HU194570B - Process for preparing novel, optically active penem compounds and pharmaceuticals comprising the same - Google Patents

Process for preparing novel, optically active penem compounds and pharmaceuticals comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU194570B
HU194570B HU844867A HU486784A HU194570B HU 194570 B HU194570 B HU 194570B HU 844867 A HU844867 A HU 844867A HU 486784 A HU486784 A HU 486784A HU 194570 B HU194570 B HU 194570B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
substituted
group
formula
penem
Prior art date
Application number
HU844867A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36480A (en
Inventor
Marc Lang
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HUT36480A publication Critical patent/HUT36480A/hu
Publication of HU194570B publication Critical patent/HU194570B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/16—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Eyeglasses (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű
2-hclcrociklusos-6-hidroxi-(rövidszénláncú) alkil-2-pcncm-vegyiiletck előállítására, amely képletben Rí hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 a gyűrűje nitrogénatomján keresztül a penem-gyűrűhöz kapcsolódó, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, és 1-4 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú lieteroaromás csoport, mely szubsztituálatlan vagy 1-5 szénatornos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, 14 szénatomos amino-alkil-, amino-, nitro-, karbamoil-oxi-(14 szénatomos)-alkil-, (14 szénatomos) alkiltio-(l-4 szénatomos)-alkil-, 2-5 szénatomos alkanoil-amino(14 szénatornos) alkil-, amino-(l4 szénatornos) alkoxi-karbonil-(l 4 szénatornos) alkil-, 14 szénatomos hidroxi-alkil-, (2-5 szénatornos) alkanoiloxi-(14 szénatomos) alkil-, (14 szénatomos) alkoxi-karbonil-(14 szénatomos) alkil-, karbamoil-(14 szénatomos) alkil-, karboxi-(14 szénatomos) alkil- és/vagy halogén-(14 szénatornos) alkilcsoporttal szubsztituált, vagy — a gyűrűje nitrogénatomján keresztül a pcncin-gyűrűhöz kapcsolódó 9-tagú biciklusos, 24 nitrogénatomot tartalmazó lieteroaromás csoport, és
R3 karboxi-, (2-5 szénatornos) alkanoiloxi-(l 4 szénatornos) alkoxi-karbonil- vagy 1-((1-4 szénatomos)-alkoxi-karboniloxij-(l 4 szénatornos) alkoxi-karbonllcsoport.
A találmány körébe tartozik az (I) általános képlet szerinti vegyületek optikai izomerjeinek, ezen optikai izomerek elegyeinek és ezen vegyületek sóinak előállítása is.
A 2.210 sz. európai szabadalmi leírás olyan penern-származékokat ismertet, melyek 6-helyzetben hidroxi-alkil-csoporttal, a 2-helyzetben szénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoporttal szubsztituáltak. Úgy találtuk, hogy a 6-hidroxi-alkil-2-(N-azaheterociklusos)-penem-vegyiiletek igen jó baktériumellenes hatást: mutatnak Grain-pozitív és Grani-negatív baktériumok ellen.
Az eddigiekben és a továbbiakban használt meghatározások jelen leírás keretében előnyösen a következőket jelentik:
Az R2 csoport jelentésénél megadott, a gyűrűje nitrogénatornján keresztül a penem-gyűriíliöz kötődő adott esetben benzolgyfíruvel kondenzált heterociklusos gyök különösen egy megfelelő, egy- vagy többgyűrűs, különösen egy- vagy két-, a továbbiak során még háromgyűrűs azaheterociklusos gyök, mint például egy 5-tagú heteroaril-maradék, amely 14 nitrogénatomot tartalmaz a gyűrűben, mint például egy megfelelő aromás jellegű aza-, diaza-, Iriaza- vagy tetrazaciklusos csoport vagy egy benzo-kondenzált ilyen gyök. R2 jelentése például pirrolil-, diazolil-, triazolil- vagy tetrazolil gyök, valamint benzo-pirrolil-, benzo-diazolil- vagy benzo-triazolil-csoport.
Az R2 heterociklusos csoportok helyettesítetlenek, vagy a fent már felsorolt csoportokkal helyette!
sítve lehetnek. Az R2 helyettesítései elsősorban a gyűrű szénatomján helyezkednek el, de elhelyezkedhetnek a gyűrű nitrogénatomjain is.
Az R3 helyettesítő elsősorban valamely aciloxi-mctoxi-karbonll-csoport, amelyben az acilcsoport valamely 2-5 szénatornos alkán-karbonsav maradékát jelentheti.
Az Rj hidroxilcsoporttal szubsztituált 14 szénatomos alkilcsoport többnyire α-helyzetben kapcsolódik a gyűrűs penetn-vázhoz és például 1-hidroxi-prop-l-il-, 2-hidroxi-prop-2-il-, 1-hidroxi-but-1-ilvagy 2-liidroxi-hut-2-il-, előnyösen lúdroxi-metil- vagy 1 -Iridroxi-etil-csoport lehet.
Az 14 szénatornos alkoxiesoport a metoxi-, továbbá etoxi-, η-propiloxi-, izopropiloxi-, n-butiloxi-, izobutiloxi- vagy terc-butiloxicsoport.
Alkanoiloxicsoport például az acetiloxi- vagy a propioniloxicsoporl.
IJalogénatom a fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom.
Alkiltiocsoport például a meliltio-, etiltio-, n-propiltio-, izopropiltio- vagy n-butiltio-csoport.
Alkilcsoport például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, π-butil-, izobutil-, szek-butil-, vagy terc-butil-, továbbá n-pcnlil-csoporl.
Az R2 heterociklusos gyök Iridroxi-alkilcsoport helyettesítője például liidroxi-metil-, 2-hidroxi-etilvagy 2,3-dihidroxi-propil-csoport lehet.
Alkanoiloxi-alkilcsoport például az acetoxi-metilvagy 2-acetoxi-etil-csoport.
Karboxi-alkílcsoport például a karboxi-mclil-,
1- karboxi-, 2-karboxi- vagy 1,2-dikarboxi-etil-csoport.
Aikoxi-karbonil-alkilcsoport például a metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-nietil- vagy 2-metoxi-karbonil-etil-csoport.
Karbamoíl-alkilcsoport például a karbamoil-metilvagy 2-karbamoil-etilcsoport, míg karbamoiloxi-alkilcsoport például a karbamoiloxí-mctil- vagy 2-karbamoiloxi-etil-csoport.
Halogén alkilcsoport például a klór-metil-, bróm-metil-, 2-klór-etil- vagy 2,2-diklór-etil-csoport.
Alkiltio-alkilcsoport például a metiltio-metil-, etiltio-rnetil-, n-propiltio-rnetil- vagy 2-metiltio-etil-csoport.
Amino-alkilcsoport például az amino-metil- vagy anrino-etilcsoport.
Alkanoil-amino-alkilcsoport például az acetamino-metil-, 2-acetamino-ctil- vagy forinil-amino-metil-csoport.
Amino-alkoxi-karbonil-alkilcsoport például a
2- amino-2-metoxi- (vagy 2-etoxi)-ka rbonil-etif -csoport .
Alkanoiloxi-metoxi-karbonil-esoport például az acetoxi-metoxi-karbonil- vagy pivaloiloxi-metoxi-karbonil-csoport.
l-(alkoxi-karboniloxi)-alkoxi-karbonil -csoport például az ctoxi-knrboniloxi-mcloxi-karboni!- vagy 1-etoxi-karboniloxi-etoxi-karbonil-csoport.
Megfelelő 5-tagú R2 helyettesítőt képező gyűrűs heteroaril gyök például 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített pirrolil-gyök, például 1-pirrolil-,
3- metil-l -pirrolil-, 3,4-diklór-l-pirrolil-, továbbá adott esetben például alkil-, alkoxi-, amino-alkil-, alkoxi-23
194 570
-karbonil-alkil-, karbamoil-alkil-, karbanioiloxi-alkil-, hidroxi-alkil-, alkanoiloxi-alkii-, halogén-alkil-, alkiltio-alkíl-, amino- vagy nitrocsoporttal helyettesített diazolilcsoport, mint imidazolil- vagy pirazolilcsoport, például 1-imidazolil-, I-pirazolil-, 4-alkil-l -pirnzolil-, 2-amino-, 4-alkoxi-, 4-alkil-, 4,5-dialkil-, 2-ainbio-al-J kil, 4-amino-alkil-, 4-alkiltio-alkil- vagy 2-nitro-imida-> zolil-, 2-alkil-pirazolio-, vagy 3-alkil-imidazolio-, adott esetben például alkilcsoporttal helyettesített triazolilcsoport, mint 1 H-l ,2,3-triazol-l -il-, 1H-1,2,3-triazolil-2-ΐΙ-, 1H-1,2,4-triazol-l-il- vagy 1H-1,3,4-triazol-l-il-csoport, például a megfelelő helyettesítetlen gyökök,
4- vagy 5-metil-l ,2,3-triazol-l -il-, 3-inctil- vagy 3-fcnil-1 H-l ,2,4-triazol-l-il- vagy l-(2-metil- vagy 4-metil-1H-1,2,4-triazolio)-, vagy adott esetben például alkil-, karboxi-alkil- vagy aminocsoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport, mint lH-tetrazol-l-il- vagy 2-H-tetrazol-2-il-csoport, például a megfelelő helyettesítetlen gyökök, például 5-amino-, 5-metil- vagy 5-karboxi-metil-, lH-tetrazol-l-il-, vagy 5-amino-, 5-metil- vagy
5- karboxi-metil-tetrazol-2-il-csoport.
Az említett R2 heterociklusos gyökök adott esetben helyettesített benzo-származéka például az indol-1 -il-, benz-imidazol-l-il-vagy benz-triazol-l-il-csoport.
Előnyös R2 helyettesítők a helyettesítetlen vagy . például a megadott módon helyettcsílett pírról-1 -il-, pirazol-1-il-, 1,2,4-triazoI-1 -il-, tetrazol-l-il-, benzimidazol-l-il-, indol-l-il-, benztriazol-1-il-, lH-pirrolo[2,3-b]pirid-l-il-, lH-imidazolo[4,5-b]pirid-l-il- és purin-l-il-csoport és elsősorban helyettesítetlen vagy például megadott módon helyettesített imidazol-1-il-csoport.
Előnyös R3 csoport például egy alkanoiloxi-metoxi-karbonil-, például acetoxi-metoxi-karbonil- vagy pivaloiloxi-metoxi-karbonil-csoport és l-(alkoxi-karboniloxi)-(alkoxi)-karbonil-, például 1-etoxi-karboniloxi-otoxi-kaibonil-csoport.
Az (I) általános képlet szerinti vegyületekben fellelhető funkcionális csoportok, mint hidroxi-, karboxi- vagy amino-csoportok, különösképpen az R! helyettesítő hidroxiesoportja és az R3 helyettesítő karboxiesoportja adott esetben olyan védőcsoportokkal vannak oltalmazva, amelyek használata a penem-, a penicillin-, a cefalosporin- és a pepiid kémiában szokásos. Az ilyen védőcsoportok az érintett funkcionális csoportokat a nem kívánatos kondenzációs- és szubsztitúciós reakcióktól és hasonlóktól védik az (I) képletű vegyület előtermékeiből való szintézise során.
Az ilyen védőcsoportok könnyedén, azaz anélkül, hogy nem kívánatos reakciókra kerülne sor, például szolvolízissel, redukcióval, sőt még élettani körülmények között is, lehasíthatók.
Az ilyen fajta védőcsoportok, valamint felvitelük és lehasításuk módja például a következőkben vannak leírva:
J. E. W. McOmie „Protcctivc Groups in Organic Chemistry” (Védőcsoportok a szerves kémiában), Plenum Press, London—New York, 1973;
T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis” (Védőcsoportok a szerves szintézisben), Wiley, New York, 1981;
„The Peptides” (A peptidek) 1. kötet, Schröder és Lübke, Academic Press, London-New York, 1965 és
Houben-Weyl „Methoden dér organischen Chemie” (A szerves kémia módszerei), 15/1. kötet, Georg Tliicme Verlag, Stuttgart, 1974.
Az (I) általános képletű vegyületekben az Rj helyettesítő egy hidroxiesoportja, továbbá az R2 helyettesítő egy hidroxiesoportja lehet védett, például acil gyökökkel. Megfelelő acil gyökök például adott esetben halogénatommal helyettesített kevés szénatomos alkanoilcsoport, például acetil- vagy trifluor-acetil-csoport, adott esetben nitrocsoporttal helyettesített bcnzoilgyök, például bcnzoil-, 4-nitro-hcnzoilvagy 2,4-dinitro-bcnzoil-csoport, adott esetben halogénatommal helyettesített alacsonyabb alkoxi-karbonil-csoport, például 2-bróm-etoxi-karbonil- vagy 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, kevés szénatomos nlkcniloxi-karbonil-csoport, például nlliloxi-knrbonil-csoport, vagy adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fenil- (kevés szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, például 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport. További alkalmas hidroxi-védőcsoportok például a triszubsztituált szililcsoport, így a tri (kevés szénatomos) alkil-szilil-csoport, például trimetil-szilil- vagy terc-butil-dirnetil-szilil-csoport, 2-halogén (kevés szénatomos) alkil-csoportok, például 2-klór-, 2-liróm-, 2-jód- és 2,2,2-triklór-etil-csoport és adott esetben halogénatommal, például klórral, kevés szénatomos alkoxi-csoporttal, például metoxicsoporttal és/vagy , nitrocsoporttal helyettesített fenil (kevés szcnatomos) alkil-csoport, mint a megfelelő benzilcsoport. llidroxi-védőcsoportként előnyös a tri (kevés szénatomos) alkil-szilil- és a kevés szénatomos alkeniloxi-karbonil-csoport használata.
Az R3 karboxilcsoportot, továbbá az R2 helyettesítőben fellelhető karboxilcsoportot rendszerint észterezéssel védjük és a továbbiak során az észtercsoportot kíméletes körülmények között, így hidrogenolízis. sel, kíméletes szolvolízissel, mint acidolízissel vagy különösen bázikus vagy semleges hidrolízissel könyayen le tudjuk hasítani.
Az ilyen észterezett karboxilcsoportokban az észterező csoportok elsősorban az 1-es helyen levő elágazó vagy az l-cs és 2-cs helyen megfelelően helyettesített alacsonyabb alkilcsoportok. Előnyös észterezett karboxilcsoportok többek között kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, például metoxikarbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy íerc-butoxi-karbonil-csoport és (hetero)-aril-metoxi-karbonil-csoport 1-3 arilgyökkel vagy esetleg egy gyűrűs heteroaril-gyökkel, ahol ezek egyszeresen vagy többszörösen, például kevés szénatomos alkilcsoporttal, például terc-butil-csoporttal, halogénatommal, például klórral és/vagy nitrocsoporttal, lehetnek helyettesítve. Ilyen csoportok például a helyettesített lenziloxi-karbonil-csoport, például 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoporl, adott esetben hclycltcsílell difcnil-netoxi-karboiiil-csoport, pedául difeníl-mctoxi-kartonil-csoport, vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoport, vagy adott esetben helyettesített pikoliloxi-karbonil-csoport, például 4-pikoliloxi-karbonil-csoport, vagy furfuriloxi-karbonil-csoport, mint 2-furfuril-oxi-karbonil-csoport. További alkalmas csoportok a kevés
194 570 szénatomos alkanoil-metoxi-karbonil-csoport, mint az acetoniloxi-karbonil-, az aroil-metoxi-karbonil-csoport, amelyben az aroilcsoport adott esetben előnyösen például halogénatommal, így brómatommal helyettesített benzoil csoport, például fenaciloxi-karbonil-, halogén (kevés szénatomos) alkoxí-karbonil-csoport, így 2-halogén- kevés szénatomos-alkoxi-karbonil-csoport, például 2,2-triklór-etoxi-kai botiil-, 2-klór-eloxi-karbonil-, 2-bróin-cloxi-karbonil- vagy 2-jód-etoxi-karbonil-csoport, vagy omcga-halogénkevés szénatomos-alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxi-csoport 4-7 szénatomos, például 4-klór-butoxi-karbonil-, ftalimido-metoxi-karbonil-, kevés szénatomos alkeniloxi-karbonil-csoport, például alliloxi-karboníl-csoport, vagy a 2-es helyen kevés szénatomos alkil-szulfoníl-, ciano- vagy háromszorosan helyettesített szililcsoporttal, így tri-(kevés szénatomos)-alkil-szilil- vagy trifenil-szilil-csoporttal szubsztituált etoxi-karbonil-csoport, például 2-metil-szulfonil-etoxi-karbonil- vagy 2-[di-(n-butil)-metil-szililj-e toxi -karbonií-csoport.
További észterezett formájú vedelt karboxilcsoportok a megfelelő szerves szililoxi-karbonil-, továbbá a megfelelő szerves sztannil-oxi-karbonil-csoportok. Ezekben a szilíciumatom, illetve az ónatom helyettesítőként előnyösen kevés szénatomos alkil-csoportot, különösen metil- vagy etilcsoportot, továbbá kevés szénatomos alkoxiesoportot, például metoxi-csoportot tartalmaz. Elsősorban megfelelő szili!-, illetve sztannilcsoportok a tri-(kevés szénatomos)-alkil-szilil-csoport, különösen a trimetil-szilil- vagy dimetil-(terc-butil)-szilil-csoport, vagy a megfelelően helyettesített sztannilcsoportok, például a tri-(n-butil)-sztannil-csoport.
R3 helyettesítőként előnyös védett karboxilcsoportok a 4-nitro-benzoiloxi-karbonil-csoport, alacsonyabb alkeniloxi-karbonil-csoport, különösen az alliloxi-karbonil-csoport és a 2-es helyen kevés szénatomos alkil-szulfonil-, ciano- vagy tri-(kevés szénatomos)-alkil-szilil-csoporttal, például trimetil-szilil- vagy di-(n-butil)-metil-szilil-csoporttai helyettesített etoxi-karbonil-csoport.
Az R2 helyettesítőben a védett aminocsoport például könnyen hasítható acil-amino-, acil-imino-, éterezett merkapto-amino-, szilíl- vagy sztálinii-amino-csoport alakjában lehet jelen.
A megfelelő acil-amino-csoportban az. acil gyök például egy szerves sav acil-maradéka, például egészen 18 szénatomot tartalmazóig. Különösen adott esetben például halogénatommal vagy fenilcsoporttal helyettesített alkánkarbonsav, vagy adott esetben például halogénatommal, kevés szénatomos alkoxivagy nitrocsoporítal helyettesített bcnzocsavé vagy valamely szénsav-félészteré. Ilyen acilcsoportok például kevés szénatomos alkanoilcsoportok, mint a formil-, acetil- vagy propionil-csoport, halogén- kevés szénatomos alkanoil-csoport, így '2-lialogén-acetil-, különösen 2-fluor-, 2-brónt-, 2-jód-, 2,2,2-trifluorvagy 2,2,2-triklór-acetil-csoport, adott esetben helyettesített benzoilcsoporf, például benzoil-, balogén-benzoil-, mint 4-klór-benzoil-, alacsonyabb alkoxi-bcnzoil-, mint 4-metoxi-benzoil-csoport, vagy nitro-benzoil-, mint 4-nitro-benzoil-csoport. Különösen alkal| . . ... .. ' más az alacsonyabb aikeniloxi-karbonil-csoport, például alliloxi-karbonil-, vagy adott esetben az 1-es vagy 2-es helyen helyettesített kevés szénatomos alkoxi-karbonil-, mint például a kevés szénatomos alkoxi-karbonil-, metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoport, adott esetben helyettesített benziloxi-karbonil-csoport, például benziloxi-karbonil- vagy 4-nitro-benzoiloxi-karbonil-csoport, aroil-mcloxi-karbonil-csoport, ahol az aroilcsoport adóit esetben előnyösen például halogénnel, mint brómatom, helyettesített benzoilcsoport, például fenacil-karbonií-, 2-halogén-kevés szénatomos alkoxi-karbonil-, például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2-klór-etoxi-karbonil-, 2-bróm-etoxi-karbonil- vagy 2-jód-cloxi-karbonil-esoport, vagy 2-(triszubsztituált szilil)-etoxi-karbonil-csoport, mint 2-tri (kevés szénatoinos)-alkil-szilil-etoxi-karbonil-, például 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil vagy 2-[di-(n-butil)-inetil-szilíl]-etoxí-karbonil- vagy 2-triaril-szilil-etoxi-karbonil-, mint 2-trifenil-szilil-etoxi-karbonil-csoport.
Valamely acil-imino-csoportban az acil például egy szerves sav, például egy 12 szénatomos sav, különösen egy megfelelő szerves dikarbonsavnak, mint ftálsavnak az acil-maradéka. Ilyen csoport elsősorban a ftalimidocsoport.
Valamely éterezett merkapto-amino-csoport elsősorban adott esetben kevés szénatomos alkil-, mint metil- vagy terc-butil-csoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, metoxicsoporttal, halogénatommal, például klór-, vagy brómatommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített feniltio-amino-csoport vagy piridiltio-amino-csoport. Megfelelő csoportok például 2- vagy 4-nitro-feniltio-amino- vagy 2-piridiltio-amino-csoport.
Valamely szilil- vagy sztannil-amino-csoport elsősorban olyan szerves szilil- vagy sztannil-amino-csoport, amelyben a szilícium-, illetva az ónatom előnyösen kevés szénatomos alkil-, például metil-, etil-, n-butil- vagy terc-butil-csoportot, továbbá kevés szénatomos alkoxi-, például nietoxicsoportot tartalmaz. Megfelelő szilil- vagy sztannilcsoportok elsősorban a tri-(kevés szénatomos) alkil-szilil-, különösen a trimetil-szilil-, továbbá dimetil-(terc-butil)-szilil- vagy megfelelően helyettesített sztálinii-, például a tri-(n-butil)-sztannil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sói az (l) általános képletű vegyületek elsősorban gyógyszerészetilcg elfogadható és nem toxikus sói. Az ilyen sókat például az (I) képlet szerinti vegyülelekben fellelhető savas csoportokon, például a karboxil-csoportokon képezzük és ezek elsősorban fémvagy ammóniumsók, mint alkálifém- vagy alkdli-földfémsók, mint nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint ammóniával vagy megfelelő szerves aminnal, mint kevés szénatomos alkii-aininnal, például tíretil-aminnal, hidroxi-fkevés szénatomos)-alkilaminnal, például trietil-aminnal, hidroxi-(kevés szén:itomos)-alkil-aminnal, például 2-hidroxi-etil-aminnal, bisz(2-hidroxi-etit)-amimial vagy trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal képzett sók, karbonsavak bázikus alifás észterei, például 4-ainino-benzoesav-2-dietil-amino-etil-észter, kevés szénatomos alkilén-aminok, például 1-etil-piperidin-, cikloalkil-aminok, például diciklo-47
194 570 bexil-amin, vagy bcnzil-aminok, például N,N'-dibcnzil-etilén-diamin, dibcnzil-amin vagy N-benzil-béta-Fenetii-amin ugyancsak alkalmas sóképzők. A bázikus csoportot, például aminocsoportot tartalmazó (I) képlet szerinti vegyületek szervetlen savakkal, mint sósav, kénsav vagy foszforsav, vagy megfelelő szerves karbon- vagy szulfosavakkal, mint ecetsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsnv, borkősav, oxálsav, citromsav, benzoesav, mandulasav, almasav, aszkorbinsav, metánszulfonsav vagy 4-toluolszulfonsav ugyancsak savaddíciós sókat képeznek. A savas és bázikus csoporttal rendelkező (I) képlet szerinti vegyületek belső só, azaz ikerionok formájában is létezhetnek.
Izolálás és tisztítás céljából gyógyszerészetÜeg nem megfelelő sók is fehasználást nyerhetnek. Gyógyászati alkalmazásra csak a gyógyszerészetÜeg elfogadható, nem toxikus sók kerülhetnek, amelyek ennek folytán előnyösek.
Az (I) képlet szerinti penem vegyületekben az Rj helyettesítőben pótlólagos kiralitás-központ fordulhat elő. így például az 1-hidroxi-etil-csoport R( helyettesítőként R-, S- vagy racém R.S-konfigurációban fordulhat elő. Az (I) képlet szerinti előnyös penem vegyületekben az Rj helyettesítő, amely egy aszimmetrikus szénatommal rendelkezik, különösen az 1-hidroxi-etil-csoport, R-konfigurációjú.
A találmány különösen azokra az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben az R, csoport hidroxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, R2 adott esetben alkilcsoporttal helyettesített l-pirrolil- vagy adott esetben alkil-, alkoxi-, amino-alkil-, amino-alkoxi-karbonil-alkil-, karboxi-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil-, karbamoil-alkil-, karbamoiloxi-alkil-, hidroxi-alkil-halogén-alkil-, alkiltio-alkil-, amino-, alkanoil-amino-alkil- vagy nitrocsoporttal helyettesített imidazol-l-íl-csoport, adott esetben alkil-, amino-alkil-, amino- vagy nitrocsoporttal helyettesített pirazol-l-il-csoport, adott esetben alkil- vagy karboxi-alkil-csoporttal helyettesített 1,2,3-, 1,2,4-vagy 1,3,4-triazol-l-íl-csoport, adott esetben alkil-, karboxi-alkil· vagy aminocsoporttal szubsztituált 1- vagy 2-tetrazolil-csoport, indol-1 -il-, benzimidazol-1-il-, benztriazol-1-il-csoport, pirido-pirrol-141-, pirido-imidazol-l 41-, pirimido-imidazol-l-il-csoport, pirimido-1,2,3-triazol-l-il-csoport és R3 karboxilcsoporttól eltérő lehet, valamint e vegyületek optikai izomerjeire, ezen optikai izomerek elegyeire és a fenti vegyületek sóira.
A találmány szerinti eljárás különösen olyan (I) általános képlet szerinti vegyületekre vonatkozik, amelyek Rj helyettesítője α-helyzetben hidroxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, R2 helyettesitetlen vagy alkilcsoporttal helyettesített pirrol-l-ü-csoport, helycllesítellen vagy alkil- vagy amino-alkÜcsoporttal helyettesített pirazol-l-il-csoport, helyettesitetlen vagy alkil-, alkoxi-, amino-alkil-, alkanoil-amino-alkil-, karboxi-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil-, karbamoil-alkil-, karbamoiloxi-alkil-, hidroxi-alkil-, halogén-alkil-, alkiltio-alkíl-, amino- vagy nitrocsoporttal helyettesített imidazol-141-csoport, helyettesitetlen. vagy alkilcsoporttal helyettesített 1,2,4- vagy 1,3,4-triazol-141-csoport, helyettesitetlen vagy alkil- vagy amino-csoporttal helyettesített 1- vagy 2-tetrazolil-csoport; indol-141-, benzimidazol-141-, benztriazol-l-il, IH-pirrolo|2,3-b|pirid-l -il-csoport, I 114midazo[4,5-b|pirid-1 -il-csoport vagy purin-l-il-csoport és az. R3 jelentése a fenti, továbbá e vegyületek optikai izomerjeire, ezen optikai izomerek elegyeire és a fenti vegyületek sóira.
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az Rí helyettesítő hidroxi-nietilvagy hidroxi-etil-csoport, az R2 pirrol-1-il-csoport, bclyettcsíletlcn vagy alkil-, alkoxi-, amino- vagy amino-alkilcsoporttal helyettesílctl imidazol-l -il-csoport, helyettesitetlen vagy alkil- vagy amino-alkilcsoporttal helyettesített pirazol-l41-, 1,2,4-triazol-l-ilcsoport vagy helyettesitetlen vagy aminocsoporttal helyettesített tetrazol-l-il-csoport, és R3 a fenti, továbbá c vegyületek optikai izomerjei, különösen az (I) általános képletű vegyületek olyan (IR)-izomerjei, amelyekben az Rí 1-hidroxi-etil-csoport, ezen izomerek elegyei és sói.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rt hidroxi-metil-csoport vagy (1R)-1-hidroxi-etil-csoport, az R2 helyettesítetJen vagy alkil- vagy amino-alkilcsoporttal helyettesített imidazol-l-il-csoport, és R3 karboxilcsoport, alkanoil-oxi-metoxi-karbonil- vagy 1-(alkoxi-karboniloxi)-alkoxi-karbonil-csoport, és e vegyületek sói, különösen gyógyszerészetÜeg elfogadható sói.
A találmány szerinti eljárás mindenekelőtt a példákban felsorolt (1) általános képlet szerinti vcgyiilctekre és azok sóira vonatkozik, különösen a gyógyszerészetileg elfogadható sókra.
A találmány szerinti vegyületek önmagukban ismert eijársokkal állíthatók elő.
Az új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű ilid-vegyiiletet, amely általános képletben Rt és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és a funkciós csoportok előnyösen védett alakban állnak, R3 védett karboxilcsoport, Z oxigénatom vagy kénatom és X® háromszorosan helyettesített foszfoniocsoport, vagy kétszeresen észterezett foszfoncsoport egy kationnal együtt, gyűrűzárásnak vetünk aló; vagy
b) valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben Rt és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, ahol a funkciós csoportok előnyösen védett alakban állnak, és R3 védett karboxilcsoport, a háromértékű foszfor valamely szerves vegyületével kezelünk;
egy keletkezett (I) általános képletű vegyületben az R* csoportban adott esetben jelenlevő védett hidroxilcsoportot szabad hidroxilcsoporttá alakítjuk és/vagy adott esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületben az R3 helyén levő védett karboxilcsoportot szabad karboxücsoporttá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületben egy RJ csoporton levő védett aminocsoportot szabad aminocsoporttá alakítunk, és/vagy kívánt esetben az R3 szabad karboxilcsoportot 2-5 szénatomos alkanoiloxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoporttá vagy 1-[ 1-4 szénatomos alkoxi)-karboniloxi]-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoporttá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett (1) általános képletű vegyületet sóvá, vagy egy keletkezett sót szabad vegyületté alakítunk.
A (II), (III) és (X) általános képletű kiinduló
I
194 570 s0 vegyületekben a funkcionális csoportokat mint az Rj helyettesítő hidroxilcsoportját, valamint további, az R2 helyettesítőben fellelhető funkcionális csoportokat, hagyományos védőcsoportokkal, mint például a fentiekben említettekkel, védhetjiik.
a) Λ (II) képlet szerinti vegyület gyíírüzárása.
A (II) képletű kiinduló anyag X® csoportja a
Wittig-féle kondenzációs reakcióban használatos foszfonio- vagy foszfoncsoportok valamelyike, különösen triaril-, például trifenil-, vagy trialkilcsoport, például tri-(n-butil)-foszfonio-csoport, vagy valamely alkilcsoportokkal, például etilcsoporttal kétszer észterezett foszfonocsoport, ahol az X® jelölés a foszlönocsoport esetében egy erős bázis kationját is magában foglalja, különösen egy alkalmas fém- vagy alkálifém-iont, például lítium-, nátrium- vagy káliumiont. Előnyös X® csoportok egyfelől a trifenil-foszíonio-csoport és másfelől a dietii-foszfouo-csoport egy alkálifémmel, például nátriuinionnal együtt.
A (II) általános képletű foszfonovegyületekben a negatív töltést a pozitív töltésű foszfoniocsoport semlegesíti. A (II) képlet szerinti foszfonovegyületekben a negatív töltést az erős bázis kationja semlegesíti, ami a foszfono kiindulási anyag előállítási eljárásától függően például alkálifém-, például nátrium-, lítium-vagy káliumion teliét. A foszfono kiindulási anyagokat a reakcióba sóként visszük be.
A gyűrűzárás spontán módon, azaz a kiindulóanyagok előállítása során, vagy hevítés által következhet be, például 30 °C és 160 °C közötti, előnyösen 50 °C és 100 °C közöt(i hőfoktartományban. A reakciót előnyösen megfelelő inért oldószerben, mint alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogénben, például ciklohexánban, benzolban vagy toluolban, halogénezett szénhidrogénben, például metiíén-kloridban, éterben, például dietil-éterben, ciklikus éterben, például dioxánban, vagy tetrahidrofuránban, karbonsav-amidban, például dimetil-formamidban, dialkil-szulfoxidban, például dimetil-szulfoxidban vagy alkanolban, például etanolban, vagy ezek elegyében, s amennyiben szükséges, inért gázatmoszférában, például nitrogén alatt végezzük.
b) A (III) általános képletű vegyület gyíírüzárása.
A bárom vegyértékű foszfor egyik szerves vegyülete például a foszforossavból vezethető le és ennek különösen egyik észtere valamely kevés szénatomos alkanollal, például metanollal vagy etanollal és/vagy valamely adott esetben helyettesített aromás liidroxivegyületnek, például fenolnak vagy pirokatcchinnek, vagy ennek egy P(0Ra)- N-(Rp)2 képletű amid-észtere, ahol Ra és R|, egymástól függetlenül alkilcsoport, például metilcsoport vagy arilcsoport, például fenilcsoport. A háromértékű foszfor előnyös vegyliléiéi a trialkil-foszfitok, például trimetil-foszfit vagy trietil-foszfit.
A reakciót előnyösen valamely inért oldószerben, mint aromás szénhidrogénben, példáid benzolban vagy toluolban, éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban vagy kloroformban, 20 °C és 80 °C között, előnyösen 40 °C és 60 °C között végezzük, amelynek során a (III) általános képletű vegyület 1 mól egyenértéknyi mennyiségét 2 mól egyenértéknyi foszforvegyülettel reagáltatjuk. Előnyösen úgy hajtjuk végre a reakciót, hogy a (III) általános képletű vegyületet inért oldószerben felvéve a foszforvegyiiletet hozzácsepegtetjük, előnyösen ugyanazon inért oldószerben oldva, hosszabb idő leforgása, 2 4 óra Időtartam alatt.
Az eljárás egyik előnyös kivitelezési alakjában a (III) általános képletű kiindulóauyagot az alábbiak szerint megadott módon állítjuk elő és a terméket elkülönítés nélkül a reakcióelegyben reagáltatjuk a három vegyértékű foszfor szerves vegyületével, aminek során (I) képletű végtermékek keletkeznek.
Előnyösen olyan (II) és (111) általános képletű kiindulóanyagokat alkalmazunk, amelyek a különösen előnyösként megnevezett (I) általános képletű vegyietekhez vezetnek.
Az olyan (I) általános képletű vegyíiletben, amelyben egy vagy több funkciós csoport véried, ez.ckel a például védett karboxil-, hidroxi- és/vagy aminocsoportokat önmagában ismert módon szolvolízissel, különösen hidrolízissel, alkohol ízissei vagy acidolízissel vagy redukcióval, különösen hidrogenolízissel, vagy kémiai redukcióval, adott esetben szakaszosan vagy egyszerre szabadíthatjuk fel.
A találmány szerinti eljárással nyerhető olyan (1) általános képlet szerinti vegyíiletben, amelyben az R3 védett karboxilcsoportot tartalmaz, a védett karboxilcsoport önmagában ismert módon szabaddá tehető. így terc-alkoxi-karbonil- vagy a 2-es helyzetben háromszorosan szubsztituált szililcsoporttal vagy az l-cs lielyzetbcn alkoxicsoporttal helyettesített alkoxi-karbonil-csoportot vagy adott esetben szubsztituált difenil-metoxi-karbontl-csoportot például valamely karbonsavval való kezeléssel, mint hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval, adott esetben valamely nukleofil vegyület, mint fenol vagy anizol hozzáadásával szabad karboxilcsoporttá alakíthatjuk. Adott esetben helyettesített benziloxi-karbonil-csoportot például hidrogenolízissel, azaz bidrogénes kezeléssel valamely fémes hidrogénező katalizátor, mint például valamely palládiumkatalizátor jelenlétében hasíthatunk.
Adott esetben a megfelelően helyettesített beuzoiloxi-karbonil-csoportot, mint példáid a 4-nitro-bcnzoiloxi-karbonil-csoportot, kémiai redukció útján is, például alkálifémmel, például nátrium-ditionittal, vagy valamely redukáló fémmel, például ónnal, vagy fémsóval, mint például króm-(Il)-sóva, példáid kvóm-Il-kloriddal, általában valamely hidrogént leadó szer, ami a fémmel együtt a naszcens hidrogént előállítani képes, így egy megfelelő karbonsav, például adott esetben ecelsav, hangyasav vagy glikolsav, vagy valamely alkohol vagy tiol jelenlétében, előnyösen víz hozzáadásával alakítjuk szabad karbonsavvá. Egy allil-védőcsoport lehasítása például a palládium valamely vegyületével, például tétiakisz-(triΓοιιΐΙ-Γο8ζΠη)-ριιΙ1πtliunmial, trifenil-löszfin jelenlétében való rcagáltatásával és valamely karbonsav, például 2-etil-hexánsav vagy ilyen sav sójának hozzáadásával történhet. A fentiekben leírtak szerint redukáló fémmel vagy ilyen fémsóval való kezeléssel a 2-halogén alkoxi-karbonil-csoportot (adott esetben 2-bróm-alkoxi-karbonil-csoportnak megfelelő 2-jód-alkoxi-karbonil-cso-611
194 570 porttá való átalakítását követően) és/vagy aroil-metoxi-karbonil-csoportot szabad karboxilcsoporttá alakítanunk, miközben az aroil-metoxi-karbonil-csoport egy nukleofil, előnyösen sót képző reagenssel, mint például nátriiiin-liofcnolát vagy liánimn-jodid, is hasítható. Helyettesített 2-szilil-etoxi-karbonil-csoport a fluor-hidrogén valamely fluoridaniont képző sójával, mint például nátrium-fluoriddal, valamely makrociklikus poliéter („koronaéter”) jelenlétében való kezeléssel vagy egy szerves kvaterner bázis fluoridjával, például tetraalkil-fluoriddal, mint tetrabutil-ammónium-fluoriddal való kezeléssel, szabad karboxilcsoporttá alakítható. Egy szerves szilil- vagy sztannilcsoporttal, mint trialkil-szilil- vagy sztannil-csoport, észterezett karboxilcsoportot a szokásos szolvolízis útján, például vízzel vagy bármely alkohollal való kezeléssel tehetünk szabaddá. Egy 2-helyzetben alkil-szulfonil- vagy cianocsoportlal helyettesített alkoxi-karbonil-csoportot, például valamely bázikus szerrel való kezeléssel, mint alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy nátrium- vagy kálium-karbonát, alakíthatunk át szabad karboxilcsoporttá.
Másrészről az (I) általános képlet szerinti olyan vegyületek, amelyekben az R3 helyettesítő karboxilcsoport, olyan vegyületekké alakíthatók át, melyekben R3 a megadott észterezett karboxilcsoport. így a szabad karboxilcsoport például valamely észterezésre alkalmas alkohollal való átalakítással, észterezőszer, mint valamely karbodiimid, például diciklohcxil-karbodiimid, mint karbonil-diimidazol, észterezhető. Észterek úgy is előállíthatok, hogy valamely adott esetben a sav in situ létrehozott sójával egy alkohol reakcióképes észterével és valamely erős szervetlen savval, mint kénsav, vagy valamely erős szerves szulfonsavval, mint 4-toluolszulfonsavval reagáltatjuk. Továbbá sav-halogenidek, mint -kloridok (például oxalil-kloriddal való reagáltatás útján előállítva), aktivált észterek (N-hidroxi-nitrogén vegyületekkel, mint N-hidroxi-szukcinimiddel előállítva) vagy (például halogén-hangyasav alkil-észterekkel, mint klór-hangyasav-etil- vagy klór-hangyasav-izobutil-észterekkel vagy halogén-ecetsav-halogcnidekkel, mint triklór-ecetsav-kloriddal előállított vegyes anhidridek) is alkalmazhatók. Megfelelő alkoholokkal, adott esetben valamely bázis jelenlétében, mint piridin, valamely észterezett karboxilcsoporttá alakíthatók.
Az eljárás szerint nyert (I) általános képletű vegyiiletekben, amelyekben az R, helyettesítő és/vagy az R2 helyettesítő szubsztituensként védett hidroxilcsoportot tartalmaz, a védett hidroxilcsoport önmagában ismert módon szabad hidroxilcsoporttá alakítható. így például valamely megfelelő acilcsoporttal vagy szerves szilil- vagy sztannilcsoporttal védett hidroxilcsoport, ugyanúgy tehető szabaddá, mint egy megfelelően védett aminocsoport (lásd lentebb); egy trialkil-szilil-csoport, például telrabutil-aniinónium-fluoriddal és ecetsavval távolítható el (ilyen körülmények között a háromszorosan helyettesített szilil-etoxi-csoporttal védett karboxilcsoportok nem hasíthatok). Valamely 2-halogén-alkil-csoport és valamely adott esetben helyettesített benzilcsoport reduktívan hasíthatok.
Az eljárás szerint nyerhető olyan (I) általános képletű vegyület, amely védett aminocsoportot tartalmaz, ez önmagában ismert módon, például a védőcsoport fajtájától függően, előnyösen szolvolízis vagy redukció útján szabad aminocsoport Iá alakítható, így például a 2-halogén-alkoxi-karbonil-amino-csoport (adott esetben 2-bróm-alkoxi-karbonil-amino- vagy 2-jód-alkoxi-karbonil-amino-csoporttá való átalakítást követően), aroil-metoxi-karbonil-amino-csoport vagy 4-nitro-bcnziloxÍ-karbonil-amino-csoporl valamely megfelelő kémiai redukálószcrrel — például cinkkel — való kezeléssel, valamely megfelelő karbonsav, mint vizes ecetsav jelenlétében, vagy katalitikusán palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénnel hasítható. Aroil -metoxi -karbonil -amino-csoporto t ugyan csak valamely nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, mint nátriuin-tiofcnoláttal, és a 4-nitro-benzoiloxi-karbonil-amino-csoporlol ugyancsak alkálifémmel, például nátrium-ditionitíal való kezeléssel hasíthatjuk. Adott esetben helyettesített benzoil-karbonil-amino-csoportot például hidrogenolízis útján, azaz hidrogénnel való kezeléssel valamely megfelelő hidrogénező katalizátor, például valamely palládiumkatalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládÍum, trifenil-foszfin jelenlétében és valamely karbonsavval, például 2-etil-hexánsavval, vagy ennek valamely sójával való kezeléssel hasítható. Valamely szerves szililvagy sztannilcsoporttal védett aminocsoporttal például hidrolízissel vagy alkohol ízissei, valamely 2-halogén-alkanoilcsoportlal, például 2-klór-ncetil-csoporltal védett aminocsoportok tiokarbamidda! valamely bázis vagy tiokarbamid tiolát-sójának, mint alkálifém-tiolátnak jelenlétében és azt követő szolvolízissel, mint alkoholízis vagy hidrolízis útján hasíthatunk. Valamely 2-helyettesített szilil-etoxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoportot a fluor-hidrogénsav valamely fluorid-aniont képző sójával, mint például alkálifém-fluoriddal, például nátrium-fluoriddal, valamely makrociklikus poliéter („koronaéter”) jelenlétében vagy valamely szerves kvaterner bázis fluoridjával, mint tetraalkil-ammónium-fluoriddal, például tetra-etil-ammónium-fluoriddal lehet a szabad aminocsoporttá visszaalakítani. Ftnlimidocsoporí alakjában védett aminocsoportot hidrazinnal reagáltatva szabad aminocsoporttá alakíthatunk. Továbbá valamely ariltio-amino-csoportot nukleofil reagenssel, például kénessavval tudunk szabad aminocsporttá alakítani.
Valamely védett, különösképpen észtcrczetl, szül facsoportot védett karboxilcsoporttal analóg módon lehet szabaddá tenni.
Az (I) általános képletű vegyületekben lehetséges továbbá valamely R2 helyettesítőt más R2 helyettesítővé átalakítani.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit önmagukban ismert módon lehet előállítani. így az (I) általános képletű szabad karboxilcsoportot tartalmazó vcgyületekből l'énisókat képezhetünk a megfelelő szerves karbonsavak alkálifémsóival, például az a-etil-kapronsav nátriumsójával vagy szervetlen alkáli- vagy alkáli-földfémsókkal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy ammóniával vagy valamely megfelelő szerves aminnal történő kezeléssel, melynek során előnyösen a sztöchiometrikus mennyiségeket vagy a só7
-713
194 570 képző szer kis feleslegét alkalmazzuk. Λζ (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon nyerjük, például valamely megfelelő savval vagy valamely megfelelő anioncserélő szerrel való kezeléssel. Az (1) általános képlet szerinti vegyületek belső sói például a sók, például savaddíciós sók gyenge bázissal izoelektromos ponton való semlegesítésével vagy ioncserélőkkel való kezeléssel nyerhetők.
Λ sókat a szokásos módon lehet a szabad vegyiiJelckkó visszaalakítani, fém- és ammóniumsókat például megfelelő savval való kezeléssel és savaddíciós sókat például megfelelő bázikus szerrel való kezeléssel.
Az izomer vegyületek nyert elegyeit önmagukban ismert módszerekkel az egyes izomerekre választhatjuk szét. Így például a nyert racemátot optikailag aktív segédanyaggal reagáltatjuk, az ezáltal nyert két diasztereomer vegyület elegyét megfelelő fizikio-kémiai eljárásokkal (például frakcionált kristályosítás, adszorpciós kromatográfia) szétválasztjuk és az egyes diasztereomer vegyületeket ezután az optikailag aktív vegyületekké hasítjuk. Az antipódokká való szétválasztásra legalkalmasabbak azok a raccmátok, amelyek savas csoportot tartalmaznak, például az (I) képletű vegyületek azon változatának racemátjai, amelyekben R3 karboxilcsoport. Ezeket a savas racemátokat olyan elegyekké alakíthatjuk, amelyek a két diasztereomer sóból állnak, optikailag aktív bázisokkal, például optikailag aktív aminosav észtereivel vagy (-)-brucinnal, (+)-kinidinnei, (-)-kininnel, (+)-cinkoninnal, (+)-dehídroabíetil-aminnal vagy ezek N-mono- vagy Ν,Ν-dialkilezett származékaival.
A karboxilcsoportot tartalmazó racemátok esetén a karboxilcsoportot valamely optikailag aktív alkohollal, mint (-)-mentollal, (+)-borneoIlal, (+)- vagy (-)-2-oktanollni észlcrczzük, majd a kívánt diasztereomerek elválasztása után a karboxilcsoportot felszabadítjuk.
A racemátok szétválasztása során úgy is eljárhatunk, hogy a jelenlevő hidroxiesoportot optikailag aktív savakkal vagy ezek reakcíóképes, funkcionális származékaival észterezzük, miáltal a diasztereomer észterek keletkeznek. Ilyen sav például a (-)-abietinsav, D (+)- és L(-)-almasavn, N-acilezett optikailag aktív aminosavak, (+)- és (-)-kamfánsav, (+)- és (-)-ketopinsav, L(+)-azkorbinsav, (-f-)-kámforsav, (+)-kámfor-IO-szulfonsav, (béta), (+)- vagy (-)-alfa-bróm-káinfor-pi-szulfbnsav', D(-)-kinasav, D()-izoaszkorbinsav, D( )- és Lf-IJ-mandulasav, (-l )-l-mctoxi-ecetsav, D(-)- és L(+)-borkősav és mindezek di(O-benzoil)- és di(O-p-toluil)-származékai.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 védett karboxilcsoport és R) hidroxiesoporttal helyettesített alkilcsoport, optikailag aktív izocianátokkal, mint (+)- vagy (—)-l-fenil-ctil-izocianáttal. reagáltatva, diasztereomer uretánok elegyévé alakíthatók.
Bázikus racemátok, például az (I) általános képletű olyan vegyületek, amelyekben R2 helyettesítő aminocsoporttal szubsztituált, a felsorolt optikailag aktív savakkal diasztereomer sókat képeznek.
Az előállított diasztercomereknck optikailag aktív vegyületekre való hasítása ugyancsak ismert módszerekkel történik. A sókból a savakat vagy bázisokat 1 például erősebb savakkal vagy bázisokkal kezelve, szabadítjuk fel. Az észterekből és az uretánokból például úgy nyerhetjük a kívánt optikailag aktív vegyületeket, hogy alkálikus hidrolízist végzünk vagy komplex hidriddel, mint lítium-alumínium-hidriddel, redukálunk.
A racemátok szétválasztásának további módszere abból áll, hogy optikailag aktív adszorpciós rétegeken, például nádcukron, kromatografáhiuk.
Egy harmadik módszer szerint a raccmátokat optikailag aktív oldószerekben oldjuk és a nehezen oldható optikai antipódokat kristályosítjuk.
Egy negyedik módszer az optikai antipódoktiak biológiai anyaggal. mikroorganizmusokkal vagy izolált enzimekkel szembeni eltérő reakcióképességét használja.
Egy ötödik módszer szerint a racemátokat feloldjuk és az optikai antipódok egyikét a fentebbi módszerek valamelyikével nyert csekély mennyiségű anyaggal való beoltásával kristályosítja ki.
A (II) és (Hl) általános képletű kiindulási vegyületeket az 1. képletsorban megadott módon állíthatjuk elő.
I. lépés (V) általános képletű tioazctidinont nyerünk, ha valamely (IV) általános képletű vegyületet egy -S-C(=S)-R2 csoport bevezetésére képes vegyülettel reagáltatunk.
A (IV) általános képletű kiindulóanyagban W jelentése nukleofug, —S-C(=S)- R2 csoporttal kicserélhető gyök. Ilyen W gyök például az aciloxicsoport, Ro SO2 szül fon il-gyök, ahol Ro valamilyen szerves gyök, azidocsoport, vagy halogénatom. Egy aciloxi maradékban W acilcsoport, például valamely szerves karbonsav maradéka és például alkanoilcsoportot, például acetil- vagy propionilcsoportot, adott esetben helyettesített benzoilcsoportot, például benzol!- vagy
2,4-dinitro-benzoil-, vagy fenil-alkanoilcsoportot, mint például fenil-acetil-csoportot jelent. Valamely R0-SO2 szulfonilcsoportban Ro például adott esetben liidroxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, mint metil-, etil-, 2-hidroxi-etil-, l-hidroxi-prop-2-il- vagy 1 -liidroxi-2-metil-prop-2-il-, benzilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenil-, mint fenil-, 4-bióm-fenilvagy 4-mclil-rciiil·, bróin-l'cnil-, mint fenilcsoport, 4-bróm-fenil-csoport vagy 4-metiI-feniI-csoport. A W halogénatom például brómatom, jódatom, különösképpen klóratom. W előnyösen metil-vagy 2-hidroxí-etil-szulfonil-.vagy acetoxicsoport vagy klóratom.
Egy, az S C(-=S) R2 maradékot bevezető vegyület például valamely R2 -C(=Z) Síi képletű sav vagy különösen annak valamely sója, például aikálifémsója, így nátriumsója vagy káliumsója. A helyettesítés valamely szerves oldószerben, így egy aikanolban, például metanolban vagy etanolban, valamely alkanonban, például acetonban, alkán-karbonsav-amidban, például ditnctil-forniamldban, ciklikus éterben, például (etrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy valamely hasonló inért oldószerben végezhető el. A reakciót általában szobahőfokon játszatjuk le, de dolgozha-815
194 570 tünk megemelt vagy alacsonyabb hőfokon is, például 0 °C és 40 °C között. A jódhidrogénsav vagy tiociánsav valamely sójának, hozzáadásával például valamely alkálifémsónak, így nátriumsónak hozzáadásával a reakció meggyorsítható.
A belépő —S—C(=S)—R2 csoportot az R] csoport előnyösen a transz-helyzetbe irányítja. Ebből eredően; (3S, 4R)- és (3S, 4RS)-konrigurációjú (IV) általános képletű kiindulóanyagok egyaránt alkalmazhatók. Noha túlnyomó mértékben a transz-izomerek képződnek, mégis előállhatnak a clsz-izomerek kisebb menynyiségei is. A cisz-izomerek elválasztása - mint fentebb leírtuk hagyományos módszerekkel, különösen kromatografálással és/vagy kristályosítással történik.
(IV) általános képletű megfelelő kiinduló vegyületeket ír le például a 82 113 sz. európai szabadalmi bejelentés, a 3,224. 055 sz. Német Szövetségi KÖztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat, valamint a 3, 013.997 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat.
2. lépés
A (III) általános képletű kiindulóvegyilletet úgy nyerjük, hogy (V) általános képletű azetidinont R3 -COOH képletű savval vagy különösen ennek valamely reakcióképes származékával, így észterrel vagy savhalogeniddel, például savkloriddal, 20 °C és 80 °C, előnyösen 40 °C és 60 °C között, valamely olyan inért oldószerben, amelyről a (III) képletű vegyületek (I) képletű vegyületekké való átalakításánál említés történt, reagáltatunk. Savhalogenid használata esetén előnyösen savmegkötőszer, így tercier alifás amin, például trietil-amin, aromás amin, például piridin, vagy különösen valamely alkálifém- vagy alkáli-földfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, például kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát jelenlétében dolgozunk.
3. lépés ! A (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben Xo reakcióképes észterezett hidroxiesoport, különösen halogénatom, például klór- vagy brómatom, vagy szerves szulfoniloxicsoport, például alkánszulfoniloxi-, így metánszulfoniloxi-csoport, vagy áril-szulfoniloxi-, például benzol- vagy 4-metil-benzolszulfoniloxi-csoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet egy OIIC R3 glioxilsav vcgyülcttel vagy annak megfelelő származékával, így hidrátjával, hemihidrátjával vagy félacetáljával, például egy alkanollal, így metanollal vagy etanollal képzett félacetáljával reagáltatunk, és a nyert (VI) általános képletű vegyületben, ahol Xo jelentése hidroxiesoport, a hidroxiesoportot reakcióképes, észterezett hidroxicsoporttá alakítjuk át.
A (VI) általános képlet szerinti vegyületeket rendszerint a két izomer [a —CH(R3) Xo molekularészre vonatkozóan] elegyeként kapjuk meg. Ebből a ί
tiszla izomereket is szétválaszthatjuk, például kromatográfiásan,
A glioxilsav-észter vegyület rákapcsolódása a laktam gyűrű nitrogénjére az (V) általános képletű vegyületben szobahőfokon, vagy amennyiben szükséges, melegítéssel, például 100 °C körül, célszerűen kondenzálószer távollétében zajlik le. Amennyiben a glioxilsav-észter vegyület hidrátját használjuk, víz keletkezik, amelyet szükség esetén desztiliációval, például azeotrop desztiliációval, vagy valamely dehitratálószert, például molekulaszűrőt használva távolítunk el. Előnyösen megfelelő oldószerben, mint például dioxánban, toluolban vagy dimctil-rormamidbau, vagy valamely oldószerelegyben, és amennyiben kívánatos, vagy szükséges, inért gáz-atmoszférában, például nitrogén alatt dolgozunk.
Valamely (VI) általános képletű vegyület Xo hidroxiesoportjának Xo reakcióképes észterezett hidroxiesoporttá való átalakítását alkalmas észterezőszerrel való kezeléssel, például valamely tionil-halogeniddel, például -kloriddal, valamely foszforoxi-lralogeniddel, különösen -kloriddal, valamely halogén-foszfónium-halogeniddel, mint trifenil-foszfónium-dibromiddal vagy -dikloriddal, vagy megfelelő szerves szulfonsav-halogeniddel, mint -kloriddal, előnyösen bázikus, elsősorban szerves bázikus szer jelenlétében, mint valamely alifás tercier amin, például trietil-amin vagy diizo-propil-amin, vagy valamely piridin típusú heterociklusos bázis, például piridin vagy kollidin jelenlétében végezzük. Előnyösen megfelelő oldószerben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy oldószerelegyben, szükség esetén hűtés mellett, például 30 °C és +30 °C között, adott esetben inért gáz, mint nitrogénatmoszférában dolgozunk.
4. lépés
A (II) általános képletű kiindulóanyag úgy állítható elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet megfelelő foszfin-vegyülettel, például trialkil-foszfinnal, például tri-(n-butil)-foszfinnal, vagy triaril-foszfinnal, például trifenil-foszflnnal, vagy valamely alkalmas foszfitvegyiilettel, például alkáliférn-dialkil-foszflttal, például dietil-foszfittal kezelünk, és a kapott (II) általános képletű vegyületben adott esetben az Rz gyököt egy másik R2 gyökre cseréljük ki.
A (VI) általános képletű vegyidet (II) általános képletű vegyületté való átalakítását előnyösen valamely inért oldószerben, például szénhidrogénben, például ciklohexánban vagy benzolban, vagy éterben, például dioxánban vagy oldószerelegyben végezzük. A reakcióképességtől függően hűtés mellett vagy emelt hőfokon, -10 °C és +100 °C között, előnyösen 20 °C és 80 °C között és/vagy inért gáz-, mint nitrogénatmoszférában dolgozunk. Az oxidációs folyamatok gátlására az elegyhez valamely nntioxidáns, például lűdrochinon katalitikus mennyisége adható. Ezen kívül rendszerint bázikus szer, például valamely szerves bázis, például amin, így trietil-amin, diizopropil-etil-amin, piridin, lutidin vagy „polisztirol-Hünig-bázis” vagy szervetlen bázis, például alkálifémkarbonát, például nátrium- vagy kálium-karbonát
-917
194 570 jelenlétében dolgozunk, ahol először a (11a) általános képlet szerinti foszfóniumsó keletkezik, amelyben X' foszfonocsoport vagy foszfoniocsoport és egy anion, attól függően, hogy X mit jelent, így például amennyiben kloridion, ez azt jelenti, hogy a foszfóniumsó (II) általános képletű ilid-kiindulóanyaggá fog átalakulni. Lehetséges bázis távollétében is dolgozni, melynek során a (Ila) általános képletű vegyületet, különösen a megfelelő foszfonovegyületet elkülöníthetjük és azt az (I) általános képletű végtermék előállítása során in situ átalakíthatjuk a (II) általános képletű kiindulóanyaggá.
A kapott (II) általános képletű vegyületben az R2 gyök más R2 gyökre cserélhető ki. Ehhez olyan (11) általános képletű vegyületet, amelyben R2 könnyen kicserélhető azaheterociklusos maradék, például adott esetben helyettesített imidazol-l-il, 1,2,3-triazoI-l-il,
1,3,4-triazol-l-il, 1,2,4-triazol-l-il, tctrazol-1-il vagy tetrazol-2-il csoport, egy olyan R2Tl általános képletű vegyület három-tízszeres közötti feleslegével reagáltatunk, amelyben R2 az R2-től különböző, de jelen találmányban foglaltaknak megfelelő telítetlen azaheterociklusos gyök. A reakciót inért oldószerben vagy oldószerelegyben, például valamely gyűrűs éterben, például dioxánban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, szobahőfokon vagy enyhén emelt vagy csökkentett hőmérsékleten, például 10 °C és 50 °C között végezzük.
5. lépés
A (II) általános képletű vegyületet továbbá úgy is nyerhetjük, hogy valamely (VII) általános képletű merkaptidot, ahol M fémkationt jelent, az R2 — C(=S) gyököt bevezető acilezőszerrel kezelünk.
A (VII) általános kcpletű kiindulási anyagban az M fémkation például vagy M2+/2 képletű, ahol M+ különösen ezüstkation és M2 + különösen valamely átmeneti fém, például réz, ólom vagy higany kétértékű kationját jelenti.
Valamely R2 -C(=S) gyököt bevezető acilezőszer például az R2 -C(=S)—OH sav vagy különösen ennek valamely reakcióképes funkcionális származéka, így savhalogenidje, például -kloridja vagy -bromidja, vagy hidrazidja vagy anhidridje, vagy valamely S=C(R2)2 általános képletű vegyülete, amelyben az R2 azahetcrociklusos gyök egy györűnitrogénatomon keresztül kötődik a tiokarbonil-csoporthoz.
Az acilezcs akkor következik be, amikor az R2 -C(=S)-OH képletű sav valamely reakcióképes funkconális származékát, például a savkloridot egy inért oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, például metilén-kloridban, vagy éterben, például dietil-éterben vagy dioxánban, szobahőfokon vagy : fűtés vagy hűtés közben, például —50 °C és +60 között, különösen kb. —30 °C és kb. +20 °C közölt, reagáltatjuk.
Az S=C(R2) képletű tiokarbonilvegyülettel való acilezés intert oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban, valamely gyűrűs éterben, így tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, szobahó'fokon, vagy csökkentett liő10 fokon, például -30 °C és +30 °C között, különösen kb. 0 °C és 20 °C között történik.
A (VII) általános képletű kiindulóvegyületek például úgy állíthatók elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületet egy tioalkán-karbonsav, például tioecetsav vagy trifenil-metil-merkaplán valamely alkálifém sójával, például nátriumsójával, (Vili) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben W' trifenil-metiltio- vagy alkanoiltiocsoport, például acetiltiocsoport, ezt a 3. és 4. reakciólépésekben leírt eljárással analóg módon (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk és ezt bázis, például piridin vagy tri-(n-butÍl)-amin jelenlétében, alkalmas oldószerben, például dietil-éterben vagy metanolban egy MA képletű sóval reagáltatjuk, amely sóban M jelentése a fenti, de különösen ezüst kation, A pedig egy szokásos anion, amely az MA só oldódását a választott oldószerben elősegíti, például nitrát-, acélát- vagy fluoridanion.
Az S=C(R2)2 általános képletű tiokarbonilvegyületek, ahol az R2 gyök gyűrűje nitrogénen keresztül kötődik a tiokarbonil csoporthoz, ismertek, vagy előállíthatok oly módon, hogy R2-H általános képletű vegyületet, ahol a hidrogénatom az R2 maradék egyik gyűrű-nitrogénjéhez kötődik, erős szervetlen bázissal, például nátrium-hidridde! sóvá, például az Na® R2° képletű nátriumsóvá, vagy bázis jelenlétében valamely trialkil-halogén-szilánnal, például trimetil-klór-szilánnal trialkil-szilil-származékká alakítjuk és ezt tiofoszgénnel reagáltatjuk.
A (II) általános képletű ilideket közvetlenül alávethetjük gyűrűzárási reakciónak az (I) általános képletű végtermékek előállítására. Lehetséges azonban az olyan (II) általános képletű vegyületekből, amelyekben Rj védett hidroxicsoporttal, például hidrolitikusan könnyen hasítható védett hidroxi-csoporttal, például triszubsztituált szililoxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, előbb a hidroxi-védőcsoportot lehasítani, majd ezután a nyert (II) általános képletű vegyületet, amelyben Rí hidroxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, a gyűrözárási reakcióba közvetlenül bevinni.
A (II) általános képletű vegyületben egy könnyen kicserélhető R2 maradékot aszimmetrikusan helyettesített, legalább két nitrogénatomot tartalmazó azaheterocíklusos maradékkal, vagy legalább három nitrogénatomot tartalmazó - melyek közül kettő szomszédos helyzetű — helyettesítetlen azaheterociklusos maradékkal történő kicserélésekor, két izomer termék keletkezhet. így például valamely (II) képletű vegyület, 4-metil-imidazollal vagy annak valamely sójával való reagál tatásával 4-metil- vagy 5-metil-imidazol-l -ilgyököt tartalmazó terméket kaphatunk. A találmány szerinti eljárásnak megfelelően egy megfelelő közbenső terméknek 4-helyzetben szubsztituált imidazollal való reagáltatásával előállított imidazol-l-il-penem-vegyiiletek a vékonyréteg-kromatogram szerint homogének és a spektroszkópiai vizsgálatok alapján feltehetően 4- (és nem 5-) helyzetben szubsztituált imidazol-l-il-gyököt tartalmaznak. A 4-helyzetben helyettesített imidazol-l-il-penem-vegyületek kedvezményezett keletkezését sztérikus okok is alátámasztják, Minden esetre az egyértelmű szerkezeti bizonyítékok, például Röntgen szerkezeti analízis létrejöttéig
-1019
194 570 az a lehetőség sincs teljesen kizárva, hogy nevezett vegyületek egy 5-helyzetben szubsztituált imidazol-l-il-gyököt tartalmaznak.
A (11)-(VII) általános képletű vegyületekben található funkcionális csoportokat védett funkcionális csoportokká vagy a már védetten előforduló funkcionális csoportokat szabad- vagy másféleképpen védett csoportokká lehet átalakítani. Ezen túlmenőleg a (II), (III), (V) és (VI) általános képletű vegyületekben valamely R2 gyök más R2 gyökké alakítható át.
Ezeknél az átalakításoknál a molekulában található további helyettesítők figyelembevételével ugyanazok a módszerek alkalmazhatók, mint amilyenek az (I) általános képletű vegyületekké való átalakítást célzó megfelelő módszerekként megadásra kerültek. 15
Az 1. képletsorban a (II), (III) és (V)-(VII) általános képletű vegyületek előállítására leírt eljárások, valamint az (1) általános képletű végtermék előállí fására megadott eljárások optikailag inaktív vegyületekkel is kivitelezhetek és mint a fentiekben leírtuk, 20 az eljárás tetszés szerinti lépésében nyert diasztereomerek Negyéből vagy raceinátból, a találmány szerinti eljárással az optikailag aktív izomerek elkülöníthetők.
Előnyösen olyan kiindulási vegyületeket és reakciókörülményeket választunk meg, amelyek az 25 előbbiekben különösen előnyösnek bemutatott vegyületekhez vezetnek.
Az (1) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak vagy közbenső termékeit képezhetik olyan vegyületek előállításának, 30 amelyek előnyös farmakológiai tulajdonságuk folytán felhasználásra kerülhetnek. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, hidroxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, és R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és az ilyen vegyületek 35 gyógyszerészetileg elfogadható sói baktériumellenes hatásúak. így például hatékonyak in vitro Gram-pozitív és Gram-negatív kokkuszok, például Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae és Streptococcus faecalis és 5 Gram-negatív bacillusok, mint Anterobacteriaceae, Haemophilus influenzáé és Pseudomonas aeruginosa ellen, és anaerob kórokozók ellen, például Bacteroidcs sp. esetében, 0,02-től 8 pg/ml minimális koncentrációban hatékonyak. In vivő például Staphylococcus aurcus-szal szisztematikusan fertőzött egéren, a találmány szerinti vegyületek ED50 értékei szubkután alkalmazásnál kb. 4,5 és 100 mg/kg közöttiek.
A következő vegyületek minimális hatékony koncentrációját (MIC) vizsgáltuk:
(5R, 6S)-2-(benzimidazol-l-il)-6-hidroxietil-2-peneni-3-karbonsav-nátriumsó (1), (5R, 6S)-2-(pirazol-l -il)-6-hidroxietil-2-pencm-3-karbonsav-nátríumsó (2), (5R, 6S)-2-(triazoI-i-il)-6-hidroximietl-2-penem-3karbonsav-nátriumsó (3), (5R, 6S, 8R)-2-(imidazol-1 -il)-6-hidroxietil-2-pciem-3-karbonsav-nátriumsó (4), (5 R, 6S)-2-(pírról-1 -il)-6-hidroxime til-2-penem-3 karbonsav-nátriumsó (5), (5R, 6S)-2-(4/5/-metoxi-imidazol-l -il )-6-li idroxieti!-2-peneni-3-karbonsav-nátriumsó (6), (5R, 6S)-2-(4/5/-aminoetil-imidazo!-l -il)-6-hidroxistil-2-penem-3-karbonsav (7), (5R, 6S)-2-(4, 5-diinetil-imidazol-l-il)-6-hidroximetil-penem-karbonsav-nátriumsó (8), (5R, 6S)-2-[4-(2-amino-metoxikarbonil-etil)-imidazol-I -ilj-ó-hidroximetil-penem-karbonsav (9).
A kapott értékeket az 1. táblázat szemlélteti:
7. táblázat
Mikroorganizmus 1 2 3 vegyület (MIC,pg/ml) 4 5 6 7 8 9
Staphylococcus aureus I0B 0,05 0,1 0,2 0,01 0,5 0,05 0,01 0,05 0,1
Staphylococcus aureus 2999 i+p+ 0,05 0,1 0,5 0,05 1 0,05 0,02 0,1 0,2
Staphylococcus aureus A124 0,2 0,2 2 0,05 2 0,01 0,05 1 1.
Staphylococcus aureus Wood 46 0,05 0,1 0,2 0,01 0,5 0,05 0,01 0,05 0,1
Streptococcus pneumoniae Aronson 0,01 0,05 0,1 0,01 0,2 0,02 0,1 0,01 0,07
Streptococcus pneumoniae III/84 0,01 0,1 0,1 0,01 0,2 0,02 0,01 0,05 0,07
Neisseria meningitidis 1316 0,1 0,02 0,2 0,02 0,1 0,2 1 0,2 2
Neisseria gonorrhoeae 1317/4 0,05 0,01 0,5 0,05 0,1 0,2 0,5 0,2 1
Escherichia coli 205 • 4 1 2 0,5 2 1 2 0,2 4
Escherichia coli 16 8 2 8 0,5 8 1 1 2 4
Escherichia coli 2018 8 1 1 0,2 2 0,5 0,5 0,2 2
Escherichia coli B 1385 16 2 2 0,5 4 1 1 0,2 2
Klebsiella pneumoniae 327 1 1 0,5 0,1 2 0,5 0,5 0,1 2
Serratia marcescens 344 .64 4 8 1 16 4 4 4 1
Enterobacter cloacac P99 32 2 2 0,1 8 1 I 2 4
Enterobacter clóacae 13047 64 4 4 0,5 32 2 2 4 16
Morganella morganii 2359 8 2 8 1 4 2 4 1 8
-1121
194 570
Az 1. táblázat folytatása
Mikroorganizmus 1 2 3 vegyület (MIC,pg/ml) 4 5 6 7 8 9
Staphylococcus aureus 10B AN 0,5 0,1 0,5 0,02 1 0,05 0,01 0,1 , o,i
Escherichia coli 205 AN 2 1 n.b. n.b. 2 0,5 2 0,2 4
Clostridium perfringens 194 AN 4 0,5 2 0,2 4 0,5 0,5 0,5 8
Bactcroidcs fragilis L01 AN 0,5 0,1 0,2 0,01 0,5 0,05 0,1 0,2 0,5
n.b.: nem határoztuk meg
Az új vegyületeket orális vagy parenterális alkalmazású antibiotikumként, például megfelelő gyógyszerformákban fertőzéses betegségek kezelésére használhatjuk.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben legalább egy funkciós csoport védett formában található, a fentebb megnevezett (I) képletű, gyógyszertanilag hatásos vegyületek előállítására közbenső termékként használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított farmakológiailag hasznosítható vegyületek például gyógyszerkészítmények előállítására használhatók, amelyek a hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal együtt tartalmazzák, amelyek orális vagy parenterális, azaz intramuszkuláris, szubkután vagy intraperitoneális adagolásra alkalmasak.
Orális alkalmazásra tablettákat vagy zselatin kapszulákat használunk, amelyek a hatóanyagot hígítóanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicínnel és csúsztató anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy ezek sóival, így magnéiziumvagy kaiciumsztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták tartalmaznak még kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőket, így kukorica-, búza-, rizs- vagy Maranta-keményítőt, zselatint, tragakantot, metilccllulózt, nátrium-karboxi-metil-ceHulózt és/vagy polivinil-pirrolidont, és — amennyiben kívánatos — szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat, vagy sóit, így nátrium-alginátot és/vagy pczsgésl előidéző keverékeket vagy adszorpciós szereket, színezékeket, ízanyagokat vagy édesítőszereket.
Parenterális alkalmazásra elsősorban az infúziós oldatok felelnek meg, ezek előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, vagy például ezek liofilizált készítményekből közvetlenül felhasználás előtt készíthetők, amely liofilizált készítmények a hatóanyagot egyedül vagy valamely vivőanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák. Az ilyen készítmények előzetesen sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, oldást segítő- és/vagy emulgeálószereket, az ozmotikus nyomás szabályozására sókat és/vagy pufferokat tartalmaznak.
A gyógyszerkészítmények, amelyek kívánt esetben '5 további farmakológiailag értékes anyagokat is tartalmazhatnak, önmagukban ismert módszerekkel, például hagyományos keverési-, oldási és liofilizálási eljárásokkal állíthatók elő és 0,1 %-tól 100 %-ig, külö2Q nősen 1 %-tól 50 %-ig, a liofilizátumok 100 %-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot.
A fertőzés fajtájától és a fertőzött szervezet állapotától függően (orálisan vagy parenterálisan) 70 kg súlyú melegvérűcknél (ember és állat) napi adagként 100 mg-tól 1 g-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot használunk.
A következő példák a találmány szerinti eljárás kivitelezését szemléltetik.
A példákban a hőmérsékletet Celsius fokban 3θ adjuk meg.
A példákban használt rövidítések a következők:
VK vékony réteg-kromatográfia,
IR infravörös spektrum, 3g UV ultraibolya spektrum,
THF tetrahidrofurán.
1. példa (5R, 6S)-2-/imidazol-1 -il)-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észter
3 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-[(imidazol-l -il)-tiokarboniItio]-2-oxo-azetidin-l -il] -2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert 500 ml abszolút toluolban 5 órán át vissza folyató hűtővel argon alatt kcvcrlctés közben forralunk. Lehűtés után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (futtatószer: toluol-etil-acetát, 4:1); VK (szilikagél-ecetsav-észter): Rf = 0,4; IR (CH2 Cl2): 1790,1715,1590 cm1.
A kiindulóanyagot a következők szerint lehet elő55 állítani:
a) (3S, 4R)-3-terc-Butil-difnetil-szililoxi-metil)-4-trifenil-rnetiltio-azetidin-2-on 60 12,5 g trifenll-metil-merkaptánt 0 °C-on 70 ml metanolban szuszpendálunk és 10 percen át megosztott adagokban összesen 2,2 g 55 %-os olajos nátriuin-hidrid szuszpenziót adunk hozzá. Ezt követően 30 pergg cen át csepegtetjük az elegyhez 11,1 g (3S, 4R)-312
-1223
194 570
-(terc-biitil-dimetil-szililoxi-metil) - 4 -metil-szulfonil-azetidin-2-on (82 113 sz. európai szabadalmi bejelentés) 70 ml aceton és 70 ml víz elegyében készített szuszpenzióját. 30 perces 0 °C-on és egy órás szobahőfokon való kevertetés után a reakcióelegyet rotációs bepárlón bepároljuk. A szerves oldatot sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a cím szerinti vegyületet nyers formában kapjuk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk (futtatószer toluol/ /etil-acetát 10:1).
VK (toluol/ecet-észter 19:1): Rf = 0,64;
ÍR (metilén-diklorid): 3390, 1761,835 cm’1.
b) 2-[(3S, 4R)-3-terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil)~4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l-il]-2-hidroxiecetsav-allil-észter
8,4 g (3S, 4R)-3-terc-butil-dimetil-sziliIoxi-metil)4-trifenil-metiltio-azetid'n-2-onhoz és 8,23 g glioxilsav-allil-őszter-etil-hemiacetállioz 170 ml toluolban 27 g 4Á molekulaszitát adunk és tíz órán át 55 °C-on kevertetjük. Szűrés és bepárlás után (rotációs bepárlón, csökkentett nyomáson) a nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (futtatószer toluol/ /ctil-acetát 95:5).
VK (szilikagél, toluol/etil-acetát 10:1): Rf = 0,37 és 0,27; .
IR (CH2 Cl2 ): 3530,1760, 1745 cm’1.
okiunk és szobahőfokon 70 ml 0,5 mól vizes ezüst-ritrát oldatot adunk hozzá. Ezt követően cseppenkánt hozzáadjuk 3,6 ml tributil-amin, 0,18 ml trifluor-ecetsav és 25 ml éter elegyét, majd a reakcióelegyet további 20 percen át kevertetjük. A szilárd aiyagot kiszűrjük, éterrel, vízzel és újra éterrel mossuk. A szilárd anyagot tisztítás céljából 40 ml éter és 40 inl víz elegyében feliszapoíjuk, leszűrjük és szárítjuk.
ÍR (CH2C12): 1760,1620 cm’1.
e) 2-\(3S, 4R)-3-terc-Bu!il-dimelil-szi/iloxi-inelil)-4-[(imidazol-l-il)-tiokarboniltio\-2-oxo-azelidin-l-il]-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter
4,27 g 2-((3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) - 4-mcrkapto-2-oxo-azctidiii-l-ilJ -2- trifenil-foszror-anilidén-ecetsav-2-allil-észter-ezüstsót 40 ml abszolút metilén-kloridban oldunk és 2,14 g 1 ,l’-tiokarbonil-diimidazol 40 ml abszolút metilén-kloridos, 0 °C-ra lehűtött oldatához adjuk. A szuszpenziót
2,5 órán át 0 °C-on kevertetjük, majd Hyflon szűrjük. Λ sárga oldatot vízsugárszivattyú vákuumjában bepároljuk és a nyert maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (luttatószer loluol/ctil-acetát 05:5-től 80:20-ig).
VK (szilikagél, toluol/etil-acetát): Rf= 0,45;
IR (CH2C12): 1760, 1620,1105 cm'1.
c) 2-[(3S, 4R)-3-(terc-Butíl-dimetil-szililoxi-metil)-4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter
604 mg 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l-il] -2-hidroxi-ecetsav-allil-észter 5 ml tetraliidrofurános oldatához kevertetés közben —15 °C-on 5 percen belül egymást követően 80 pl tionil-kloridot és 88 pl piridint adunk hozzá. A fehér szuszpenziót egy órán át —10 °C-on kevertetjük és Hyflon szűrjük. A maradék toluolos mosása után rotációs bepárlón bepároljuk az oldatot. A maradékot 3 ml dioxánban oldjuk, 293 g trifenil-foszfint és 0,13 ml lutidint adunk hozzá és 115 °C-os fürdőn 2 órán át kevertetjük. Az elegyet Hyflon szűrjük és a maradékot toluollal mossuk. Az egyesített szürleteket bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva (futtatószer toluol/etil-acetát 95: 5) a tiszta terméket nyerjük.
VK (szilikagél, toluol-etil-acetát 1:1): Rf = oj g;
IR (CHíCLz): 1745,1605 cm’1
d) 2)(3S, 4R)-3-(terc-Butil-diineíU-szililoxi-nieíH)-4-merkapto-2-oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter-ezüstsó
7,5 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxl-metil)-4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l-il] -2-trifenil -foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert 87 ml éterben
2. példa (5R, 6S)-2-(Imidazol-l-il)-6-bidroxi-metil-2penem-3-karbonsav-allil-észter
105 mg (5R, 6S)-2-(imidazol-1 -il)-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-peneio-3-karbonsav-allil-csztcrt
2,7 ml THF-bcn oldunk, -70 °C-ra hű tj ük és egymást követően 0,11 ml ecetsavat és cseppenként 10 perc alatt 5,9 ml THF-ben készített 0,1 mól tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adunk hozzá. A hűtést eltávolítjuk és a reakcióelegyet lassan szobahőrokra hagyjuk felmelegedni. 2,25 órán át szobahőfokon való tartás után a reakcióelegyet rotációs bepárlón besűrítjük és etil-acetátban, valamint vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer toluol/etil-acetát 3: 1-től 1:3-ig).
VK (szilikagél, etil-acetát): Rf = 0,14;
IR (CH2C12):3600, 1790, 1590 cm’1.
3. példa (5R, 6S)-2-(Imidazol-l-il)-6-hidroxi-metil-2-penem-karbonsav-nátriumsó
0,38 g (5R, 6S)-2-(imidazol-1 -il)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-allil-észtert 16 ml abszolút THF13
-1325
194 570 ben oldunk, -10 °C-ra hűtjük és 40 mg tetrakisz-(trifenil-foszftn)palládiumot és 0,4 ml tributil-ón-hidridet adunk hozzá. -10 °C-on 20 percig kevertetve 86 μί ecetsavat adunk hozzá, és ugyancsak —10 °C-on 10 percig tovább kevertetjük. Rotációs bepárlón való besűrítés után a maradékot víz/etil-acetát elegyben felvesszük, lehűtjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, etil-acetáttalk kétszer mossuk és rotációs bepárlóban való besűrítés után XAD-2-oszlopon tisztítjuk (futtatószer:víz). Az egyesített frakciókat liofilizáljuk.
VK (fordított fázisú Opti UCPj2, víz/acetonitril): Rf = 0,57;
UV (víz): lambda,nax =310 nm.
4. példa (5R, 6S)-2-(Pirazol-I-il)-6-(terc-butil-diiiietil~szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észter
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 84 ing 2-[(3S, 4R)-3-(terc-buti!-diinetil-szililoxi-inetil) - 4 - [(pirazol-l-il)-tio-karboniltioj-2-oxo-azetidin - 1 -il] -2-trifenilroszfor-nr.ilicén-ecetsav-aÍ!iI-csztert a címvegyiilctté alakítunk át.
IR (metilén-klorid): 1785, 1705, 1580 cm1.
A kiindulóanyagot a következők szerint állíthatjuk elő:
Az 1, példa e) fázisában leírtakhoz hasonlóan 0,21 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-sziiiloxi-metil)-4-merkapto-2-oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil-anilidén-ecetsav-allil-észter ezüstsóját l,l'-tiokarbonil-dipirazollal reagáltatva a cím szerinti vegyületté alakítjuk.
IR (metilén-klond): 1750, 1615 cm'1.
5. példa (5R, 6S)-2-fPirazoi-l-il)-6-hidmxi-metil-2-penem-3-karbonsav-allil-észter
A 2. példában leírtakhoz hasonlóan 50 mg (5R, 6S) -2- (pirazol-1 -i')-6-(terc-butil-dimetil- szililoxi-mctil)-2-penem-3-karbonsav-a!lil-észtert a címbeli vegyületté alakítunk.
IR (metilén-klorid): 3600, 1758,1710,1580 cm1.
ő. példa (5R, 6S)-2-(Pirazol-l-il)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó
A 3. példában leírtakhoz hasonlóan 130 ing (5R, 6S)-2-(pirazol-l-il)-6-hidroxi-metil -2- penem-3-karbonsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk.
UV (víz):íambdamax = 312 nm.
! 7. példa (5R, 6S )-2-(1,2,4-Triazol-I-il)-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észter
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 102 ing 2-[3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-sziIiioxi-metil)-4-[(l,2,4-triazoI-l-iI)-tio-karboniltio] -2- oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert a címbeli vegyületté alakítunk át.
IR (metilén-klorid): 1795, 1710, 1585 cm'1.
A kiindulóanyagot a következők szerint állíthatjuk elő:
Az 1. példa e) fázisában leírtakhoz hasonlóan 0,21 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-merkapto-2-oxo-azetidin-l-ii] -2- trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-2-allil-észter ezüstsóját 1,1’-tiokarbonil-di-l ,2,4-triazollal reagáltatva a cím szerinti vegyületté alakítjuk.
ÍR (metilén-kolrid): 1755,1620 cin1.
8. példa (5R, 6S)-2-(1,2,4-Triazol-]-il)-6-hidroxi-inictl-2-penem-3-karbonsav-allil-észter
A 2. példában leírtakhoz hasonlóan 850 mg (5R, 68)-2-(1,2,4-tríazol-l-il) -6- (terc-butil-dimetil-szililoxi-mctil)-2-pcncm-3-karbonsav-a11il-észtert a címvegyületté alakítunk át.
IR (metilén-klorid): 3610,1790,1710, 1585 cm'1.
9. példa (5R, 6S)-2-(l,2,4-Triazol-l-il)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó
A 3. példában leírtakhoz hasonlóan 510 mg (5R, 6S)-2-(l, 2, 4-triazol-l-il) -6- (terc-butil-dimetil-szililoxi-inctil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észtert a cíinvcgyiiletté alakítunk át.
UV (víz): lainbdamas =310 nm.
10. példa (5R, 6S)-2-(Imidazol-l-il)-6-[(l 'R)-lftcrc-butil-dimetil-szililoxi'etil\-2-penem-3-karbonsav-allil-észter
Az 1. példa szerint eljárva 0,76 g 2-[(3S, 4R)-3-[(1 ’R)-1 -(terc-butil-dimetil-szililoxi-etil]4- (imidazol-l-il-tio-karboniltio)-2-oxo-azetidin-l-il] -2- trifenil-roszfor-anilidén-ecctsav-allil-észtcit a cím szerinti vegyületté alakítunk út.
VK (szilikagél; etil-acetát): Rf = 0,74;
IR(CH2C12):1790, 1715,1587 cm1.
A kiindulási anyagot a következők szerint állíthatjuk elő:
-1427
194 570
a) N-p-metoxi-benzil-N-terc-biiiiliio-metil-aminóniirm-klorid
A DE-A-2 431 862 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrabozatali iratban leírtak szerint elkészített 10,69 g (23,9 mól) l,3,5-trisz(p-metoxi-benzil)-hexahidro-l, 3, 5-triazint 170 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot egymást követően szobaliőfokon 2,88 g (78,8 nnnol) sósav 20 ml acctouitrilcs oldatával és 6,45 g (71,66 mmol) terc-butil-inerkaptánnal reagáltatjuk. Az elegyet 22 órán át kevertetjük. Az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Kristályos maradékot kapunk, amelyet éterrel felkeverünk és leszívatunk. Op.:142°C.
b}(2S, 3R)-N-p-Metoxi-benzil-N-terc-butil-tiometil-2-bróm-3-hidroxi-butiramid
Shimohigashi Y. és munkatársai által (Bull. Chem. Soc. Japan 52, 949, 1979) leírtak analógiájára előállított 1,83 g (10 mmol) (2S, 3R)-2-bróm-3-liidroxi-vajsavat szobahőfokon egymást követően 2,76 g (10 mmol) N-p-metoxi-benzil-N-terc-butiltio-metil-ammónium-kloriddal, 2,06 g (10 mmol) diciklohexil-karbodiimiddel és cseppenként 1,40 ml (10 minői) trietil-aminnal reagáltatjuk. A nyert reakcióelegyet szobahőfokon két órán át kevertetjük. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrletet metilénkloriddal hígítjuk, majd vízzel és 8 pH-jú foszfát pufferoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és az olajos maradékot kovaföldgélen kromatografáljuk toluol/etil-acetát eleggyel. A cím szerinti vegyületet kapjuk, színtelen, sűrűn folyó olajként.
Rf (toluol:etil-acetát 1:1): 0,55;
IR (metilén-kloridban): 3550—3200, 2950-2850, 1632, 1608, 1508, 1457, 1438, 1407, 1360, 1242, 1202, 1175, 1150, 1028 cm1.
c) (2S, 3R)-N-p-Metoxi-benzil-N-terc-butil-szulfonil-metil-2-bróm-3-hidroxi-butiramid
1,97 g (4,89 mmol) (2S, 3R)-N-p-metoxi-benzil-N-terc-butiltio-metil-2-bróm-3-hidroxi-butiramid 50 ml metilén-kloridos oldatát —14 °C-on kevertetés közben 2,06 (kb. 2,2 ekvivalens) 90 %-os m-klór-perbenz.oesavval reagáltatjuk. A reakcióelegyet 0 °C-on 80 percen át kevertetjük. A kiváló m-klór-benzoesavat kiszűrjük, a szűrletet metilén-kloriddal hígítjuk és egymást követően 3 %-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit, majd 8 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal rázzuk ki. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot kovagélen toluol:etil-acetát (7:1) és (6:1) eleggyel kromatografáljuk. A címvegyüleet kapjuk színtelen, sűrűnfolyó olajként.
Rf (toluol:etil-acetát 1:1): 0,43 [alfa] = +88±l° (1,01 % kloroformban).
Az 1 H-NMR spektrum (400 MHz, CDCIj-ban) két rotamér létezését mutatja 1,3:1 arányban.
d) N-p-Metoxi-benzil-N-tcrc-biitil-szulfonil-melil-(2R, 3R )-2,3-epoxi-butiramid
486 mg (1,1 mmol) (2S, 3R)-N-p-metoxi-benzil-N-terc-butil-szulfonil-metil-2-bróm-3-hidroxi-butiramid 8 ml THF-os oldatához -14 °C-on és nedvesség kizárása mellett 340 ml l,5-diaza-biciklo[5.4.0]undec-5-cnt adunk I ml TIIF-bcn. Az oldatot 75 percen át szobaliőfukon kevertetjük. Mclilcn-klorid hozzáadását követően a szerves fázist 15 %-os vizes citromsav oldattal és 8 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék kromatografálásával kovaföldgélen toluol/etilacetát (4: 1) eleggyel a cím szerinti vegyületet kapjuk, színtelen, sűrűnfolyó olajként.
Rf (toluol:etil-acetát 1:1):0,29;
[alfa] = +45 ± Γ (1,065 % kloroformban).
Az 1 H-NMR spektrum (400 MHz CDCl3-ban) két -otamér létezését mutatja 1: 2,8 arányban.
e) (3S, 4R)-1 -p-Metoxi-benzil-3-[(] 'R)-l-hidroxi-etil]-4-terc-butil-szulfonil-2-azetidinon
398 mg (1,12 mmol) N-p-metoxi-benzil-N-terc-buil-szulfonil-metil) - (2R, 3R)-2, 3-cpoxi-butiramid
2,5 ml THF-os oldatához 0 °C-on keveri ctés és a nedvesség kizárása közben cseppenként hozzáadjuk 7 ml 'íztelenített tetra(n-butil)aminóniuni-fluorid THF-os oldatát, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 5 g tetra(n-butil)ammónium-fluorid-trihidrátot 55 °C-on 0,1 torr nyomáson víztelenítettünk és THF-al 20 mi re töltöttünk fel. A reakcióelegyhez aktivált 4A-ös molcknlaszitát adunk és két órán át kevertetiink. Λ molekulaszitát kiszűrjük és négyszer, egyenként 20 ml metilén-kloriddal mossuk. Minden szürlethez, egymástól elkülönítve 5 rész dietil-étert adunk és ezt követően 8 pH értékű foszfátpuffer oldattal mossuk. Az egyesített szerves Fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 g kovaföldgélen toluol/etil-acetát (3:1) eleggyel kromatografáljuk és a kristályos cím szerinti regyületet nyerjük.
Op.: 112—113 °C (Koffler, metilén-klorid, dietil-ztér, pentán);
Rf (toluol: etil-acetát 1: l):0,27;
[alfa) = +9 ± 1° (1,105 % kloroformban);
1 H-NMR spektrum (400 MHz CDCl3-ban): delta = - 4,65 a 4(R) szénatom (a) protonjára; delta = 3,61 a 3(S) szénatom (b) protonjára és delta = 4,09 a liidrcxilcsoport 1 '(R) szénatomjának (c) protonjára;
J a-b: kb. 2, J b-c: kb. 7.
f) (3S, 4R)-3-[(l 'R)-l-Hidroxi-etil]-4-terc-butil-szulfonil-2-azetidmon mg (0,2 mmol) (3S, 4R)-l-p-meloxi-benzil-3-|(1 'R)-l-bidroxi-etil]-4-terc-biitil-sziilfonil-2- azetidinon 4 ml accto-nitrilbcn készített oldatát 428 mg (1,8 mmol) nátrium-peroxid-szulfát, 174 mg (1 mmol) dikálium-hidrogén-foszfát, 1 mg vas(II)-szulfát-hepta15
-1529
194 570 hidrát és 2 mg réz(n)-acetát-hidrát 4 ml vizes oldatához adjuk 65 °C-on, alapos kevertetés közben. A reakcióelegyet 65 °C-on két órán át kevertetjük. A szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a vizes maradékot etil acetáttal kivonatoljuk. A szerves fázist vákuumban bepárolva a maradékot metilén-klorid/dietil-éter elegyben kristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.:l94°C.
[alfa] = +13 + 1° (0,75 % metanolban);
Ή-NMR spektrum (440 MHz CD3OD-ben): delta = 5,04 a 4(R) szénatom (a) protonjában, delta = 3,58 a 3(S) szénatom (b) protonja és delta = = 4,18 az l'(R)C atom a hidroxilcsoport l'(R)C atomjának (c) protonja ;
J(a-b) kb. 2,J (b-c) kb.4,5.
g) (3S, 4R)-3-[(l'R)-l-terc-Butil-diiiietil-szilHoxi-etil)]-4-terc-butil-szulfonil-2-azetidinon
135 mg (0,574 mmol) (3S, 4R)-3-[(l'R)-l-liidroxie til ]4-terc-butil-szul fonil-2-azctidinonl 173 mg (1,15 mmol) terc-butil-dimetil-klór-szilánnal és 78 mg (1,15 mmol) imidazollal 3 ml dimetil-formamidban szobahőfokon két órán át kevertetünk. A rakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot etii-acetatban felvesszük és 8 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton való szárítás után csökkentett nyomáson bcpárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos maradékként. Kovaföldgélen toluol/etil-acetáttal (4:1) kromatografálva a terméket az imidazol nyomoktól megszabadítva fehér kristályokat nyerünk.
Op.: 196 °C.
Rj-(toluol:etil acetát 1: l):0,48;
[alfa] = +11 + 1°.
h) (3S, 4R)-3-[(l'R)-l-terc-Butil-dimetil-szililoxi-etil)]-4-trifenil-metiltio-azetidin-2-on
Az la) példában leírtakhoz hasonlóan 6,99 g (3S, 4R)-3-[(l'R) -1- (terc-butil-dimetil-szililoxi-etil) [(terc-butil-dímetil-sziiiioxi-etil)]-4-terc-butil-szulfonil - azetidin-2-ont a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
VK (toluol/etil-acetát 4:1): Rf = 0,57;
IR (Cll2 Cl2) = 3400, 1765 cin'1.
i) 2-[(3S, 4R)-3-[(rR)-l-(terc-Butil-dinietil-szililoxictil)]-4-trifenil-metjltio-2-oxo-azetidin-l-il\-24iidroxi-ecetsav-allil-észter
Az 1b) példában leírtakhoz hasonlóan 9,55 g (3S, 4R)-3-[(l'R) -1- (terc-butil-dimetil-szililoxi-etil)]4-trifenil-inctiltio-azctidin-2-ont a cím szerinti vegyületté alakítjuk át.
VK (toluol: etil-acetát 19:1): Rf = 0,32 és 0,2;
IR(CH2C12 ):3520,1765, 1750 cm'1.
j) 2-[(3S, 4R)-3-[(l'R)-l-(terc-Butil-dimetil-szililoxi-eti!)]A-trifeiiil-metiltio-2-oxö-azetidin-l-il]-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter
Az le) példában leírtakhoz hasonlóan 12,5 g 2-[(3S, 4R)-3-[(l'R) -1- (terc-butil-dimetil-szililoxi-etil)]4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l-il]-2-hidroxi-ecetsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítjuk át.
VK (toluol/etil-acetát 4:1): Rf = 0,38;
IR(CH2C12): 1740, 1615 cm’1.
k) 2-[(3S, 4R)-3-[(l'R)-l-(tcrc-Butil-dimetil-szililoxi-etil)]-4-merkapto -2-oxo-azetidin-l -il]-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter-ezüstsó
Az ld) példában leírtakhoz hasonlóan 8,47 g 2-[(3S, 4R) -3- [(l'R)-l-(tcrc-butil-dimctil-szililoxi-etil)]4-trifenil-inetiltio-2-oxo-azetidiii-l-il] -2- trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert a címvegyületté alakítunk.
IR (CI12CI2): 1760, 1615 cm 1 . ί :
l) 2-[(3S, 4R)-3-[(l'R)-l-(terc-Butil-dimetil-szililoxi-etil)]-4-(imidazol-l-il-tiokarboniltio)-2-oxo-azetidin-l-il\-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter
Az le) példában leírtakhoz hasonlóan 5,09 g 2-[(3S, 4R) -3- [(l'R) -1-(terc-butil-dimetil-szililoxi-etil)] 4- merkapto-2-oxo-azetidin-l-il] -2- trlfenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert 2,5 g tíokarbonil-diimidazollal reagáltatunk. Oszlopkromatográfiás tisztítást követően (futtatószer toluol: etil-acetát 1:1) a cím szerinti vegyületet kapjuk.
VK (szilikagél, etil-acetát): Rf = 0,42;
IR (CH2C12): 1755, 1620, 1110 cm'1.
11. példa (5R, 6S)-2fImidazol-l-il)-6-[( 1 'R)-l -hidroxi-etil]-2-penein-3-karbonsav-allil-észter
A 2. példában leírtakhoz hasonlóan 0,33 g (5R, 6S)-2-(imidazol-l-il) -6- [(l 'R)-l-terc-butil-dimetil-szililoxi-etjl]-2-penem-3-karbonsav-alIil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
VK (szilikagél;etil-acetát): Rf = 0,13;
IR(C112C12):3600, 1790, 1715,1582 cnf1.
I
12. példa (5R, 6S)-2fImidazol-l-il)-6-[( 1 ’R)-1 -hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-nrítriuinsó
A 3. példában leírtakhoz hasonlóan 132 mg (5R, 6s)-2-(imidazol-l-il) -6- [(l'R)-l-hidroxi-etil] -2-penem-3-karbonsav-allil-észtert cím szerinti vegyületté alakítunk át.
VK (fordított fázisú Opti UCPi2, vízben):Rf = 0,14;
UV (pH 7,4 foszfátpuffer):lambdaniax =309,5 nm.
-1631
194 570
13. példa
15. példa (5R, 6S)-2-(Pirrol-l-11)-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metü)-2-penem-3-karbonsav-allil-észter
5,4 g (3S, 4R)-3-(terc-butii-diinetil-szililoxi-inctil)-4-[(pirrol-l-il)-tio-karboniltio]-azetidin -2-ont 60 ml abszolút CH2Ci2 -ben oldunk és egymást követően 6 g CaC03-mal és 10 °C-on 2,7 g allil-oxalil-kloriddal reagáltatjuk. Miután 5 percen öt 10 ml metilcn-kloridban oldott Hünig-bázist csepegtetünk hozzá, az elegyet 10 °C-on 30 percig keverjük.
Λ reakcióelegyet abszolút kloroformmal hígítjuk, jeges vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 25 ml-re bepároljuk. 400 ml abszolút kloroformmal hígítjuk, a fürdő hőfokát 70 °C-ra emeljük és az elegyet 2,5 óra alatt 100 ml kloroformban oldott 6 ml trictil-foszfittal reagáltatjuk. Λ rcak cióelegyet 3,25 órán át enyhe forrásban tartjuk, lehűtjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (futtatószer toluol: etil-acetát 97,5:2,5).
VK (szilikagél; toluol:etil-acetát 4:11: Rf = 0,67; IR (CH2C12): 1790, 1710, 1575 cm4.
A kiindulóanyagot a következők szerint állítjuk elő:
(3S, 4R )-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-[(pirrol-1-il)-tiokarboniltio]-azetidin-2-on
11,72 g (3S, 4R)-3-terc-butil-dimetil-szilíloxi-metii-4-metil-szulfonil-azetidin-2-ont (82 113 sz. európai szabadalmi bejelentés) 150 ml abszolút etanolban oldunk és cseppenként 10,88 g kálium-N-pirrol-ditio-karboxilátot (előállítását lásd R. D. Bereman, D. Nalewajek, Inorganic Chemistry 16, 2687 (1977)] adunk hozzá 150 ml abszolút alkoholban oldva. Szobahőfokon egy órás kevertetés után a reakcióelegyet rotációs bepárlón besűrítjük és a maradékot etil-acetáttal és vízzel felvesszük. A szerves fázist sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálással tisztítjuk.
VK (szilikagél, toluol/etil-acetát 4:1): Rf = 0,5;
IR (CH2C12): 3410, 1780, 1310,1110 cm'1.
14. példa (5R, 6S)-2-(Pirrol-1 -il)-6-hidroxi-metil-2-penem-5-karbonsav-allil-észter
A 2. példában leírtakhoz hasonlóan eljárva 1,1 g (5R, 6S)-2-(pirrol-1-il) -6- terc-butil-dimetil-szililoxi-mctil-2-pcncm-3-karbonsav-allil-ész.tcrt a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
VK (etilacetát): Rf = 0,5;
ÍR (CH2C12):3600, 1785, 1705,1575 cm'1.
(5R, 6S)-2-(Pirrol-l-il)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-ttdtriutnsó
A 3. példában leírtak szerint eljárva 0,36 g (5R, 5S)-2-(pirrol-1-il)-6-hidroxi-metil-2- penem -3-karbonsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk.
UV (vízben) 1ambda„,ax -310 nm.
16. példa 15 2-[(3S, 4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-[(pirazol-l-il)-tiokarboniltio]-2-oxo-azetidin-l -//]-2-trifenil-foszfor-anilidén -ecctsa v-allil-ész tér
2θ 108 mg 2-[(3S, 4R)-3-terc-butil-dimetil-szililoximetil)4-[(imidazol-l-il)-tio-karboniItio]-2-oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil-foszfor-anilídén-ecetsav-allil-észtert 0,6 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk és 51 mg pirazollal reagáltatjuk. 40 °C-on 6 órán át kevertetünk, majd a reakcióelegyet jeges vízre öntjük. \ csapadekot szűrjük és vízzel mossuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálással tisztítjuk (fut3θ ‘atószer toluoltól toluol/etil-acetát 85:15 elegyig).
IR (metilén-klorid): 1750, 1615 cm’;
VK (toluol/etil-acetát 1/1): Rf = 0,55.
A termék azonos a 4. példában leírttal.
17. példa (5R, 6S)-2-(4-Metil-pirazol-l-il)-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észter
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 1,15 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) -4- ((4-metiI-pirazol-l-il)-tio-karboniltio] -2-oxo-azetidin-l-il] -2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-csztcrt a cím szcr in ti vegyületté alakítunk.
IR(CH2C12): 1780,1700, 1590, 1565 cm'1.
A kiindulóanyagot a következők szerint állít50 j uk elő:
2-[(3S, 4R )-3-( terc-Butil-dimet íl-szililoxi-metil)-4-[(4-metil-pirazol-l -íl)-tio-karboniltio]-2-oxo-azetidin-l-ü]-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter
A 16. példában leírtakkal hasonlóan 1,43 g 2-[(3S, 4 R)-3-(tcrc-butil-dinietil-szililoxi-mctil) -4- ((imidazol-1 -il)-tio-karboiiiltio|-2-oxo-azct idill-1 -il J -2-trilenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allíl-észtert 10 ml abszolút dimetil-formamidban oldva 0,49 ml 4-metil-pirazollal reagáltatunk szobahőfokon 18,5 órán át; a cím szerinti vegyületet kapjuk meg.
VK (toluol:etil-acetát 1:1): Rf = 0,48;
IR(CH2C12): 1750, 1615 cm'1.
-1733
194 570 ! 18. példa (5R, 6S)-2-(4-Metil-pirazol-l -il)-6/hidroxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észter
A 2. példában leírtakkal analóg módon 0,44 g (5R, 6S)-2-(4-metil-pirazol-l-il) -6- (terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-alIil-észtert a ciinvegyületté alakítunk át.
IR(CH2C12 ):3600,1785,1705,1590,1570 cm'1.
79. példa (5R, 6S )-2-( 4-Metil-pirazol-l-il)-6-bidroxi-inetil-2-penem-3-karbonsav-nátriunisó
A 3. példában leírtakhoz hasonlóan 0,19 g (5R, 6S)-2-(4-metíJ-pirazol-I -il)-6-hidroxi-metiI- 2 -penem-3-karbonsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk.
UV (víz) lambdaniax =318 nm.
20. példa (5R, 6S)-2-(4-Metil-iinidazol-l-il)-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észter ' I
Az 1. példában leírtakkal analóg módon 2,4 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-buti!-dimetil-szililoxi-metil)-4-[(4-metil-imidazol-1 -il)-tio-karboniltio]-2-oxo- azetidin-1 -il]-2-trifenil-foszfor-ánilidén-ecetsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítjuk.
IR(CH2C12): 1790, 1710,1585 cm'1.
A kiindulóanyagot a következők szerint állítjuk elő:
2-J/3S, 4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi-tnetil)-4-[(4-metil-imidazol-l-il)-tio-karboniltio]-2-Oxo-azetidin-l-il}-2-trifeml-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter
A 3. példában leírtakkal analóg módon 2,5 g 2-((3S, 4R)-3-terc-butil-dimetil-sziliIoxi-metil-4- [(imidazol-l-il)-tiokarboniltio]-2-oxo-azetidin-l-il] -2- trifcnil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert és 1,44 g 4-mctil-imidazolt tartalmazó 18 ml dimetil-formamidot szobahőfokon 1,5 órán át reagáltatva a cím szerinti vegyületet nyerjük.
VK (aceton/hexán 1/1): Rf = 0,5;
ÍR (CH2C12):1750, 1615 cm1.
27. példa (5R, 6S)-2-(4-Metil-imidazol-l-il)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-allil-észter
A 2. példában leírtakkal analóg módon eljárva 0,75 g (5R, 6S)-2-(4-metil-imidazol-141)-6- (terc-butil18
-dimetil-szilil-oxi-inetil)-2-pcnem -3- karbonsav-allil-észtert a címvegyületté alakítunk.
IR (CH2C12 ):3600, 1790, 1710, 1590 cnf‘.
22. példa (5R, 6S)-2-( 4-Metil-imidazol-l-il)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó
A 3. példában leírtak analógiájára 0,36 g (5R, 6S)-2-(4-metil-imidazol-l-il)-6- hidroxi- metil- 2-penem-3-karbonsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk.
UV (víz): larnbdamax =310 nm.
I '
23. példa (5R, 6S )-2-( 3-elil-Imidazolio )-6-( terc-butil-ditnetil-szililoxi-metil)-2-peiiem-3-karbonsav-allil-észler-letrafluoro-borát a) A eljárás
2,0 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimctil-szililoxi-metil)-4-(imidazol-1 -il-tio-karboniltio) -2- oxo-azetldin-1-il] -2- trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allii-észtert 50 ml abszolút etilén-kloridban oldunk és 0 °C-on 0,533 g trietíl-oxónium-tetrafluoro-boráttal reagáltatjuk. Ezt követően a hűtést megszüntetjük és szobahőfokon 21 órán át kevertetünk. További 50mgtrietil-oxónium-tetrafluoro-borát hozzáadása után a reakcióelegyet 40 °C-on 3 órán át kevertetjük. Ezután az elegyet kétszer vízzel mossuk, nátrium-szulfáton száritjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer etil-acetáttól etil-acetát/aceton 2:1 elegyig).
VK (szilikagél, etil-acetát/aceton 4: 1): Rf = 0,23;
ÍR (metilén-klorid): 1800,1715, 1600 cm'1. bJB eljárás mg (5R, 6S)-2-(imidazol-l -il)-6-(tcrc-butíf-dimetil-szililoxi-metil) -2- penem-3-karbonsav -allil- észtert 1 ml abszolút metilén-kloridban oldunk, —10 °C-ra kötjük, 9,5 mg trietil-oxóiiium-tetrafluoro-borátot adunk hozzá és 0 °C-on további 1,75 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és besűrítjük. A nyersterméket az A. eljárásnál leírtak szerint tisztítjuk.
IR (metilén-klorid), adatok mint fentebb.
24. példa (5R, 6S)-2-(3-Etil-imidazolio)-6-[(l 'Rflfterc-butil-dimetiI-szililoxi-etil)]-2-penem-3-karbonsav-allil-észter-tetrafluoro-borát
A 23 .b) példában leírtakkal azonos módon 0,6 g (5R, 6S) -2- (imidazol-l-il) -6- [(1 rR)-l-terc-butil-di-1835 mctil-szililoxi-clil | -2- pcncin -3-kaibonsav-allil-észtert a cím szerinti vegyiiletté alakítunk.
IR (metilén-klorid): 1800, 1718,1600 cm-1.
25. példa (5R, 6S)-2-(3-Etil-imidazolio)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-alhl-észter-tetrafluoro-borát
A 2. példában leírtakhoz hasonlóan 0,1 g (5R, 6S)-2-(3-etil-imidazolio)-6-(terc-butil-dimetil- szililoxi -metil) -2- penem-3-karbonsav-allil-észter-tetrafluoro-borátot a cím szerinti vegyületté alakítunk.
IR (metilén-klorid): 3600, 1800, 1715, 1600 cin’1,
26. példa (5R, 6S )-2-( 3-Etil-imidazolio )-6-[(l R)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-allil-észter-telrafluoro-borát
A 2. példában leírtak analógiájára 0,15 g (5R, 6S)-2-(3-etil-imidazolio) -6- [(l'R) -1- (terc-butil-dimetil7szililoxi-etil)]-2-penem-3-karbonsav -allil- észter-tetrafluoro-borátot a cím szerinti vegyületté alakítunk.
ÍR (nietilén-kolrid): 3600, 1800, 1718, 1600 cm’1.
27. példa (5R, 6S)-2/3-Etil-imidazolio)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karboxilát
A 3. példában leírtak analógiájára 80 mg(5R, 6S)-2-(3-etil-imidazolio) -6- hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-allil-észter-tetrafluoro-borátot a cím szerinti vegyületté alakítunk és azt Antecgélen (OPTI CPC12) való kromatografálással tisztítjuk.
UV (7,4 pH-jú foszfátpuffer):lainbda,nax =312pm.
28. példa (5R, 6S)-2-(3-Etil-imidazolio)-6-[( 1 'R)-l -hidroxi-etil]-2-penem-3-karboxilát
A 3. példában leírtakhoz hasonlóan 237 mg (5R, 6S)-2-(3-etil-imidazolio) -6- [(1 *R)-1 -hidroxi-etil] -2-penem -3- karbonsav-allil-észter-tetrafluoro-borátot a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
UV (7,4 pH-jú foszfálpuffer): lambdamax =319 μιη.
29. példa (5R, 6S)-2-(4,5-Dimetil-imidazol-l-il)-6-(terc-butildimetil-szililoxi-melil)-2-penem-3-karbonsavallil-cszler
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 0,15 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) -4- [(4, 5-di36 inctil-imkki/.ol-l-il)-lio-karbonillio| -2- oxo-azctidin-l -il] -2- trifenil-foszfor-anilidén-ccetsav-allil-észtcrt a cím szerinti vegyületté alakítunk.
IR(CH2C12): 1790, 1715, 1590 cm1.
A 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)4-[(4,5-dinietiI-imidazol-l-il) - tio-karboniltio]-2-oxo-azetidin-1 -il]-2-trifenil-foszfor-anilidén - ccetsav-allil-észler kiindulóanyag a következők szerint állítható elő:
A 16. példában leírtak analógiájára 3 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) -4- [(imidazol-1-i!)-tio-karboniltio] -2- oxo-azctidin-l-il] -2- trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert 20 ml dimctil-foimamidban oldva 2,1 g 4,5-dimetil-imidazollal szobabőfokon 6 órán át reagáltatva a cím szerinti vegyületet nyerjük.
VK (toluol-etil-acetát 1:1): Rf = 0,2;
IR(CH2C12): 1750, 1615 cm'1.
30. példa (5R, 68)-2-(4,5-Dimetil-imidazol-l -il)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-allil-észter
Λ 2. példában leírtak analógiájára 90 ing(5R,6S)-2-(4, 5-dirnetil-imidazol-1 -il) -6- (terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) -2- penem-3-karbonsav-aliil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
IR (CH2C12 ):3590, 1790, 1710, 1590 cm'1.
31. példa (5R,6S )-2-( 4,5-Dimetil-imidazol-l -il)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-ndtriumsó
Λ 3. példában leírtak analógiájára 0,43 g (5R, 6S)-2-(4, 5-dimetil-imidazol-l-il) -6- hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
UV (víz):lambda,nax =312nm.
32. példa (5R, 6S)-2-[(4-A lliloxi-karbonil-amino-etil)-imidazol-l-il]-6-(terc-butil-dimetil-sziUloxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észter
A 2. példában leírtak analógiájára 2,85 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) 4- [4-aIliIoxi-karbonil-ainino-etil-iinidazol-1 -il-tio-karboniltio] -2-cxo-azetidin-1 -ilJ-2-trifenil- foszfor -anilidén-ecetsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
1R(CH2CI2):3440, 1790, 1710, 1585 cm 4 .
A kiindulási vegyületet a következők szerint állítjuk elő:
-1937
194 570
a) 3-Alliloxi-karbonil-2-tiazolidin-tion
16,7 g 2-merkapto-tiazolínt 140 ml metilén-kloridban oldunk és 0 °C-on egymást kővetó'leg 20,5 ml trietil-amint és 14,9 ml klór-hangyasav-allil-észtert 35 ml metilén-kloridban oldva adunk hozzá 20 perc leforgása alatt. 75 perces szobahőfokon való kevertetés után a reakcióelegyet előbb vízzel, majd sóoldattal mossuk. Nátrium-szulfáton való szárítást és bepárlást követően a nyersterméket szilikagélen kromatografáiva (futtatószer toluol: etil acetát 95:5) tisztítjuk.
VK (szilikagél; toluol/etil-acetát 1:1): Rf = 0,53;
IR (CH2C12 ):1750, 1720 cm1.
b) 4-(2-Alliloxi-karbonil-amino-etil)-iinidazol
5,55 g 4-(2-amino-etil)-imidazol-!iidrokloridot 60 ml abszolút THF-nal veszünk fel cs cseppcnkéní 60 ml TIIF-ben oldott 6 g 3-alliIoxi-karboníl-2-tiazolidin-tionhoz adjuk. 8,4 ml trietil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőfokon 65 órán át kevertetjük. 100 ml inctilcn-kloriddal hígítunk, az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szürletet rotációs bepárlón besűrítjük. A maradékot még egyszer felvesszük metilén-kloridban, újra szűrjük és a szürletet bepárlás után oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. (Futtatószer ctil-acetáttól etil-acetát/aceton 1:1 arányú ciegyéig.)
VK (szilikagélen; etil-acetát/aceton 2:1): Rf = 0,09.
c) 2-[(3S, 4Β)-3^ίεκ·ΒιιίϊΙ-άί!ηείΐΙ-5ζϊΙϊΙοχϊ-ηιε{ίΙ)-4-[4-(2-alliloxi-karbonil-ammo-etil)-imidazol-I-il-tiokarboniltio]-2-oxo-azetidin-l -il]-2-trifeniI-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter
A 16. példában leírtak analógiájára 3 g 2-((3S, 4R)-3- (terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) - 4 - [(imidazol-1-il)-tio-karboniltio]-2-oxo-azetidin -1- il] -2- trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert 25 ml diinctil-formanridban 3,3 g 4-alliloxi-karbonil-amino-elil-imidazollal reagáltatva a cím szerinti vegyületté alakítjuk át.
ÍR(CH2C12):3440, 1750,1720, 1615CIU1.
33. példa (5R, 6S)-2-[4-(2-Alliloxi-karbonil-amÍ!io-etil)-iinidazol-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penein-3-karbonsav-észter
A 2. példában leírtak analógiájára 1,13 g (5 R, 6S)-2- [4-(2-alliioxi-karbonil-amino-etil-imidazol -1- il] 6-(terc-butil-dímetil-sziliIoxi-metil)-2-penein-3-karbonsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
IR(CH2C12 ):3600, 3440, 1790, 1710, 1585 cm1.
I 34. példa (5R, 6S)-2-\4-(2-A mino-etil-imidazol-I -il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav
A 3. példában leírtak analógiájára 0,51 g (5R, 6S)-2- [4- (2- alliloxi-karbonil-amino-etil-imidazol -1-11)-6-lridroxi-metil -2- penem -3- karbonsav-allil-észtert a cím szerinti vcgyíiletlé alakítunk ál.
UV (7,4 pfl-jú foszfátpuffer):lainbdamax = = 310 nm.
35. példa (5R, 6S)-2-(4-Metoxi-iinidazol-l-il)-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsavallil-észter
Az 1. példában leírtak analógiájára 1,85 g 2-[(3S, 4R) -3- (terc-butil-dimetil-szililoxi-inelil) -4- f(4-metoxi-iinidazol-l-il)-tio-karboniltio] -2- oxo-azctidin -1-il]-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
IR(CH2C12): 1790, 1710, 1585 cm1.
A 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)4- [(4- inetoxi-imidazol -1-il)-tio-karboniltio] -2-oxo-azetidin-1- il] -2-trifeníl-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter kiindulási anyagot a következők szerint állítjuk elő: ,
A 16. példában leírtakkal analóg módon 2,15 g 2-f(3S, 4R) -3- (terc-butil-dimctil-szililoxi-mctil) -4-[(imidazol-l-il) -tio-karboniltioJ -2- oxo-azctidin-1-il]-2-oxo-azetidin-l-il] -2- trifenil-foszfor-aniiidén-ecetsav-allil-észtert 20 ml dimetil-formamidban 1,18 g 4-metoxi-imidazollal reagáltatva a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
1R(CH2C12): 1750, 1610 cm*.
36. példa (5R, 6S)-2-[4-Metoxi-imidazol-l-il]-6-hidroxi-metil-2penem-3-karbonsav-allil-észter
A 2. példában leírttal analóg módon 0,62 g (5R, 6S)-2-[4- inetoxi-imidazol -1- il] -6- (terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) -2- penem -3- karbonsav - allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
IR (CH2C12):3600, 1790, 1710, 1582 cm1.
37. példa (5R, 6S)-2-[4-Metoxi4midazol-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-nátriumsö
A 3. példában leírttal analóg módon 0,31 g (5R, 6S) -2- [4-metoxi-imidazol -1- il] -6- liidroxi-metil-2-2039
194 570
-penem -3- karbonsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
UV (víz): lambdaniax = 310 nm.
38. példa (5R, 6S)-2-[4-A lliloxi-karbonil-amino -metil-imidazol-141)-6-( terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-pcnem-3-karbonsav-allil-észter
A 2. példában leírtak analógiájára 0,196 g 2-[(3S, 4R) -3- (terc-butil-dimetil-szililoxi-meti!)] -4- [4-alliloxi-karbonil-amino-metií-imidazoí -I- i!) -tio-karboniítioj -2- oxo-azetidin -1- il] -2- trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
ÍR (CH2Ci2 ):3440, 1730, 1715, 1585 cin'1.
A 2-{(3S, 4R.)-3-(terc-butil-dímetil-szililoxt-metil)}4- (4- alliloxi-karbonii-amino-metil-imidazol -l-il)-tio-karboniltio]-2- oxo -azctidin -J- il] -2- trjfeuii roszror-anilidén-ecetsav-allii'észter kiindulóanyagot a következők szerint állítjuk elő:
A 16. példában leírt eljárással analóg módon 0,286 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetiI-szililoxi-nietil) 4- [imidazol-l-il)-tio-karboniltio]-2-oxo-azetidin-1- il] -2- trifenil - foszfor-anilidén-ecetsav -allil-észtert 2 mi dimetil-formamidban oldott 0,29 g 4-alliloxi-karbonil-ainino-inetil-iinidazollal reagáltatva a cím szerinti vegyületté alakítjuk át.
IR(CH2C12):3450, 1755, 1715, lólScm'1.
39. példa (5R, 6S)-2-[4-Alliloxi-karbonil-amino-metil-itnidazol-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-allil-észter
A 2. példában leírtak analógiájára 9,15 g (5R, 6S)-2-f4-allí|oxi-karbonil-arnino-inetíl-imídazo! -1- ílj-6(terc-butil-dimetil-szililoxi-nietil) -2- penem -3- karbonsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
ÍR (CH2C12): 3600, 3440, 1790, 1715, 1590 cm1.
40. példa (5R, 6S)-2-[4-Amino-metil-imidazol-l-U]-6-!iidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav
A 3. példában leírtak analógiájára 2 g (5R, 6S)-2-[4-alliloxi-kaibonil-ammo-metÍl-ímidazol -1 -ilJ-6-liidroxi-metil-2-penein-3-karbonsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
UV (7,4 pH-jú foszfátpuffer): lambdamax = 312 nm.
41. példa j
Az előbbi példákban leírttal analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
(5R, 6S) -2- (pirazoí-l-il) -6- [(I RJ-l-hidroxi-etil J-2-penem-3 -karbonsav-nátriumsó;
UV (víz):larnbdamax =310 nm.;
(5R, 6S) -2- (1, 2, 4-triazol-l-il) -6- ((lR)-l-hidroxictil]-2-pciicni-3-karboiisav-nátriumsó:
UV (víz):lainbdaIllíIX =312 nm.;
(5R, 6S) -2- (plrrol-1-il) -6- j(lR)-l-hidroxi-etil]-2penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz):lambdaInaX =310 nm.;
(5R, 6S) -2- (tetrazol-1 -il) -6- hidroxi-metii-2-pe:)em-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz): lambda,nax = 310 nm.;
(5R, 6S) -2- (tetrazol-1 -íl) -6- l(lR)-l-hidroxi-etilj2-penein-3 -karbonsav-nátriumsó;
UV (víz);lambdamax =312 nm.;
(5R, 6S) -2- (5-amino-tetrazol-l-íl) -6- hidroxi-meÍl-2-pciicin-3-k<irbonsav-iiátriinnsó;
UV (víz): lainbdania-,- -- 314 nm.;
(5R,6S) -2- (5-amino-tetrazol-l-il) -6- [(IR)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz):lambdamax =312 nm.;
(5R, 6S) -2- (indol-1 -il) -6- bidroxi-metil-2-penein-3-karbonsav-nálriuinsó;
UV (víz): lambda„,ax =311 nm.;
(5R, 6S) -2- (indol-l-Ü) -6- [(lR)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3 -karbonsav-nátriumsó;
UV (víz): lambdamax =311 nm.;
(5R, 6S) -2- ! lll-pinolo(2, 3-b)pirid-1-ilJ-6-hidrcxÍ-metil-2-penein-3-karboiisav-nátriiimsó;
UV (víz): lambdamax =310nm.;
(5R, 6S) -2- [lH-pirrolo(2,3-b)pirid-l-il] -6- [(1R)-l-liidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz): lambdamax =312 nm.;
(5R, 6S) -2- (benziinidazol-l-il) -6- hidroxi-metil-2-pciicin-3-karbons:iv-nátiíuinsó;
UV (víz): lambdamax = 313 nm.;
(5R,6S) -2- (benzimidazol-l-il) -6- [(lR)-l-hidroxi-t til]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz):lainbdan,iix =311 nm.;
(5R, 6S) -2- (bcnztriazol-l-il) -6- hidtoxi-metil-2-1enein-3-karbonsav-nátriuinsó;
UV (víz):lainbdamax = 312nm.;
(5R, 6S) -2- (benztriazol-l-il) 6- [(lR)-l-hidroxi-eti!j-2-penein-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz):lambda,nax —313 nm.;
(5lt, 6S) -2- [ 1 H-imidazo(4, 5-b)pirid-l-ilj -6- bidroxi-metil-2-pencm-3 -karbonsav-nátriumsó;
UV (víz): lambdan,ax = 312 nm.;
(5R, 6S) -2- {(lH)-imidazo(4, 5-b)pirid-l-il] - 6 -[(ÍR)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó; UV (víz): lambdaniax =312 nm.;
-2141
194 570 (5R, 6S) -2- (purin-l-il) -6- hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz):lambdan,ax = 314nm.;
(5R, 6S) -2- (purin-l-il) -6- [(lR)-bidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz): lambdarnax = 313 nm.
42. példa
Az előbbiekben felsorolt példákban leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő a következő 2-(imidazol-l-il)-penem vegyületeket:
(5R, 6S) -2- (2-aniino-imidazol-l-il) -6- hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav;
UV (víz): Iainbda,1iax = 309 nm.;
(5R, 6S) -2- (2-ainíno-imidazol-l-il) -6- [(ÍR) -1 -hidroxi-e til ] -2-penem-3 -karbonsav;
UV (víz): lambdamax = 311 nm;
(5R, 6S) -2- (2-amino-etil-imidazol-l-il) -6- hidroxi-inctil-2-pcnem-3-karbonsav;
UV (víz): lambdan,ax =313 nm;
(5R, 6S) -2-(2-amino-etil-imidazol-l-il) -6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav;
UV (víz):lambdamax =312 nm;
(5R,6S) -2- (2-nitro-imidazol-l-il) -6- hidroxi-inetil-2-penem-3 -karbonsav-nátriumsó ;
UV(víz):lambdamax =310 nm;
(5R, 6S) - (2-nitro-imidazol-l-il) -6- [(1 R)-l-hidroxi-etil ]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz): lambdamax =311 nm;
(5R, 6S) -2- [4-(2-amino-etil)-imidazol -1- il] -6-[(1 R)-l -hidroxi-e til ]-2-penem-3-karbonsav;
UV (7,4 pH-jú foszfátpuffer):lambda,nax = = 312 nm;
(5R, 6S) -2-(4-amino-metil-imidazol-l-il) -6-[(lR)-1-hidroxi-e til]-2-penem-3-karbonsav;
• UV (7,4 pH-jú foszfátpuffer): lambda,nax = = 311 nm;
(5R, 6S) -2- (4, 5-dimetÍl-imidazol-l-il) -6- [(1R) 1-liidroxi-etil]-2-penein-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz):lambdamax =312 nm;
(5R, 6S) -2- (4-etil-iinidazol-l-il-6-hidroxi-mctil-2-pencm-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz):lambdamax =310 nm;
(5R, 6S) -2- (4-etil-imidazol-l-il) -6- [(lR)-l-hidroxi-metil]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
I UV (víz):lambdamax = 311 nm;
(5R, 6S) -2- (4-propil-imidazol-l-il) -6- hidroxi-mctil-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz): lambda,nax = 309. nm;
(5R, 6S) -2- (4-propil-imidazol-l-il) -6- [(ÍR) - 1 -hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz):lambdamax =311 nm;
(5R, 6S) -2- (4-inetoxi-imidazol-i-il) -6- [(ÍR) - 1 -hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz):larnbdamax =310 nm;
(5R, 6S) -2- ]4-(2-acetil-amino-etil) - imidazol-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (7,4 pH-jú foszfátpuffer): lamdbamax = = 309 nm;
(5R, 6S) -2- [4-(2-acetil-amino-etil) - imidazol-l-il]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (7.4 pH-jú foszfátpuffer): lambda,nax = = 310 nm;
(5R, 6S) -2- [4- (2-amino-2-metoxi-karbonil-etil) -imidazol-l-iI]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav;
UV (7k4 pH-jú foszfátpuffer) :lambdainax = = 308 nm;
(5R, 6S) -2- [2-(4-/2-amino-2-inetoxi-karbonil-etil/iinklazol-l-il)]-6-[(lR)-l-hidroxi-ctil]-2-penein-3-karbonsav;
UV (7,4 pH-jú foszfátpuffer): 310 nm;
(5R, 6S) -2- [4-metil-hnidazol-l-il) -6- [(lR)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz): lambdan,.,x = 312 nm;
(5R, 6S) -2- (4-hidroxi-inetil-iinidazol-l-il) -6- hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz):lambdamax = 312 nm;
(5R,6S) -2- (4-hidroxi-metil-imidazol-l-il)-6-[(IR)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-nátriuinsó;
UV (víz): lambdaniax = 311 nm;
(5R, 6S) -2- (4-acetoxi-metil-imidazol-l-il) -6- hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (7,4 pH-jú foszfátpuffer): lambdamax = = 310 nm;
(5R, 6S) -2- (d-acetoxi-metil-iniidazol-l-iO-ő-KlR)· -1-hidroxi -etil ]-2-pcnein-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz): lambdamax = 309 nm;
(5R, 6S) -2- (4-metoxi-karbonil-etil-imidazol-l-il)-ó-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-nátriuinsó;
UV (víz):lamdba,nax =311 nm;
(5R,6S) -2- (4-metoxi-karbonil-metil-iinidazol-l-il)-6-[(l R)-l-hidroxi-e til]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz):lambdamax =310 nm;
(5R, 6S) -2- (4-karbamoil-metil-imidazol-l-il) - 6 -hidroxi-inetil-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (7,4 pH-jú foszfátpuffer); lambda,nax = =311 nm; , ι I (5R, 6S)-2-(4-karbamoil-etil-imidazol-l-il)-6-[(lR)-1-hidroxi-e til]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (7,4 pH-jú foszfátpuffer): lambda,nax = = 311 nm;
I ! (5R, 6S) -2- '(4-klór-metil-imidazol-l-il) -6-hidroxi-metil-2-penein-3-karbonsav-nátriuinsó;
UV (7,4 pH-jú foszfátpuffer) :lambda,„ax = = 312 nm;
(5R,6S) -2-(4-klór-metil-imidazol-l-il) -6- [(iR)-l-hidroxl-etil]-2-penem-3-karbonsav-nátriunisó;
UV (víz): lambda,nax =310 nm;
(5R, 6S) -2-(4-karboxl-metil-imidazol-l-il)-6-hidroxi-inetil-2-penem-3-karbonsav-dinátriumsó;
-2243
194 570
UV (víz): lainbdalnax = 309 nm;
(5R,6S) -2- (4-karboxi-metil-imidazol-l-il)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-dÍnátriumsó;
UV (víz): lambda,nax = 309 nm;
(5R, 6S) -2- (4-karbainoiloxi-metil-iinidazoi-l-il)-6-hidroxi-metil-2-penein-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz): lambdalnax =313 nm;
(5R, 6S) -2- (4-karbamoiloxi-metil-imidazol-l-il)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz): lambdamax = 312 nm;
(5R, 6S) -2- (4-metiltio-metil-iinidazol-1 -i!) - 6 -[(J R)-l-hidroxi-etil |-2-pcncm-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz): larnbdamax =310 nm;
(5R, 6S) -2- (4-etiltio-metil)-imidazol-l-il-6- [(1R)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;
UV (víz): lainbdamax = 309 nm;
43. példa (5R, 6S)-2-(Imidazol-l-il)-6-[(ÍR)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-acetoxi-metil-észter
60,7 g (5R, 6S)-2-(imidazoí-l-il)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil] -2- penem-3-karbonsav-nátriumsót 2 ml abszolút dimetil-formamidban, és 0,2 ml abszolút dimetil-szulfoxidban oldunk és 0 “C-on kevertetés közben 39,8 mg acetoxi-bróm-metán 0,3 ml abszolút dimétil-forniamidos oldatát cseppenként adjuk hozzá. 30 perces 0 °C on való kevertetést követően 30 percig szobahőfokon kevertetünk. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és kétszer sóoldattal mossuk, A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkromatográflás tisztítással (futtatószer etil-acetát) a cím szerinti vegyületet nyerjük.
VK (szilikagél, aceton): Rf = 0,7;
IR (metilén klorid): 3590, 1790, 1765, 1725,
1580 cm'1;
UV (etanol): larnbdamax = 328,5 nm.
44. példa (5R, 6S)~2/Imidazol-l-ilj-6-hidmxi-metil-2-penem-3-karbonsav-l-etoxi-karboniloxi-etil-észter
1,2 g nátrium-jodidot 3,7 ml acetonban oldunk és 0,275 ml etil-1 -klór-ctil-karbomíltal reagáltatjuk. A reakcióelegyet szobabőfokon 3 órán át keverjük. Ezt követően az oldatot 15 ml metilén-kloridba csepegtetjük és a kivált szervetlen sókat kiszűrjük. A metilén-kloridos oldatot 2 ml-re besűrítjük és 0 °C-on 0,267 g (mmol) (5R, 6S) -2- (imidazol-1 -íl)-6-!iidroxÍ-inetil-2-penem-3-karbonsav 4 ml diniét il-acetamidos oldatához adjuk. 3 órán át 0 °C-on kevertetünk, ezután etil-acetáttal hígítunk és háromszor vízzel mosunk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlón bepároljuk. A nyersterméket 10 g szilíkagélen, futtatószerkent clil-acctátót használva, tisztítjuk. A címvcgyiilctet fehér hab alakjában nyerjük.
IR-spektrum (metilén-klorid): 3600,1790, 1750, 1720, 1670 cm'1.
45. példa (5R, 6S)-2-(Itnidazol-l-il)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észler
0,6 g nátrium-jodidot 2 ml acetonban oldunk és 0,15 ml pivalinsav-klór-nictil-észlcrrcl reagáltatjuk. Az elegyet szobabőfokon 3 órán át kevertetjük, s ezt követően 7,5 ml metilén-ldoridhoz csepegtetjük. A kivált szervetlen sókat leszűrjük. A metilén-kloridos oldatot 1 ml-re bepároljuk és 0 °C-on 0,11 g (0,4 mmol) (5R, 6S)-2 (imidazol-1 -ilj-ó-hidroxi-inctil ^-peucm-3-karbonsav és 0,17 ml diizopropil-clil-amín 4 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban készített oldatához adjuk. Ezután 0 °C-on 3 órán át keveríetiink, majd etil-acetáttal hígítunk, és háromszor vízzel mosunk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóban bepároljuk. A nyersterméket 10 g szilíkagélen etil-acetáttal tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet fehér habként nyerjük.
IR-spektrum (metilén-klorid): 3600, 1795, 1745,
1728, 1670 cm'1.
46. példa
A 43-45. példákban leírtak analógiájára a következő észtereket állíthatjuk elő:
(5R, 6S) -2- (imidazol-1 -il) -6- hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-acetoxi-metil -észter;
ÍR (metilén-klorid): 3620, 1795, 1765, 1725, 1670 cnf;
(5R,6S) -2- (pirazol-1 -il) -6- hidroxi-nietil-2-penein-3 -karbonsav-acetoxi-metil-észter;
IR (metilén-klorid):3605, 1795, 1760,1720 cm'1;
(5R, 6S) -2- [4-metoxi-jmidazol-l-il] -6- hidroxi-metil-2-penein-3-karbonsav-acctoxi-mctil-észtcr;
ÍR (metilén-klorid): 3625, 1790, 1755, 1730, 1680 cm'1;
(5R, 6S) -2- [4-amino-metil-imidazol-l-il] -6- hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-acetoxi-metil -észter;
IR (metilén-klorid): 1785, 1760, 1725, 1685 cm 1;
(5R, 6S) -2- |4-amino-metil-imidazol-l-il] -6- liidroxi-niclí!-2-pcncm-3-karbonsav-l-cloxi-karboniloxi-etil-észler;
IR (metilén-klorid): 1790, 1755, 1720, 1675 cm 1;
(5R, 6S) -2- (4, 5-dimetil-imidazol-l-il)-6-[(lR)-1 -hidroxi-ctil]-2-penem-3-karbonsav-l -ctoxi-karbonil-oxietil-észtcr;
ÍR (metilén-klorid): 3610, 1785, 1755, 1715, 1665 cm’1 ;
(5R, 6S) -2- (4, 5-dimetil-imidazol-l-il)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-acetoxi-metil-észter;
IR (metilén-klorid): 3605, 1790, 1755, 1725, 1685 cm1;
-2345
194 570 (5R, 6S) -2-(4-amino-metil-imidazol-l-il)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-acetoxi-metil-észter;
IR (metilén-klorid): 1785, 1760, 1720,1630 cm1;
(5R, 6S) -2- (4-amino-inctil-imidazol-l-il)-6-((lR)-1 -hidroxi -etil]-2 -peneni-3-karbonsav- 1-etoxi-karbonil-etil-észter;
ÍR (metilén-klorid): 1785, 1755, 1720, 1670 cm’1;
(5R, 6S) -2-(iinídazol-1-il)-6-[(l R) -1-bidroxi-ctil]-2-penem-3 -karbonsav- l-etoxi-karboniloxi-etil-észtcr;
IR (metilén-klorid): 3600, 1790, 1760, 1720, 1675 cm'1.
47. példa
0,5 g(5R, 6S)-2-(iniidazol-1 -i1)-6-|(l Ί<)·|-hidroxi-clíl]-2-peneni-3-karboiisav-nátríumsó hatóanyagot tartalmazó porampullákat a következők szerint állítunk elő:
A hatóanyag és a mannit steril vizes oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml-es ampullákba vagy porampullákba töltjük, az oldatot liofilizáljuk, az ampullákat leforrasztjuk és lezárásukat ellenőrizzük.
A fentebb megnevezett hatóanyag helyett az előbbi példák szerint előállított hatóanyagok azonos mennyiségét is alkalmazhatjuk. így például (5R, 6S)-2-(pirazol-l-il) -6- hidroxi-metil-2-penem-3-karbon sav-nátriumsó, (5R, 6S)-2-(l,2,4-triazol-l-it)-6-hidroxi-metil-2-pcnem-3-karbonsav-ndtriuinsó, (5R, 6S)-2-(amino-metil-imidazol-1 il) -6- [(1 R)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav, (5R, 6S)-2-(4,5-dimetil-imidazol-l-il)-6-[(lR) -Ϊ- hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó vagy (5R, 6S)-2-[4-metoxi-iniidazol-l-il]-6-hidroxi-metiI-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó.
A példákban szereplő eljárások közül a foszforános kezeléssel, majd gyűrűzárással végzett reakciók kitermelése 70-90 %, míg a védett penem-vegyületekről a védőcsoportokat 45-70 % kitermeléssel hasítjuk le.

Claims (20)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képlet szerinti új, optikailag aktív penem-vegyületek, amely képletben Rí hidroxilcsoporttal szubsztituált 14 szénatornos alkilcsoport,
    R2 - a gyűrűje nitrogénatornján keresztül a penem-gyűrűhöz kapcsolódó, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, és 14 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú lieteroaromás csoport, mely szubsztituálatlan vagy 1-5 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, 14 szénatomos amino-alkil-, amino-, nitro-, karbamoil-oxi-(l-4 szénatomos)alkil-, (14 szénatomos) a1killio-()4 szénatomos) alkil-, (2-5 szénatomos) alkauoil-amino-(14 szénatornos) alkil-, amino-(14 szénatomos) alkoxi-karbonil-(14 szénatomos) alkil-, 14 szénatornos hidroxi-alkil-, (2-5 szénatomos) alkanoiloxi-(14 szénatomos) alkil-, (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-(14 szénatomos) alkil-, karbamoíl- (14 szénatomos) alkil-, karboxi-(l-4 szénatomos) alkil-, és/vagy halogénül-4 szénatomos) alkll-csoporttal szubsztituált, vagy — a gyűrűje nitrogénatomján keresztül a penemgyűriíliöz kapcsolódó 9-tagú biciklusos, 24 nitrogénatomot tartalmazó lieteroaromás csoport, és
    I<3 karboxi-, (2-5 széntomos) alkanoiloxi-(14 szénatomos)- alkoxi-karbonil- vagy 1-((14 szénatomos) alkoxi-karbonifoxí]- (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, továbbá ezek optikai izomerjeinek, az optikai izomerek keverékeinek és az (1) általános képletű vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű ilid-vegyületet, amely általános képletben R, és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és a funkciós csoportok előnyösen védett alakban állnak, a hidroxilcsoport előnyösen szililczclt, az aminocsoporl előnyösen acilezctt R3 védett karboxilcsoport, előnyösen alkeniloxi-karbonilcsoport, Z oxigénatom, vagy kénatom és X® háromszorosan helyettesített foszfoniocsoport, vagy kétszeresen észterezett foszfonocsoport egy kationnal együtt, györűzásárnak vetünk alá; vagy
    b) valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben Rj és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, ahol a funkciós esoprotok előnyösen védett alakban állnak, és R3 védett karboxilcsoport, a háromértékű foszfor valamely szerves vegyületével, előnyösen trialkilfoszfittal kezelünk, egy keletkezett (I) általános képletű vegyületben az Rí csoportban adott cselben jelenlevő védett lildroxilesoportot szabad hidroxilcsoporttá alakítjuk és/vagy adott esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületben az R3 helyén levő védett karboxilcsoportot szabad karboxilcsoporttá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületben egy R2 csoporton levő védett aininocsportot szabad aminocsoporttá alakítunk, és/vagy kívánt esetben az R3 szabad karboxilcsoportot 2-5 szénatomos alkanoiloxi- (14 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoporttá vagy 1-((14 szénatomos) alkoxi-karboniíoxi]-(14 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoporttá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet sóvá, vagy egy keletkezett sót szabad vegyületté alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1984. 12. 28.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Rí hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatornos alkilcsoport,
    Rí — a gyűrűje nitrogénatomján keresztül a penem-gyűriíhöz kapcsolódó, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, 14 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú lieteroaromás csoport, mely szubsztituálatlan vagy 1-5 szénatornos alkil-, 14 szénatornos alkoxi-, 14 szénatornos amino-alkil-, amino-, nitro-, 14 szénatomos hidroxi-alkil- és/vagy karboxi-(14 szénatomos) alkil-csoporttal szubsztituált, vagy
    - a gyűrűje nitrogénatomján keresztül a penem-gyűrűhöz kapcsolódó 9-tagú biciklusos, 24 nitrogénatomot tartalmazó lieteroaromás csoport, és
    -2447
    194 570
    R3 karboxilcsoport, (2-5 szénatomos) alkanoiloxi(1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil- vagy l-[(l-4 szénatomos) alkoxi-karboniloxi]- (14 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, valamint ezek optikai izomerjei, az izomerek elcgyci, továbbá ezen vegyületek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1983. 12. 30.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek, ahol
    R, az o-helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 szubsztituálatlan vagy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 1-pírról-1-il-csoport, szubsztituálatlan vagy 1-5 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 14 szénatomos aminoalkil-, karboxi-(!4 szénatomos) alkil-, hidioxi(14 szénatomos) alkil-, amino-vagy nitrocsoporttal helyettesített imidazol-1-il-csoport, szubsztituálatlan vagy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 1,2,4- vagy 1,3,4-triazol-1-il-csoport, szubsztituálatlan vagy 1-5 szénatomos alkil- vagy aminocsoporttal helyettesített 1- vagy 2-tetrazolil-csoport, indol-l-il-, benzimidazol-l-il-, benzotriazol-l-il-, 1 H-pirrolo[2,3-b]pirid-1-Π-, lH-imidazo[4,5-b]pirid-l-il- vagy purin-l-il-csoport, és
    R3 karboxií-, (2-5 szénatomos) alkanoiloxi-metoxi-karbonil- vagy 1-[(14 szénatomos) alkoxi-karbonilGxiJ-( 1 -4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, valamint ezen vegyületek optikai izomerjeinek, az optikai izomerek Negyeinek és e vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1983. 12.30.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R, α-helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített 14 szénatomos alkilcsoport,
    R2 helyettesítetlen vagy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített pírról-1-il-csoport, hclycttesítetlcn vagy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos amino-alkil-csoporttal helyettesített pirazol-l-il-csoport, helyettesítetlen vagy 1-5 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 14 szénatomos amino-alkil-, (2-5 szénatomos) alkanoíl-amino- (1-4 szénatomos) alkilamino-|(14 szénatomos) alkoxi-karbonil]-(l-4 szénatomos) alkil-, karboxi-(14 szénatomos) alkil-, (14 szénatomos a!koxi)-karbonil- (1-4 szénatomos) aíkil-csoporttal, karbamoil-(1-4 szénatomos) alkil-, karbamoiloxi- (1-4 szénatomos) alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos) alkil-, (2-5 szénatomos) alkanoiloxi-( 14 szénatomos) alkil-, Italogén-(I4 szénatomos) alkil-, (1-4 szénatomos alikil-tio)-( 1-4 szénatomos) alkil-, amino- vagy nitrocsoporttal helyettesített imidazol-1-il-csoport, helyettesítetlen vagy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 1,2,4vagy 1,3,4-triazol-l-il-csoport, helyettesítetlen vagy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal vagy aminocsojrorttal helyettesített 1- vagy 2-tetrazolil-csoport, indol-l-il-csoport, benzimidazol-l-il-csoport, benzotriazol-l-il-csoport, lH-pirrolo[2,3-b]pirid-l -il-csoport, 11 í-imidazo[4,5-b |pirid-1-il-csoport, és
    R3 karboxilcsoport, (2-5 szénatomos) alkanoiloxi-metoxi-karbonil- vagy [1(1-4 szénatomos) alkoxi-karboniloxi]- (14 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, valamint c vegyületek optikai izomerjeinek, az optikai izomerek Negyeinek és e vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1984. 12.28.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Rí hidroxi-inetil- vagy liidroxi-ctil-csoport,
    R2 pírról-1-il-, liclycllcsíletlen vagy 1-5 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-vagy amino-(l-4 szénatomos) alkil-csoporttal helyettesített ímidazol-1-il-csoport, helyettesítetlen vagy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos amino-alkil-csoporttal helyettesített pirazol-1 -il-, 1,2,4-triazol- 1-il-csoport vagy helyettesítetlen vagy aminocsoporttal helyettesített tetrazol-l-il-csoport, és
    R3 karboxilcsoport, (2-5 szénatomos) alkanoiloxi-metoxi-karbonil- vagy [1-(14 szénatomos) alkoxi-karboniloxi]-(14 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, valamint optikai izomerjeik, különösen Rt helyén 1-hidroxi-etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (lR)-izomerjeinek, ezen optikai izomerek Negyeinek és e vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1983. 12.30.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol
    Rt hidroxi-metil-csoport vagy (lR)-ludroxi-etil-csoport,
    R2 helyettesítetlen vagy 1-5 szénatomos alkil-vagy 14 szénatomos amino-alkil-csoporttal.helyettesített imidazol-l-il-csoport, és
    1<3 karboxilcsoport, (2-5 szénatomos alkanoiloxi)-metoxi-karbonil- vagy [1-(1-4 szénatomos) aIkoxi-karboniloxi]-(l-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, cs sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1983. 12. 30.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ahol Rj, R2 és R3 az 1. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1984. 12. 28.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás az (1) általános képletű vegyületek — ahol Rí, R2 és R3 a 2. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1983. 12. 30.)
    -2549
    194 570
  9. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás az (5R, 6S)-2-(imidazol-l-il) -6- hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav és gyógyszerészetÜeg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. 5 (Elsőbbsége: I983. 12.30.)
  10. 10. A 2. igénypont szerinti eljárás az (5R, 6S)-2-(imidazol-l-il) -6- ((1 R)-l-hidroxi-etil] -2- penem-3-karbonsav és gyógyszerészetÜeg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően iq szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1983. 12.30.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (5R, 6S)-2-(4-metil-imidazol-l-iI) -6- hídroxí-metil-2-penem-3-; -karbonsav és gyógyszerészetÜeg elfogadható sói elő- 15 állítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1984.06. 27.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (5R, 6S)-2-(4,5-dimetil-imidazol-l-il) -6- hidroxi-metil-2-peiiein- 20 -3-karbonsav és gyógyszerészetÜeg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1984. 12. 28.)
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (5R, 6S)-2-[4-(2-ainino-ctil)-imidazol-l-ilj -6- hidroxi-rnctil-2-penem-3-karbonsav és gyógyszerészetÜeg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1984. 12. 28.) 30
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (5R, 6S)-2-[4-metoxi-imidazol-l-:IJ -6- bidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav és gyógyszerészetÜeg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsz- 35 tituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1984. 12. 28.)
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (5R, 6S)-2-[4-amino-meti!-imidazol-l-il] -6- hidroxi-metd-2-penem-3-karbonsav és gyógyszerészetÜeg elfogadható 40 sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1984. 12. 28.)
  16. 16. A 2. igénypont szerinti eljárás (5R, 6S)-2-(l ,2,4-triazol-l-il) -6-hidroxi-metÜ -2- penem-3-karbonsav, (5R, 6S)-2-(pirazol-l-il) -6- hÍdroxi-metil-2-penem -3-karbonsav és (5R, 6S)-2-(pirrol-1 -il) -6- hidroxi-metil-2-pcnem-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1983. 12. 30.)
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R, 6S)-2-(4-inetil-pirazol-1 -il) -6- hidroxi-mctil-2-penein-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1984.06. 27.)
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (5R, 6S)-2(imidazol-l-il) -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil] -2- penem-3-karbonsav-acetoxi-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1984. 12.28.)
  19. 19. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületből — ahol Rj, R2 és R3 az 1. igénypontban megadott — annak optikai izomerjéből vagy ezen izomerek keverékéből, valamint c vegyületek gyógyszerészetÜeg elfogadható sóiból önmagában ismert eljárással perorális vagy parenterális használatra alkalmas gyógyszerformát készítünk.
    (Elsőbbsége: 1984. 12. 28.)
  20. 20. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására,ffzzfl//e/fc»iezpc, hogy a 2. igénypont szerinti eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületből — ahol Rt, R2 és R3 a 2. igénypontban megadott —, annak optikai izomerjéből vagy ezen izomerek keverékéből, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóiból önmagában ismert eljárással perorális vagy parenterális használatra alkalmas gyógyszerformát készítünk.
HU844867A 1983-12-30 1984-12-28 Process for preparing novel, optically active penem compounds and pharmaceuticals comprising the same HU194570B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH698983 1983-12-30
CH58984 1984-02-08
CH309384 1984-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36480A HUT36480A (en) 1985-09-30
HU194570B true HU194570B (en) 1988-02-29

Family

ID=27172225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU844867A HU194570B (en) 1983-12-30 1984-12-28 Process for preparing novel, optically active penem compounds and pharmaceuticals comprising the same

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0148128A3 (hu)
KR (1) KR850004764A (hu)
AU (1) AU3723684A (hu)
DD (1) DD228260A5 (hu)
DK (1) DK613984A (hu)
ES (2) ES8706702A1 (hu)
FI (1) FI845141L (hu)
GR (1) GR82624B (hu)
HU (1) HU194570B (hu)
IL (1) IL73966A0 (hu)
NO (1) NO845277L (hu)
NZ (1) NZ210723A (hu)
PH (1) PH20547A (hu)
PT (1) PT79762B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4617300A (en) * 1984-09-21 1986-10-14 Schering Corporation 2(N-heterocyclyl) penems
US4826832A (en) * 1986-05-06 1989-05-02 Ciba-Geigy Corporation Penen compounds
DE3615520A1 (de) * 1986-05-07 1987-11-12 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2,3-epoxyamiden

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
PH21930A (en) * 1982-11-16 1988-04-08 Ciba Geigy Ag 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0148128A3 (de) 1985-08-07
DD228260A5 (de) 1985-10-09
PT79762A (en) 1985-01-01
IL73966A0 (en) 1985-03-31
KR850004764A (ko) 1985-07-27
FI845141A0 (fi) 1984-12-27
DK613984D0 (da) 1984-12-20
ES539205A0 (es) 1987-07-01
AU3723684A (en) 1985-07-04
ES8706702A1 (es) 1987-07-01
PH20547A (en) 1987-02-09
DK613984A (da) 1985-07-01
PT79762B (en) 1986-12-10
FI845141L (fi) 1985-07-01
ES8801835A1 (es) 1988-02-16
NZ210723A (en) 1987-10-30
HUT36480A (en) 1985-09-30
GR82624B (en) 1985-05-07
EP0148128A2 (de) 1985-07-10
NO845277L (no) 1985-07-01
ES552495A0 (es) 1988-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU182661B (en) Process for preparing 2-penem compounds
EP0345827A1 (en) Process for the production of penem compounds
IE57609B1 (en) Process for the production of penems
EP0123650B1 (en) Penems, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
AU609488B2 (en) (5r, 6s, 1r)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(methoxymethyl)penem-3- carboxylic acid derivatives
US4794109A (en) 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
NZ206278A (en) 2-heterocyclyl-lower alkyl-6-hydroxy-lower alkyl-2-penem compounds and pharmaceutical compositions
NL8102736A (nl) Penem-3-carbonzuurverbindingen en hun bereiding.
JPH0339514B2 (hu)
HU194570B (en) Process for preparing novel, optically active penem compounds and pharmaceuticals comprising the same
US4559333A (en) Hydrazone substituted penems
US4965260A (en) Bicyclic beta-lactam carboxylic acids
US4690922A (en) 2-(heterocycloalkylthio)penems
HU192985B (en) Process for producing amino-/lower/-alkyl-penem-compounds
JPS6034970A (ja) ２―ヘテロサイクリル―低級アルキル―２―ペネム化合物、その製法および該化合物を含有する医薬製剤
EP0121502B1 (en) Novel penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation
EP0118875B1 (en) 6-(hydroxyalkyl)-2-(heteroarylalkylthio)-penems, pharmaceutical compositions containing them, and processes for their preparation
US4587241A (en) Heterocyclic substituted penems
US6051569A (en) 1&#39;S, 5R, 6R-carbapenem derivatives and antimicrobial agents comprising the same
JPS60214790A (ja) 光学活性ペネム化合物及びその製造方法並びにこの化合物を含有する医薬
EP0154149B1 (en) Hydrazone substituted penems
CA1221357A (en) Process for the production of penem compounds
HU194249B (en) Process for preparing amino-alkyl-penem derivatives
JPH1081686A (ja) カルバペネム化合物、その製造法および剤
JPS6072893A (ja) アミノメチル化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤