HU194249B - Process for preparing amino-alkyl-penem derivatives - Google Patents

Process for preparing amino-alkyl-penem derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU194249B
HU194249B HU853067A HU306785A HU194249B HU 194249 B HU194249 B HU 194249B HU 853067 A HU853067 A HU 853067A HU 306785 A HU306785 A HU 306785A HU 194249 B HU194249 B HU 194249B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compounds
compound
amino
Prior art date
Application number
HU853067A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT38350A (en
Inventor
Marc Lang
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HUT38350A publication Critical patent/HUT38350A/hu
Publication of HU194249B publication Critical patent/HU194249B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány láigya eljárás (I) általános képletű 2amino/rövidszénlánci')alkil-2 penem-vegyületek, valamint a vegyüleieket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (1) általános képletben
Ri hidroxrlcS'-port vagy (2-5 szénatomos)alkeniloxi-karboníl-oxi-csoport,
Rj karboxilcsoport, (2-5 szénatomos/aikenil-oxikarbonil-, 1-/(1-4 szénatomos)alkoxi-karboniloxi/- (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil- vagy (2- 5 szénatom os)alkanoil-oxi-metoxi-karbonil -csoport,
R3 aminocsoport, (1—4 szénatomos)alkil-amino-, (1—4 szénatomos)alkanoil-amino-csoport, (2—5 szénatomos)alkenil-oxi-karbonil-amino- vagy formami din ocsoport,
R4 adott esetben aminocsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált metil- vagy etilcsoport és m egész szám, értéke 1-3.
A találmány tárgya továbbá eljárás az ilyen (I) általános képletű vegyületek optikai izomeijei, optikai izomer keverékei előállítására.
A 4272437 számú Amerikai Egyesült Államok-beli és a 3960, 69373, 82113 és 125208 számú európai szabadalmi leírások olyan penem-vegyületeket ismertetnek, melyek a 2-helyen egyenesláncú vagy ohelyzetben elágazó láncú amino-alkil-csoporttal vannak szubsztituálva. Vizsgálataink azt mutatták, hogy azok a penem-vegyületek, melyeknél a 2-helyen nem α-helyzetben elágazó láncú amino-alkil-szubsztituens van, igen jó antibiotikus hatást mutatnak.
A leírásban az előzőekben és az ezután következőkben alkalmazott meghatározások előnyösen a következő jelentésűek;
A (2-5 szénatomos)alkanoil-oxi-metoxi-karbonilcsoport például az acetoxi-metoxi-karbonil- vagy a pivaloiloxi-metoxi-karbonil-csoport.
Az 1-/(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi/ /1—4 szénatomos)alkoxi-karbonü-csoportként például az etoxi-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-csoport vagy az 1etoxi-karbonil-oxi-etoxi-karbonil-csoport említhető.
Az (1-4 szénatomos)alkil-amino-csoport például a metil-amino-, etil-amino-, n-propil-amino-, izopropil-amino- vágy n-butil-amino-csoport.
Az (1—4 szénatomos)alkanoil-amino-csoport például a formil-amino-, acetil-amino- vagy a propionilamino-csoport.
Előnyös R4 csoport a metil-, etil-, amino-metiltovábbá a hidroxi-metil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben jelenlevő funkcionális csoportok például a hiroxil-, karboxilvagy aminocsoportok, főként az Rj hidroxilcsoport, az R4 csoport szubsztituenseként szereplő hidroxilcsoport és az R2 karboxilcsoport, adott esetben olyan védőcsoporttal védettek, melyeket a penem-, penicillin , cefalosporin- és peptidkémiában alkalmaznak. Ezek a védőcsoportok az (0 általános képletű1 vegyületek több lépésijén végzett szintézise folyamai, a jelenlévő funkcionális csoportokat védik a nem kívánt kondenzációs reakciókkal, szubsztituciós reakciókkal és más hasonlókkal szemben.
Az ilyen védőcsoportok könnyen, azaz nem kívánatos mellékreakciók fellépése nélkül, például szolvolitikus vagy akár fizológiás körülmények között is hasi thatók.
Az ilyen jellegű védőcsoportok bevezetését és hasítását például a következő helyeken ismertetik:
J.F.W.McOmie, „Protective Groups in Organic
Chemistry”, Plenum Press, London, New York, 1973,
T.W.Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1981., „The Peptides”. Vol. 1, Schroeder und Luebke, Academic Press, London, New York, 1965 és
Houben-Weyl, „Methoden dér Organlschen Chemie”, Bánd 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Az Rj védett hidroxilcsoport jelentése például (2-5 szénatomos)alkerul-oxi-karbonil-oxl-csoport, így alliloxi-karbonil-oxi-csoport.
Az Rj védett karboxilcsoport például (2—5 szénatomos)aíkenil-oxi karbonil-csoport, így allil-oxi-karbonil-csoport.
Az R3 védett aminocsoport például egy acil-amino -csoport, ahol az acilcsoport előnyösen (2-5 szénatomos)alkenil-oxi-karbonil-csoport, így allil-oxi-karbonil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek a 6-szubsztituensnél -CH(Ri) (CH3), a metin-szénatomnál -C (R3) (R4) és adott esetben az szubsztituensben királis centrumokkal rendelkeznek, melyek R-, Svagy a racém R,S-konfigurációban fordulhatnak elő. Azok az (0 általános képletű vegyületek előnyösek, melyekben a -CH(R,) (CH3) csoport R-konfigurá áójú.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és közbenső termékként használhatók más, gyógyászatilag értékes tulajdonságokkal rendelkező vegyületek előállításánál. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben Rj hidroxilcsoport, R2 karboxilcsoport vagy fiziológiás körülmények között hasítható észtercsoport, R3 amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport és R4 adott esetben amino-csoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált metil-vagy etilcsoport, antibakteriálisha tásúak.
így például in vitro a Gram-pozitív és Gram-negatív kokkuszokkal szemben, például a Staphylococcus aureus-szal, a Streptococcus pyogenes-szel, Streptococcus pneumoniae-vel, a Streptococcus faecalis-szal, a Neisseria meningitidis-szel és a Neisseria gonorrhoeae-val szemben, továbbá az enterobaktériumokkal, például az Escherichia coli-val, a Proteus mirabilisszel és a Klebsiella pneumoniae-vel szemben, ezen kívül a Haemophilus influenzae-vel, a Pseudomonas aeruginosa-val szemben és az anaerob baktériumokkal, például a Bacteroides fragilis-szel és a Gostridium perfingens-szel szemben körülbelül 0,01 ug/ml - 64 ug/ml minimális koncentrációkban hatásosak. In vivő, egerek rendszeres, például Staphylococcus aureus-szal, Escherichia coli-val vagy Streptococcus pyogenes-szel történő fertőzése setén, szubkután vagy orális adagolás mellett körülbelül 0,1-100 mg/ kg ED50 értéket mutattak.
A találmány szerinti penem-vegyületek, szemben a szerkezetileg rokon és korábban ismert penem-v^gyületekkel, meglepő módon ezek hatását felülmúló hatással rendelkeznek. Ez érthetővé válik, ha az (5R,6S) -2- /(2R,S)-2-amino-but -1-H/-6- /(1 R)-l -hidroxi-etil/2-penem-karbonsav („A” vegyület) MIC-adatait („minimum inhibitory concentrations”, minimális gátló koncentrációk, in vitro mérve) összehasonlítjuk az ismert, homológ penem-vegyületek, melyek a penem-gyűrű 2-helyzetében egy 4-amino-butil-csoportot, illetve 1-amino-bu til -csoportot tartalmaznak szubsztituensként, azaz az (5R,6S)-2/4-amino-butil) -6-hidroxi-metil-2-penem -3-karbonsav (82113 sz.
194.249 európai szabadalmi bejelentés, „B” vegyület) és az (5R,6S)-2-(l-amino-butil) -6-hidroxi-metil-2-penem3-karbonsav (125208 sz. európai szabadalmi bejelentés, „C” vegyület) azonos körülmények között mért
MIC-adataival.
Az· eredményeket a következő I. Táblázatban foglaltuk össze.
I. T á b 1 á z a t
Antibiotikus hatás in vitro
Mikroorganizmus A In vitro MIC ( ug/ml) B vegyület C
Staphylococcus aureus 10 B 0,02 0,5 0,05
Staphylococcus aureus 2999 i+p+ . 0,05 0,5 0,05
Staphylococcus aureus A 124 0,1 n.m. 0,5
Staphylococcus aureus Wood 46 002 n.m. 0,05
Streptococcus pyogenes Aronson 1129 0,05 0,5 1
Streptococcus pneumoniae IH/84 005 0,5 0,05
Neisseria meningitidis 1316 1 n.m. 1
Neisseria genorrhoeae 1317/4 0,5 n.m. 2
Haemophüus influenzáé 24 16 n.m. 32
Escherichia coli 205 1 4 64
Escherichia coli 205 R * TEM 2 8 64
Escherichia coli 16 1 4 64
Escherichia coli 2018 0,5 n.m. 32
Escherichia coli UB 1005 2 4 64
Escherichia coli DC 2 16 8 64
Escherichia coli B—1385 1 n.m. 64
Klebsiella pneumoniae 327 1 4 32
Serratia marcescens 344 8 16 64
Enterobacter cloacae P 99 0,5 4 64
Enterobacter cloacae ATCC 13074 2 16 64
Proteus mirabilis 774 2 16 64
Proteus morganii 2359 8 16 64
Pseudomonas aeruginosa ATCC 12055 32 8 64
Pseudomonas aeruginosa K 799/61- 4 4 64
Pseudomonas aeruginosa 143738 R 64 n.m. 64
Clostridium perfringens 194 AN 0,2 4 64
Bacteroides fragilis L 01 0,5 0,5 16
n.m. = nincs megállapítva.
Az új vegyületek ezért mint orálisan vagy parenterálisan adagolható antibakteriális antibiotikumok, például megfelelő gyógyászati készítmények alakjában fertőzések kezelésénél alkalmazhatók.
Azok az (I) általános képletü vegyületek, melyek- 45 ben a jelenlevő funkcionális csoportok közül legalább egy védett alakban van jelen és ahol egy védett karboxilcsoport, fiziológiás körülmények között hasítható észterezett karboxil csoporttól eltérő jelentésű, közbenső termékként használhatók a fent említett gyógyászatilag hatásos (I) általános képletü vegyületek 50 előállításánál.
A találmány tárgya eljárás főként olyan (í) általános képletü vegyületek előállítására, mely képletben Rj hidroxilcsoport,
R2 karboxilcsoort, (2-5 szénatomos)alkanoil-oxi- __ metoxi-karbonil-csopoTt vagy 1-/(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi/ -(1-4 szénatomos)alkoxi- karbonil-csoport,
R3 aminocsoport, (1-4 szénatomoejalkil-amino-, (1—4 szénatomosjalknaoil-anrino-csoport vagy formamidinocsoport, θθ
R4 jelentése az (1) általános képletnél megadott és m értéke 1 vagy 2, továbbá eljárás az ilyen (I) általános képletü vegyületek optikai izometjeinek, optikai izomerkeverékeinek előállítására.
A találmány tárgya elsősorban eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, mely képletben
Rj hidroxilcsoport,
Rj karboxilcsoport, (2-5 szénatomos)alkanoil-oximetoxi-karbonil-csoport vagy 1-/(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi/ -(1—4 szénatomos)alkoxi-kar bonil-csoport,
R3 aminocsoport,
R4 metil- vagy etücsoport, és m értéke 1 vagy 2, továbbá eljárás az ilyen (I) általános képletü vegyületek optikai izomerjeinek, optikai izomerkeverékeinek előállítására.
A találmány tárgya főként eljárás a példákban említett (I) általános képletü vegyületek, optikai izomerjeik és sóik előállítására.
A találmány szerinti vegyüieteket önmagukban is-32
194.249 mert módszerekkel állíthatjuk elő.
Az új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű ilid-vegyületet- ahol Rj, R3, R4 és m az (I) általános képletnél megadott jelentésű, Rj (2—5 szénatomos)-alkenil-oxi-karbonil-csoport, Z oxigén- vagy kén atom és X* vagy egy háromszorosan szubsztituált foszfoniocsoport vagy egy kétszeresen észterezett foszfonocsoport és egy kation együtt gyűrűzárunk és kívánt esetben valamely keletkezett 0) általános képletű vegyületben egy védett funkciós csoportot szabad csoporttá alakítunk és/vagy kívánt esetben valamely keletkezett (I) általános képletű vegyületben egy R2 szabad karboxilcsoportot 1-/(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi/ -(1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil- vagy (2—5 szénatomos)alkanoil-oxi -metoxi-karbonil-csoporttá alakítunk és/vagy kívánt esetben egy R3 szabad amino-csoportot formamidino-csoporttá alakítunk és/vagy kívánt esetben valamely keletkezett (I) általános képletnek megfelelő izomerkeveréket az egyes izomerekre választunk szét.
A (II) általános képletű kiindulási anyagban az X* csoport egy, a Wittig kondenzációs reakciókban használatos foszfonio- vagy foszfonocsoport, főként egy triaril-, például trifenil-foszfonio-csoport vagy egy tri(rövidszénláncú)-alkil-, például tii(n-butil)-foszfonio-csoport, vagy egy rövidszénláncú alkilcsoporttal, például etil csoporttal kétszeresen észterezett foszfonocsoport, melynél az X * szimbólum egy erős bázis kationját, főként egy megfelelő fémiont, például egy alkálifém-iont, például litium-, nátrium- vagy káliumiont is magába foglal. Különösen előnyös X+ csoportok egyrészt a trifenil-foszfonio-csoport és másrészt a dietil-foszfono-csoport egy alkálifémionnal, például nátriumionnal együtt.
A (II) általános képletű foszfonio-vegyületekben a negatív töltést a pozitív töltésű foszfonio-csoport semlegesíti. A (II) általános képletű foszfono-vegyületekben a negatív töltést egy erős bázis kationja semlegesíti, mely a foszfono-kiindulási-vegyület előállítási módjától függően például egy alkálifémion, például nátrium, litium- vagy káiiumion lehet. A foszfono-kiind ilási-anyagokat ezért az (I) általános képletű vegyületek előállítási reakciójában sóalakban használjuk.
A gyűrűzárási reakció spontán, azaz a kiindulási anyag előállításánál vagy melegítés közben, például körülbelül, 30°C és 16(j C, előnyösen körülbelül 50° C és 100°C közötti hőmérsékleti tartományban következik be. A reakciót előnyösen megfelelő inért oldószerben, például egy alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogénben, például ciklohexánban, benzolban vagy toluolban, halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, egy éterben, például dietil-éterben, ciklusos éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, karbonsav-amidban, például dimetilformamidban, egy di(rövidszénláncú)-alkil-szulfoxidban, például dimetil-szulfoxidban, vagy rövidszénláncú alkanolban, például etanolban vagy ezek elegyében és szükség esetén inért gáz, például nitrogén atmosz férá bán végezzü k.
Előnyösen olyan (II) általános képletű kiindulási anyagokat használunk, melyek a bevezetőben különösen előnyösnek említett (I) általános képletű vegyületekhez vezetnek.
A keletkezett (I) általános képletű vegyületek az önmagukban ismert módszerekkel alakíthatók más (I) általános képletű vegyületekké.
Az olyan keletkezett (I) általános képletű vegyületekben, melyekben egy vagy több funkcionális csoport védett, ezeket például a védett karboxil-, hidroxil-, és/vagy amino-csoportokat az önmagukban ismert módszerek szerint, szolvolizissel, főként hidrolízissel alkoholizissel vagy acidolizissel vagy redukcióval, főként hidrogénezéssel vagy kémiai redukcióval, adott esetben fokozatosan vagy egyidejűleg szabadíthatjuk fel.
így például (2-5 szénatomos)alkenil-, előnyösen allil-csoporttal védett karboxilcsoportot egy palládium vegyület, például tetrakisz-(trifenil-foszfin)palládium és trifenil-foszfin jelenlétében, továbbá egy karbonsav, így 2-etil-hexánsav vagy sója hozzáadásával a szabad karboxilcsoporttá alakítjuk.
Másrészt olyan, találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R2 karboxilcsoportot jelent, olyan (1) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, ahol R2 1-/(1-4 szénatomos)alkoxi-kar bonil-oxi/- (1—4 szénatomosj-alkoxi-karbonilcsoportot vagy (2-5 szénatomos)alkanoil-oxi-metoxikarbonil-csoportot jelent. így a szabad karboxilcsoportot például egy megfelelő alkohollal, észterezőszer például egy karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid, valamint karbonil-diimidazol jelenlétében reagáltatva észterezhetjük.
Az észtereket úgy is előállíthatjuk, hogy a sav adott esetben in situ képzett sóját egy megfelelő alkohol és egy erős szervetlen sav, például kénsav vagy egy erős szerves szulfonsav, például 4-toluolszulfonsav reakciöképes észterével reagáltatjuk. Továbbá a savhalogenideket, mint a savkloridokat (például oxalil-ldoriddal kezelve állíthatók elő), az aktivált észtereket (Nhidroxi-nitrogén-vegyületekkel, például N-hidroxiszukcini náddal képezhetők) vagy a vegyes anhidrideket (halogén-hangyasav-(rövidszénláncú)-alkil-észterrel, például klórhangyasav-etil- vagy klórhangyasavizobutil-észterrel, vagy halogén-ecetsav-halogenidekkel, például triklór-ecetsav-kloiíddal reagáltatva állíthatók elő) megfelelő alkoholokkal, adott esetben bázis, például piridin jelenlétében reagáltatva alakíthatjuk észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké.
Az olyan, találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületekben, ahol R, (2—5 szénatomos)alkenil-oxi-karboníl-oxi-csoport, önmagukban ismert módszerekkel, a megfelelően védett aminocsoportnál leírtakhoz hasonlóan, alakíthatjuk szabad hidroxilcsoportokká.
Olyan, találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületekben, melyekben R3 jelentése (2-5 szénatomos)alkenil-oxi-karbonil -amino-csoport, önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk az R3 csoportot szabad aminocsoporttá. így például palládiurnkatalizátorral, mint a tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiummal, trifenil-foszfin jelenlétében reagáltatva és egy karbonsavval, például 2-etil-hexánsavval vagy ennek valamely sójával kezelve alakíthatjuk szabad aminc> csoporttá.
Az R3 szabad aminocsoportot önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk szubsztituált aminocsoporttá így például az R3 aminocsoportot megfelelő (1-4 szénatomos)alkanoil-halogeniddel, például -kloriddal reagáltatva R3 (1—4 szénatomos)alkanoil-amino-csoporttá alakíthatjuk. Az aminocsoportok amidinocsoporttá történő átalakítását a 26 52 679. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyílvánosságrahozatali iratban ismertetett eljárások szerint végezhetjük. így például az olyan (I) általános képletű regyű leteket,
194.249 jwylekben R3 aminocsoport, olyan /(Xj, Yj) C=X2 HP Y2 4 képietű imido -észterrel reagáltatva, ahol Xj hidrogénatom, X2’ iminocsoport, Yj 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például etoxicsoport és Y2 egy aniont, például kloridiont jelent, amidinekké alakíthatjuk. Továbbá az R3 aminocsoportot egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono-szubsztituált aminocsoporttá alakíthatjuk. A rövidszénláncú alkilcsoport(ok) bevezetését végezhetjük megfelelő reakcióképes rövidszénláncú alkil-észterekkel, például -halogenidekkel, például -kloridokkal vagy -bromidokkal, vagy -szulfonátokkal, például -metán- vagy p-toluolszulfonátokkal, bázikus kondenzálószer, például egy alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát,például kálium-hidroxid vagy nátrium-karbonát jelenlétében, inért oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy hűtés közben, körülbelül -20°C és körülbelül +80°C közötti hőmérsékleti tartományban reagáltatva.
Az izomer vegyületek keletkezett keverékeit az önmagukban ismert módszerekkel választhatjuk szét az egyes izomerekre. így például a keletkezett racemátot optikailag aktív segédanyaggal reagáltatjuk, a két diasztereomervegyület így képződött keverékét megfelelő fizikai-kémiai módszerekkel (például frakcionált kristályosítással, adszorpciős kromatográfiával) választjuk szét az egyes diasztereomer vegyületekre, amelyek az optikailag aktív vegyületekre hasithatók. Az antipódokra történő szétválasztásra különösen az olyan racemátok alkalmasak, melyek savas csoportot tartalmaznak,’ például az olyan (I) általános képietű vegyületek racemátjai, melyekben R2 karboxil-csoportot jelent. Ezeket a savas racemátokat optikailag aktív bázisokkal, például optikailag aktív aminosavak észtereivel vagy (—)-brucinnal, (+)-kinidinnel, (—)- és (-)-efedrinnel, (+)- és (-)-l-fenil-etil-aminnal és ezek N-mono- vagy Ν,Ν-dialkilezett származékaival reagáltatva olyan keverékeket állíthatunk elő, melyek a két diasztereomer sót tartalmazzák.
A karboxilcsoportokat tartalmazó racemátokban ezeket a karboxücsoportokat észterezhetjük egy optikailag aktív alkohollal is, például (-)-mentoIIal, (+)bomeollal, (►)- vagy (-)-2-oktanollal, majd a kívánt diasztereomer elkülönítése után a karboxilcsoportot felszabadítjuk.
Racemát szétválasztására alkalmas az a módszer is, melynek során egy jelente vő hidroxilcsoportot optikailag aktív savakkal, vagy ezek reakcióképes, funkcionális származékaival észterezünk. Eközben a diasztereomer észterek képződnek. Megfelelő savak például a (-)-abietinsav, £>(♦)- és L(-)-almasa, az N-acilezett, optikailag aktív aminosavak, a (*> és (-)-kámfánsav, (♦)- és (_)-ketopinsav, L(+> aszkorbinsav, (^-kámforsav, a («)-kámfor-10-szulfonsav(béta), (♦)- vagy (-)-alfa-bróm-kámfor-pi-szulfonsav, D(—ykinasav, D(-)izoaszkorbinsav, D(-)- és L(+)-mandulasav, (<j-l-mentoxi-ecetsav, D(-)- és L(+)-borkősav és ezek di(O-benzoil)- és di(O-p-touil)-származékai.
Az olyan (I) általános képietű vegyületeket, melyekben Rj hidroxilcsoport és R4 hidroxilcsoporttal szubsztituált metil- vagy etilcsoport és a többi funkcionális csoport védett, optikailag aktív izocianátokkal, például (*)- vagy (-)-1-fenil-izocianáttal reagáltatva a diasztereomer uretánok keverékévé alakíthatjuk át
A bázikus racemátok, például az olyan (1) általános képletü vegyületek, melyekben R4 egy aminocsoporttal szubsztituált csoport, az említett optikailag aktív savakkal diasztereomer sókat alkothatnak.
Az 'elválasztott diasztereomerek optikailag aktív (I) általános képietű vegyületekre történő hasítását a szokásos módon végezzük. A sókból a savakat vagy a bázisokat például az eredetileg alkalmazottnál erősebb savakkal, illetve bázisokkal kezelve szabadíthatjuk fel. Az észterekből és az uretánokból a kívánt optikailag aktív vegyületeket, például alkálikus hidrolízissel vagy egy komplex hidriddel, például litiumalumínium-hidriddel végzett redukcióval nyerhetjük.
A racemátok szétválasztásának egy további módja, hogy egy optikailag aktív adszorpciós rétegen, például nádcukron kromatografálunk.
Szintén alkalmas módszer a racemátok szétválasztására, hogy azokat optikailag aktív oldószerben oldjuk és a nehezebben oldódó antipódot kikristályosítjuk.
Egy negyedik módszer szerint a racemátot oldjuk és az optikai antipódok egyikét kristályosítjuk ki, a fenti eljárások valamelyike szerint nyert optikailag aktív termék kis mennyiségével végzett beoltással.
A racemátok optikailag aktív antipódokra történő szétválasztását tetszőleges eljárási lépésben hajthatjuk végre, azaz a racemát szétválasztását végezhetjük a (II) - (VI) általános képietű kiindulási anyagoknál, vagy ezek előállítására szolgáló - a következőkben ismertetett - eljárások bármelyik lépésében.
A keletkezett (I) általános képietű vegyületek minden utólagos átalakításánál azok a reakciók előnyösek melyeket enyhén bázikus vagy főként semleges körülmények között végezhetünk.
A (II) és (III) általános képietű kiindulási vegyületek előállítása az 1. reakcióvázlat szerint történhet.
1. lépés
Egy (Vili) általános képietű tioazetidinont nyerünk, ha egy (VII) általános képietű vegyületet egy -S-C(=Z (-)CH2)m-CH(R3,R4) képietű csoport bevezetésére alkalmas vegyülettel reagáltatunk.
A (VII) általános képietű kiindulási anyagban W egy nukleofug, az -S-C(=Z (-)CH2)m-CH(R3,R4) képietű csoporttal helyettesíthető csoport. Megfelelő W csoportok például az aciloxícsoportok, az Ro-S02 képietű szulfonilcsoportok, melyekben Ro egy szerves csoport. W lehet ezenkívül azidocsoport vagy halogénatom. Valamely W aciloxicsoportban az acücsoport például egy szerves karbonsav acilcsoportja és például rövidszénláncú alkanoilcsoportot, például acetil- vagy propi onü-csoportot, adott esetben szubsztituált benzoii csoportot, például benzoil- vagy 2,4-dinitro-benzoü-csoportot, vagy fenil-(rövidszénláncú)alkanoil-csoportot, például fenil-acetü-csoportot jelent.
Valamely Ro-S02-képietű szulfonilcsoportban Ro például adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztitutált rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil2-hidroxi-etil·, 1-hidroxi-prop-2-il- vagy 1-hidroxi-2metil-prop-2-il-csoport, benzil- vagy adott esetben szubsztituált fenil-csoport, például fenil-, 4-bróm-fenil- vagy 4-metil-fenil-csoport. Amennyiben W halogénatom, lehet például brómatom vagy jódatom, vagy főként klóratom. W jelentése előnyösen metilcsoport vagy 2-hidroxi-etil-szulfonil-csoport, acetoxicsoport vagy klóratom.
Egy -S-C(=Z (-)CH2)m-(CH(R3 Λ4) csoport bevezetésére alkalmas vegyület például egy (R3,R4 (CH(-)CH2)m-C(=Z (-SH képietű sav vagy főként ennek valamely sója, például alkálifém-, így nátrium-52
194.249 vagy káliumsója. A szubsztitúciót egy szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, így metanolban vagy etanolban, rövidszénláncú alkanonban, például dimetil-formamidban, ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy más hasonló inért oldószerben végezhetjük. A reakció során szokásos módon szobahőmérsékleten dolgozunk de végezhetjük a reakciót melegítés vagy hűtés közben is, például körülbelül 0°C és körülbelül 40°C közötti hőmérsékleten. A jódhidrogén vagy a tiociánsav valamely sójának, például alkálifémsójának, így nátriumsójának hozzáadásával a szubsztitúciót gyorsíthatjuk.
A belépő -S-C(=Z (~)CH2)m~CH(R3,R4) képletü csoport a CH3- CH(Rj)-képíetű csoporthoz képest előnyösen transz-helyzetű. Ezért használhatjuk akár a (3S,4R)- akár a (3S,4S)-konfigurációjú (VII) általános képletü kiindulási anyagot is. Ámbár túlnyomórészt transz-izomer képződik, előfordulhat kis mennyiségű ász-izomer keletkezése is. A cisz-izomer elválasztását a fent leírt, szokásos módszerek szerint végezhetjük, főként kromatografálással és/vagy kristályosítással.
Megfelelő (VII) általános képletü kiindulási anyagok például a 82 113 sz. európai szabadalmi bejelentésből, a 3 224 055 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratból ésa3 013 997 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratból ismertek és az ezeken a helyeken leírt módszerekhez hasonlóan előállithatók. E vegyületek előállithatók továbbá a példákban leírt módszerekkel is.
2. lépés
Az olyan (IX) általános képletü vegyületeket, melyekben Xq reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport, főként halogénatom, például klóratom vagy brómatom, vagy szerves szulfoniloxicsoport, például rövidszénláncú alkánszulfoniloxi-csoport, például metánszulfoniloxi-csoport, vagy arén-szulfoniloxi-csoport, például benzol- vagy 4-metil-benzolszulfoniloxi-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletü vegyületet OHC—R2’ glioxílsav-vegyülettel vagy ennek egy megfelelő származékával, például hidrátjával, így hemihidrátjával vagy félacetáljával, például egy rövidszénláncú alkanollal, így etanollal, vagy metanollal alkotott félacetáljával reagáltatunk és a keletkezett (IX) általános képletü vegyületben, ahol Xq hidroxil-csoport, ezt a hidroxilcsoportot reakáóképes észterezett hidroxil-csoporttá alakítjuk át.
A (IX) általános képletü vegyületeket a -CH(R2’/ Xo csoportra vonatkoztatva, szokásosan a két izomer keverékeként nyerjük, de ebből a keverékből a tiszta izomereket például kromatografálással elkülöníthetjük.
A glioxiísav-vegyületnek a (VIII) általános képletü vegyületben a laktám-gyűrű nitrogénatomjára történő addiáóját szobahőmérsékleten, vagy szükség esetén melegítés közben, például körülbelül 100°C-nál, éspedig kondenzálószer nélkül végezzük. Amennyiben a glioxilsav-vegyület hidrátját alkalmazzuk a reakció során víz képződik, amit szükség esetén desztillációval,
Céldául azeotróp desztillációval, vagy megfelelő deidratálószer, például egy mdekulaszűrő segítségével távolítunk el. Előnyösen megfelelő oldószerben, például dioxánban, toluolban vagy dimetil-formamidban vagy oldószerelegy jelenlétében, kívánt esetben vagy szükség esetén inertgáz, például nitrogén atmoszférában dolgozunk.
Valamely (IX) általános képletü vegyületben az Xq hidroxilcsoport, reakáóképes, észterezett hidroxilcsoport tá történő átalakítását megfelelő észterezőszenei, például egy tionil-halogeniddel, például tionil-kloriddal, egy foszforoxi-halogeniddel, például foszforoxikloriddal, egy halogén-foszfonium-halogeniddel, például trifenil-foszfonium-dibromiddal vagy -dikloriddal, vagy megfelelő szerves szulfonsav-halogeniddel, például -kloriddal kezelve előnyösen bázikus, elsősorban szerves bázikus anyag, például egy alifás tercier amin, így trietil-amin, vagy diizopropil-anún- vagy piridin típusú heterociklusos bázis, például piridin vagy kollidin jelenlétében végezzük.
Előnyösen megfelelő oldószer, például dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy oldószerelegy jelenlétében, szükség esetén hűtés közben, például körülbelül -30°C és körülbelül 30°C közötti hőmérsékleti tartományban és adott esetben inért gáz, például nitrogén atmoszfé rában dolgozunk.
3. lépés
A (II) általános képletü kiindulási anyagot úgy ál látjuk elő, hogy egy (IX) általános képletü vegyületet megfelelő foszfin-vegyülettel, például egy tri(rövidszénláncú)alkil-foszfinnal, például tri(n-butil)-foszfinnal vagy egy triaril-foszfinnal, például trifenil-foszfinnal, vagy egy megfelelő fosznt-vegyülettel, például egy tri(rövidszénláncú)alkil-foszfittal, például trietálfoszfittal vagy egy alkálifém-(rövidszénláncú)alkil· foszfittal, például alkálifém-dietil-foszfittal kezelünk.
A (IX) általános képletü vegyület (Π) általános képletö vegyületté történő átalakítását előnyösen megfelelő inért oldószer, például egy szénhidrogén, így ciklohexán vagy benzol, vagy egy éter, például dioxán vagy egy oldószerelegy jelenlétében végezzük. A reakcióképességtől függően hűtés vagy melegítés közben, körülbelül —10°C és +100°C közötti, előnyösen körülbelül 20°C és 80°C közötti hőmérsékleti tartományban és/vagy inertgáz, például nitrogén atmoszférában dolgozunk. Az oxidációs folyamatok visszaszorítására kis mennyiségű antioxidánst, például hidrokinont adhatunk a reakcióelegyhez.
A reakciót a szokásos módon bázikus anyag, például egy szerves bázis, így amin, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin, piridin, lutidin vagy „pohszti rol-Hünigbázis”, vagy szervetlen bázis, például alkálifém-karbonát, így nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében végezzük, az eközben primer termékkelt képződő (lla) általános képletü foszfoniumsót, ahol X’ egy foszfonocsoport, vagy egy foszfoniocsoport egy anionnal együtt, mely az Ro csoport jelentésétől függően például kloridion lehet, a (II) általános képletü ilid-ídindulási vegyületté alakítjuk át. Dolgozhatunk azonban bázis nélkül is, ebben az esetben a (lla) általános képletü vegyületet, főként a megfelelő foszfono-vegyületet elkülönítjük és az (I) általános képletü végtermék előállításánál in situ alakítjuk a (II) ál talános képletü kiindulási anyaggá.
4.lépés
Egy (II) általános képletü vegyületet továbbá úgy is előállíthatunk, hogy egy (X) általános képletö merkaptidot, ahol M egy fémkation, egy,az (Rj.R^CH— (CH2)m-C(=Z)-csoport bevezetésére alkalmas acilezőszerrel kezelünk.
A (X) általános képletö kiindulási anyagban M
194.249 fémkation, például egy M* vagy M3'/2 képletű kation, ahol M* főként ezüstkation és M2+ főként valamely átmeneti fém kétértékű kationja, például a réz, ólom vagy higany kationja.
Valamely (Rj,RA(CH<CH2)nr-CeZ>képletű csport bevezetésére alkalmas acilezőszer pádául az (R3,R4(CH-(CH2)m-C(=Z)-OH képletű sav vagy ennek valamely reakcióképes funkcionális származéka, például savhalogenidje, például kloridja vagy broriiidja, továbbá azidja vagy anhidridje.
Amennyiben az acilezést az (R3,R4)CH-(CH2)m -C(=Z)-OH képletű sav reakcióképes funkcionális származékával, például savkloridjával végezzünk, inért oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, így metilén-klroridban vagy egy éterben, például dietiléterben vagy dioxánban, szobahőmérsékleten, melegítés vagy hűtés közben, körülbelül -50°C és körülbelül +6(rC közötti, főként körülbelül -30°C és körülbelül +20°C közötti hőmérsékleti tartományban dolgozunk.
A (X) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű azetidinont egy tio-(rövidszénláncú)alkán-kar bonsav, például tioecetsav vagy a trifenil-metil-merkaptán valamely alkálifémsójával, például nátriumsójával reagáltatva (XI) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol W trifenil-metiltio-csoport vagy rövidszénláncú alkiltiocsoport, például etiltiocsoport és azt a 2. és 3. lépésben leírt eljárásokhoz hasonlósan (XII) általános képletű vegyületté alakítjuk, végül a (ΧΠ) általános képletű vegyületet bázis, például piridin vagy tri-(nbutil)-amin jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, például dietil-éterben vagy metanolban, egy MA képletű sóval reagáltatjuk. Az MA képletű sóban M az előzőekben megadott jelentésű és főként ezüstkation, és A egy szokásos anion, mely az MA képletű sónak a választott oldószerben történő oldódását elősegíti, ilyen például a nitrát, acetát- vagy a fluoiidanion.
A (II) általános képletű ilideket az (I) általános képletű vegyületek előállításánál közvetlenül használhatjuk fel a gyűrűzárási reakcióban. Abban az esetben ha a (II) általános képletű vegyületben Rj védett hidroxilcsoport, például hidrolitikus úton könynyen hasítható védett hidroxilcsoport, úgy is eljárhatunk, hogy először a hidroxilcsoportot védő csoportot hasítjuk és a keletkezett (II) általános képletű vegyületet, ahol Rj hidroxilcsoportot jelent, használjuk a gyűrűzárási reakcióban.
A (II) és (VIII) — (X) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás során, valamint az (I) általános képletű végtermékek előállításánál használhatunk optikailag inaktív vegyületeket is és az eljárás egy tetszőleges lépésében nyert diasztereomer elegyet vagy racemátot, a fenti módszerekkel választhatjuk sz^t a találmány szerint előállított optikailag aktív vegyületekre.
Az eljárásnál előnyösen olyan kiindulási vegyületeket és reakciókörülményeket választunk, melyek az előzőekben különösen előnyösnek említett vegyületehez vezetnek.
A találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati készítmények előállítására használhatók, mely készítmények az aktív anyag egy hatásos mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal együtt vagy keverékben tartalmazzák és oráSs vagy parenterális, azaz intramuszkuláris, szubkután vagy intraperitoneális adagolásra alkalmasak.
Orális adagolásra alkalmasak a tabletták vagy a zselatinkapszulák, melyek a hatóanyagot higltószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharinnal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy csúsztatóanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy ennek sóival, például magnézium- vagy kaldum-sztearáttal és/vagy polietilén glikollal együtt tartalmazzák. A tabletták tartalmaznak még kötőanyagokat is, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőket, például kukorica-, búza-, rizs- vagy nyílgyökér keményítőh zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátriumkarboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat is, például keményítőket, agart, alginsavat vagy ennek valamely sóját, például nátrium-alginátot és/vagy pezsgőkeverékeket vagy adszorpciós szereket, színező anyagokat, ízesítő anyagokat és édesítő szereket.
Parenterális adagolásra elsősorban az infúziós oldatok alkalmasak, melyek izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket liofilizált készítményből, mely a hatóanyagot egymagában vagy egy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazza, a felhasználás előtt állíthatunk elő. Az ilyen készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeáló szereket, az oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffért tartalmaznak.
A találmány szerint előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények kívánt esetben további gyógyászatilag értékes hatóanyagot tartalmazhatnak és az önmagukban ismert módszerek szerint, például a szokásos keverő-, oldó- vagy liofilizáló eljárásokkal állíthatók elő és körülbelül 0,1% — 100%, főként körülbelül 1% - 50% hatóanyagot tartalmaznak. A liofilizátumok hatóanyag·tartalma 100%-ig tt'jedhet.
A fertőzés jellegétől és a fertőzött szervezett állapotától függően orális vagy parenterális adagolás esetén a szükséges napi dózis körülbelül 100 mg-tól körülbelül 500 mg-ig változhat, körülbelül 70 kg súlyú melegvérű (emberek és állatok) keze lése esetén.
A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celcius fokokban adtuk meg.
A példákban a következő rövidítések fordulnak elő:
IR: infravörös spektrum;
UV: ultraibolya spektrum;
THF: tetrahidrofurán.
1. példa (5R,6S)-2-/(2R,S)-2-Alliloxi- karbonil -amino-prop1-11/ -6-/(1 R)-l -alliloxi-karboniloxi-etil/ -2-penem-3karbonsav-allil-észter g 2-/(3S,4R)-3- /(lR)-l-aHiloxi-karboniIoxl-etjl/-4 -4-/(3R,S>3-alliloxi-karbonil-amino- butiroiltio/ -2oxo-azetidin-l-il/ -2-trifenil-foszfor-aniKdén-ecetsavallil-észter 400 ml toluollal készített oldatát argon atmoszférában 6,5 órán át forraljuk visszafolyatás és keverés közben. Ezután az oldószert lepároljuk és a nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk /futtatószer toluoletil-acetát elegy (:1 Rf * 0,54; IR-spektrum (metilén-klorid): 3430; 1790;
194.249
1740; 1730; 1580 cm-1.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő;
a) (3R,S)-3-AüiIoxi-karbonil-amino-vajsav
7,83 g (3R,S)-3-amino-vajsavat oldunk 17 ml víz és 35 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében majd jégfurdöben történő lehűtés után 8,88 ml klor-hangyasav-allil-észtert adunk hozzá. A hűtőfürdő eltávolítása után a reakcióelegyet 16 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd 150 ml vízzel hígítjuk és kétszer mossuk etil-acetáttal. A vizes fázis pH-ját 4 n sósavoldat hozzádásával 2 értékre állítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves extraktumokat nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. IR-spektrum (metilén-klorid) : 3440; 1715 cm-1 b .)(3 R,S)- 3-AlÚloxi- karbonil -amino-vajsav-klori d
1.87 g (3R,S)-3-alliloxi-karbonil-amino-vajsavhoz 0°-0n 2,85 ml tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 és negyed órán át keveijük 0 -on, majd háromszor pároljuk be toluollal. A nyers címvegyületet /IR-spektrum (metilén-klorid); 344); 1795; 1720 cm-1 / azonnal tovább reagáltatjuk.
cl 2- (3S,4R)-3-/(lR)-l-Alliloxi-karboniloxi-etíl/ 4/(3R,S)-3-alliloxi-karbonil-amino-butÍroil tio/ -2-oxoazetidin-1 -il . - 2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allilészter
A 2- (3S,4R)-3-/(lR)-l-aUiloxi-karboniloxi-etil/-4 -merkapto-2-oxo-azetidín-l-il -2-trifenil-foszfor-anUidén-ecetsav-allil-észter ezüstsójának 2,79 g-ját 25 ml metilén-kloridban oldjuk, 0°-on 0,07 ml piridint adunk hozzá, majd 1,23 g (3R,S)-3-alliloxi-karbonil-aminovajsav-klorid 10 nd metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. 30 percen át keveijük 0 -on, a szilárd anyagot „Hyflo -n keresztül szűrjük és a szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd nátrium-klorid oldattal mossuk. Ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk /futtatószer; toluol-etil-acetát (3:2)/. A termék toluol-etil-acetát (2:3) elegyben végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során 0,38 Rf értéket mutatót. IR-spektrum (metilén-klorid): 3440; 1775; 1725; 1625 cm~1.
A 2- (3S,ür)3- /(lR)-l-alliloxi-karboniloxi-etil/
-4-merkapto-2-oxo-azetidin-l -il -2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-allil-észter ezüstsóját a következőképpen állítjuk elő:
ca.) (2S ,3 R)-2-bróm-3-hidroxi-vajsav p-me toxibenzil-amid g (2S,3R)-2-bróm-3hidroxi-vajsav és 3,52 g pmetoxi-benzil-amin 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argon atmoszférában, keverés közben 20 perc alatt 4,16 g 1 -hidroxi-benztriazol és 5,63 g diciklohexil-karbodiimid 60 ml tetrahidrouránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 48 órán át keveijük, ezután a kiváló didklohexíl-karba mi dót szűrjük, tetrahidrofuránnal többször mossuk, majd a szürletet bepároljuk. A keletkezett nyerstermék didklohexil-karbainiddal és hidroxi-benz -triazollal még szennyezett. A keveréket szilikagélen kromatografáljuk, íuttatószerként toluolt és toluoletil-acetát (1:4) elegyet használunk. A tiszta frakciókat metilén-kloriddietil-éter elegyből átkristályosítva nyerjük a címvegyületet, mely 122-124°-on olvad, /alfa/ = 7 ± 1 ° (1,112% kloroformban).
eb.) (2R,3R)-2,3-Epoxi-vajsav-p-metoxi-benzilamid
6,04 g (20 mmól) (2S,3R)-2-bróm-3-hidroxi -vajsav-p-metoxi-benzil-amid 150 ml metilén-kloriddal készített oldatához 50 ml 50%-os nátrium-hidroxid oldatot és 456 mg (2 mmól) benzil-trietil-ammónium-kloridot adunk. A kétfázisú keveréket erősen keveijük 20 órán át szobahőmérsékleten. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes fázist metilén-klroriddal utánextraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos oldatokat szárítjuk és bepároljuk. A kiváló nyersterméket negyvenszeres mennyiségű szüikagélen kromatografáljuk. Futtatószerként metilén-klorid-metanol (99:1) elegyet használunk. A tiszta frakciókat metilén-klorid-dietil-éterpetroléter elegyből kristályosítjuk át, így a címvegyületet nyeljük, mely 75—76 -on olvad.
cc. ) (2R,3R)-2,3-Epoxi-vajsav -N-terc-butoxi-karbonil-me til- N- p-metoxi- be nzil-amid
550 mg nátrium-hidrid-diszperzió (55—60%, olajban) és 1,52 ml bróm-ecetsav-terc-butil-észter 25 ml letrahidrofuránnal készített keverékéhez 0 -on, argon atmoszférában, keverés közben 2,21 g (2R,3R)-2,3epoxi-vajsav-p-metoxi-benzil-amid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre melegítjük, majd további egy órán át keveijük (a reakció lefolyását vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követjük és ellenőrizzük). A teljes reakcióidő 90 perc. Áz oldhatatlan alkotórészeket kiszűrjük, tetrahidrofuránnal utánmossuk és az egyesített szűrleteket bepároljuk. A kiváló nyersterméket 150 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, futtatószerként toluolt és toluoletil-acetát elegyet (80:20) használunk. A tiszta frakciókat bepárolva az amorf címvegyületet nyeljük. IR-spektrum: sávok többek között 1740; 1670; 1650; 1613; 1517; 1360 és 1035 cm”1.
cd. ) (3S,4S)-l-(p-Metoxl·benzil)- /(1 R)-l-hidroxietil/ -4-terc-butoxi-karbonil-2-azetidinon
9,23 tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot 40 g molekulaszűrővel /4171/16 típusú, 300°C-on előszárított/ hagyjuk állni 80 ml tetrahidrofuránban, 16 órán át, S5 6C-on. A keveréket 0°-ra hűtjük le, majd 2,8 g (2R,3R)-2,3-epoxi-vajsav-N-terc-butoxi-karbonil-metil-N-p-metoxi-benzil-amid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és két órán át keveijük 0-5°-on. Tetrahidrofuránnal történő mosás közben a molekulaszűrőt kiszűrjük és a szűrletet közvetlenül visszük fel egy toluollal készített, 250 g szilikagélt tartalmazó oszlopra. A 70:30 arányú toluoletil-acetát eleggyel eluált, majd bepárolt frakciókat metilén-kloridban vesszük fel és egymást követően 1 n kénsavval, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Szilikagélen végzett gyois kromatografálás után /toluol, toluoletil-acetát (60:40) arányú elegy/ a terméket metilén-klorlddietil-éter-petroléter elegyből kiistályosítjuk ki. Az így nyert tiszta dmvegyület 85—87ö-on olvad.
194.249 ce. ) (3S,4S)-l-/p'Metoxi-benzil/ -3-/(1 R)-l-alliloxikarboniloxi-etil/ -4-terc-butoxi-karbonü-2-azetidinon g (3S,4S)-1-(p-metoxi-benzil)-3- /(1 R)-l-hidroxietil/ -4-terc-butoxi-karbonil-azetidinon 24 ml metilénkloriddal készített oldatához 0-on 24 ml 1 n nátrium -hidroxid oldatot, 820 mg tetrabu til-ammónium-hidrogén-szulfátot és 1 ml klór-hangyasav-allil-észtert adunk és erősen keverjük. Először 20 perc, majd 40 perc letelte után további 1-1 ml klór-hangyasav-allilésztert adunk a reakcióelegyhez. Ezután metilén-kloriddal hígítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, a szerves réteget pedig egymást követően 5%-os vizes citromsavoldatta) és 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kromatografálással tisztítva amorf anyag alakjában nyerjük a címvegyületet. IR-spektrum: sávok többek között 1767; 1745 (sh); 1615; 1593; 1515; 1160 és 1035 cm ’-nél.
cf. ) (3S,4S)-l-(p-Metoxi-benzil) -3-/(1 R)-1-alliloxikarboniloxi-eti)/-4-karbonsav-2-azetidinon
1,6 g (3S,4S)-l-(p-metoxi-benzil)-3- j(l R) 1 -alliloxi-karboniloxi-etil/ -4-terc-butoxi-karbonil-2-azetidinont 0°-on oldunk 10 ml tri fluor-e cetsavban. A reakcióelegyet egy órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd nagyvákuumban bepároljuk és a keletkezett címvegyülettel tisztítás nélkül dolgozunk tovább. /alfa/ = *85 + 10 (1,0%, kloroformban).
cg. ) (3R,4R)-l-(p-Metoxi-benzil)-3- /(1 R> 1 -alliloxl -karbonüoxi-etil/ -4-acetoxi-2-azetidinon
1,4 g (3S,4S)-1 (p-metoxi-benzil)-3- /(lR)-l-alliloxi-karboniloxi-etil/ -4-karbonsav-2-azetidinon 45 ml tetrahidrofurán és 6,6 ml dimetil-formamid elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten, argon atmoszférában , keverés közben 1,6 g ólöm-acetátot (körülbelül 10% ecetsavat tartalmaz) adunk és körülbelül egy órán át keveijük, ennyi idő alatt fejeződik be a reakció. Az oxidálószer feleslegét 0,5 ml etilén-glikol hoz/aadásával bontjuk meg (10 perc a reakcióidő). A reakcióelegyből kiváló ólomacetátot kiszűrjük, a szüredéket tetrahidrofuránnal mossuk és a szürletet bepároljuk. A keletkezett olajos maradékot metilénkloridban felvesszük és egymást követően kétszer-kétszer mossuk telített vizes nátrium-hidogén-karbonát oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva a tiszta címvegyületet nyerjük (futtatószerként toluoletil-acetát 90:10 elegyet használunk.) /alfa/ - *90 ± 1° (1,0% kloroformban).
ch. ) (3R,4R)-3- |(1 R)-l-Alliloxi-karboniloxi-etil/ 4 -acetoxi- 2-azeti din on
900 mg (1,18 mmól) (3R,4R)-l-(p-metoxi-benziI) -3-/(1 R)-l -alliloxi-karboniloxi-etil/ -4-acetoxi-2-azetidinon 30 ml acetonitriilel készített oldatához 10°on 5,37 g cérium-(JV)-ammónium-nitiát 15 ml vízzel készített oldatát adjuk és két órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így a nyere címvegyületet nyerjük, melyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk (eluálószerként 4:1 és 1:1 arányú toluoletil-acetát elegyet használunk). /alfa/ = *84 ± 1° (1,0% kloroformban).
ci. ) (3S,4R)-3- /(lR)-l-Alliloxi-karboniloxi-etil/-4trifenil-metiltio-azetidin-2-on
892 mg trifenil-metil-merkaptánt szuszpendálunk 0°-on 5 nü metanolban, majd 10 perc alatt részletenként összesen 0,16 g 50%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk hozzá. Ezután 0,62 g (3R,4R)-31(1 R)-l -alliloxi-karboniloxi-etil/ -4-acetoxi-azetidin2-on 7 ml aceton és ml víz elegyével készített oldatát 15 perc alatt csepegtetjük a reakcióelegyhez, melyet további egy órán át keverünk 0°-on, végül pedig három órán át szobahőmérsékleten. Ezután forgó bepárlóban bepároljuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid oldatta] mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A keletkezett nyers címvegyületet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk (eluálószerként 19:1 arányú touoletil-acetát elegyet használunk.) A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot 4:1 arányú touoletilacetát rendszerben végezve a termék 0,3 Rf értéket mutat. IR-spektrum (metilén-klorid): 3400; 1700; 1745 cm'1.
cj. 2- (3S,4R)-3- /(lR>l-Alliloxi-karbonfloxi-etÜ/ -4-trifenil-metiltio- 2-oxo-azetidin-l-il -2-hidroxi-ecetsav-allil-észter
0,82 g (3S,4R)-3- /(1R)-1 -alliloxi-karboniloxi-etil/ -4-trifenil-meiltio-azetidin-2-on és 0,416 g glioxilsavallil-észter-etilhemiacetál 10 ml vízmentes touollal készített keverékéhez 40 g molekulaszűrőt (4 A) adunk és 61 órán át keveijük 60°-on. A reakcióelegyet szűrjük, forgó bepárlóban csökkentett nyomáson bepároljuk. így a címvegyületet nyeljük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, touoletil-acetát 4:1 rendszerben): Rf = 0,1. IR-spektrum (metilén-klorid): 3510; 1770; 1745 cm-1.
ck. 2- (3S,4R)-3- /(1R)-1-Alliloxi-karboniloxi-etil/ 4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l 41 -2-trifenil-foszfor-anilidén-e cetsav-allil-észter g 2 (3S,4R)-3- /(lRj-l-allücxi-karboniloxi-etil/4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l -il -2-hidroxi-ecetsav-allil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 0°-on, 5 perc alatt, egymást követően 0,182 ml tionil-kloridot és 0206 ml priidint adunk. A fehér szuszpenziót 30 percen át keverjük, 0°-on, majd „Hyflo”-n szűrjük. A szüredéket toluollal utánamossuk, majd a szűrletről forgó bepárlóban eltávolítjuk az oldószer. A maradékot 10 ml dioxánban oldjuk, 0,624 g trifenil-foszfint és 0,257 mllutidint adunk hozzá és 46 órán át keverjük 80° fürdőhőmérsékleten. A reakcióelegyet „Hyflo”n-át szűrjük, a maradékot toluollal utánamossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószerként touoletil-acetát elegyet használunk, melynek összetétele 19:1 -tői 4:14g változik) így a tiszta címvegyületet nyerjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen toluoletil-acetát 4:1 rendszerben): Rf = 0,24. IR-spektrum (metilén-klorid) 1745; 1620 cm-1.
cl. 20 (3S,4R)-3- /(1R)-1-Alliloxi-karboniloxi-etil/ -4-trifeni]-metiltio-2-oxo-azetidin-l 41 -2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter-ezüstsó
194.249
0,46 g 2- (3S,4R)-3- /(1 R)-l-alliloxi-karboniloxietil/- -4-trifenil-metil tio-2-oxo-azetidin-1-il -2-trifenilfoszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert teszünk 6 ml dietil-éterbe és szobahőmérsékleten 4,4 ml 0,5 mólos vizes ezüst-nitrát oldatot adunk hozzá. Ezután 0,077 ml trietil-amint adunk a rakcjóelegyhez és 30 percen át keveqük. A szilárd anyagot szűrjük és jól átmossuk vízzel és dietil-éterrel. A maradékot 300 ml vízben és 300 ml dietil-éterben még egyszer feliszapdjuk, keverjük és szűrjük. Dietfl-éterrel történő ismételt mosás után a szilárd anyagot nagyvákuumban szárítjuk. IRspektrum (metilén-klorid): 1760; 1745; 1630 cm-1.
2. példa (5R,6S>2- /(2R,S)-2-Amino-prop-l-il/ -6-/(1 R)-lhidroxi-etíl/ -2-penem-3-karbonsav
1,05 g (5R,6S>2- /(2R,S)-2-alliloxi-karbonil-amino-prop-141/ -6- /(1R)-1-alliloxi-karboniloxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav-allil-észtert teszünk 28 ml vízmentes tetrahidrofuránba és egymást követően 105 mg tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot és részletenként 2,03 ml tri-(n-butil)-ónhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet két órán át keveijük szobahőmérsékleten, ezután 0,813 ml ecetsavval elegyítjük, majd további 30 percen át keveqük szobahőmérsékleten, végül 40 nú hexánt adunk hozzá. A szilárd anyagot szűrjük és a szüredéket vízben oldjuk. Az oldatot kevés aktív szén hozzáadásával derítjük és minipor-szűrőn át szűrjük. A címve gyületet liofilizálással nyeqük.
UV-spektrum (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax = 304,5 nm,
IR-spektrum (dimetfl-szulfoxíd.d6): 1772 cm-1.
A keletkezett diasztereomerkeveréket — mely egy
2-helyzetben (2R)-2-amino-prop-l-il csopotot tartalmazó és egy 2-helyzetben (2S)-2-amlno-prop-l -il-csoportot tartalmazó vegyületből áll - oszloplaomatografálással választhatjuk komponenseire.
A izomer
Rf (Antecgel OPTI—UPCj2 , víz) = 0/2.
NMR (360 MHz, D2O, Referencia TSP): delta = 13 (3H, d), 137 (3H, d), 2,95 és 3,18 (2H, m), 3,6 (IH, m), 39 (IH, dd), 4,25 (IH, m) és 5,7 ppm (IH, d)·
B izomer
Rr (Antecgel OPTI-UPCi 2, víz) = 0,17.
NMR (360 MHz, D2O, Referencia TSP): delta =
1,3 (3H, d), 139 (3H, d), 2,97 és 3,27 (2H, m) 3,65 (IH, m), 39? (IH, dd), 4,26 (IH, m) és 5,67 (IH, d) ppm.
3. példa (5R,=s)-2- /(2R,S)-2-alliloxi-karbonil-amino-but-l il/ -6-/(1 R)-l-alliloxi-akrboniloxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav-allil-észter
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan alakítunk 1,98 g 2- (3S,4R)-3-/(1R)-1-alliloxi-karboniloxi-etil/ -4-/(3 R,S)-3-allfloxi-karbonfl-amino-valerofltio/ -2-oxo -azetidin-1 -il -2-trifenrl-foszfor-anilidén-ecetsav-allilésztert a dmvegyületté. IR-spektrum (metilén-klorid): 3440; 1790; 1740; 1720; 1710; 1580 cm-1.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) (3R3)-3-Alliloxi-karbonil-amino-valeriánsav
5,86 g (3R,S)-3-amino-valeriánsavból az la. példában leírt eljárásához hasonlóan állítjuk elő a dmvegyületet. IR-spektrum (metilén-klorid): 3430; 1710 cm-1.
b. )(3R,S)-3-Alliloxi-karboniI-amino-valeriánsav-klorid
Az lb. példában leírt eljáráshoz hasonlóan alakítunk 0,4 g (3R,S)-3-alliloxi-karbonil-amino-valeriánsavat a dmvegyületté. IR-spektrum (metilén-klorid): 3430; 1785; 1710 cm-*.
c. )2- (3S,4R)-3- /(lR)-l-Alliloxi-karboniloxi-etil/-4/(3R,S)-3-alliloxi-karbonil -amino-valeroiltio/ -2-oxo- azetidin-1 -il -2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allilészter
Az le. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 2,79 g
2- (3S,4R)-3- /(1 R)-l -alliloxi-karboniloxi-etil/ -4-merkapto-2-oxo-azetidin-l -il -2-trifenil-fozsfor-anilidénecetsav-allil-észter-eszüstsót 132 g (3R,S)-3-alliloxikarbonil-amino-valeriánsav-ldoriddal reagáltatva állítjuk elő a címvegyületet. IR-spektrum (metilén-klorid) 3440;1760; 1725;1625 cm-1.
4. példa (5R,6S)-2- <2R,S>2-Amino-but-l-iI/ -6-/(1 R>1hidroxi-etü/ -2-penem-3-karbonsav
A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan alakítunk 0,8 g (5R,6S)-2- /(2R,S)-2-alliIoxi-karbonil-amino-but1- il/ -6-/(lR)-l-alliloxi-karboniloxi-etil/ -2-penem-3karbonsav-allil-észtert a dmvegyületté. UV-spektrum (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax = 306 nm.
5. példa (5R,6S)-2- /(2R,S)-2-N-Formamídino-prop-l-il/ -6/(1 R)-l -hidroxi-e til/-2-penem-3-karbonsav
109,5 mg etil-formimidát-hidroklorid és 84 mg nátrium-hidrogén-karbonát 4 ml vízzel készített oldatához szobahőmérsékleten 25 mg (5R,6S)-2-/(2R,S)2- amino-prop-l-il/ -6-/(1 R)-l-hídroxi-etil/ -2-penem-3karbonsav és 8,4 mg nátrium-hidrogén-karbonát 1 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 50 percen át keveqük szobahőmérsékleten, majd 1 ml 1 n sósavat adunk hozzá és nagy vákuumban bepároljuk. A nyersterméketOPTI—UPC12-n végzett kromatografálássai tiszíquk. UV-spektrum (foszfát-puffer, pH 7,4):lambdamax= 3045 nm.
6. példa (5R,6S>2- /(2R,S)-2-Amino-prop-Hl/ -6-/(lR)-lhidroxi-etü/ -2-penern-3-karbonsav-l-etoxi-karboniloxi-etil-észter g nátrium-joditot oldunk 3,7 ml acetonban és 0,275 nú etil-l-klór-etil-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át keveqük szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot 10,5 ml metilén-kloiidba csepegtetjük és a kiváló szervetlen sót szűrjük. A metilén -kloridos oldatot 2 ml térfogatúra pároljuk be és 0°on 0372 g (1 mmól) (5R,6S>2- /(2R,S>2-anúnoprop-l-il/ -6-/(1 R)-l-hidroxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav 4 ml dimetil-acetamiddal készített oldatához adjuk.
-102
194.249
Ezután 3 ólán át keveijük 0°-on, majd etil-acetáttal hígítjuk és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban pároljuk be. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, futtatószerként etil-acetátot alkalmazunk. így fehér hab alakjában nyeljük a címvegyületet. IR-spektrum (metilén-klorid): abszorpciós sávok 1790 és 1740 cm -nél.
'. 7. példa (5R,6S>2- <2R,S>2-Amino-prop-141/ -6- /(1R)-1hidroxi-etü/ -2-penem-3-karbonsav-pivaloiloxi-metilés2ter
0,6 g nátrium-jodidot oldunk 2 ml acetonban és 0,15 ni pivalinsav-klór-metil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd 7,5 ml metil én-kloridba csepegtetjük. A kiváló szervetlen sót szűrjük. A metilén-kloridos oldaot körülbelül 1 ml térfogatúra pároljuk be és 0,11 g (0,4 mmól) (5R,6S)-2- /(2R,S)-2-amino-prop-l-Íl/-6 -/(IRj-l-hidoxi-etil/ -2-penem-34carbonsav és 0,07 ni düzopropil-etil-amin 4 ml N^N-dimetil-acetamiddal készített oldatához adjuk 0 -on. Ezután még 3 órán át keverjük 0°-on, majd etil-acetáttal hígítjuk és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és forgó bepárlóban pároljuk be. A nyersterméket 10 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, futtatószerként etil-acetátot használunk, így a címvegyületet nyerjük fehér hab alakjában .IRspektrum (metilén-klorid). abszorciós sávok 1790 és 1790 cm-nél.
8. példa
Az előbbi példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(5R,6S)-2- /(3R,S)-3-amino-but-l-il/ -6-/(1 R> 1-hidroxí-etü/ -2-penem-3-karbonsav; UV-spektrum (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax = 305 nm, (5R,6S)-2- /(2R,S)-2-amino-3-hidroxi-prop-l-il/ -6(/1R) I-hidroxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav, UV-spektrum (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax= 304 nm, (5R,6S)-2- /(2R,S)-2,3-diamino-prop4-il/ -6-/(lR)1-hidroxi-etil/ -2-penem-3-kaxbonsav; UV-spektrum (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax= 305,5 nm, (5R,6S)-2- /(2R,S)-2-(N-metu-amino)-prop-l-il/ -6/(1R)-1-hidroxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav; UV-spektrum (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax = 306 nm, (5R,6S)-2- /(2R,S)-2-(N-formil-amino)-prop-l-il/-6/(lR)-l-hidroxi-etjJ/ -2-penem-3-karbonsav; UV-spektrum (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax = 305 nm, (5R,6S)- /(2R,S)-2-(N-acetil-amino)-prop-1-il/ -6K1R)-1-hidroxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav; UV-spektrum (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax = 304,5 nm.
9. példa
Hatóanyagként (5R,6S)-2- /(2R3>2-amino· prop-1 11/ -6-(lR)-l-hidroxÍ'etá/ -2-penem-3-karbonsavat tartalmazó száraz ampullákat vagy fiolákat a következőképpen állítunk elő:
összetétel (1 ampullára vagy fiolára):
Hatóanyag 0,5 g
Mannit 0,05 g
A hatóanyag és a mannit steril vizes oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml-es ampullákba vagy 5 ml-es fiolákba töltjük és fagyasztva szárítjuk, majd az ampullákat, illetve fiolákat lezárjuk és ellenőrizzük. A fent említett hatóanyag helyett használhatjuk egy másik hatóanyag, például az (5R,6S)-2- /(2R,S>2amino-but-l-il/ -6-(l R)-hidroxi-etil-2-penem -3-Karbonsav azonos mennyiségét is.
A fenti példákban a ciklizálással előállított penemvegyöleteknél, továbbá az 5. és 6. példánál a kitermelés 70—90 t%, míg a védőcsoportok hasításával nyert találmány szerinti vegyületek esetén a kitermelés 50701% volt.

Claims (7)

1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek - mely képletben
Rj hidroxilcsoport vagy (2-5 szénatomos)alkenjloxi-karbonü-oxi-csoport,
R2 karboxilcsoport, (2-5 szénatomos)alkenfl-oxí-karbonil-, 1-/(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-oxi/ -(1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil· vagy (2—5 szénatomos)alkanoil-oxi-metoxi-karbonilcsoport,
R3 aminocsoport, (1—4 szénatomos)alkil-amino-, (1-4 szénatomos)alkanoil-amino-csoport, (2-5 szénatomos)alkenil-oxi-karbonil-amino- vagy formamidinocsop őrt,
Ra adott esetben aminocsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált metil- vagy etilcsoport, és m egész szám, értéke 1—3, ezek optikai izomerjei, optikai izomer keverékei előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü ilid-vegyületet - ahol RJ( R3, R4 és m az (I) általános képletnél megadott jelentésű, R2 ’ (2—5 szénatomos)alkenil-oxi-karbonil-csoport, Z oxigénvagy kénatom és X+ vagy egy háromszorosan szubsztituált foszfoniocsoport vagy egy kétszeresen észterezett foszfonocsoport egy kationnal együtt — ciklizálunk,' és kívánt esetben valamely keletkezett (I) általános képletü vegyületben egy védőcsoporttal ellátott funkciós csoportot szabad csoporttá alakítunk és/vagy kívánt esetben valamely keletkezett (I) általános képletü vegyületben egy R2 karboxilcsoportot 1/(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-oxi/ -(1 -4 szénatomos) alkoxi-karbonil- vagy (2-5 szénatomos)alkanoil-oximetoxi-karbonil-csoporttá alakítunk és/vagy kívánt esetben egy R3 aminocsoportot formamidinocsoporttá alakítunk és/vagy az (I) általános képletü izomer vegyületek keletkezett keverékét az egyes izomerekre választjuk szét.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Rj hidroxilcsoport, R2 karboxil-(2-5 szénátomos)alkanoiloxi-karbonil- vagy 1-/(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi/ -(1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, R3 aminocsoport, (1-4 szénatomo6)alkil-amino·, (1-4 szénatomos)alkanoil-amíno- vagy formamidinocsoport, mértéke 1 vagy 2, és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, valamint az ilyen (I) általános képletü vegyületek izomerjei, izomerkeverékei előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, mely képletben Rj hidroxilcsoport, R2 karboxil-csoport, (2-5 szénatomos)alkanoil-oxi-metoxi-karbonil· vagy 1-/(1-4
-112
194.249 szénatomos)alkoxr-karbönil-oxi/ -(1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-cosport, R3 aminocsoport, R4 metilvagy etil csoport és m értéke 1 vagy 2, valamint az ilyen (I) általános képietű vegyületek optikai izomerjei, izomerkeverékei előállítására, azzal jellemezv e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a -CH(Rj) (CH3) képietű csoportot R-konfigurációban tartalmazó (I) általános képietű vegyületek előállítására, melyeknél Rlt R2, R3, R4 és m jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R,6S)-2-/(2R, S)-2- amino-prop-l-il/ -6-/(1 R)-l hidroxi-etil/ -2-penem-2-karbonsav, (5R,6S)-2- /(2R)-2-amino-prop-lil/ -6-/(1 R)-l-hidroxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav és (5R,6S)- /(2S)-2-a minő-prop-1-il/ -6-/(1 R)-l hidroxietil/ -2-penem-3-karbonsav előállítására, azzal jellemez ve, hogy kiindulási anyagként (5R,6S)-2/(2R,S>2-alliloxi-karbonil-amíno -prop-l-U/-6-/(lR)1 -alliloxi-karbonil-oxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav-al5 lil-észtert használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R,6S)-2-/(2R, S)-2-amino-but-l-il/ -6-/(1 R)-l-hidroxi-etil/ -2-penem3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5R,6S)-2-/(2R,S)-2-alIiloxi-karbonil-amino-but- 1-il/ -6-/(lR)-l -ailíloxi-karbo10 nil-oxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav-allil-észtert használunk.
7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igény pont szerinti eljárással előállított (I) általános képietű vegyületet, ahol Rlt R2, R3, R4 és m az 1. igénypontban meg10 adott, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal és adalékanyagokkal keverve szokásos dózisformává alakítunk.
HU853067A 1984-08-09 1985-08-08 Process for preparing amino-alkyl-penem derivatives HU194249B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH381984 1984-08-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38350A HUT38350A (en) 1986-05-28
HU194249B true HU194249B (en) 1988-01-28

Family

ID=4264146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU853067A HU194249B (en) 1984-08-09 1985-08-08 Process for preparing amino-alkyl-penem derivatives

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0171362A1 (hu)
JP (1) JPS6147489A (hu)
AU (1) AU4594285A (hu)
DD (1) DD236097A5 (hu)
DK (1) DK361185A (hu)
ES (1) ES8702420A1 (hu)
FI (1) FI853005L (hu)
GR (1) GR851943B (hu)
HU (1) HU194249B (hu)
IL (1) IL76041A0 (hu)
NO (1) NO853142L (hu)
PT (1) PT80925B (hu)
ZA (1) ZA855993B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2035248A1 (en) * 1990-02-06 1991-08-07 Shang-Ren Wu Vinyl carbamate compounds and detergent compositions containing them
DE60008497T2 (de) * 1999-10-12 2004-12-02 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Arzneimittel zur oralen verabreichung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0180252B1 (en) * 1981-07-15 1989-04-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Process of preparing azetidinone compounds
EP0125208A1 (de) * 1983-05-06 1984-11-14 Ciba-Geigy Ag Aminoniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren

Also Published As

Publication number Publication date
DK361185A (da) 1986-02-10
DK361185D0 (da) 1985-08-08
ES545962A0 (es) 1987-01-01
PT80925A (en) 1985-09-01
FI853005L (fi) 1986-02-10
EP0171362A1 (de) 1986-02-12
GR851943B (hu) 1985-12-03
IL76041A0 (en) 1985-12-31
ZA855993B (en) 1986-03-26
ES8702420A1 (es) 1987-01-01
JPS6147489A (ja) 1986-03-07
PT80925B (en) 1987-06-02
FI853005A0 (fi) 1985-08-05
HUT38350A (en) 1986-05-28
AU4594285A (en) 1986-02-13
DD236097A5 (de) 1986-05-28
NO853142L (no) 1986-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194889B (en) Process for producing peneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0123650B1 (en) Penems, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP0368259B1 (en) Carbapenem derivatives
AU609488B2 (en) (5r, 6s, 1r)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(methoxymethyl)penem-3- carboxylic acid derivatives
EP0278911B1 (de) Bicyclische beta-Lactam-carbonsäuren
HU192985B (en) Process for producing amino-/lower/-alkyl-penem-compounds
HU194249B (en) Process for preparing amino-alkyl-penem derivatives
HU193054B (en) Process for preparing new 2-amino-methyl-penem derivatives further pharmaceutical compositions containing thereof
IE68344B1 (en) Use of stable oxapenem-3-carboxylic acids for the manufacture of beta-lactamase-inhibiting medicaments
KR20000070809A (ko) 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물
JP2708576B2 (ja) カルバペネム誘導体
EP0252885A1 (de) Bicyclische Thiaazaverbindungen
EP0199675A1 (de) Heterocyclyl-penem-Verbindungen
US4540580A (en) 2-[(1&#39;R)-1&#39;-Aminoalkyl]penems
JPH0524156B2 (hu)
US4540579A (en) 2-[(R) Amino acid alkyl]penems
US4743598A (en) Antibacterial 2-(azacycloalkyl) penems
HU197014B (en) Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/ hept-2-ene derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient
JPH04364183A (ja) フルオロアルキル化カルバペネム中間体
JPS63107988A (ja) 抗細菌活性を有する７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン誘導体の製造法
JPH0470316B2 (hu)
HU208013B (en) Process for producing 3-pyrrolidinyl-thio-1-azabicyclo/3,2,0/hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
HU194240B (en) Process for producing carbapeneme derivatives
EP0297042A1 (de) Substituierte Penem-Verbindungen
HU194570B (en) Process for preparing novel, optically active penem compounds and pharmaceuticals comprising the same