070197781A1 (en) * 2005-07-29 2007-08-23 Neera Tewari Processes for the preparation of carbapenems
PL1926732T3 (pl) 2005-09-05 2014-01-31 Ranbaxy Laboratories Ltd Sposób wytwarzania związków karbapenemu
US8148520B2 (en) 2005-09-15 2012-04-03 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of beta-lactam antibiotic meropenem trihydrate
CN100497338C (zh) * 2006-01-05 2009-06-10 上海医药工业研究院 4－甲基－7－氧－1－氮杂双环[3.2.0]庚－2－烯－2－羧酸类衍生物的制备方法
KR100781821B1 (ko) * 2006-02-16 2007-12-03 문순구 카르바페넴계 화합물의 제조방법
CN101410398B (zh) * 2006-03-28 2013-01-23 株式会社钟化 碳青霉素烯化合物的改良制备方法
US8093378B2 (en) * 2006-04-28 2012-01-10 Kaneka Corporation Crystallization method for intermediates of carbapenem antibiotics
WO2009075309A1 (ja) * 2007-12-12 2009-06-18 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 製剤組成物
US20090216010A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Wei-Hong Tseng Crystalline carbapenem compound and produced method thereof
EP2098525A1 (en) 2008-02-26 2009-09-09 Savior Lifetec Corporation Crystalline carbapenem compound and produced method thereof
SI3494960T1 (sl) * 2008-03-27 2021-04-30 Helsinn Healthcare Sa Stabilizirani sestavki alkilirajočih sredstev in metode uporabe le-teh
US8097719B2 (en) * 2008-07-15 2012-01-17 Genesen Labs Meropenem intermediate in novel crystalline form and a method of manufacture of meropenem
CA2732619A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
MX2011009532A (es) 2009-03-13 2011-10-24 Daewoong Bio Inc Metodo mejorado para preparar meropenem usando polvo de zinc.
WO2011048583A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
WO2011141847A1 (en) * 2010-05-10 2011-11-17 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of meropenem
CA2815167A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the preparation of pure meropenem trihydrate
CN101962383A (zh) * 2010-11-12 2011-02-02 上海巴迪生物医药科技有限公司 一种美罗培南的合成方法
WO2012081033A2 (en) * 2010-12-06 2012-06-21 Sequent Scientific Limited A process for preparation of imipenem
CN102532140B (zh) * 2010-12-21 2015-03-11 北大方正集团有限公司 一种美罗培南三水合物的制备方法
CN102250096B (zh) * 2011-09-05 2016-04-06 江西华邦药业有限公司 一种美罗培南的制备方法
CN103570719B (zh) * 2012-07-31 2016-03-02 深圳市海滨制药有限公司 一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物
CN103570718B (zh) * 2012-07-31 2016-06-29 深圳市海滨制药有限公司 一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物
CN103570720B (zh) * 2012-07-31 2016-02-10 新乡海滨药业有限公司 一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物
KR101331762B1 (ko) 2012-12-28 2013-11-20 주식회사 대웅제약 메로페넴의 삼수화물의 제조방법
CN103044429B (zh) * 2013-01-28 2015-04-01 苏州二叶制药有限公司 一种美罗培南的制备方法
WO2014121027A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Oculars Pharma, Llc Aqueous ophthalmic solutions of phentolamine and medical uses thereof
WO2014121028A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Ocularis Pharma, Llc Methods and compositions for daily ophthalmic administration of phentolamine to improve visual performance
KR102144777B1 (ko) 2013-06-19 2020-08-18 제이더블유중외제약 주식회사 결정형 메로페넴 삼수화물의 제조방법
GB2529738B (en) * 2014-03-27 2018-10-17 Johnson Matthey Plc Process for preparing a carbapenem antibiotic
WO2020087021A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 Ocuphire Pharma, Inc. Methods and compositions for treatment of presbyopia, mydriasis, and other ocular disorders
CN115368310A (zh) 2021-05-18 2022-11-22 奥库菲尔医药公司 合成甲磺酸酚妥拉明的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK153486C (da) * 1978-07-03 1988-11-28 Merck & Co Inc Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinsk n-formimidoyl-thienamycin-monohydrat
EP0113101A1 (en) * 1982-12-30 1984-07-11 Merck & Co. Inc. 6-(1-Hydroxyethyl)-2-SR8-1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid esters
JPS60104088A (ja) * 1983-11-11 1985-06-08 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
US4748238A (en) * 1984-03-14 1988-05-31 Merck & Co., Inc. Crystalline 1R,5S,6S,8R-1-methyl-2-(N,N-dimethylcarbamimidoylmethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid
US4713451A (en) * 1984-04-09 1987-12-15 Merck & Co., Inc. Crystalline dimethyliminothienamycin
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound
NZ214691A (en) * 1984-12-27 1988-08-30 Sumitomo Pharma The preparation of carbapenem derivatives and beta-lactam intermediates
US4788282A (en) * 1985-06-07 1988-11-29 Bristol-Myers Company Deprotection of allylic esters and ethers

Also Published As

Publication number Publication date
FI88037C (fi) 1993-03-25
IL83372A0 (en) 1987-12-31
NO165543C (no) 1991-02-27
MX7534A (es) 1993-10-01
NO873205D0 (no) 1987-07-30
NO165543B (no) 1990-11-19
LU88635I2 (fr) 1995-12-01
IE871959L (en) 1988-01-30
HUT44553A (en) 1988-03-28
AU596857B2 (en) 1990-05-17
CA1322371C (en) 1993-09-21
DK399087A (da) 1988-01-31
FI873299A0 (fi) 1987-07-29
AR243189A1 (es) 1993-07-30
NO873205L (no) 1988-02-01
IL83372A (en) 1992-05-25
EP0256377A1 (en) 1988-02-24
JPS6434986A (en) 1989-02-06
PH24710A (en) 1990-10-01
AU7619687A (en) 1988-03-03
HK169595A (en) 1995-11-10
IE60588B1 (en) 1994-07-27
DE3781980D1 (de) 1992-11-05
FI873299A (fi) 1988-01-31
DE3781980T2 (de) 1993-02-18
JP2665767B2 (ja) 1997-10-22
FI88037B (fi) 1992-12-15
GR3006254T3 (hu) 1993-06-21
MX173359B (es) 1994-02-23
DK172666B1 (da) 1999-05-10
NZ221224A (en) 1989-10-27
US4888344A (en) 1989-12-19
ES2052524T3 (es) 1994-07-16
DK399087D0 (da) 1987-07-30
EP0256377B1 (en) 1992-09-30
NO1997013I1 (no) 1997-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199473B (en) Process for producing chrystalline carbapenem derivative and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
AU2006290416B2 (en) An improved process for the preparation of beta-lactam antibiotic
EP3067355B1 (en) Crystals of diazabicyclooctane derivative and production method for crystals of diazabicyclooctane derivative
DE3785163T2 (de) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung.
DE69011569T2 (de) Verbindungen der 1-Azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäure.
HU196800B (en) Process for producing carbepeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component
EP0126587A1 (en) Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof
EP0182213A1 (en) Carbapenem compounds and production thereof
JP2000503981A (ja) ピペラジノンフェニルオキサゾリジノン誘導体およびその抗菌剤としての使用
JP2522671B2 (ja) 結晶態のカルバペネム化合物、その製造方法およびその化合物を含有する注射用抗菌剤
WO2002040483A1 (fr) Dérivés 1-méthylcarbapenem
HU193429B (en) Process for production of peneme derivatives of 2-/alkyl-tio/-6-/hydroxi-alkyl/
US5426104A (en) Tricyclic carbapenem compounds, methods of preparation and methods of use
CA1305709C (en) Carbapenem derivatives
JP3048196B2 (ja) カルバペネム誘導体
JP2965922B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体
KR950010594B1 (ko) 결정형 카르바페넴 화합물, 그의 제법 및 용도
AP294A (en) "10-(1-Hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo-(7.2.0.0.3.8) undec-2-ene-2-carboxylic acid derivatives".
JPH11504912A (ja) カルバペネムのエステル
HU208013B (en) Process for producing 3-pyrrolidinyl-thio-1-azabicyclo/3,2,0/hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
KR100231498B1 (ko) 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법
JPH09510193A (ja) 縮合カルバペネムのフェニルアルキルアミノ誘導体
CA2421116A1 (en) Crystalline forms of carbapenem intermediates
HU192431B (en) Process for producing carbapeneme antibiotics
JPS5946289A (ja) 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
GB9A Succession in title

Owner name: DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO., LTD., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): SUMITOMO PHARMACEUTICALS CO. LTD., JP