JPH05230063A - 置換ピロリジニルチオカルバペネム誘導体 - Google Patents

置換ピロリジニルチオカルバペネム誘導体

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JPH05230063A
JPH05230063A JP4072633A JP7263392A JPH05230063A JP H05230063 A JPH05230063 A JP H05230063A JP 4072633 A JP4072633 A JP 4072633A JP 7263392 A JP7263392 A JP 7263392A JP H05230063 A JPH05230063 A JP H05230063A
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JP
Japan
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group
formula
lower alkyl
same meaning
coor
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Application number
JP4072633A
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English (en)
Inventor
Susumu Nakagawa
晋 中川
Kenichi Otake
憲一 大嶽
Fumio Nakano
文雄 中野
Koji Yamada
耕司 山田
Ryosuke Ushijima
良輔 牛嶋
Satoshi Murase
聡 村瀬
Hiroshi Fukatsu
弘 深津
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Banyu Phamaceutical Co Ltd filed Critical Banyu Phamaceutical Co Ltd
Priority to JP4072633A priority Critical patent/JPH05230063A/ja
Publication of JPH05230063A publication Critical patent/JPH05230063A/ja
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式［Ｉ］、具体的には例えば式［Ｉ−
ａ］で表される化合物またはその医薬として許容される
塩またはエステル、その製造法および抗菌剤としてのそ
の用途。 ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基 ＰＮＺ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基 【効果】 本発明の化合物は、文献未記載の新規化合物
であり、感受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム陰性
菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤＨＰ
−Ｉに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤として
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なカルバペネム
（７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタ
−２−エン−２−カルボン酸）化合物、該化合物を有効
成分として含有する抗菌剤および該化合物の製造方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、ペニシリン類およびセファロスポ
リン類と同じβ−ラクタム環を持ちながら、これらと基
本骨格の異なった新規なβ−ラクタム抗生物質が次々と
天然から発見されている。
【０００３】例えば、ストレプトミセス カトレア（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃａｔｔｌｅｙａ）の醗酵よ
り単離されたチエナマイシン（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉ
ｎ）［ジャ−ナル オブ ジ アメリカン ケミカル
ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１０
０巻、６４９１頁（１９７８年）］のような天然由来の
カルバペネム化合物が挙げられる。チエナマイシンは、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、広範囲にわ
たり優れた抗菌スペクトルと強い抗菌力を有し、有用性
の高いβ−ラクタム剤としての開発が期待された。しか
しながら、チエナマイシンそのものが化学的に不安定で
あり、またある種の生体内酵素、例えば腎デヒドロペプ
チダーゼＩ（以下、ＤＨＰ−Ｉと略す）により分解され
て、その抗菌活性の効力を減じ、尿中回収率が低いこと
が報告されている［アンチミクロビアル アジェンツ
アンド ケモテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅ
ｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２巻、６２頁
（１９８２年）；同、第２３巻、３００頁（１９８３
年）］。
【０００４】メルク（Ｍｅｒｃｋ）社では、チエナマイ
シンの優れた抗菌活性を維持し、かつ、その化学的安定
性の確保を狙って、数多くのチエナマイシン類縁体を合
成した。その結果、チエナマイシンのアミノ基をホルム
イミドイル化したイミペネム［Ｉｍｉｐｅｎｅｍ：（５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−［［２−（ホルムイミドイルア
ミノ）エチル］チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸・１水和物；ジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．）、第２２巻、１４３５頁（１９７９年）］が医
薬品としての実用化に至った。
【０００５】イミペネムは、種々の菌種に対してチエナ
マイシンと同程度以上の抗菌活性およびβ−ラクタマー
ゼ抵抗性を保持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌作
用が２〜４倍優れている。また、イミペネムの水溶液お
よび固体としての安定性は、チエナマイシンに較べ著し
く改善された。
【０００６】しかしながら、イミペネムはチエナマイシ
ン同様、人の腎臓でＤＨＰ−Ｉにより分解されるため、
尿路感染症に使用できないだけでなく、分解産物による
腎毒性を示す。そのためにイミペネムは、単独で投与す
ることができず、シラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉ
ｎ）のようなＤＨＰ−Ｉ阻害剤と併用しなければならな
い［ジャーナル オブ アンチミクロビアル ケモテラ
ピィ（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．）、第１２巻（Ｓｕｐｐｌ Ｄ）、１頁（１９８３
年）］。また、近年、イミペネムは感染症の治療および
予防に頻繁に使用され、イミペネムに耐性なメチシリン
高度耐性黄色ブドウ球菌やイミペネム耐性緑膿菌が臨床
の場で増加しつつあり、これら耐性菌にイミペネムは充
分な治療効果を示していない。
【０００７】本発明に最も類似する先行技術としては、
特公昭６３−５５５１４号公報が挙げられる。該公報に
は、メロペネム［ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ；ＳＭ−７３３
８：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３−［２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピロリジン−４
−イルチオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸］を代表化
合物とする、カルバペネム骨格の２位に、２−（アミノ
カルボニルまたはＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ低級アル
キルアミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ基を
有するカルバペネム化合物が記載されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】β−ラクタム抗生物質
は、細菌にのみ選択毒性を示し、動物細胞に対しては影
響を与えないことから、副作用の少ない抗生物質として
細菌による感染症の治療に広く使用され、有用性の高い
薬剤である。
【０００９】しかしながら、近年、メチシリン高度耐性
黄色ブドウ球菌および耐性緑膿菌が免疫力の低下した患
者から難治性の感染症の起炎菌として、しばしば分離さ
れ、臨床上大きな問題になりつつある。従って、これら
の耐性菌に対する改善された抗菌力を有する抗菌剤の開
発、特にカルバペネム化合物においては、抗菌力の改
善、ＤＨＰ−Ｉに対する安定性の改善、中枢神経系に対
する副作用の軽減等が強く望まれている。
【００１０】また特公昭６３−５５５１４号公報に記載
された化合物、特にメロペネムはＤＨＰ−Ｉに対する安
定性が大幅に改善された。しかしながら、前記のメチシ
リン高度耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性は充分で
はなく、より優れた抗菌活性を有するカルバペネム化合
物が求められている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、優れた抗
菌力を有し、かつＤＨＰ−Ｉに耐性の新規なカルバペネ
ム化合物を提供することを目的とし、鋭意研究した。そ
の結果、カルバペネム骨格の２位に、一般式
【００１２】
【化１０】 ［式中、Ｘは−Ｎ（Ｒ3）−｛式中、Ｒ3は水素原子、低
級アルキル基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル
基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲ4（式中、
Ｒ4は水素原子または低級アルキル基を示す）、−ＣＯ
Ｎ（Ｒ5）Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は同一または異なっ
て、水素原子、低級アルキル基または該低級アルキル基
が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニ
ル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ
基、ピペラジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基
およびモルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を
示す）、またはヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキル
アミノ基、低級アルキルアンモニオ基、イミノメチルア
ミノ基、１−イミノエチルアミノ基、低級アルキルスル
ホニルアミノ基、スルファモイル基、−ＣＯＯＲ7（式
中、Ｒ7はＲ4の定義と同じ意味を有する）および−ＣＯ
Ｎ（Ｒ8）Ｒ9（式中、Ｒ8およびＲ9はＲ5およびＲ6の定
義と同じ意味を有する）からなる群より選ばれる置換基
を有する低級アルキル基を示す｝または−Ｎ+（Ｒ10）
（Ｒ11）−｛式中、Ｒ10およびＲ11は同一または異なっ
て、低級アルキル基、ホルムイミドイル基、アセトイミ
ドイル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲ
12（式中、Ｒ12はＲ4の定義と同じ意味を有する）、−
ＣＯＮ（Ｒ13）Ｒ14（式中、Ｒ13およびＲ14はＲ5およ
びＲ6の定義と同じ意味を有する）、またはヒドロキシ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルア
ンモニオ基、イミノメチルアミノ基、１−イミノエチル
アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファ
モイル基、−ＣＯＯＲ15（式中、Ｒ15はＲ4の定義と同
じ意味を有する）および−ＣＯＮ（Ｒ16）Ｒ17（式中、
Ｒ16およびＲ17はＲ5およびＲ6の定義と同じ意味を有す
る）からなる群より選ばれる置換基を有する低級アルキ
ル基を示す｝、Ｙは−Ｎ（Ｒ18）−｛式中、Ｒ18は水素
原子、低級アルキル基、ホルムイミドイル基、アセトイ
ミドイル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲ29
（式中、Ｒ29は水素原子または低級アルキル基を示
す）、−ＣＯＮ（Ｒ30）Ｒ31（式中、Ｒ30およびＲ31は
同一または異なって、水素原子、低級アルキル基または
該低級アルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子と
共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル
基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、４−低級アルキル
ピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群より選ば
れる複素環基を示す）、またはヒドロキシ基、アミノ
基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアンモニオ
基、イミノメチルアミノ基、１−イミノエチルアミノ
基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル
基、−ＣＯＯＲ32（式中、Ｒ32はＲ29の定義と同じ意味
を有する）および−ＣＯＮ（Ｒ33）Ｒ34（式中、Ｒ33お
よびＲ34はＲ30およびＲ31の定義と同じ意味を有する）
からなる群より選ばれる置換基を有する低級アルキル基
を示す｝、−Ｎ+（Ｒ19）（Ｒ20）−（式中、Ｒ19およ
びＲ20はＲ10およびＲ11の定義と同じ意味を有する）、
−Ｎ（Ｒ21）ＣＯ−（式中、Ｒ21はＲ4の定義と同じ意
味を有する）または−Ｎ（Ｒ22）ＣＳ−（式中、Ｒ22は
Ｒ4の定義と同じ意味を有する）、Ｚは硫黄原子、酸素
原子、スルフィニル基またはスルホニル基、Ｗは水素原
子、低級アルキル基、−ＣＯＯＲ23（式中、Ｒ23はＲ29
の定義と同じ意味を有する）、−ＣＯＮ（Ｒ24）Ｒ
25（式中、Ｒ24およびＲ25はＲ5およびＲ6の定義と同じ
意味を有する）、またはヒドロキシ基、アミノ基、低級
アルキルアミノ基、低級アルキルアンモニオ基、イミノ
メチルアミノ基、１−イミノエチルアミノ基、低級アル
キルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、−ＣＯＯ
Ｒ26（式中、Ｒ26はＲ4の定義と同じ意味を有する）お
よび−ＣＯＮ（Ｒ27）Ｒ28（式中、Ｒ27およびＲ28はＲ
5およびＲ6の定義と同じ意味を有する）からなる群より
選ばれる置換基を有する低級アルキル基、ｐ、ｑ、ｒお
よびｔは同一または異なって、０ないし３の整数を示
す］で表される基を有する本発明のカルバペネム化合物
は文献未記載の新規な化合物であり、黄色ブドウ球菌等
のグラム陽性菌および緑膿菌を含むグラム陰性菌に対し
て、強い抗菌力を有し、更にＤＨＰ−Ｉに対しても優れ
た安定性を示すことを見出し、本発明を完成した。
【００１３】本発明は、一般式
【００１４】
【化１１】 ［式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基、Ｒ2は水素原子
または陰電荷を示し、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ｐ、ｑ、ｒおよ
びｔは前記の定義と同じ意味を有する］で表される化合
物またはその医薬として許容される塩またはエステル、
その製造法および抗菌剤としてのその用途に関する。
【００１５】本明細書に記載された記号および用語につ
いて説明する。
【００１６】本発明の化合物は基本構造
【００１７】
【化１２】 を有し、系統的に７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］へプタ−２−エン−２−カルボン酸と呼ばれ
る。本明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用さ
れているカルバペネムに基づく番号を付し、その基本構
造を１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸と記載
する。
【００１８】
【化１３】 本発明は、カルバペネム骨格の１位、５位、６位および
８位の不斉炭素原子に基づく光学異性体および立体異性
体を包含するが、これら異性体で好適な化合物は、チエ
ナマイシンのような立体配置を有する５Ｒ，６Ｓ配置
（５，６−トランス）で、かつ８位の炭素原子がＲ配置
の化合物である（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）配置の化合物、ま
たは１位にメチル基を有する場合は（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）配置の化合物を挙げることができる。
【００１９】本発明は、２位側鎖のピロリジン核につい
ても、該ピロリジン核の２位、４位および２位側鎖の不
斉炭素に基づく異性体を包含するが、これら異性体で好
適な化合物は、ｐが０の場合には、（２’Ｓ，４’Ｓ）
配置および（２’Ｒ，４’Ｒ）配置の化合物を挙げるこ
とができ、ｐが１ないし３の整数の場合には、（２’
Ｒ，４’Ｓ）配置および（２’Ｓ，４’Ｒ）配置の化合
物を挙げることができる。
【００２０】更には、ピロリジン核の２位の脂環式複素
環基についても不斉炭素に基づく異性体が存在するが、
本発明は両異性体とも包含する。
【００２１】低級アルキル基とは、炭素数１ないし６個
の直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基等が挙げられ、中でもメチル基、エチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好ましい。
【００２２】低級アルキルスルホニル基とは、前記低級
アルキル基が置換したアルキルスルホニル基を意味し、
例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロ
ピルスルホニル基等が挙げられ、中でもメチルスルホニ
ル基等が好ましい。
【００２３】低級アルキルアミノ基とは、前記低級アル
キル基がモノ置換またはジ置換したアルキルアミノ基を
意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロ
ピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ
イソプロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ
基等が挙げられ、中でもメチルアミノ基、エチルアミノ
基、ジメチルアミノ基等が好ましい。
【００２４】低級アルキルアンモニオ基とは、前記低級
アルキル基がトリ置換したトリアルキルアンモニオ基を
意味し、例えばトリメチルアンモニオ基、トリエチルア
ンモニオ基、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−エチルアンモニオ
基、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアンモニオ基等が挙
げられ、中でもトリメチルアンモニオ基等が好ましい。
【００２５】低級アルキルスルホニルアミノ基とは、前
記低級アルキルスルホニル基がモノ置換またはジ置換し
たアルキルスルホニルアミノ基を意味し、例えばメチル
スルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基等が挙
げられ、中でもメチルスルホニルアミノ基等が好まし
い。
【００２６】置換基を有する低級アルキル基とは、前記
低級アルキル基の置換可能な任意の位置に１または複数
の同一または異なってもよい該置換基を有し、例えばヒ
ドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒド
ロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等のヒドロ
キシ低級アルキル基；アミノメチル基、１−アミノエチ
ル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基等の
アミノ低級アルキル基；（メチルアミノ）メチル基、１
−（メチルアミノ）エチル基、２−（メチルアミノ）エ
チル基、３−（メチルアミノ）プロピル基、（エチルア
ミノ）メチル基、（ジメチルアミノ）メチル基、２−
（ジメチルアミノ）エチル基、３−（ジメチルアミノ）
プロピル基等の前記低級アルキルアミノ基が置換した
（低級アルキルアミノ）低級アルキル基；（トリメチル
アンモニオ）メチル基、１−（トリメチルアンモニオ）
エチル基、２−（トリメチルアンモニオ）エチル基、３
−（トリメチルアンモニオ）プロピル基等の前記低級ア
ルキルアンモニオ基が置換した（低級アルキルアンモニ
オ）低級アルキル基；（イミノメチルアミノ）メチル
基、１−（イミノメチルアミノ）エチル基、２−（イミ
ノメチルアミノ）エチル基、３−（イミノメチルアミ
ノ）プロピル基等の（イミノメチルアミノ）低級アルキ
ル基；（１−イミノエチルアミノ）メチル基、１−（１
−イミノエチルアミノ）エチル基、２−（１−イミノエ
チルアミノ）エチル基、３−（１−イミノエチルアミ
ノ）プロピル基等の（１−イミノエチルアミノ）低級ア
ルキル基；（メチルスルホニルアミノ）メチル基、１−
（メチルスルホニルアミノ）エチル基、２−（メチルス
ルホニルアミノ）エチル基、３−（メチルスルホニルア
ミノ）プロピル基等の前記低級アルキルスルホニルアミ
ノ基が置換した（低級アルキルスルホニルアミノ）低級
アルキル基；スルファモイルメチル基、１−スルファモ
イルエチル基、２−スルファモイルエチル基、３−スル
ファモイルプロピル基等のスルファモイル低級アルキル
基；カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２
−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、エ
トキシカルボニルメチル基、１−（エトキシカルボニ
ル）エチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、
３−（エトキシカルボニル）プロピル基等の−ＣＯＯＲ
b（式中、Ｒbは水素原子または低級アルキル基を示す）
に置換された低級アルキル基；カルバモイルメチル基、
１−カルバモイルエチル基、２−カルバモイルエチル
基、３−カルバモイルプロピル基、（メチルカルバモイ
ル）メチル基、１−（メチルカルバモイル）エチル基、
２−（メチルカルバモイル）エチル基、３−（メチルカ
ルバモイル）プロピル基、（ジメチルカルバモイル）メ
チル基、１−（ジメチルカルバモイル）エチル基、２−
（ジメチルカルバモイル）エチル基、３−（ジメチルカ
ルバモイル）プロピル基、１−ピペラジニルカルボニル
メチル基、２−（１−ピペラジニルカルボニル）エチル
基、３−（１−ピペラジニルカルボニル）プロピル基、
４−メチル−１−ピペラジニルカルボニルメチル基、２
−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）エチル
基、３−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）
プロピル基等の−ＣＯＮ（Ｒc）Ｒd（式中、Ｒcおよび
Ｒdは同一または異なって、水素原子、低級アルキル基
または該低級アルキル基が互いに結合して隣接する窒素
原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリ
ジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、４−低級ア
ルキルピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群よ
り選ばれる複素環基を示す）に置換された低級アルキル
基等が挙げられる。
【００２７】カルボキシル基の保護基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，
２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエ
チル基等のハロ置換低級アルキル基；例えばアセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プロピオ
ニルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキ
ル基；例えば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル
基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級
アルコキシカルボニルオキシアルキル基；例えば２−プ
ロペニル基、２−クロロ−２−プロペニル基、３−メト
キシカルボニル−２−プロペニル基、２−メチル−２−
プロペニル基、２−ブテニル基、シンナミル基等の低級
アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビ
ス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等のアラルキル
基；例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基；例え
ばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基等の低級アルキルシリル基；インダニル基、フタリ
ジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、特に２−プロ
ペニル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。
【００２８】ヒドロキシ基の保護基としては、例えばト
リメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、
２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチ
ル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベン
ジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、
アセチル基等のアシル基；例えばｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アル
コキシカルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカル
ボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニ
ル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシ
カルボニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカル
ボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミ
ルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル
基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特
に２−プロペニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。
【００２９】アミノ基またはイミノ基の保護基として
は、例えばベンジリデン基、ｐ−クロロベンジリデン
基、ｐ−ニトロベンジリデン基、サリチリデン基、α−
ナフチリデン基、β−ナフチリデン基等のアラルキリデ
ン基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、
３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス
（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、トリチル基等のア
ラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、オキサリル基、スクシニル基、ピ
バロイル基等の低級アルカノイル基；例えばクロロアセ
チル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、
トリフルオロアセチル基等のハロ置換低級アルカノイル
基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基
等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキ
シカルボニル基；例えば２−ヨードエトキシカルボニル
基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の
ハロ置換低級アルコキシカルボニル基；例えば２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロペニ
ルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−２−
プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボ
ニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニル
オキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカル
ボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばト
リメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特に、２−プ
ロペニルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が
好ましい。
【００３０】カルバペネム骨格の２位側鎖であるピロリ
ジン核上のＸは−Ｎ（Ｒ3）−［式中、Ｒ3は水素原子、
低級アルキル基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイ
ル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲ4（式
中、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基を示す）、−
ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は同一または異
なって、水素原子、低級アルキル基または該低級アルキ
ル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリ
ジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ノ基、ピペラジニル基、４−低級アルキルピペラジニル
基およびモルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基
を示す）、またはヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アルキルアンモニオ基、イミノメチル
アミノ基、１−イミノエチルアミノ基、低級アルキルス
ルホニルアミノ基、スルファモイル基、−ＣＯＯＲ
7（式中、Ｒ7はＲ4の定義と同じ意味を有する）および
−ＣＯＮ（Ｒ8）Ｒ9（式中、Ｒ8およびＲ9はＲ5および
Ｒ6の定義と同じ意味を有する）からなる群より選ばれ
る置換基を有する低級アルキル基を示す］または−Ｎ+
（Ｒ10）（Ｒ11）−［式中、Ｒ10およびＲ11は同一また
は異なって、低級アルキル基、ホルムイミドイル基、ア
セトイミドイル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯ
ＯＲ12（式中、Ｒ12はＲ4の定義と同じ意味を有す
る）、−ＣＯＮ（Ｒ13）Ｒ14（式中、Ｒ13およびＲ14は
Ｒ5およびＲ6の定義と同じ意味を有する）、またはヒド
ロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アル
キルアンモニオ基、イミノメチルアミノ基、１−イミノ
エチルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ス
ルファモイル基、−ＣＯＯＲ15（式中、Ｒ15はＲ4の定
義と同じ意味を有する）および−ＣＯＮ（Ｒ16）Ｒ
17（式中、Ｒ16およびＲ17はＲ5およびＲ6の定義と同じ
意味を有する）からなる群より選ばれる置換基を有する
低級アルキル基を示す］を意味する。
【００３１】Ｘとしては、例えば−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ
3）−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）
−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
Ｈ）−、−Ｎ（ＣＨ ＝ＮＨ ）−、−Ｎ（ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ
2）−、−Ｎ（ＣＯＮＨ2）−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｎ
Ｈ2）−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｎ+（ＣＨ3）3）−、
【００３２】
【化１４】 −Ｎ+（ＣＨ3）（ＣＨ3）−、−Ｎ+（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＯＨ）−、−Ｎ+（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）−、
−Ｎ+（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）−、−Ｎ+（ＣＨ3）
（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）−、
【００３３】
【化１５】 −Ｎ+（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2）− 等が挙
げられ、特に−ＮＨ−等が好ましい。
【００３４】カルバペネム骨格の２位側鎖であるピロリ
ジン核上の脂環式複素環基は、該ピロリジン核の２位に
置換しており、式
【００３５】
【化１６】 ［式中、Ｙは−Ｎ（Ｒ18）−｛式中、Ｒ18は水素原子、
低級アルキル基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイ
ル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲ29（式
中、Ｒ29は水素原子または低級アルキル基を示す）、−
ＣＯＮ（Ｒ30）Ｒ31（式中、Ｒ30およびＲ31は同一また
は異なって、水素原子、低級アルキル基または該低級ア
ルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、ア
ジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペ
リジノ基、ピペラジニル基、４−低級アルキルピペラジ
ニル基およびモルホリノ基からなる群より選ばれる複素
環基を示す）、またはヒドロキシ基、アミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、低級アルキルアンモニオ基、イミノメ
チルアミノ基、１−イミノエチルアミノ基、低級アルキ
ルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、−ＣＯＯＲ
32（式中、Ｒ32はＲ29の定義と同じ意味を有する）およ
び−ＣＯＮ（Ｒ33）Ｒ34（式中、Ｒ33およびＲ34はＲ30
およびＲ31の定義と同じ意味を有する）からなる群より
選ばれる置換基を有する低級アルキル基を示す｝、−Ｎ
+（Ｒ19）（Ｒ20）−｛式中、Ｒ19およびＲ20は同一ま
たは異なって、低級アルキル基、ホルムイミドイル基、
アセトイミドイル基、低級アルキルスルホニル基、−Ｃ
ＯＯＲ35（式中、Ｒ35はＲ29の定義と同じ意味を有す
る）、−ＣＯＮ（Ｒ36）Ｒ37（式中、Ｒ36およびＲ37は
Ｒ30およびＲ31の定義と同じ意味を有する）、またはヒ
ドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ア
ルキルアンモニオ基、イミノメチルアミノ基、１−イミ
ノエチルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、
スルファモイル基、−ＣＯＯＲ38（式中、Ｒ38はＲ29の
定義と同じ意味を有する）および−ＣＯＮ（Ｒ39）Ｒ40
（式中、Ｒ39およびＲ40はＲ30およびＲ31の定義と同じ
意味を有する）からなる群より選ばれる置換基を有する
低級アルキル基を示す｝、−Ｎ（Ｒ21）ＣＯ−（式中、
Ｒ21はＲ29の定義と同じ意味を有する）または−Ｎ（Ｒ
22）ＣＳ−（式中、Ｒ22はＲ29の定義と同じ意味を有す
る）、Ｚは硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基または
スルホニル基、Ｗは水素原子、低級アルキル基、−ＣＯ
ＯＲ23（式中、Ｒ23はＲ29の定義と同じ意味を有す
る）、−ＣＯＮ（Ｒ24）Ｒ25（式中、Ｒ24およびＲ25は
Ｒ30およびＲ31の定義と同じ意味を有する）、またはヒ
ドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ア
ルキルアンモニオ基、イミノメチルアミノ基、１−イミ
ノエチルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、
スルファモイル基、−ＣＯＯＲ26（式中、Ｒ26はＲ29の
定義と同じ意味を有する）および−ＣＯＮ（Ｒ27）Ｒ28
（式中、Ｒ27およびＲ28はＲ30およびＲ31の定義と同じ
意味を有する）からなる群より選ばれる置換基を有する
低級アルキル基、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは同一または異な
って、０ないし３の整数を示す］で表される構造を有す
る。
【００３６】Ｙは−Ｎ（Ｒ18）−（式中、Ｒ18は前記の
定義と同じ意味を有する）、−Ｎ+（Ｒ19）（Ｒ20）−
（式中、Ｒ19およびＲ20は前記の定義と同じ意味を有す
る）、−Ｎ（Ｒ21）ＣＯ−（式中、Ｒ21は前記の定義と
同じ意味を有する）または−Ｎ（Ｒ22）ＣＳ−（式中、
Ｒ22は前記の定義と同じ意味を有する）を意味する。
【００３７】Ｙとしては、例えば−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ
3）−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｎ（ＣＯＮＨ2）−、
−Ｎ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）
−、−Ｎ（ＳＯ2ＮＨ2）−、−Ｎ（Ｃ（ＣＨ3）＝Ｎ
Ｈ）−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）−、−Ｎ+（ＣＨ3）
（ＣＨ3）−、−Ｎ+（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）−、
−ＮＨＣＯ−、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ
3）ＣＯ−、−ＮＨＣＳ−、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＳ−、−Ｎ
（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＳ−等が挙げられ、中でも−ＮＨ−、
−ＮＨＣＯ−等が好ましい。
【００３８】Ｚは硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基
またはスルホニル基を意味する。
【００３９】Ｚとしては、特に硫黄原子等が好ましい。
【００４０】Ｗは水素原子、低級アルキル基、−ＣＯＯ
Ｒ23（式中、Ｒ23は前記の定義と同じ意味を有する）、
−ＣＯＮ（Ｒ24）Ｒ25（式中、Ｒ24およびＲ25は前記の
定義と同じ意味を有する）、またはヒドロキシ基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアンモニオ
基、イミノメチルアミノ基、１−イミノエチルアミノ
基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル
基、−ＣＯＯＲ26（式中、Ｒ26は前記の定義と同じ意味
を有する）および−ＣＯＮ（Ｒ27）Ｒ28（式中、Ｒ27お
よびＲ28は前記の定義と同じ意味を有する）からなる群
より選ばれる置換基を有する低級アルキル基を意味す
る。
【００４１】Ｗとしては、水素原子、ヒドロキシメチル
基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル
基、３−ヒドロキシプロピル基、アミノメチル基、１−
アミノエチル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロ
ピル基、（メチルアミノ）メチル基、１−（メチルアミ
ノ）エチル基、２−（メチルアミノ）エチル基、３−
（メチルアミノ）プロピル基、（エチルアミノ）メチル
基、（ジメチルアミノ）メチル基、２−（ジメチルアミ
ノ）エチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、
（トリメチルアンモニオ）メチル基、１−（トリメチル
アンモニオ）エチル基、２−（トリメチルアンモニオ）
エチル基、３−（トリメチルアンモニオ）プロピル基、
（イミノメチルアミノ）メチル基、１−（イミノメチル
アミノ）エチル基、２−（イミノメチルアミノ）エチル
基、３−（イミノメチルアミノ）プロピル基、（１−イ
ミノエチルアミノ）メチル基、１−（１−イミノエチル
アミノ）エチル基、２−（１−イミノエチルアミノ）エ
チル基、３−（１−イミノエチルアミノ）プロピル基、
（メチルスルホニルアミノ）メチル基、１−（メチルス
ルホニルアミノ）エチル基、２−（メチルスルホニルア
ミノ）エチル基、３−（メチルスルホニルアミノ）プロ
ピル基、スルファモイルメチル基、１−スルファモイル
エチル基、２−スルファモイルエチル基、３−スルファ
モイルプロピル基、カルボキシメチル基、１−カルボキ
シエチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシ
プロピル基、エトキシカルボニルメチル基、１−（エト
キシカルボニル）エチル基、２−（エトキシカルボニ
ル）エチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル
基、カルバモイルメチル基、１−カルバモイルエチル
基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイルプロ
ピル基、（メチルカルバモイル）メチル基、１−（メチ
ルカルバモイル）エチル基、２−（メチルカルバモイ
ル）エチル基、３−（メチルカルバモイル）プロピル
基、（ジメチルカルバモイル）メチル基、１−（ジメチ
ルカルバモイル）エチル基、２−（ジメチルカルバモイ
ル）エチル基、３−（ジメチルカルバモイル）プロピル
基、１−ピペラジニルカルボニルメチル基、２−（１−
ピペラジニルカルボニル）エチル基、３−（１−ピペラ
ジニルカルボニル）プロピル基、４−メチル−１−ピペ
ラジニルカルボニルメチル基、２−（４−メチル−１−
ピペラジニルカルボニル）エチル基、３−（４−メチル
−１−ピペラジニルカルボニル）プロピル基等が挙げら
れ、特に水素原子が好ましい。
【００４２】ｐは０ないし３の整数を示し、０または１
の場合が好適で、特に０の場合が好ましい。
【００４３】ｑは０ないし３の整数を示し、２の場合が
好ましい。
【００４４】ｒは０ないし３の整数を示し、０の場合が
好ましい。
【００４５】ｔは０ないし３の整数を示し、２または３
の場合が好ましい。
【００４６】Ｒ2は水素原子または陰電荷を示す。カル
バペネム骨格の２位に置換するピロリジン核または該ピ
ロリジン核の２位に置換する脂環式複素環基が四級アン
モニウム構造を有するとき、Ｒ2は陰電荷を示し、該ア
ンモニウムイオンと対をなすことにより、一般式［Ｉ］
の化合物は分子内塩を形成する。
【００４７】該脂環式複素環基としては、例えば１−チ
ア−４−アザシクロヘプタン−７−イル基、１−チア−
４−アザシクロヘプタン−７−イル（Ｓ，Ｓ−ジオキシ
ド）基、１−チア−４−アザシクロヘプタン−２−イル
基、１−チア−５−アザシクロオクタン−２−イル基、
１−チア−４−アザシクロヘキサン−２−イル基、１−
チア−４−アザシクロヘキサン−２−イル（Ｓ−オキシ
ド）基、５−オキソ−１−チア−４−アザシクロヘキサ
ン−２−イル基、モルホリン−２−イル基、１−オキサ
−４−アザシクロヘプタン−７−イル基等が好ましい。
【００４８】一般式［Ｉ］の塩としては、医薬上許容さ
れる慣用的なものを意味し、カルバペネム骨格の３位の
カルボキシル基または２位側鎖のピロリジン塩基もしく
は脂環式複素環基の塩基における塩類を挙げることがで
きる。
【００４９】該カルボキシル基における塩基性付加塩と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシル
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族
アミン塩；例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリ
ン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族ア
ミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエ
チルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム
塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
ブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウ
ム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニ
ウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩
等が挙げられる。
【００５０】ピロリジン塩基または脂環式複素環基の塩
基における酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、
硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等
の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、
マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、
くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメ
タンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例
えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ
酸塩等が挙げられる。
【００５１】一般式［Ｉ］の無毒性エステルとしては、
カルバペネム骨格の３位のカルボキシル基における医薬
上許容される慣用的なものを意味する。例えばアセトキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイ
ルオキシメチル基とのエステル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル基等のアルコキシカルボニルオキシ
アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が
挙げられる。
【００５２】一般式［Ｉ］の化合物の好適な化合物例と
しては、例えば次の化合物が挙げられる（表中、Ｍｅは
メチル基を意味する）。
【００５３】
【表１】
【００５４】
【表２】
【００５５】
【表３】
【００５６】
【表４】
【００５７】
【表５】
【００５８】
【表６】 上記化合物中、特に好適な化合物としては、例えば、
（１）（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−チア−
４−アザシクロヘキサン−２−イル）ピロリジン−４−
イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸、（３）（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−チ
ア−４−アザシクロヘプタン−７−イル）ピロリジン−
４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸、（４）（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）
−２−（３−カルバモイル−１−チア−４−アザシクロ
ヘプタン−７−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸、（５）（５Ｒ，６Ｓ）
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（１−チア−４−アザシクロ
ヘプタン−７−イル）メチル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、
（６）（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−オキサ
−４−アザシクロヘプタン−７−イル）ピロリジン−４
−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸、（１０）（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１
−チア−５−アザシクロオクタン−２−イル）ピロリジ
ン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸、（１２）（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
−［５−［２−（メチルスルホニルアミノ）エチル］−
１−チア−４−アザシクロヘプタン−２−イル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸、（１３）（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）
−２−（５−オキソ−１−チア−４−アザシクロヘキサ
ン−２−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸、（１５）（５Ｒ，
６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−チア−４−アザシクロヘプタン−
７−イル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸、（１７）（５Ｒ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−チア−４−アザシクロヘ
プタン−７−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 Ｓ’，Ｓ’−ジオキシ
ド、（１８）（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−
チア−４−アザシクロヘプタン−２−イル）ピロリジン
−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸、（１９）（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（１−チア−４−アザシクロヘキサン−２−イル）ピロ
リジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 Ｓ’−オキシド、（２０）（５Ｒ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（モルホリン−２−イル）ピロ
リジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸、（２１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−チア−４−アザシクロ
ヘキサン−２−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（２２）
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（モルホリン−２−イル）ピロリジン−４−イルチオ］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（２
３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−（５−オキソ−１−チア−４−アザシクロヘキサン
−２−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸、（２５）（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−チア
−４−アザシクロヘキサン−２−イル）ピロリジン−４
−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸 Ｓ’−オキシド、（２７）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−カルバモイル−１
−チア−４−アザシクロヘキサン−２−イル）ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸、（２９）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（１−チア−４−アザシク
ロヘキサン−２−イル）メチル］ピロリジン−４−イル
チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、
（３２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−（５−チオキソ−１−チア−４−アザシクロ
ヘキサン−２−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（３５）
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（１−チア−４−アザシクロヘプタン−７−イル）ピロ
リジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸、（３６）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−チア−４−アザシクロ
ヘプタン−７−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 Ｓ’−オキ
シド、（３７）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，
４Ｓ）−２−（１−チア−４−アザシクロヘプタン−７
−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 Ｓ’，Ｓ’−ジオキシ
ド、（３８）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−（３−カルバモイル−１−チア−４−アザシ
クロヘプタン−７−イル）ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（３
９）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
−（５−カルバモイル−１−チア−４−アザシクロヘプ
タン−７−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（４０）
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−チア−４−アザ
シクロヘプタン−７−イル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、
（４１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［３−［２−（メチルアミノ）エチル］−１
−チア−４−アザシクロヘプタン−７−イル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸、（４６）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［３−［２−（メチルスルホ
ニルアミノ）エチル］−１−チア−４−アザシクロヘプ
タン−７−イル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（４７）（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［３
−（２−スルファモイルエチル）−１−チア−４−アザ
シクロヘプタン−７−イル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、
（４８）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−（３−オキソ−１−チア−４−アザシクロヘ
プタン−７−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（４９）（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５
−オキソ−１−チア−４−アザシクロヘプタン−７−イ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸、（５２）（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−カルバモイ
ルメチル−１−チア−４−アザシクロヘプタン−７−イ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸、（５３）（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−チア−４−アザシクロヘプタン−
７−イル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸、（５７）（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−チオ
キソ−１−チア−４−アザシクロヘプタン−７−イル）
ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸、（５９）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−メチル−１−チア
−４−アザシクロヘプタン−７−イル）ピロリジン−４
−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸、（６２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−（１−オキサ−４−アザシクロヘプタ
ン−７−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸、（６５）（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−
チア−４−アザシクロヘプタン−２−イル）ピロリジン
−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸、（７１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−チア−５−アザシクロオ
クタン−２−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（７４）（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−
カルバモイル−１−チア−４−アザシクロヘキサン−２
−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（７６）
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−
メチル−２−（１−チア−４−アザシクロヘプタン−７
−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸、（７７）（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−カルバモイ
ル−１−チア−４−アザシクロヘプタン−７−イル）−
Ｎ−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸、（８１）（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−メチル
スルホニル−２−（１−チア−４−アザシクロヘプタン
−７−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸、（８２）（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（カルバモ
イルメチル）−２−（１−チア−４−アザシクロヘプタ
ン−７−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸、（８３）（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−２−（１−チア−４−アザシクロ
ヘプタン−７−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（８５）
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−
スルファモイルメチル−２−（１−チア−４−アザシク
ロヘプタン−７−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（９２）
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−２−（１−チア−４−アザシクロヘプタン
−７−イル）−４−ピロリジニオチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボキシラート、（９３）
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−カルバモイル−１−チア−４−アザシクロヘプタ
ン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピロリジニオ
チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
ラート、（９４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−オキ
ソ−１−チア−４−アザシクロヘプタン−７−イル）−
４−ピロリジニオチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシラート、（９８）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−Ｎ−メチル−２−（１−チア−４−アザシクロヘ
プタン−７−イル）−４−ピロリジニオチオ］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシラート、（１０
０）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ
−（カルバモイルメチル）−Ｎ−メチル−２−（１−チ
ア−４−アザシクロヘプタン−７−イル）−４−ピロリ
ジニオチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシラートまたは（１１０）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ル−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−Ｎ−メチル−２−（１−チア−４−アザシクロヘ
プタン−７−イル）メチル−４−ピロリジニオチオ］−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート等が
挙げられ、更には（１）、（３）、（４）、（６）、
（１０）、（１２）、（１３）、（１５）、（１７）、
（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）、
（２３）、（２５）、（３５）、（３７）、（３８）、
（３９）、（４０）、（４６）、（４７）、（４８）、
（４９）、（５２）、（５３）、（５７）、（６２）、
（６５）、（７１）、（７６）、（７７）、（８１）、
（８２）、（８３）、（８５）または（１００）等がよ
り好適である。
【００５９】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。 一般式
【００６０】
【化１７】 ［式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基、Ｒaは水素原子
またはヒドロキシ基の保護基、Ｒ2aは水素原子またはカ
ルボキシル基の保護基を示す］で表される化合物に、不
活性有機溶媒中、塩基の存在下で活性化試薬を反応させ
て、一般式
【００６１】
【化１８】 ［式中、Ｒ1、ＲaおよびＲ2aは前記の意味を有し、Ｙは
脱離基を示す］で表される反応性誘導体［ＩＩ’］に誘
導する。
【００６２】上記反応で使用される不活性有機溶媒とし
ては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、トリクロロエチレン、アセトン、酢酸エチル、アセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルりん酸トリアミドまたは上記溶媒の混合物が挙げら
れ、特にアセトニトリル、ベンゼンが好ましい。
【００６３】反応で使用される塩基としては、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂
肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等
の芳香族アミンが挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミンが好ましい。
【００６４】反応で使用される活性化試薬としては、例
えばトリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエ
ンスルホン酸無水物等の酸無水物；例えばメタンスルホ
ニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ジフ
ェニルクロロホスファート等の酸クロリドが挙げられ、
特にジフェニルクロロホスファートが好ましい。
【００６５】一般式［ＩＩ’］の基Ｙは脱離基を意味
し、例えばトリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ジフェノキシホスホ
リルオキシ基等が挙げられ、特にジフェノキシホスホリ
ルオキシ基が好ましい。
【００６６】反応は一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対
して、塩基１〜３モル、好ましくは１〜１．５モル、活
性化試薬１〜１．２モルが使用される。
【００６７】反応は−４０〜５０℃、好ましくは−２０
〜２０℃の温度範囲で行い、通常０．５〜３時間で定量
的に完結する。
【００６８】反応終了後、常法に従って処理して、一般
式［ＩＩ］の反応性誘導体［ＩＩ’］が定量的に得られ
る。
【００６９】反応性誘導体［ＩＩ’］と一般式
【００７０】
【化１９】 ［式中、Ｘ1は−Ｎ（Ｒ3a）−｛式中、Ｒ3aは水素原
子、低級アルキル基、保護されていてもよいホルムイミ
ドイル基もしくはアセトイミドイル基、低級アルキルス
ルホニル基、イミノ基の保護基、−ＣＯＯＲ4a（式中、
Ｒ4aは水素原子、低級アルキル基またはカルボキシル基
の保護基を示す）、−ＣＯＮ（Ｒ5a）Ｒ6a（式中、Ｒ5a
およびＲ6aは同一または異なって、水素原子、アミノ基
もしくはイミノ基の保護基、低級アルキル基または該低
級アルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共
に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル
基、ピペリジノ基、保護されていてもよいピペラジニル
基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリノ
基からなる群より選ばれる複素環基を示す）、またはヒ
ドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ア
ルキルアンモニオ基、イミノメチルアミノ基、１−イミ
ノエチルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、
スルファモイル基、−ＣＯＯＲ7a（式中、Ｒ7aはＲ4aの
定義と同じ意味を有する）および−ＣＯＮ（Ｒ8a）Ｒ9a
（式中、Ｒ8aおよびＲ9aはＲ5aおよびＲ6aの定義と同じ
意味を有する）からなる群より選ばれる置換基を有する
低級アルキル基（但し、該置換基のヒドロキシ基、アミ
ノ基またはイミノ基は保護されていてもよい）を示す｝
または−Ｎ+（Ｒ10a）（Ｒ11a）−｛式中、Ｒ10aおよび
Ｒ11aは同一または異なって、低級アルキル基、ホルム
イミドイル基、アセトイミドイル基、低級アルキルスル
ホニル基、−ＣＯＯＲ12a（式中、Ｒ12aはＲ4aの定義と
同じ意味を有する）、−ＣＯＮ（Ｒ13a）Ｒ14a（式中、
Ｒ13aおよびＲ14aはＲ5aおよびＲ6aの定義と同じ意味を
有する）、またはヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アルキルアンモニオ基、イミノメチル
アミノ基、１−イミノエチルアミノ基、低級アルキルス
ルホニルアミノ基、スルファモイル基、−ＣＯＯＲ15a
（式中、Ｒ15aはＲ4aの定義と同じ意味を有する）およ
び−ＣＯＮ（Ｒ16a）Ｒ17a（式中、Ｒ16aおよびＲ17aは
Ｒ5aおよびＲ6aの定義と同じ意味を有する）からなる群
より選ばれる置換基を有する低級アルキル基（但し、該
置換基のヒドロキシ基、アミノ基またはイミノ基は保護
されていてもよい）を示す｝、Ｙ1は−Ｎ（Ｒ18a）−
（式中、Ｒ18aはＲ3aの定義と同じ意味を有する）、−
Ｎ+（Ｒ19a）（Ｒ20a）−（式中、Ｒ19aおよびＲ20aは
Ｒ10aおよびＲ11aの定義と同じ意味を有する）、−Ｎ
（Ｒ21a）ＣＯ−（式中、Ｒ21aは水素原子、低級アルキ
ル基またはイミノ基の保護基を示す）または−Ｎ（Ｒ
22a）ＣＳ−（式中、Ｒ22aはＲ21aの定義と同じ意味を
有する）、Ｚは硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基ま
たはスルホニル基、Ｗ1は水素原子、低級アルキル基、
−ＣＯＯＲ23a（式中、Ｒ23aはＲ4aの定義と同じ意味を
有する）、−ＣＯＮ（Ｒ24a）Ｒ25a（式中、Ｒ24aおよ
びＲ25aはＲ5aおよびＲ6aの定義と同じ意味を有す
る）、またはヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基、低級アルキルアンモニオ基、イミノメチルアミ
ノ基、１−イミノエチルアミノ基、低級アルキルスルホ
ニルアミノ基、スルファモイル基、−ＣＯＯＲ26a（式
中、Ｒ26aはＲ4aの定義と同じ意味を有する）および−
ＣＯＮ（Ｒ27a）Ｒ28a（式中、Ｒ27aおよびＲ28aはＲ5a
およびＲ6aの定義と同じ意味を有する）からなる群より
選ばれる置換基を有する低級アルキル基（但し、該置換
基のヒドロキシ基、アミノ基またはイミノ基は保護され
ていてもよい）、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは同一または異な
って、０ないし３の整数を示す］で表される化合物との
反応は、前記記載の不活性有機溶媒および塩基を用いて
行われ、一般式
【００７１】
【化２０】 ［式中、Ｒ1、Ｒa、Ｒ2a、Ｘ1、Ｙ1、Ｚ、Ｗ1、ｐ、
ｑ、ｒおよびｔは前記の定義と同じ意味を有する］で表
される化合物とする。
【００７２】反応は、反応性誘導体［ＩＩ’］１モルに
対して、塩基１〜２モル、好ましくは１〜１．５モル、
一般式［ＩＩＩ］の化合物１〜１．２モルが使用され、
−４０〜５０℃、好ましくは−２０〜２０℃の温度範囲
で行われ、通常０．５〜３時間で完結する。
【００７３】また、一般式［ＩＶ］の化合物は、一般式
［ＩＩ］の化合物から、一段階で製造することもでき
る。即ち、一般式［ＩＩ］の化合物から誘導した反応性
誘導体［ＩＩ’］を単離することなく、同一反応系で一
般式［ＩＩＩ］の化合物を反応させて、一般式［ＩＶ］
の化合物を効率よく製造することができる。一段階で行
う場合には、一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対して、
塩基２〜４モル、好ましくは２．５〜３．５モルを用い
る。
【００７４】反応終了後、通常の処理を行い、一般式
［ＩＶ］で表される化合物の粗生成物を得、精製するこ
となく脱保護反応に付すことができるが、該粗生成物は
結晶化またはシリカゲル等によるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、精製することが好ましい。
【００７５】このようにして得られた一般式［ＩＶ］の
化合物から、必要に応じて、ヒドロキシ基、イミノ基お
よびカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合せ
て行うことにより、一般式［Ｉ］の化合物を製造するこ
とができる。
【００７６】保護基の除去はその種類により異なるが、
常法に従って、例えば加溶媒分解、化学的還元または水
素化により行われる。
【００７７】前記一般式［ＩＶ］において、ヒドロキシ
基および／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基
が、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボ
ニル基であり、カルボキシル基の保護基が、例えばベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等の
アラルキル基である場合には、例えば酸化白金、白金
線、白金黒等の白金触媒；例えばパラジウム黒、酸化パ
ラジウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素
等のパラジウム触媒を用いる接触水素化により保護基を
除去することができる。
【００７８】接触水素化反応に用いる溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸等またはこれらの有機溶媒と水あるいは
りん酸塩等の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。
【００７９】反応は、１〜４気圧の水素ガス気流下に０
〜５０℃の温度範囲で、０．５〜４時間で完結する。
【００８０】前記一般式［ＩＶ］において、ヒドロキシ
基および／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基
が、例えばアリルオキシカルボニル基であり、カルボキ
シル基の保護基が、例えばアリル基である場合には、ア
リル基の捕捉剤を含有する不活性有機溶媒中、有機可溶
性のパラジウム錯体触媒を反応させて保護基を除去する
ことができる［Ｗ．マッコムビ（ＭｃＣｏｍｂｉｅ）等
の方法、ザ ジャーナルオブ オーガニック ケミスト
リー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第４７巻、５８７〜
５９０頁（１９８２年）およびＦ．グイベ（Ｇｕｉｂ▲
ｅ▼）等の方法、同一文献、第５２巻、４９８４〜４９
９３（１９８７年）参照］。
【００８１】反応に用いる溶媒としては、例えば水、ア
セトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、
クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。
【００８２】この反応に使用される好適なパラジウム化
合物錯体としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パ
ラジウム−炭素、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジ
ウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）、テトラキス（トリフェノキシホスフ
ィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリエトキシホ
スフィン）パラジウム（０）、ビス［エチレンビス（ジ
フェニルホスフィン）］パラジウム（０）、テトラキス
［トリ（２−フリル）ホスフィン］パラジウム（０）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ） アセタート等が挙げられる。
【００８３】アリル基の捕捉剤としては、例えばジメド
ン、ぎ酸、酢酸、ぎ酸アンモニウム、ぎ酸ナトリウム、
２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン
酸カリウム、ピロリジン、ピペリジン、水素化トリブチ
ルすず等を挙げることができる。
【００８４】反応は、一般式［ＩＶ］の化合物１モルに
対して、触媒０．０１〜０．５モル、求核剤１〜６モル
を使用し、−１０〜５０℃の温度範囲、好ましくは０〜
３０℃の温度範囲で行われ、通常０．５〜３時間で完結
する。
【００８５】また、前記一般式［ＩＶ］において、ヒド
ロキシ基および／またはアミノ基もしくはイミノ基の保
護基がｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基で、カル
ボキシル基の保護基がｏ−ニトロベンジル基である場合
には、光反応によって保護基を除去することができる
［アミット（Ａｍｉｔ）等の方法、ザ ジャーナル オ
ブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）、第３９巻、１９２〜１９６（１９７４年）参
照］。
【００８６】保護基の除去反応の終了後、通常の処理法
により、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、または凍結乾燥または
結晶化等の操作により、一般式［Ｉ］の化合物を単離す
ることができる。
【００８７】尚、一般式［ＩＶ］の化合物の３位のカル
ボキシル基の保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシア
ルキル基；例えばメトキシメチル基、インダニル基、フ
タリジル基等である場合、このようなエステルは生体内
で生理的に加水分解されるので、保護基を除去すること
なく、直接、ヒトまたは動物に投与することができる。
【００８８】一般式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬
として許容される塩またはエステルとすることができ
る。
【００８９】一般式［ＩＩ］で表される出発原料は、例
えばＲ1が水素原子である場合、ザルツマン（Ｓａｌｚ
ｍａｎｎ）等の方法［ジャーナル オブ ジ アメリカ
ンケミカル ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、第１０２巻、６１６１〜６１６３頁（１９８１
年）参照］；Ｒ1がメチル基である場合、シー（Ｓｈｉ
ｈ）等の方法［ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ）、第２１巻、２９〜４０頁（１９８４年）参
照］またはそれらに準ずる方法に従い製造することがで
きる。
【００９０】一般式［ＩＩＩ］で表される出発原料は、
例えば以下の方法により合成することができる。
【００９１】化合物１のヒドロキシ基を常法により活性
化した後、チオ酢酸カリウム等のチオ酢酸塩を反応させ
て、アセチルチオ誘導体３とし、次いでアルカリ加水分
解または酸加水分解により一般式［ＩＩＩ］で表される
チオール誘導体を得ることができる。
【００９２】
【化２１】 ［式中、Ｒeは水素原子またはヒドロキシ基の保護基、
Ｌは塩素原子、臭素原子、よう素原子、トリフルオロア
セトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基からなる群より選ばれる脱離基、Ａｃはアセチル
基を示し、Ｘ1、Ｙ1、Ｚ、Ｗ1、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは
前記の定義と同じ意味を有する］ 化合物１の構造式を有する化合物群は、参考例に示した
製造法に準じて各々製造することができる。
【００９３】本発明の化合物は、各種のグラム陽性菌お
よびグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を示す。
【００９４】本発明の化合物の有用性を具体的に示すた
めに、細菌に対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板
希釈法により測定した［日本化学療法学会標準法：ケモ
テラピー（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第２９巻、７
６〜７９頁（１９８１年）］。ミューラー ヒントン
ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）
中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳（接種菌量：１
０6ＣＦＵ／ｍｌ）をミューラー ヒントン アガー
（ＭＨ ａｇａｒ）に接種した。この培地には抗菌剤が
各濃度で含まれており、３７℃で１６時間培養した後、
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を測定した。
【００９５】また、ＤＨＰ−Ｉ感受性は、クロップ（Ｋ
ｒｏｐｐ）等の方法［アンチミクロビアル アジェント
アンド ケモテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａ
ｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２巻、６２
〜７０頁（１９８２年）］によって定量し、イミペネム
（＝１．０）との割合で示されるが、数字が小さいほど
安定性が高い。
【００９６】本発明化合物の最小発育阻止濃度およびＤ
ＨＰ−Ｉ感受性を、比較化合物としてメロペネム（ｍｅ
ｒｏｐｅｎｅｍ）およびイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅ
ｍ）の化合物を用いて測定した。その結果を表１に示
す。
【００９７】
【表７】 本発明の化合物は、種々のグラム陽性菌およびグラム陰
性菌に対して優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を起
炎菌とするヒトの細菌感染症の治療および予防のための
抗菌剤として有用な化合物である。本発明の抗菌剤に感
受性のある代表的な病原体としては、例えばスタフィロ
コッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテ
ロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、エシェリ
キア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロバクター
（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、クレブシェラ（Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ）属、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）
属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属、シュードモナス
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属等の菌種を挙げることが
でき、特にメチシリン耐性スタフィロコッカス アウレ
ウス（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）および
チエナマイシン耐性シュードモナス アエルギノーサ
（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して
優れた抗菌活性を示した。
【００９８】本発明の化合物は、各々の化合物によって
異なるが、ＤＨＰ−Ｉに対して極めて安定であり、かつ
物理化学的安定性および水に対する溶解性にも優れてい
る。
【００９９】本発明化合物は、当分野で公知の固体また
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投
与、外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで
きる。主なものは、局所的または注射による非経口的
（静注または筋注）な投与である。医薬製剤としては、
例えば注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤；錠剤、カプ
セル剤、粒剤等の固形剤；軟膏、坐剤等の外用剤が挙げ
られる。これらの製剤には、必要に応じて塩基、助剤、
安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等
の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
【０１００】添加剤としては、例えば注射用蒸留水、リ
ンゲル液、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食
用油、カカオ脂、エチレングリコール、しょ糖、とうも
ろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙
げられる。
【０１０１】投与量は、患者の症状、体重、年齢、性
別、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常、成
人に対する好ましい日用量は有効成分約５〜５０ｍｇ／
ｋｇ、子供に対する好ましい日用量は約５〜２５ｍｇ／
ｋｇの範囲にあり、１日当り１回または数回に分けて投
与するのが好ましい。
【０１０２】本発明の化合物は、必要に応じてシラスタ
チン［（Ｚ）−７−（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチ
ルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム］等のＤ
ＨＰ−Ｉ阻害剤［特開昭５６−８１５１８号公報、欧州
特許出願第２８，７７８号、ジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第
３０巻、１０７４頁（１９８７年）］と組合せて投与す
ることもできる。
【０１０３】
【実施例】実施例および参考例を挙げて本発明を更に具
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。
【０１０４】特に断らない限り、実施例および参考例で
用いたカラム用シリカゲルは、ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−
３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルは、Ｌ
Ｃ−ＳＯＲＢTM ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅｍｃｏ）を
用いた。高速液体クロマトグラフは、ＪＡＳＣＯ ８０
０シリーズ（日本分光）を用いた。ＮＭＲスペクトル
は、重ジメチルスルホキシドまたは重クロロホルム溶液
で測定する場合には、内部基準としてテトラメチルシラ
ン（ＴＭＳ）を用い、重水溶液で測定する場合には、内
部基準として２，２−ジメチル−２−シラペンタン−５
−スルホナート（ＤＳＳ）を用い、ＸＬ−２００（２０
０ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて
測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
【０１０５】ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示
す。 ｓ：シングレット ｄ：ダブレット ｔ：トリプレット ｑ：クワルテット ＡＢｑ：ＡＢ型クワルテット ｄｄ：ダブル ダブレット ｍ：マルチプレット ｂｒ：ブロード Ｊ：カップリング定数 Ｈｚ：ヘルツ ＣＤＣｌ3：重クロロホルム Ｄ2Ｏ：重水 実施例および参考例における略号の意味を以下に示す。 Ａｃ：アセチル基 Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基 Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基 Ｍｓ：メタンスルホニル基 Ｍｅ：メチル基 ＭＯＰＳ：３−モルホリノプロパンスルホナート ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基 ＰＮＺ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基 ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基 実施例１（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（１−チア−４−アザシクロヘプタン−７−イル）ピロ
リジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 １）
【０１０６】
【化２２】 窒素気流中、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−チア−
４−アザシクロヘプタン−７−イル］ピロリジン（５．
００ｇ，８．０８ｍｍｏｌ，参考例１の化合物）をメタ
ノール（１３０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０
ｍｌ）を用いて溶解し、この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（８．０８ｍｌ，８．０８ｍｍｏｌ）を加え、
室温にて１５分間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸（８．
１０ｍｌ，８．１０ｍｍｏｌ）を加え、減圧下濃縮し
た。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機層
を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、減圧下濃縮し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカ
プト−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
１−チア−４−アザシクロヘプタン−７−イル］ピロリ
ジンの粗生成物を得た。
【０１０７】窒素気流中、氷冷下、ｐ−ニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリル
オキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
ラート（４．８１ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）のアセトニト
リル溶液（１７０ｍｌ）に、前記粗生成物のアセトニト
リル溶液（７０ｍｌ）を滴下し、次いでＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（１．６１ｍｌ，９．２３ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。同温度で一夜撹拌後、反応溶液を減圧
下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−
メタノール（１００：１）］に付し、ｐ−ニトロベンジ
ル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−
チア−４−アザシクロヘプタン−７−イル］ピロリジン
−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシラート（４．６１ｇ，収率：６２％）を得た。
【０１０８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４２０，１７７
０，１７００，１５２０，１３５０，１２００，１１１
０，８５０，７４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５〜
１．９（３Ｈ，ｂｒ ｍ），２．１〜２．７（４Ｈ，
ｍ），３．２〜３．８（９Ｈ，ｂｒ ｍ），４．１０
（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｍ），５．１８（２
Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．
２３（２Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），８．２１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ２）
【０１０９】
【化２３】 前記反応で得られた化合物（４．６１ｇ，５．０１ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１５ｍｌ）および０．
２Ｍ酢酸緩衝液（１１５ｍｌ，ｐＨ５．８）の混合液に
１０％パラジウム−炭素触媒［３．０ｇ，あらかじめ水
素気流下、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）および水
（３０ｍｌ）の混合液で１時間撹拌して活性化した］を
加え、この混合物を水素気流中、室温で３時間撹拌し
た。反応混合物から触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮
し、水溶液を得た。この水溶液を酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、水層の不溶物を濾去した。得られた濾液
を減圧下濃縮し、６０ｍｌとした後、希水酸化ナトリウ
ム水溶液を用いてｐＨを８．５とした。この溶液を、非
イオン吸着樹脂（ダイヤイオンTMＨＰ−２０−ＳＳ）を
用いたカラムクロマトグラフィー（１５％メタノール−
水）に付し、目的画分を濃縮、凍結乾燥することによ
り、標記化合物（６８９ｍｇ，収率：３２％）を得た。
【０１１０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４５０，１７５
０，１６２０，１４００ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８
（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），２．５０（２
Ｈ，ｍ），２．９〜３．５（１２Ｈ，ｍ），３．７４
（１Ｈ，ｍ），４．１５〜４．２５（２Ｈ，ｍ） 実施例２（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（１−チア−４−アザシクロヘプタン−７−イル）ピロ
リジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸Ｓ’，Ｓ’−ジオキシド １）
【０１１１】
【化２４】 （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−１−チア−４−アザシク
ロヘプタン−７−イル］ピロリジン Ｓ’，Ｓ’−ジオ
キシド［９８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，参考例２−３）
の化合物］およびｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボキシラート（８９ｍｇ，
０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−１）と同様の
反応を行い、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−１−チア−４−アザシク
ロヘプタン−７−イル］ピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
Ｓ’，Ｓ’−ジオキシド（１３１ｍｇ，収率：９１％）
を得た。
【０１１２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４５０，２９３
０，１７７０，１７００，１６００，１５２０，１３４
０，１２８０，１１２０，８５０，７４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．９９
（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），３．１１（２
Ｈ，ｍ），３．２〜３．６（６Ｈ，ｍ），３．８〜４．
３（７Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．１９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．
５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．６６（４Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ２）
【０１１３】
【化２５】 前記反応で得られた化合物（１３１ｍｇ，０．１３ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行い、
標記化合物（２３ｍｇ，収率：３８．８％）を得た。
【０１１４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４２０，１７４
５，１６００，１４００，１２８０，１１０５ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５５
（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．２０（２
Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，
ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｍ），
３．７０（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｍ） 実施例３（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（１−チア−４−アザシクロヘプタン−２−イル）ピロ
リジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 １）
【０１１５】
【化２６】 参考例３−６）で得られた化合物（２０３ｍｇ，０．３
１６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−１）と同様の方法
で、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−１−チア−４−アザシクロヘプタン−２
−イル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシラート（１６７ｍｇ，収
率：５７．４％）を得た。
【０１１６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，１７７
０，１７００，１５２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８〜
２．５（７Ｈ，ｂｒ ｍ），２．９（２Ｈ，ｍ），３．
２〜３．８（９Ｈ，ｍ），４．２〜４．６（４Ｈ，
ｍ），５．２〜５．６（６Ｈ，ｍ），７．５８（４Ｈ，
ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），８．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ２）
【０１１７】
【化２７】 前記反応で得られた化合物（１６７ｍｇ，０．１８１ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の方法で、標
記化合物（１９．４ｍｇ，収率：２５．１％）を得た。
【０１１８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４５０，１７５
０，１６００，１３９０ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８
（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３（２Ｈ，
ｍ），２．６〜３．０５（４Ｈ，ｍ），３．０１〜３．
８（１０Ｈ，ｍ），４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ） ＵＶλmax（０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液，ｐＨ７．
０）：３０１ｎｍ 実施例４（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（１−チア−５−アザシクロオクタン−２−イル）ピロ
リジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸ジアステレオマーＡ １）
【０１１９】
【化２８】 （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−１−チア−５−アザシク
ロオクタン−２−イル］ピロリジン ジアステレオマー
Ａ［７５０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ，参考例４の化合
物］およびｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシラート（７２０ｍｇ，
１．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−１）と同様の
反応を行い、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−１−チア−５−アザシクロオ
クタン−２−イル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート ジアス
テレオマーＡ（２５０ｍｇ，収率：２３％）を得た。
【０１２０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４３０，２９３
０，１７７０，１７００，１６０５，１５２０，１４０
０，１３４５，１２０５，１１１０，８５０，７４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５〜
２．３（７Ｈ，ｍ），２．４〜３．０（３Ｈ，ｍ），
３．０〜４．０（９Ｈ，ｍ），４．０〜４．４（３Ｈ，
ｍ），５．０〜５．６（６Ｈ，ｍ），７．４〜７．６
（４Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ２）
【０１２１】
【化２９】 前記反応で得られた化合物（２５０ｍｇ，０．２６７ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行
い、標記化合物（２３ｍｇ，収率：１９％）を得た。
【０１２２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４２０，１７５
０，１５８５，１３９５，１２８５ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）
δ：１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３〜１．６（１Ｈ，ｍ），
１．９〜２．３（４Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，
ｍ），２．７〜３．１（４Ｈ，ｍ），３．１５〜３．６
（８Ｈ，ｍ），３．７〜３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１
〜４．２５（２Ｈ，ｍ） ＵＶλmax（０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液，ｐＨ７．
０）：２９８ｎｍ（ε＝７６００） 実施例５（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（１−チア−５−アザシクロオクタン−２−イル）ピロ
リジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸ジアステレオマーＢ １）
【０１２３】
【化３０】 （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−１−チア−５−アザシク
ロオクタン−２−イル］ピロリジン ジアステレオマー
Ｂ［７２０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，参考例４の化合
物］およびｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシラート（６８０ｍｇ，
１．１４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−１）と同様の
反応を行い、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−１−チア−５−アザシクロオ
クタン−２−イル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート ジアス
テレオマーＢ（８６０ｍｇ，収率：８１％）を得た。
【０１２４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４４０，２９３
０，１７７０，１７００，１６０５，１５２０，１４０
５，１３４５，１２００，１１０５，８５０，７３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５〜
２．２（７Ｈ，ｍ），２．２５〜２．８（３Ｈ，ｍ），
３．２〜３．６（６Ｈ，ｍ），３．６〜３．９（２Ｈ，
ｍ），３．９〜４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１５〜４．
３５（２Ｈ，ｍ），５．１〜５．６（６Ｈ，ｍ），７．
５３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ），８．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ２）
【０１２５】
【化３１】 前記反応で得られた化合物（８１０ｍｇ，０．８６６ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行
い、標記化合物（１０９ｍｇ，収率：２８％）を得た。
【０１２６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，２９６
０，１７５０，１５９０，１３８５，１２８０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３〜
１．５（１Ｈ，ｍ），１．８〜２．４（４Ｈ，ｍ），
２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．７〜３．６（１２
Ｈ，ｍ），３．６〜３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１〜
４．３（２Ｈ，ｍ） ＵＶλmax（０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液，ｐＨ７．
０）：２９９ｎｍ（ε＝７４００） 実施例６（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（１−チア−４−アザシクロヘキサン−２−イル）ピロ
リジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 １）
【０１２７】
【化３２】 参考例５の化合物（１２１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を用
い、実施例１−１）と同様に反応を行い、ｐ−ニトロベ
ンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
１−チア−４−アザシクロヘキサン−２−イル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシラート（１６７ｍｇ，収率：９２．５％）
を得た。
【０１２８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４５０，１７７
０，１７００，１５２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９５〜
２．３（３Ｈ，ｂｒ ｍ），２．３２〜２．９（４Ｈ，
ｍ），３．２〜４．０（７Ｈ，ｂｒ ｍ），４．１〜
４．８（４Ｈ，ｍ），５．２〜５．６（６Ｈ，ｍ），
７．２〜７．７（６Ｈ，ｍ），８．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ） ２）
【０１２９】
【化３３】 前記反応で得られた化合物（１６７ｍｇ，０．１８５ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様にして標記化
合物（１０．１ｍｇ，収率：１３．２％）を得た。
【０１３０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４５０，１７４
０，１６００，１４９０，１４００ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）
δ：１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２９（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５２（１Ｈ，ｍ），１．９
８（１Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｍ），２．９〜３．
５（１０Ｈ，ｍ），３．８（１Ｈ，ｍ），４．２（２
Ｈ，ｍ） ＵＶλmax（０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液，ｐＨ７．
０）：３０１ｎｍ 実施例７（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（１−チア−４−アザシクロヘキサン−２−イル）ピロ
リジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸Ｓ’−オキシド １）
【０１３１】
【化３４】 参考例６で得られた粗化合物（１２５ｍｇ，０．２ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実施例１−１）と同様に反応を行い、
ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−１−チア−４−アザシクロヘキサン−２
−イル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシラートＳ’−オキシド（１
１８ｍｇ，収率：６４．８％）を得た。
【０１３２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），２．１〜２．２（２Ｈ，ｍ），２．３〜２．４
（２Ｈ，ｍ），３．０〜３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２
〜３．９（９Ｈ，ｍ），４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ），
５．１〜５．３（６Ｈ，ｍ），７．３〜７．５（６Ｈ，
ｍ），８．２〜８．３（６Ｈ，ｍ） ２）
【０１３３】
【化３５】 前記反応で得られた化合物（１１０ｍｇ，０．１２ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様にして、標記化
合物（４．１ｍｇ，収率：８％）を得た。
【０１３４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４５０，１７４
５，１６００，１４００ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５２（１
Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．７（２Ｈ，
ｍ），２．９〜３．５（１０Ｈ，ｍ），３．８（１Ｈ，
ｍ），４．２（２Ｈ，ｍ） ＵＶλmax（０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液，ｐＨ７．
０）：３０１ｎｍ 実施例８（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（５−オキソ−１−チア−４−アザシクロヘキサン−２
−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 １）
【０１３５】
【化３６】 参考例７で得られた化合物（３４３ｍｇ，０．７８２ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−１）と同様に反応を行
い、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（５−オキソ−１−チア−４−アザ
シクロヘキサン−２−イル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラー
ト（４４０ｍｇ，収率：７６％）を得た。
【０１３６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４５０，１７６
０，１７００，１５２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９〜
２．１（２Ｈ，ｍ），２．８（２Ｈ，ｍ），３．２〜
３．８（８Ｈ，ｍ），４．３（１Ｈ，ｍ），５．２８〜
５．６（４Ｈ，ｍ），５．９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．
２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４（４
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ２）
【０１３７】
【化３７】 前記反応で得られた化合物（４４０ｍｇ，０．５９４ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様に反応を行
い、標記化合物（１１９ｍｇ，収率：４６．９％）を得
た。
【０１３８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，２９５
０，１７５０，１６００，１４５０，１３９０ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８〜
２．０（１Ｈ，ｍ），２．５〜２．８（２Ｈ，ｍ），
２．９〜３．６（８Ｈ，ｍ），３．７〜４．１（２Ｈ，
ｍ），４．１８〜４．２５（１Ｈ，ｍ） ＵＶλmax（０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液，ｐＨ７．
０）：２９９ｎｍ 実施例９（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（５−オキソ−１−チア−４−アザシクロヘキサン−２
−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 １）
【０１３９】
【化３８】 参考例８で得られた化合物（１６３ｍｇ，０．３７２ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−１）と同様に反応を行
い、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（５−オキソ−１−チア−４−アザ
シクロヘキサン−２−イル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラー
ト（１７８ｍｇ，収率：６５％）を得た。
【０１４０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ），２．８（２Ｈ，
ｍ），３．２〜３．８（８Ｈ，ｍ），４．３（１Ｈ，
ｍ），５．２８〜５．６（４Ｈ，ｍ），５．９（１Ｈ，
ｂｒ ｓ），７．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．２４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ２）
【０１４１】
【化３９】 前記反応で得られた化合物（１７８ｍｇ，０．２４１ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様に反応を行
い、標記化合物（４４ｍｇ，収率：４２．７％）を得
た。
【０１４２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，２９５
０，１７５０，１６００，１４５０ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）
δ：１．２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２８（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８〜２．０（１Ｈ，ｍ），
２．５〜２．８（２Ｈ，ｍ），２．９〜３．６（８Ｈ，
ｍ），３．７〜４．０（２Ｈ，ｍ），４．１８〜４．２
５（１Ｈ，ｍ） ＵＶλmax（０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液，ｐＨ７．
０）：３００ｎｍ 実施例１０（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（モルホリン−２−イル）ピロリジン−４−イルチオ］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 １）
【０１４３】
【化４０】 参考例９の化合物（１６０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）と
アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホス
ホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシラート（１８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を用
いて、実施例１と同様にして、アリル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（アリルオキシカ
ルボニル）−２−（４−アリルオキシカルボニルモルホ
リン−２−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（２５６ｍ
ｇ，収率：１０５％）を得た。
【０１４４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．２２（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），
２．９６（１Ｈ，ｍ），３．１０〜３．６０（２Ｈ，
ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），４．０（７Ｈ，ｍ），
４．２２（２Ｈ，ｍ），４．６０（６Ｈ，ｍ），５．３
０（６Ｈ，ｍ），５．９８（３Ｈ，ｍ） ２）
【０１４５】
【化４１】 上記反応で得た化合物（２５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏ
ｌ）、塩化メチレン（５．０ｍｌ）、水（５０μｌ）お
よびビストリフェニルホスフィン塩化パラジウム（５．
８ｍｇ，８．２６μｍｏｌ）の混合物に、窒素気流下、
０℃にて水素化トリブチルスズ（０．６７ｍｌ，２．４
６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液
にクロロホルムを加え、水で抽出し、減圧下濃縮し、Ｏ
ＤＳカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ−ＧＥＬTM，
７．８ｍｌ）に付し、ＵＶ３００ｎｍの吸収を示すフラ
クションを集め濃縮、凍結乾燥を行い、標記化合物（２
４ｍｇ，収率：１５％）を得た。
【０１４６】ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．２２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），１．７４（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），
２．７〜３．６（７Ｈ，ｍ），３．８４（４Ｈ，ｍ），
４．２０（４Ｈ，ｍ） 実施例１１（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（１−オキサ−４−アザシクロヘプタン−７−イル）ピ
ロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸 １）
【０１４７】
【化４２】 （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−１−オキサ−４−アザシ
クロヘプタン−７−イル］ピロリジン（２２６ｍｇ，
０．３７５ｍｍｏｌ，参考例１０の化合物）およびｐ−
ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノ
キシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シラート（２２２ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を用い
て、実施例１−１）と同様の反応を行い、ｐ−ニトロベ
ンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）
−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−
オキサ−４−アザシクロヘプタン−７−イル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシラート（２２６ｍｇ，収率：６６．７％）を
得た。
【０１４８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，２９３
０，２８６０，１７７０，１７００，１６００，１５２
０，１３４０，１１００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５０
〜１．６４（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．
６０（１Ｈ，ｍ），２．９０〜３．７０（１０Ｈ，
ｍ），３．８０〜４．３４（５Ｈ，ｍ），５．１０〜
５．４０（４Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４
Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．４
２〜７．６０（４Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），８．１２〜８．２８（６Ｈ，ｍ） ２）
【０１４９】
【化４３】 前記反応で得られた化合物（２２５ｍｇ，０．２４９ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行
い、標記化合物（８．５ｍｇ，収率：８％）を得た。
【０１５０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４５０，１７５
０，１６００，１４００ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０〜
２．００（４Ｈ，ｍ），２．８０〜３．２０（５Ｈ，
ｍ），３．２２〜３．４４（４Ｈ，ｍ），３．４４〜
３．９０（４Ｈ，ｍ），４．０８〜４．３０（２Ｈ，
ｍ） ＵＶλmax（０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液，ｐＨ７．
０）：２９９ｎｍ 参考例１（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−１−チア−４−アザシク
ロヘプタン−７−イル］ピロリジン １）
【０１５１】
【化４４】 窒素気流下、（Ｅ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシロキシピロリジン−２−イル］アクリル酸メチル
エステル（３８．５５ｇ，１００ｍｍｏｌ）および２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エタン
−１−チオール（２５．６３ｇ，１００ｍｍｏｌ）のメ
タノール溶液（４００ｍｌ）に、トリエチルアミン（１
３．９ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間
撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル
（７００ｍｌ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン−酢酸エチル）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−２−［２−メトキシカルボニル−１−
［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
エチルチオ］エチル］ピロリジン（５０．０ｇ，収率：
７７．９％）を得た。
【０１５２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３８０，２９５
０，１７３０，１６９０，１５２０，１２５０，１１６
０，８４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８４（９Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｂｒ ｓ），１．
７〜２．０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．２〜２．６（２
Ｈ，ｂｒ ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），３．２〜３．
６（４Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０〜４．
４（３Ｈ，ｂｒ ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．６
〜５．８（１Ｈ，ｂｒ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ２）
【０１５３】
【化４５】 前記反応で得られた化合物（５０．０ｇ，７７．９ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍｌ）に、窒
素気流中、塩化リチウム（６．６ｇ，１５６ｍｍｏ
ｌ）、次いで水素化ほう素ナトリウム（５．８９ｇ，１
５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にエタノール（５
００ｍｌ）を加え、反応溶液を室温で一夜撹拌した。酢
酸（８．８３ｍｌ，１５６ｍｍｏｌ）をこの反応溶液に
加えて過剰の還元剤を分解後、この混合物を減圧下に濃
縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出し、有
機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）に付
し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［３
−ヒドロキシ−１−［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）エチルチオ］プロピル］ピロリジン
（２５．８ｇ，収率：５３．９％）を得た。
【０１５４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，２９２
０，１６９０，１５２０，１４００，１３４５，１２５
０，１１６０，８３５，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８５（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６８
（２Ｈ，ｓ），１．７〜１．９（３Ｈ，ｂｒ ｍ），
２．１２（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｍ），３．３
〜３．６（３Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｂｒ ｍ），
４．４０（１Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．６
２（１Ｈ，ｂｒ ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ３）
【０１５５】
【化４６】 窒素気流中、前記反応で得られた化合物（２５．８ｇ，
４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍ
ｌ）に、氷冷下、トリエチルアミン（６．４５ｍｌ，４
６．２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（３．５
８ｍｌ，４６．２ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間
撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を酢
酸エチル（５００ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を
水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し、減圧下に濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−２−［３−メタンスルホニルオキシ−
１−［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ］プロピル］ピロリジンを油状残渣とし
て得た。
【０１５６】前記反応で得られた化合物のエタノール溶
液（２９０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素触媒（１０
ｇ）を加え、水素気流中、室温で４時間撹拌した。反応
混合物から触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
タノール−クロロホルム）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−２−［１−（２−アミノエチルチ
オ）−３−メタンスルホニルオキシプロピル］ピロリジ
ンを主として含む油状残渣（９．８ｇ）を得た。
【０１５７】この残渣をジメチルホルムアミド（５５０
ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２．５６ｍｌ，１
８．３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を７０℃で１．５時
間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、オイル状残渣
を得た。このオイル状残渣をジオキサン（１００ｍｌ）
に溶解し、トリエチルアミン（３．３３ｍｌ，２３．８
ｍｍｏｌ）および４，６−ジメチル−２−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルチオ）ピリミジン（５．８６
ｇ）を加えた。この反応溶液を室温で一夜撹拌した。反
応溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）にて抽出した。有機層を１Ｎ硫酸水素カリウム水溶
液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）に付し、
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−チア−
４−アザシクロヘプタン−７−イル］ピロリジン（５．
８３ｇ，収率：２３．３％）を得た。
【０１５８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９２０，１７０
０，１５２０，１４０５，１３４５，１２５０，１１６
０，１１００，８４０，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５６
（１Ｈ，ｂｒ ｍ），１．８５（２Ｈ，ｂｒ ｍ），
２．２９（１Ｈ，ｂｒ ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），
３．１〜３．６（６Ｈ，ｍ），３．９〜４．４（３Ｈ，
ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），８．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ４）
【０１５９】
【化４７】 前記反応で得られた化合物（５．８３ｇ，９．７８ｍｍ
ｏｌ）に、２Ｎ塩化水素のメタノール溶液（５０ｍｌ）
を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃
縮し、残渣をジオキサン（８０ｍｌ）および水（８０ｍ
ｌ）の混合液に溶解し、トリエチルアミン（１．７７ｍ
ｌ，１２．７ｍｍｏｌ）および４，６−ジメチル−２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルチオ）ピリミジ
ン（３．１２ｇ，９．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１
時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エ
チル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を１Ｎ硫酸水素
カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メタノール−クロロホルム）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）
−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−１−チア−４−アザシクロヘプタン−７−
イル］ピロリジン（４．８３ｇ，収率：８８．１％）を
得た。
【０１６０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４４０，１７０
０，１５２０，１３４０，１１０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（１Ｈ，ｍ），１．
７８（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），２．２５
（１Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），３．１〜３．８
（７Ｈ，ｂｒ ｍ），４．０〜４．３（２Ｈ，ｍ），
４．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．２５（４Ｈ，ｍ），
７．５２（４Ｈ，ｍ），８．２４（４Ｈ，ｍ） ５）
【０１６１】
【化４８】 前記反応により得られた化合物（４．８３ｇ，８．６２
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）に、
窒素気流中、氷冷下、トリエチルアミン（１．５６ｍ
ｌ，１１．２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル
（０．７０ｍｌ，９．０５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で
３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を
酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノー
ル−クロロホルム）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタ
ンスルホニルオキシ−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−１−チア−４−アザシクロヘプタン−７
−イル］ピロリジン（５．５６ｇ，収率：９６．２％）
を得た。
【０１６２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４５０，１７０
０，１５２０，１３４５，１１７０，１１１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５５（１Ｈ，ｍ），２．
０９（１Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ），２．７３
（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１〜３．７
５（６Ｈ，ｂｒ ｍ），４．０〜４．３（３Ｈ，ｍ），
５．３０（４Ｈ，ｍ），７．５２（４Ｈ，ｍ），８．２
４（４Ｈ，ｍ） ６）
【０１６３】
【化４９】 窒素気流中、前記反応により得られた化合物（５．５６
ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液
（９０ｍｌ）にチオ酢酸カリウム（１．９９ｇ，１７．
４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．３０ｇ，
８．７０ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で４時間撹拌した。
反応溶液を減圧下濃縮して、残渣を酢酸エチル（１５０
ｍｌ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム）に付し、標記化合物（５．０１ｇ，収率：９３．０
％）を得た。
【０１６４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７００，１５２
０，１３４５，１１０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（１Ｈ，ｍ），２．
１〜２．５（３Ｈ，ｂｒ ｍ），２．３６（３Ｈ，
ｓ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．１〜２．３（２Ｈ，
ｍ），２．５〜２．８（４Ｈ，ｍ），４．０〜４．１５
（３Ｈ，ｍ），５．２８（４Ｈ，ｓ），７．２５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例２（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−１−チア−４−アザシク
ロヘプタン−７−イル］ピロリジン Ｓ’，Ｓ’−ジオ
キシド １）
【０１６５】
【化５０】 参考例１−３）で得られた化合物（０．２０ｇ，０．３
４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍｌ）に、氷冷
下、ｍ−クロロ過安息香酸（１８５ｍｇ，１．０７ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を１０
％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）に付し、（２
Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［Ｎ−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−チア−４−ア
ザシクロヘプタン−７−イル］ピロリジン Ｓ’，Ｓ’
−ジオキシド（１６１ｍｇ，収率：７６．５％）を得
た。
【０１６６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９５０，１７０
０，１６０５，１５１０，１４１０，１３５０，１２９
０，１２５０，１１６０，１１３０，１０１０，８４
０，７７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８５（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．０〜
２．２（３Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），３．０〜
３．８（５Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈ
ｚ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｍ），
４．４３（１Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），７．５
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ） ２）
【０１６７】
【化５１】 前記反応で得られた化合物（１６０ｍｇ，０．２６ｍｍ
ｏｌ）を用いて、参考例１−４）と同様の反応を行い、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−１−チア−４−アザシクロ
ヘプタン−７−イル］ピロリジン Ｓ，Ｓ−ジオキシド
（１４７ｍｇ，収率：９６％）を得た。
【０１６８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４５０，１７０
０，１６０５，１５２０，１４３０，１３５０，１１２
０，８５０，７４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８〜２．３（３Ｈ，
ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｍ），
３．２〜４．１（５Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｍ），４．５５（１
Ｈ，ｍ），５．３０（４Ｈ，ｓ），７．５５（４Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ３）
【０１６９】
【化５２】 前記反応で得られた化合物（１４７ｍｇ，０．２５ｍｍ
ｏｌ）を用いて、参考例１−５），１−６）と同様の反
応を行い、標記化合物（１０１ｍｇ，収率：６３％）を
得た。
【０１７０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７００，１６０
５，１５２０，１４３０，１４０５，１３５０，１１２
０，８５０，７４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．１２（２Ｈ，ｍ），２．
３６（３Ｈ，ｓ），２．４〜２．７（２Ｈ，ｍ），３．
０８（２Ｈ，ｍ），３．２〜３．６（４Ｈ，ｍ），３．
８〜４．０（２Ｈ，ｍ），４．１〜４．３（３Ｈ，
ｍ），５．３０（４Ｈ，ｓ），７．５６（４Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），８．２６（４Ｈ，ｍ） 参考例３（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−１−チア−４−アザシク
ロヘプタン−２−イル］ピロリジン １）
【０１７１】
【化５３】 （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（２−ニ
トロビニル）ピロリジン（２．８９ｇ，７．７６ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（２．１６ｍｌ，１５．５
２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６０ｍｌ）に１−メル
カプト−３−プロパノール（１．４３ｇ，１５．５２ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減
圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘプタン−酢酸エチル）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシロキシ−２−［１−（３−ヒドロキシプ
ロピルチオ）−２−ニトロエチル］ピロリジン（２．０
２ｇ，収率：５６．５％）を得た。
【０１７２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，２９２
０，２８５０，１６９０，１５６０，１４００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０８（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．２８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．
４８（９Ｈ，ｓ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．７８
（４Ｈ，ｍ），３．２５〜３．４（２Ｈ，ｍ），３．７
８（２Ｈ，ｍ），４．２〜４．６（４Ｈ，ｍ） ２）
【０１７３】
【化５４】 前記反応で得られた化合物（２．０２ｇ，４．３５ｍｍ
ｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル溶液（４０ｍｌ）に、氷
冷下、水素化リチウムアルミニウム（４１４ｍｇ，１
０．９ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間、更に、室温
で１時間撹拌した後、再び氷冷した反応液に、水（１．
７ｍｌ）、２０％水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍ
ｌ）、次いで水（６．２ｍｌ）を加えた。１５分間撹拌
し、生じた不溶物を濾別し、エーテル層を水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（４０ｍｌ）に
溶解し、４，６−ジメチル−２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルチオ）ピリミジン（１．２５ｇ，３．
９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を
飽和重曹水、次いで水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホル
ム）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−
２−［１−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−２−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］ピ
ロリジン（２．４６ｇ，収率：９２％）を得た。
【０１７４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（６
Ｈ，ｓ），０．８（９Ｈ，ｓ），１．４（９Ｈ，ｓ），
１．６〜２．０（４Ｈ，ｍ），２．６（２Ｈ，ｍ），
３．０〜３．７（６Ｈ，ｂｒ ｍ），４．３（１Ｈ，ｂ
ｒ ｍ），５．２（２Ｈ，ｓ），７．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），８．２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ３）
【０１７５】
【化５５】 前記反応で得られた化合物をテトラヒドロフラン（２０
ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．６１
ｍｌ，４．３７ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルク
ロリド（０．３４ｍｌ，４．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、
同温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（４０ｍ
ｌ）に注ぎ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン）に
付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
［１−（３−メタンスルホニルオキシプロピルチオ）−
２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エ
チル］ピロリジン（１．４５ｇ，ニトロ体からの収率：
５４．３％）を得た。
【０１７６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０８（６
Ｈ，ｓ），１．８（９Ｈ，ｓ），１．４（９Ｈ，ｓ），
１．９５（４Ｈ，ｍ），２．６（２Ｈ，ｍ），３．０
（３Ｈ，ｓ），３．２〜３．４２（２Ｈ，ｍ），４．０
〜４．２５（３Ｈ，ｍ），５．２（２Ｈ，ｓ），７．５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ） ４）
【０１７７】
【化５６】 前記反応で得られたメシル体（１．４５ｇ，２．３６ｍ
ｍｏｌ）のエタノール溶液（３０ｍｌ）に１０％パラジ
ウム−炭素触媒を懸濁させ、水素雰囲気下に２時間激し
く撹拌した。触媒を濾別後、減圧下に濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロ
ロホルム）に付し、アミン体を含む画分を濃縮し、残渣
をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、トリエ
チルアミン（０．１ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。反
応液を酢酸エチル−飽和重曹水中に注ぎ、有機層を水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に濃縮した。得られた油状物をクロロホルム（１
０ｍｌ）に溶解し、４，６−ジメチル−２−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルチオ）ピリミジン（２２０
ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、１５時間撹拌した。
反応液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−
クロロホルム）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシ−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−１−チア−４−アザシクロヘプタン−２−イ
ル］ピロリジン（２２３ｍｇ，収率：１５．９％）を得
た。
【０１７８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９２０，１７０
０，１５２０，１４０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．９６
（２Ｈ，ｍ），２．４〜２．９（２Ｈ，ｍ），３．１〜
３．８（６Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），
５．３（２Ｈ，ｓ），７．５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ５）
【０１７９】
【化５７】 前記反応で得られた化合物（２２３ｍｇ，０．３７５ｍ
ｍｏｌ）に２Ｎ−塩化水素のメタノール溶液（５ｍｌ）
を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮
し、残渣をジオキサン（１０ｍｌ）および水（１０ｍ
ｌ）の混合液に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で
ｐＨ９とし、４，６−ジメチル−２−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルチオ）ピリミジン（１１９．５ｍ
ｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液でｐＨ９を保ちながら、２時間撹拌した。反応
液を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に注ぎ、水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃
縮する。得られた油状物をテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）に溶解し、冷却下にトリエチルアミン（０．０７８
ｍｌ，０．５６ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニ
ル（０．０４３ｍｌ，０．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、室
温まで昇温した後、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ル（３０ｍｌ）中に注ぎ、水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−
クロロホルム）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンス
ルホニルオキシ−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−１−チア−４−アザシクロヘプタン−２−イ
ル］ピロリジン（２４１．２ｍｇ，収率：１００％）を
得た。
【０１８０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４５０，１７１
０，１５２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．９５（２Ｈ，ｍ），２．
０〜２．５（５Ｈ，ｍ），２．９（２Ｈ，ｍ），３．１
（３Ｈ，ｓ），３．２〜３．８（６Ｈ，ｂｒｍ），４．
０〜４．３（３Ｈ，ｍ），５．３２（４Ｈ，ｍ），７．
６（４Ｈ，ｍ），８．２４（４Ｈ，ｍ） ６）
【０１８１】
【化５８】 前記反応で得られた化合物（２４０ｍｇ，０．３７５ｍ
ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解
し、窒素雰囲気下でチオ酢酸カリウム（８６ｍｇ，０．
７５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（８５ｍｇ，
０．５６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間撹拌した。
反応液を酢酸エチル（４０ｍｌ）中に注ぎ、水で２回、
次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、標記
化合物（２０３ｍｇ，収率：８４％）を得た。
【０１８２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，１７０
０，１５２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．９５（２Ｈ，ｍ），２．
０５〜２．３（２Ｈ，ｍ），２．４（３Ｈ，ｓ），２．
４〜２．６５（２Ｈ，ｍ），４．２〜４．９（６Ｈ，
ｍ），４．０〜４．１５（２Ｈ，ｍ），５．３２（４
Ｈ，ｓ），７．６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３
（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例４（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−１−チア−５−アザシク
ロオクタン−２−イル］ピロリジン ジアステレオマー
Ａ，Ｂ １）
【０１８３】
【化５９】 窒素気流下、室温で、１−アセチルチオ−３−（Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン（２．３
３ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４００ｍ
ｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ，１０
ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１５分間撹拌した。反応
液に１Ｎ塩酸（１０ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を滴下した
後、減圧下でメタノールを留去した。残渣に酢酸エチル
（１５０ｍｌ）を加え、水、飽和食塩水の順に洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去し
て、粗チオールを得た。
【０１８４】この粗チオールおよび（Ｅ）−３−［（２
Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン−２−イ
ル］アクリル酸 メチルエステル（９．２５ｇ，２４．
０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１−１）と同様の反応を
行い、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−［１−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）プロピルチオ］−２−メトキシカルボニルエ
チル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリ
ジン（５．６１ｇ，収率：９７％）を得た。
【０１８５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３７０，２９６
０，２９４０，１７４０，１７００，１５２０，１３９
５，１３７０，１２５５，１１７０，１１２０，１０２
０，８４０，７８０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４６
（９Ｈ，ｓ），１．６〜２．１（４Ｈ，ｍ），２．２〜
２．８（４Ｈ，ｍ），３．１〜３．４（４Ｈ，ｍ），
３．４〜３．９（１Ｈ，ｍ），３．７０および３．７２
（３Ｈ，ｓ），３．９５〜４．４５（２Ｈ，ｍ），４．
６〜４．９（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ２）
【０１８６】
【化６０】 窒素気流下、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（３
１０ｍｇ，８．１７ｍｍｏｌ）のエーテル懸濁液（２５
ｍｌ）に、前記反応で得られた化合物（４．７４ｇ，
８．２２ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１５ｍｌ）をゆっ
くり滴下し、同温度で１時間撹拌した。氷冷下、激しく
撹拌しながら水（０．３３ｍｌ）、２０％水酸化ナトリ
ウム水溶液（０．２５ｍｌ）、水（１．１５ｍｌ）を順
に加え、しばらく撹拌した。反応液にエーテル（１００
ｍｌ）を加え、不溶物を除去し、この不溶物をエーテル
で洗浄した（１００ｍｌ×２）。エーテル溶液を合わせ
て、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）
に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−［１−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）プロピルチオ］−３−ヒドロキシプロピ
ル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン（３．３０ｇ，収率：７３％）を得た。
【０１８７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３８０，２９４
０，１７００，１６８０，１５２０，１４６０，１４０
０，１３７０，１２５５，１１７０，１１２０，８４
０，７８０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８６および０．８７（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，
ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６〜２．１（７Ｈ，
ｍ），２．４５〜２．８（２Ｈ，ｍ），３．０〜３．７
５（５Ｈ，ｍ），３．７５〜３．９５（２Ｈ，ｍ），
４．０〜４．５（２Ｈ，ｍ），４．６〜５．０（１Ｈ，
ｂｒ ｓ） ３）
【０１８８】
【化６１】 前記反応で得られた化合物（３．６３ｇ，６．６１ｍｍ
ｏｌ）を用いて、参考例３−３）と同様の反応を行い、
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−［１−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロピルチオ］−３−メタンスルホニルオキシプロ
ピル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリ
ジン（４．２１ｇ，収率：定量的）を得た。
【０１８９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，２９３
０，１６９０，１５８０，１５１０，１４６０，１４０
０，１３６５，１２５０，１１７０，１１２０，８４
０，７８０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８５（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４５
（９Ｈ，ｓ），１．５５〜２．１５（６Ｈ，ｓ），２．
４５〜２．７（２Ｈ，ｍ），３．０〜３．１（３Ｈ，
ｍ），３．１〜３．４（３Ｈ，ｍ），３．４〜３．７５
（２Ｈ，ｍ），４．０〜４．２（１Ｈ，ｍ），４．２〜
４．６（３Ｈ，ｍ），４．６〜４．８５（１Ｈ，ｍ） ４）
【０１９０】
【化６２】 窒素気流下、室温で６０％油性水素化ナトリウム（５４
０ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド懸濁液（６００ｍｌ）に、前記反応で得られた化
合物（４．００ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド溶液（１００ｍｌ）をゆっくり滴下
し、同温度で３日間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し
た後、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（１００ｍｌ）に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×１，５０ｍｌ
×２）。有機層を合わせて、水、飽和食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘプタン−酢酸エチル）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−１−チア−５−アザシクロオク
タン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン（１．８
５ｇ，収率：６６％）を得た。
【０１９１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４５０，２９８
０，１６９５，１６８０，１４８０，１４１０，１３７
０，１２５５，１１７０，１１２０，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４６（１８Ｈ，ｓ），
１．６〜２．２（７Ｈ，ｍ），２．５〜２．９（２Ｈ，
ｍ），３．０〜３．９５（７Ｈ，ｍ），４．０〜４．１
５（１Ｈ，ｍ），４．２〜４．４５（１Ｈ，ｍ） ５）
【０１９２】
【化６３】 前記反応で得られた化合物（１．４６ｇ，３．５０ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍｌ）に、トリフルオロ
酢酸（５ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応
液を減圧下で溶媒留去した後、数回、ベンゼンを加えて
溶媒留去して粗アミノアルコールを得た。
【０１９３】この粗アミノアルコールのジオキサン（１
２ｍｌ）−水（４ｍｌ）混合溶液に、炭酸水素ナトリウ
ム（２．９４ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）、次いで４，６−
ジメチル−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
チオ）ピリミジン（２．４０ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）を
加え、室温で一夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０
０ｍｌ）を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、
水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−酢酸エチル）
に付し、アルコールを得た。
【０１９４】このアルコールを用いて、参考例１−５）
と同様の反応を行い、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスル
ホニルオキシ−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−１−チア−５−アザシクロオクタン−２−イ
ル］ピロリジン（１．８１ｇ，収率：７９％）を得た。
【０１９５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４３０，２９５
０，１７０５，１５２５，１４１０，１３５５，１１８
０，１１１５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６〜２．１（４Ｈ，
ｍ），２．１〜３．１（５Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，
ｓ），３．２〜４．４（８Ｈ，ｍ），５．１〜５．４
（４Ｈ，ｍ），７．４５〜７．６５（４Ｈ，ｍ），８．
１５〜８．３５（４Ｈ，ｍ） ６）
【０１９６】
【化６４】 前記反応で得られた化合物（１．８１ｇ，２．７７ｍｍ
ｏｌ）を用いて、参考例１−６）と同様の反応を行い、
標記化合物ジアステレオマーＡ（８００ｍｇ，収率：４
６％；極性の低い化合物）およびジアステレオマーＢ
（７６０ｍｇ，収率：４３％）を得た。 ジアステレオマーＡ： ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４４０，２９３０，１７０
０，１６０５，１５２０，１４００，１３４５，１１０
５，８５５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５〜２．３（５Ｈ，
ｍ），２．３〜２．３５（３Ｈ，ｍ），２．４〜２．９
（３Ｈ，ｍ），２．９〜４．０５（８Ｈ，ｍ），４．０
５〜４．３（１Ｈ，ｍ），５．１〜５．４（４Ｈ，
ｍ），７．４〜７．６（４Ｈ，ｍ），８．２２（４Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ジアステレオマーＢ： ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４３０，２９２０，１７０
０，１６０５，１５２０，１４０５，１３４５，１２０
０，１１０５，８５５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５〜２．２（５Ｈ，
ｍ），２．３〜２．４（３Ｈ，ｍ），２．４〜２．８
（３Ｈ，ｍ），３．１５〜３．５（３Ｈ，ｍ），３．５
〜３．９（４Ｈ，ｍ），３．９〜４．１（１Ｈ，ｍ），
４．１〜４．３（１Ｈ，ｍ），５．１〜５．４（４Ｈ，
ｍ），７．５４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４
（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例５（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−１−チア−４−アザシク
ロヘキサン−２−イル］ピロリジン １）
【０１９７】
【化６５】 （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（２−ニ
トロビニル）ピロリジン（３．３ｇ，８．８７９ｍｍｏ
ｌ）、１−メルカプト−２−エタノール（０．７８ｍ
ｌ，１１．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（１．４８ｍｌ，１０．６５ｍｍｏｌ）を用い、参考例
３−１）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシ−２−［１−（２−ヒドロキシエチルチオ）−
２−ニトロエチル］ピロリジン（４．０９ｇ，収率：１
００％）を得た。
【０１９８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，２９２
０，２８５０，１６９０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０８（６Ｈ，ｓ），０．
８８（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．９２
（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７〜２．８２（３Ｈ，ｍ），
３．２〜３．６（２Ｈ，ｍ），３．７〜３．８２（２
Ｈ，ｍ），４．１〜４．７（４Ｈ，ｍ） ２）
【０１９９】
【化６６】 前記反応で得られた化合物（４．０９ｇ，８．８８ｍｍ
ｏｌ）を用い、参考例３−２）と同様の操作を行い、
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［１−
（２−ヒドロキシエチルチオ）−２−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン
（３．３５ｇ，収率：７２．１％）を得た。
【０２００】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，２９５
０，２８５０，１７００，１５２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０８（６Ｈ，ｓ），０．
８７（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．９（２
Ｈ，ｍ），２．６〜２．８（３Ｈ，ｍ），３．２〜３．
９（６Ｈ，ｍ），４．０〜４．４（２Ｈ，ｍ），５．２
（２Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ３）
【０２０１】
【化６７】 前記反応で得られた化合物（１．６ｇ，３．０６ｍｍｏ
ｌ）を用いて、参考例３−３）と同様の操作を行い、
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブトキシメチルシロキシ−２−［１−
（２−メタンスルホニルオキシエチルチオ）−２−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］ピ
ロリジン（１．８４ｇ，収率：１００％）を得た。
【０２０２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４５０，２９０
０，１７３０，１６９０，１５２０，１３５０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０８（６Ｈ，ｓ），０．
８４（９Ｈ，ｓ），１．５（９Ｈ，ｓ），１．８５〜
２．１（２Ｈ，ｍ），２．９（２Ｈ，ｍ），３．０４
（３Ｈ，ｓ），２．２〜２．８５（５Ｈ，ｍ），４．０
５〜４．３８（４Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），
７．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ４）
【０２０３】
【化６８】 前記反応で得られた化合物（１．８４ｇ，３．０６ｍｍ
ｏｌ）を用いて、参考例３−４）と同様の反応を行い、
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−チア−
４−アザシクロヘキサン−２−イル］ピロリジン（５７
６．９ｍｇ，収率：２７．５％）を得た。
【０２０４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，２９５
０，１６９５，１５５０，１５２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０８（６Ｈ，ｓ），１．
８４（９Ｈ，ｓ），１．８〜１．９（２Ｈ，ｍ），２．
５〜３．１（５Ｈ，ｍ），３．１〜３．４（２Ｈ，
ｍ），３．４〜３．６（４Ｈ，ｍ），４．１〜４．４
（２Ｈ，ｍ），５．２（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ５）
【０２０５】
【化６９】 前記反応で得られた化合物（５７０ｍｇ，０．９８ｍｍ
ｏｌ）を用いて、参考例３−５）と同様に反応を行い、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−チア−
４−アザシクロヘキサン−２−イル］ピロリジン（３９
２．６ｍｇ，収率：６４．３％）を得た。
【０２０６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，２９４
０，１７００，１５５０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８〜１．９５（２Ｈ，
ｍ），２．５〜３．０（５Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，
ｓ），３．１〜３．４（２Ｈ，ｍ），３．４〜３．６
（４Ｈ，ｍ），５．２（４Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５６
（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ） ６）
【０２０７】
【化７０】 前記反応で得られた化合物（３９２．６ｍｇ，０．６３
ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３−６）と同様の反応を行
い、標記化合物（３６７ｍｇ，収率：１００％）を得
た。
【０２０８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７００，１５２
０，１３４５，１１０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．９〜２．１（２Ｈ，
ｍ），２．３（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｍ），
２．５〜２．８（４Ｈ，ｍ），４．０〜４．１５（３
Ｈ，ｍ），５．２６（４Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．２４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例６（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−１−チア−４−アザシク
ロヘキサン−２−イル］ピロリジン Ｓ’−オキシド
【０２０９】
【化７１】 参考例５−６）で得られた化合物（１４０ｍｇ，０．２
３ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（３ｍｌ）に溶解し、
ｍ−クロロ過安息香酸（４３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）
を氷冷下に加え、同温で１時間撹拌し、反応液を飽和重
曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮することにより、標記化合物
（１２５ｍｇ）を粗生成物として得た。本化合物は、こ
れ以上、精製することなく、次の反応に用いた。 参考例７（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（５−オキソ−１−
チア−４−アザシクロヘキサン−２−イル）ピロリジン １）
【０２１０】
【化７２】 （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（１−ヒ
ドロキシ−２−ニトロエチル）ピロリジン（４．１２
ｇ，１０．５４ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に
溶解し、１０％パラジウム−炭素触媒を加え、水素雰囲
気下に２時間、激しく撹拌した。触媒を濾別後、減圧下
に濃縮し、得られた油状物を塩化メチレン（３０ｍｌ）
に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１．４７ｍｌ，
１０．５４ｍｍｏｌ）を加え、次いでクロロアセチルク
ロリド（０．８４ｍｌ，１０．５４ｍｍｏｌ）を滴下し
た。反応液を同温で１時間撹拌した後、水、飽和食塩水
で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）に付し、（２
Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［２−（クロ
ロアセチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］ピロリジ
ン（２．８ｇ，収率：６０．９％）を得た。
【０２１１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４５０，１７０
０，１６５０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０８（６Ｈ，ｓ），０．
８８（９Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．８〜
２．０８（２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｍ），２．２
〜２．７（３Ｈ，ｍ），３．９２〜４．３（２Ｈ，
ｍ），４．０６（２Ｈ，ｓ），５．０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．４（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ２）
【０２１２】
【化７３】 前記反応で得られた化合物（２．８ｇ，６．４２ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶
解し、窒素雰囲気下、チオ酢酸カリウム（７３１ｍｇ，
６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反
応液を酢酸エチル（６０ｍｌ）中に注ぎ、水で２回、飽
和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた粗（２
Ｓ，４Ｒ）−２−［２−（アセチルチオアセチルアミ
ノ）−１−ヒドロキシエチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ
ピロリジン（２．５２ｇ，収率：８２．５％）の油状物
を得た。本化合物はそれ以上、精製する事なく、次の反
応に用いた。
【０２１３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０８（６
Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，
ｓ），１．９〜２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２（３Ｈ，
ｓ），２．９（１Ｈ，ｍ），２．２〜２．７（３Ｈ，
ｍ），３．４〜４．３（２Ｈ，ｍ），３．６（２Ｈ，
ｓ），４．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０８（１Ｈ，
ｂｒｓ） ３）
【０２１４】
【化７４】 前記反応で得られた化合物（３３０ｍｇ，０．６９３ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶解し、氷
冷下、トリエチルアミン（０．１４５ｍｌ，１．０４ｍ
ｍｏｌ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド
（０．０８ｍｌ，１．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。同温
で２０分間、室温で１時間撹拌した後、反応液を酢酸エ
チル（３０ｍｌ）中に注ぎ、水、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−酢酸エチル）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−
２−［２−（アセチルチオアセチルアミノ）−１−（メ
タンスルホニルオキシ）エチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキ
シピロリジン（３５２．９ｍｇ，収率：９１．９％）を
得た。
【０２１５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０８（６
Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，
ｓ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．２（３Ｈ，ｓ），３．
０４（３Ｈ，ｓ），２．９８〜３．３（２Ｈ，ｍ），
３．６（２Ｈ，ｓ），３．９〜４．３（３Ｈ，ｍ），
７．３（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ４）
【０２１６】
【化７５】 前記反応で得られた化合物（１．９６ｇ，３．５３７ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下に
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍｌ，３．６ｍｍ
ｏｌ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ
の塩酸水溶液（３．６ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、
中和した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢
酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
た。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）
に溶解し、ヨウ化メチル（１．０５６ｇ，７ｍｍｏｌ）
を加え、２０分間撹拌した後、６０％油状の水素化ナト
リウム（１７４ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素
気流下、７０℃で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル
（４０ｍｌ）中に注ぎ、水で２回、次いで飽和食塩水で
洗浄後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホル
ム）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−
２−（５−オキソ−１−チア−４−アザシクロヘキサン
−２−イル）ピロリジン（１．２ｇ，収率：８１．４
％）を白色の結晶性化合物として得た。
【０２１７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，２９５
０，２９３０，２８５０，１７００，１３９５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０８（６Ｈ，ｓ），０．
８８（９Ｈ，ｓ），２．４６（９Ｈ，ｓ），１．９〜
２．０５（２Ｈ，ｍ），３．１６〜３．６５（５Ｈ，
ｍ），３．５８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３２（２Ｈ，
ｍ），６．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ５）
【０２１８】
【化７６】 前記反応で得られた化合物（１．３３ｇ，３．１９ｍｍ
ｏｌ）を２Ｎ塩酸−メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、
室温で１７時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣
をジオキサン（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混液に溶
解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整し、
４，６−ジメチル−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルチオ）ピリミジン（１．０２ｇ，３．１９ｍｍ
ｏｌ）を加え、ｐＨ８．５〜ｐＨ９に調整しながら、２
時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（４０ｍｌ）中に注
ぎ、水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロ
ホルム）に付し、低極性の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロ
キシ−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−（５−オキソ−１−チア−４−アザシクロヘキサン
−２−イル）ピロリジン（４２０ｍｇ，収率：３５％）
および高極性の異性体（１６６．５ｍｇ，収率１３．４
％）を得た。
【０２１９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．１〜２．２
（２Ｈ，ｍ），３．１〜３．６（５Ｈ，ｍ），３．７〜
３．９（２Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．２２
（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．９６
（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６）
【０２２０】
【化７７】 前記反応で得られた二種の異性体のうち、低極性化合物
（４２０ｍｇ，１．１０２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例
１−５）と同様の反応を行い、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メ
タンスルホニルオキシ−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−（５−オキソ−１−チア−４−ア
ザシクロヘキサン−２−イル）ピロリジン（４１９ｍ
ｇ，収率：９０．６％）を得た。
【０２２１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．０〜２．４
（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），３．１２（３
Ｈ，ｓ），３．２〜３．８（４Ｈ，ｍ），３．９６（２
Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９〜４．１（１Ｈ，ｍ），５．３
（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ） ７）
【０２２２】
【化７８】 前記反応で得られた化合物（４１９．７ｍｇ，０．９１
ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１−６）と同様の反応を行
い、標記化合物（３４３ｍｇ，収率：８５．６％）を得
た。
【０２２３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８（１Ｈ，
ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｍ），
３．１〜３．６（６Ｈ，ｍ），３．６４〜４．０８（３
Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例８（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（５−オキソ−１−
チア−４−アザシクロヘキサン−２−イル）ピロリジン １）
【０２２４】
【化７９】 参考例７−５）で得られた二種の異性体のうち、高極性
化合物を用いて、参考例１−５）と同様の反応を行い、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（５−
オキソ−１−チア−４−アザシクロヘキサン−２−イ
ル）ピロリジン（２００ｍｇ，収率：１００％）を得
た。
【０２２５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．０〜２．４
（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），３．１２（２
Ｈ，ｓ），３．２〜３．８（４Ｈ，ｍ），３．９６（２
Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ２）
【０２２６】
【化８０】 前記反応で得られた化合物（２２９ｍｇ，０．４９９ｍ
ｍｏｌ）を用いて、参考例１−６）と同様の反応を行
い、標記化合物（１６３ｍｇ，収率：７４．６％）を得
た。
【０２２７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８（１Ｈ，
ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｍ），
３．１〜３．６（６Ｈ，ｍ），３．６４〜４．０８（３
Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例９（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（アリルオキ
シカルボニル）−２−［Ｎ−（アリルオキシカルボニ
ル）モルホリン−２−イル］ピロリジン １）
【０２２８】
【化８１】 （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ホルミル
ピロリジン（１３ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）のニトロメタ
ン溶液（６５ｍｌ）に、室温にてトリエチルアミン
（０．８２ｍｌ，５．９３ｍｍｏｌ）を加え、２４時間
撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：５）に
付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）ピロリジン（１
１．９ｇ，収率：７７％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．８０
（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），３．２６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，
ｍ），４．１〜４．６（５Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，
ｂｒ ｄ） ２）
【０２２９】
【化８２】 前記反応で得た化合物（１２．１ｇ，３１．０ｍｍｏ
ｌ）のエタノール溶液（２４０ｍｌ）をラネーニッケル
触媒（川研製，ＮＤＴ−６５，約１２．５ｇ）を用い
て、３気圧の水素圧下、１８時間振とうした。反応液か
ら触媒を濾別し、減圧濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−
（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシピロリジン（１０．１ｇ）を得た。このうち
８．７６ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）を用い、塩化メチレン
（１６０ｍｌ）中、氷冷下、トリエチルアミン（３．３
８ｍｌ，２４．２ｍｍｏｌ）、次いでクロロアセチルク
ロリド（１．５５ｍｌ，１９．４ｍｍｏｌ）で処理し
た。１時間後、反応液を飽和重曹水で洗浄後、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）に付し、（２
Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［２−（α−
クロロアセトアミド）−１−ヒドロキシエチル］ピロリ
ジン（５．５１ｇ，収率：５２％）を得た。
【０２３０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０８（６
Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，
ｓ），２．００（２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｍ），
３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），３．７０
（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．２０（１
Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｂ
ｒｄ） ３）
【０２３１】
【化８３】 上記反応で得られた化合物（２．９０ｇ，６．６４ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１４．５ｍｌ）に、
氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（０．２６ｇ，
６．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、室温に
て３０分間、更に６０℃にて３０分間撹拌した。反応液
を食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ
4）、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−２−（５−オキソモルホリン−２−イル）ピロリジ
ン（３．０７ｇ）を得た。
【０２３２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０８（６
Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，
ｓ），１．９０（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），
３．３（４Ｈ，ｍ），３．８〜４．５（５Ｈ，ｍ） ４）
【０２３３】
【化８４】 上記反応で得られた化合物（３．０ｇ，７．５ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン溶液（６０ｍｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル ジカルボナート（１．９６ｇ，９．０ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（１．２５ｍｌ，９．０ｍｍｏ
ｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２０ｍ
ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。減圧下、溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）に付し、（２Ｓ，４
Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−５−オキソモルホリン−２−イル］
ピロリジン（１．４８ｇ，収率：３９．５％）を得た。
【０２３４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（６
Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），１．５４（９Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９０（１
Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，
ｍ），３．７〜４．５（６Ｈ，ｍ） ５）
【０２３５】
【化８５】 上記反応で得た化合物（４１０ｍｇ，０．８２ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８．０ｍｌ）に、室温
にてボランジメチルスルフィド錯体（０．２０ｍｌ，Ｂ
Ｈ3として１．６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に昇温後、
１時間撹拌した。放冷後、反応液にメタノールをガスが
発生しなくなるまで加えてから減圧濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝
１：５）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルモルホリ
ン−２−イル）ピロリジン（３３６ｍｇ，収率：６８
％）を得た。
【０２３６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（６
Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），１．５４（１８Ｈ，
ｂｒ ｓ），１．８０（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，
ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），
３．３〜３．７（４Ｈ，ｍ），３．７〜４．１（４Ｈ，
ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ） ６）
【０２３７】
【化８６】 上記反応で得た化合物（３３０ｍｇ，０．６８ｍｍｏ
ｌ）に、塩化メチレン（３．３ｍｌ）およびトリフルオ
ロ酢酸（３．３ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し
た。減圧下に濃縮後、塩化メチレン（６．０ｍｌ）に溶
解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．７２ｍｌ，５．
１ｍｍｏｌ）およびアリルクロロホルマート（０．２２
ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応
液を飽和重曹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、（２
Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［Ｎ−（アリル
オキシカルボニル）モルホリン−２−イル］ピロリジン
（２３８ｍｇ，収率：７７％）を得た。
【０２３８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（６
Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．８０（１Ｈ，
ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），
２．９０（１Ｈ，ｍ），３．３〜３．６（４Ｈ，ｍ），
３．７〜４．１（４Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ），
４．５８（４Ｈ，ｍ），５．３０（４Ｈ，ｍ），５．９
８（２Ｈ，ｍ） ７）
【０２３９】
【化８７】 上記反応で得た化合物（２３０ｍｇ，０．５１ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４．６ｍｌ）に１Ｍテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒド
ロフラン溶液（１．０ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、
室温で１時間撹拌した。反応液を食塩水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。得られ
た残渣の塩化メチレン溶液（４．０ｍｌ）を、氷冷下、
トリエチルアミン（０．２１ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）、
次いでメタンスルホニルクロリド（０．１３ｍｌ，１．
２７ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応液を重曹水
に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／ヘキサン＝２：１）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ
−（アリルオキシカルボニル）−４−メタンスルホニル
オキシ−２−［Ｎ−（アリルオキシカルボニル）モルホ
リン−２−イル］ピロリジン（２１０ｍｇ，収率：９９
％）を得た。
【０２４０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．１〜２．７
（３Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．０４（３
Ｈ，ｓ），３．３〜４．１（８Ｈ，ｍ），４．６２（５
Ｈ，ｍ），５．３０（４Ｈ，ｍ），５．９４（２Ｈ，
ｍ） ８）
【０２４１】
【化８８】 上記反応で得た化合物（２１０ｍｇ，０．５０ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）お
よびチオ酢酸カリウム（１７２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）
の混合物を７０℃にて２時間撹拌した。反応液を食塩水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１：１）に付し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−
アセチルチオ−Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−２−
［Ｎ−（アリルオキシカルボニル）モルホリン−２−イ
ル］ピロリジン（１６８ｍｇ，収率：８４％）を得た。
【０２４２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．１０（１
Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，
ｓ），２．６４（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），
３．０８（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．９
０（４Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｍ），４．６０（４
Ｈ，ｍ），５．２８（４Ｈ，ｍ），５．９２（２Ｈ，
ｍ） 参考例１０（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−１−オキサ−４−アザシ
クロヘプタン−７−イル］ピロリジン １）
【０２４３】
【化８９】 （２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−アジド−１−ヒドロキシプ
ロピル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）ピロリジン（７
８３ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２
ｍｌ）に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を滴下
し、同温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、トルエン共沸を２回行った。得られた残渣の塩化メ
チレン溶液（２０ｍｌ）に、氷冷下、トリエチルアミン
（１．３５ｍｌ，９．７５ｍｍｏｌ）、クロロアセチル
クロリド（０．１９ｍｌ，２．３４ｍｍｏｌ）を加え、
同温にて１５分間撹拌した。反応混合物に塩化メチレン
（４０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液、水、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）に
付し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−アジド−１−ヒドロ
キシプロピル）−Ｎ−クロロアセチル−４−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシロキシ）ピロリジン（５５６ｍｇ，
収率：７６％）を得た。
【０２４４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，２９５
０，２１００，１７４０，１６４０，１４４０，１３６
０，１２５０，１１００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．
８２（９Ｈ，ｓ），１．３８〜１．６０（２Ｈ，ｍ），
１．７４〜２．０４（２Ｈ，ｍ），３．３０〜３．６０
（４Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｍ），４．０２（２
Ｈ，ｍ），４．２２〜４．４４（２Ｈ，ｍ） ２）
【０２４５】
【化９０】 前記反応で得られた化合物（５５６ｍｇ，１．４７ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を、氷冷
下、６０％油性水素化ナトリウム（６２ｍｇ，１．５５
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７ｍｌ）に加
え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘプタン−酢酸エチル）に付し、（６Ｓ，８Ｒ）−５
−（２−アジドエチル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシロキシ）−２−オキソ−１−アザ−４−オキサビ
シクロ［４．３．０］ノナン（４９１ｍｇ，収率：９
８．２％）を得た。
【０２４６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４２０，２９５
０，２１００，１６６０，１６４０，１４７０，１４４
０，１２６０，１１００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．
８２（９Ｈ，ｓ），１．４０〜２．００（４Ｈ，ｍ），
３．２２〜３．５０（３Ｈ，ｍ），３．７４〜４．２２
（５Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ） ３）
【０２４７】
【化９１】 前記反応で得られた化合物（４９１ｍｇ，１．４４ｍｍ
ｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍｌ）に１０％パラジウ
ム−炭素触媒（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温
にて１時間撹拌した。触媒を濾別し、減圧濃縮した。得
られた残渣に６Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加え、一晩加熱還
流した。反応溶液を減圧乾固し、得られた残渣のメタノ
ール溶液（１５ｍｌ）に、氷冷下、トリエチルアミン
（１．２１ｍｌ，８．６６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル ジカルボナート（９４４ｍｇ，４．３３ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。この反応溶液に
ジアゾメタンのエーテル溶液を反応が完結するまで加え
た。得られた反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘプタン−酢酸エチル）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ
−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−１−（メトキシカルボニルメチルオキシ）プロピル］
ピロリジン（４１７ｍｇ，収率：６６．９％）を得た。
【０２４８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４３０，２９７
０，１７５０，１６９０，１５２０，１４１０，１３６
０，１１７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．
４４（９Ｈ，ｓ），１．３２〜１．６２（２Ｈ，ｍ），
１．９０（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），３．０
８〜３．４２（３Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），
３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０
６〜４．２８（３Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ） ４）
【０２４９】
【化９２】 前記反応で得られた化合物（５０７ｍｇ，１．１７ｍｍ
ｏｌ）およびイミダゾール（８８ｍｇ，１．２９ｍｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．２ｍ
ｌ）に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド（１９４ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温に
て一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（３０ｍｌ）を
加え、１０％クエン酸水溶液で洗浄した。水層を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプ
タン−酢酸エチル）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−２−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−１−（メトキシカルボニルメチルオキシ）プ
ロピル］ピロリジン（４７３ｍｇ，収率：７３．９％）
を得た。
【０２５０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，２９３
０，１７６０，１７００，１５１０，１３９０，１３６
０，１２５０，１１７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．
７２（９Ｈ，ｓ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．３５
（９Ｈ，ｓ），１．２〜１．５（２Ｈ，ｍ），１．６〜
２．１（２Ｈ，ｍ），３．０〜３．５（５Ｈ，ｍ），
３．６２（３Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｍ），４．０
８（２Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｍ） ５）
【０２５１】
【化９３】 前記反応で得られた化合物（４７２ｍｇ，０．８６３ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に水素化
ほう素ナトリウム（６５ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を加
え、加熱還流下、メタノール（１ｍｌ）を１５分間かけ
て滴下した。反応混合物を１時間加熱還流した後、室温
に冷却し、水（０．５ｍｌ）、１０％クエン酸水溶液
（５ｍｌ）を順次加えた。得られた混合溶液を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた
残渣の塩化メチレン溶液（９ｍｌ）にトリエチルアミン
（０．１８ｍｌ，１．２９ｍｍｏｌ）、塩化メタンスル
ホニル（０．０９ｍｌ，１．１２ｍｍｏｌ）を氷冷下加
え、同温にて３０分間撹拌した。反応溶液を塩化メチレ
ンで希釈し、１０％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
プタン−酢酸エチル）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−２−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１−（２−メタンスルホニルオキシエチル
オキシ）プロピル］ピロリジン（４５５ｍｇ，収率：８
８．３％）を得た。
【０２５２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，２９３
０，２８５０，１６９０，１５１０，１３９０，１３６
０，１２５０，１１８０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．
７６（９Ｈ，ｓ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．３０
（９Ｈ，ｓ），１．２０〜１．５０（２Ｈ，ｍ），１．
６８（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．９８
（３Ｈ，ｓ），３．０４〜３．５４（４Ｈ，ｍ），３．
６２〜４．１０（４Ｈ，ｍ），４．１０〜４．３０（３
Ｈ，ｍ） ６）
【０２５３】
【化９４】 前記反応で得られた化合物（４５４ｍｇ，０．７６０ｍ
ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍ
ｌ）を、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（４６ｍ
ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド溶液（３３ｍｌ）に滴下し、５０℃にて２日間撹拌し
た。反応溶液を減圧下、濃縮し、残渣に酢酸エチルを加
え、１０％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘプタン−酢酸エチル）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−オキサ−４−アザシクロヘプテン−７−
イル）ピロリジン（３７３ｍｇ，収率：９７．９％）を
得た。
【０２５４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３６０，２９３
０，２８５０，１７００，１５１０，１４００，１３６
０，１２５０，１１７０，１１１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．
７８（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．３８
（９Ｈ，ｓ），１．２０〜１．５０（２Ｈ，ｍ），１．
６８（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），３．００〜
３．３５（４Ｈ，ｍ），３．３５〜３．５２（２Ｈ，
ｍ），３．５４〜４．０２（４Ｈ，ｍ），４．３１（１
Ｈ，ｍ） ７）
【０２５５】
【化９５】 前記反応で得られた化合物（３６９ｍｇ，０．７３７ｍ
ｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍｌ）に３Ｍ塩酸−メタ
ノール溶液（１５ｍｌ）を加え、室温にて３日間撹拌し
た。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣のメタノー
ル溶液（７ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．０３ｍ
ｌ，７．３７ｍｍｏｌ）、４，６−ジメチル−２−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルチオ）ピリミジン
（４７０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液
（２ｍｌ）を氷冷下加え、室温にて一晩撹拌した。反応
溶液を減圧下濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、
１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチ
ル）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−オキサ
−４−アザシクロヘプテン−７−イル］ピロリジン（２
４７ｍｇ，収率：６１．８％）を得た。
【０２５６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４１０，２９５
０，１７００，１６００，１５２０，１４３０，１４０
０，１３４０，１２５０，１１１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（１Ｈ，ｍ），１．
９０（１Ｈ，ｍ），２．１２〜２．５０（２Ｈ，ｍ），
３．１０〜３．８２（８Ｈ，ｍ），３．８４〜４．２０
（２Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），５．１８（２
Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．２０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ８）
【０２５７】
【化９６】 前記反応で得られた化合物（２４７ｍｇ，０．４５５ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍｌ）にトリエチルア
ミン（０．０８ｍｌ，０．５９ｍｍｏｌ）、塩化メタン
スルホニル（０．０４ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を氷冷
下加え、同温にて３０分間撹拌した。反応溶液を塩化メ
チレンで希釈し、１０％クエン酸水溶液、水、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５
ｍｌ）に溶かし、チオ酢酸カリウム（１０３ｍｇ，０．
９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８２ｍｇ，０．５
５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて４時間撹拌した。反応
混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸
エチル）に付し、標記化合物（２２６ｍｇ，収率：８
２．５％）を得た。
【０２５８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，２９４
０，２８７０，１７００，１６００，１５２０，１４２
０，１４００，１３４０，１２５０，１１１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４８〜１．７８（２Ｈ，
ｍ），１．９２〜２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３６（３
Ｈ，ｍ），２．９０〜３．６２（７Ｈ，ｍ），３．６６
〜３．９４（２Ｈ，ｍ），４．００〜４．２８（２Ｈ，
ｍ），５．０６〜５．３６（４Ｈ，ｍ），７．５１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．２４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
【０２５９】
【発明の効果】本発明の化合物は、文献未記載の新規化
合物であり、感受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤ
ＨＰ−Ｉに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤と
して有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山田 耕司 愛知県岡崎市上六名３丁目９番地１ 萬有 製薬株式会社岡崎研究所内 (72)発明者 牛嶋 良輔 愛知県岡崎市上六名３丁目９番地１ 萬有 製薬株式会社岡崎研究所内 (72)発明者 村瀬 聡 愛知県岡崎市上六名３丁目９番地１ 萬有 製薬株式会社岡崎研究所内 (72)発明者 深津 弘 愛知県岡崎市上六名３丁目９番地１ 萬有 製薬株式会社岡崎研究所内

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基、Ｒ2は水素原子
    または陰電荷、Ｘは−Ｎ（Ｒ3）−｛式中、Ｒ3は水素原
    子、低級アルキル基、ホルムイミドイル基、アセトイミ
    ドイル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲ
    4（式中、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基を示
    す）、−ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は同一
    または異なって、水素原子、低級アルキル基または該低
    級アルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共
    に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル
    基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、４−低級アルキル
    ピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群より選ば
    れる複素環基を示す）、またはヒドロキシ基、アミノ
    基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアンモニオ
    基、イミノメチルアミノ基、１−イミノエチルアミノ
    基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル
    基、−ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7はＲ4の定義と同じ意味を
    有する）および−ＣＯＮ（Ｒ8）Ｒ9（式中、Ｒ8および
    Ｒ9はＲ5およびＲ6の定義と同じ意味を有する）からな
    る群より選ばれる置換基を有する低級アルキル基を示
    す｝または−Ｎ+（Ｒ10）（Ｒ11）−｛式中、Ｒ10およ
    びＲ11は同一または異なって、低級アルキル基、ホルム
    イミドイル基、アセトイミドイル基、低級アルキルスル
    ホニル基、−ＣＯＯＲ12（式中、Ｒ12はＲ4の定義と同
    じ意味を有する）、−ＣＯＮ（Ｒ13）Ｒ14（式中、Ｒ13
    およびＲ14はＲ5およびＲ6の定義と同じ意味を有す
    る）、またはヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルア
    ミノ基、低級アルキルアンモニオ基、イミノメチルアミ
    ノ基、１−イミノエチルアミノ基、低級アルキルスルホ
    ニルアミノ基、スルファモイル基、−ＣＯＯＲ15（式
    中、Ｒ15はＲ4の定義と同じ意味を有する）および−Ｃ
    ＯＮ（Ｒ16）Ｒ17（式中、Ｒ16およびＲ17はＲ5および
    Ｒ6の定義と同じ意味を有する）からなる群より選ばれ
    る置換基を有する低級アルキル基を示す｝、Ｙは−Ｎ
    （Ｒ18）−｛式中、Ｒ18は水素原子、低級アルキル基、
    ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、低級アルキ
    ルスルホニル基、−ＣＯＯＲ29（式中、Ｒ29は水素原子
    または低級アルキル基を示す）、−ＣＯＮ（Ｒ30）Ｒ31
    （式中、Ｒ30およびＲ31は同一または異なって、水素原
    子、低級アルキル基または該低級アルキル基が互いに結
    合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼ
    チジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジ
    ニル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモルホ
    リノ基からなる群より選ばれる複素環基を示す）、また
    はヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低
    級アルキルアンモニオ基、イミノメチルアミノ基、１−
    イミノエチルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ
    基、スルファモイル基、−ＣＯＯＲ32（式中、Ｒ32はＲ
    29の定義と同じ意味を有する）および−ＣＯＮ（Ｒ33）
    Ｒ34（式中、Ｒ33およびＲ34はＲ30およびＲ31の定義と
    同じ意味を有する）からなる群より選ばれる置換基を有
    する低級アルキル基を示す｝、−Ｎ+（Ｒ19）（Ｒ20）
    −（式中、Ｒ19およびＲ20はＲ10およびＲ11の定義と同
    じ意味を有する）、−Ｎ（Ｒ21）ＣＯ−（式中、Ｒ21は
    Ｒ4の定義と同じ意味を有する）または−Ｎ（Ｒ22）Ｃ
    Ｓ−（式中、Ｒ22はＲ4の定義と同じ意味を有する）、
    Ｚは硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基またはスルホ
    ニル基、Ｗは水素原子、低級アルキル基、−ＣＯＯＲ23
    （式中、Ｒ23はＲ29の定義と同じ意味を有する）、−Ｃ
    ＯＮ（Ｒ24）Ｒ25（式中、Ｒ24およびＲ25はＲ5および
    Ｒ6の定義と同じ意味を有する）、またはヒドロキシ
    基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルア
    ンモニオ基、イミノメチルアミノ基、１−イミノエチル
    アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファ
    モイル基、−ＣＯＯＲ26（式中、Ｒ26はＲ4の定義と同
    じ意味を有する）および−ＣＯＮ（Ｒ27）Ｒ28（式中、
    Ｒ27およびＲ28はＲ5およびＲ6の定義と同じ意味を有す
    る）からなる群より選ばれる置換基を有する低級アルキ
    ル基、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは同一または異なって、０な
    いし３の整数を示す］で表される化合物またはその医薬
    として許容される塩またはエステル。
  2. 【請求項２】一般式［Ｉ］で表される化合物の立体配置
    が、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）または（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
    ８Ｒ）である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ1がメチル基である請求項１記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】Ｘが−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｎ
    （ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）−、−Ｎ（ＣＨ
    2ＣＯＮＨ2）−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）−、−Ｎ（Ｃ
    Ｈ ＝ＮＨ ）−、−Ｎ（ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2）−、−Ｎ（Ｃ
    ＯＮＨ2）−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）−、−Ｎ（ＣＨ
    2ＣＨ2Ｎ+（ＣＨ3）3）−、 【化２】 −Ｎ+（ＣＨ3）（ＣＨ3）−、−Ｎ+（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2ＯＨ）−、−Ｎ+（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）−、
    −Ｎ+（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）−、−Ｎ+（ＣＨ3）
    （ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）−、 【化３】 または−Ｎ+（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2）−
    である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｘが−ＮＨ −である請求項１記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】ｐが０である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｙが−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｎ
    （ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｎ（ＣＯＮＨ2）−、−Ｎ（ＣＨ2
    ＣＯＮＨ2）−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）−、−Ｎ（Ｓ
    Ｏ2ＮＨ2）−、−Ｎ（Ｃ（ＣＨ3）＝ＮＨ）−、−Ｎ
    （ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）−、−Ｎ+（ＣＨ3）（ＣＨ3）−、
    −Ｎ+（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）−、−ＮＨＣＯ−、
    −Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＯ−、−
    ＮＨＣＳ−、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＳ−または−Ｎ（ＣＨ2Ｃ
    Ｈ3）ＣＳ−である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｙが−ＮＨ −または−ＮＨ ＣＯ−である請
    求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 【化４】 ［式中、Ｙは−Ｎ（Ｒ18）−｛式中、Ｒ18は水素原子、
    低級アルキル基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイ
    ル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲ29（式
    中、Ｒ29は水素原子または低級アルキル基を示す）、−
    ＣＯＮ（Ｒ30）Ｒ31（式中、Ｒ30およびＲ31は同一また
    は異なって、水素原子、低級アルキル基または該低級ア
    ルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、ア
    ジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペ
    リジノ基、ピペラジニル基、４−低級アルキルピペラジ
    ニル基およびモルホリノ基からなる群より選ばれる複素
    環基を示す）、またはヒドロキシ基、アミノ基、低級ア
    ルキルアミノ基、低級アルキルアンモニオ基、イミノメ
    チルアミノ基、１−イミノエチルアミノ基、低級アルキ
    ルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、−ＣＯＯＲ
    32（式中、Ｒ32はＲ29の定義と同じ意味を有する）およ
    び−ＣＯＮ（Ｒ33）Ｒ34（式中、Ｒ33およびＲ34はＲ30
    およびＲ31の定義と同じ意味を有する）からなる群より
    選ばれる置換基を有する低級アルキル基を示す｝、−Ｎ
    +（Ｒ19）（Ｒ20）−｛式中、Ｒ19およびＲ20は同一ま
    たは異なって、低級アルキル基、ホルムイミドイル基、
    アセトイミドイル基、低級アルキルスルホニル基、−Ｃ
    ＯＯＲ35（式中、Ｒ35はＲ29の定義と同じ意味を有す
    る）、−ＣＯＮ（Ｒ36）Ｒ37（式中、Ｒ36およびＲ37は
    Ｒ30およびＲ31の定義と同じ意味を有する）、またはヒ
    ドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ア
    ルキルアンモニオ基、イミノメチルアミノ基、１−イミ
    ノエチルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、
    スルファモイル基、−ＣＯＯＲ38（式中、Ｒ38はＲ29の
    定義と同じ意味を有する）および−ＣＯＮ（Ｒ39）Ｒ40
    （式中、Ｒ39およびＲ40はＲ30およびＲ31の定義と同じ
    意味を有する）からなる群より選ばれる置換基を有する
    低級アルキル基を示す｝、−Ｎ（Ｒ21）ＣＯ−（式中、
    Ｒ21はＲ29の定義と同じ意味を有する）または−Ｎ（Ｒ
    22）ＣＳ−（式中、Ｒ22はＲ29の定義と同じ意味を有す
    る）、Ｚは硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基または
    スルホニル基、Ｗは水素原子、低級アルキル基、−ＣＯ
    ＯＲ23（式中、Ｒ23はＲ29の定義と同じ意味を有す
    る）、−ＣＯＮ（Ｒ24）Ｒ25（式中、Ｒ24およびＲ25は
    Ｒ30およびＲ31の定義と同じ意味を有する）、またはヒ
    ドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ア
    ルキルアンモニオ基、イミノメチルアミノ基、１−イミ
    ノエチルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、
    スルファモイル基、−ＣＯＯＲ26（式中、Ｒ26はＲ29の
    定義と同じ意味を有する）および−ＣＯＮ（Ｒ27）Ｒ28
    （式中、Ｒ27およびＲ28はＲ30およびＲ31の定義と同じ
    意味を有する）からなる群より選ばれる置換基を有する
    低級アルキル基、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは同一または異な
    って、０ないし３の整数を示す］で表される基が１−チ
    ア−４−アザシクロヘプタン−７−イル基、１−チア−
    ４−アザシクロヘプタン−７−イル（Ｓ，Ｓ−ジオキシ
    ド）基、１−チア−４−アザシクロヘプタン−２−イル
    基、１−チア−５−アザシクロオクタン−２−イル基、
    １−チア−４−アザシクロヘキサン−２−イル基、１−
    チア−４−アザシクロヘキサン−２−イル（Ｓ−オキシ
    ド）基、５−オキソ−１−チア−４−アザシクロヘキサ
    ン−２−イル基、モルホリン−２−イル基または１−オ
    キサ−４−アザシクロヘプタン−７−イル基である請求
    項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
    ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１
    −チア−４−アザシクロヘプタン−７−イル）ピロリジ
    ン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
    カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
    １−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，
    ４Ｓ）−２−（１−チア−４−アザシクロヘプタン−７
    −イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン
    −２−エム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−
    ［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−チア−４−アザシクロヘ
    プタン−７−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
    ［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン
    −２−エム−３−カルボン酸 Ｓ’，Ｓ’−ジオキシ
    ド、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
    −（１−チア−４−アザシクロヘプタン−７−イル）ピ
    ロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
    ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
    ム−３−カルボン酸Ｓ’，Ｓ’−ジオキシド、（５Ｒ，
    ６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２
    −［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−チア−４−アザシクロ
    ヘプタン−２−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１
    −カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５
    Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
    −１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−チア
    −４−アザシクロヘプタン−２−イル）ピロリジン−４
    −イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
    ン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
    シエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−チア−
    ５−アザシクロオクタン−２−イル）ピロリジン−４−
    イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
    酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
    ロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
    ２−（１−チア−５−アザシクロオクタン−２−イル）
    ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エ
    ム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）
    −１−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
    −（１−チア−４−アザシクロヘキサン−２−イル）ピ
    ロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム
    −３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１
    Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
    ［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−チア−４−アザシクロヘ
    キサン−２−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−
    カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６
    Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
    ［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−チア−４−アザシクロヘ
    キサン−２−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−
    カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 Ｓ’−オキシ
    ド、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
    ロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
    ２−（１−チア−４−アザシクロヘキサン−２−イル）
    ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エ
    ム−３−カルボン酸Ｓ’−オキシド、（５Ｒ，６Ｓ）−
    ６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（２
    Ｓ，４Ｓ）−２−（５−オキソ−１−チア−４−アザシ
    クロヘキサン−２−イル）ピロリジン−４−イルチオ］
    −１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（１
    Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
    チル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５
    −オキソ−１−チア−４−アザシクロヘキサン−２−イ
    ル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
    −エム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
    Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）
    −２−（モルホリン−２−イル）ピロリジン−４−イル
    チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、
    （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
    シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
    （モルホリン−２−イル）ピロリジン−４−イルチオ］
    −１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（５
    Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
    −２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−オキサ−４−アザ
    シクロヘプタン−７−イル）ピロリジン−４−イルチ
    オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸また
    は（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
    キシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
    −（１−オキサ−４−アザシクロヘプタン−７−イル）
    ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エ
    ム−３−カルボン酸である請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】一般式 【化５】 ［式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基、Ｒaは水素原子
    またはヒドロキシ基の保護基、Ｒ2aは水素原子またはカ
    ルボキシル基の保護基を示す］で表される化合物または
    その反応性誘導体と一般式 【化６】 ［式中、Ｘ1は−Ｎ（Ｒ3a）−｛式中、Ｒ3aは水素原
    子、低級アルキル基、保護されていてもよいホルムイミ
    ドイル基もしくはアセトイミドイル基、低級アルキルス
    ルホニル基、イミノ基の保護基、−ＣＯＯＲ4a（式中、
    Ｒ4aは水素原子、低級アルキル基またはカルボキシル基
    の保護基を示す）、−ＣＯＮ（Ｒ5a）Ｒ6a（式中、Ｒ5a
    およびＲ6aは同一または異なって、水素原子、アミノ基
    もしくはイミノ基の保護基、低級アルキル基または該低
    級アルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共
    に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル
    基、ピペリジノ基、保護されていてもよいピペラジニル
    基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリノ
    基からなる群より選ばれる複素環基を示す）、またはヒ
    ドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ア
    ルキルアンモニオ基、イミノメチルアミノ基、１−イミ
    ノエチルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、
    スルファモイル基、−ＣＯＯＲ7a（式中、Ｒ7aはＲ4aの
    定義と同じ意味を有する）および−ＣＯＮ（Ｒ8a）Ｒ9a
    （式中、Ｒ8aおよびＲ9aはＲ5aおよびＲ6aの定義と同じ
    意味を有する）からなる群より選ばれる置換基を有する
    低級アルキル基（但し、該置換基のヒドロキシ基、アミ
    ノ基またはイミノ基は保護されていてもよい）を示す｝
    または−Ｎ+（Ｒ10a）（Ｒ11a）−｛式中、Ｒ10aおよび
    Ｒ11aは同一または異なって、低級アルキル基、ホルム
    イミドイル基、アセトイミドイル基、低級アルキルスル
    ホニル基、−ＣＯＯＲ12a（式中、Ｒ12aはＲ4aの定義と
    同じ意味を有する）、−ＣＯＮ（Ｒ13a）Ｒ14a（式中、
    Ｒ13aおよびＲ14aはＲ5aおよびＲ6aの定義と同じ意味を
    有する）、またはヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキ
    ルアミノ基、低級アルキルアンモニオ基、イミノメチル
    アミノ基、１−イミノエチルアミノ基、低級アルキルス
    ルホニルアミノ基、スルファモイル基、−ＣＯＯＲ15a
    （式中、Ｒ15aはＲ4aの定義と同じ意味を有する）およ
    び−ＣＯＮ（Ｒ 16a）Ｒ17a（式中、Ｒ16aおよびＲ17aは
    Ｒ5aおよびＲ6aの定義と同じ意味を有する）からなる群
    より選ばれる置換基を有する低級アルキル基（但し、該
    置換基のヒドロキシ基、アミノ基またはイミノ基は保護
    されていてもよい）を示す｝、Ｙ1は−Ｎ（Ｒ18a）−
    （式中、Ｒ18aはＲ3aの定義と同じ意味を有する）、−
    Ｎ+（Ｒ19a）（Ｒ20a）−（式中、Ｒ19aおよびＲ20aは
    Ｒ10aおよびＲ11aの定義と同じ意味を有する）、−Ｎ
    （Ｒ21a）ＣＯ−（式中、Ｒ21aは水素原子、低級アルキ
    ル基またはイミノ基の保護基を示す）または−Ｎ（Ｒ
    22a）ＣＳ−（式中、Ｒ22aはＲ21aの定義と同じ意味を
    有する）、Ｚは硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基ま
    たはスルホニル基、Ｗ1は水素原子、低級アルキル基、
    −ＣＯＯＲ23a（式中、Ｒ23aはＲ4aの定義と同じ意味を
    有する）、−ＣＯＮ（Ｒ24a）Ｒ25a（式中、Ｒ24aおよ
    びＲ25aはＲ5aおよびＲ6aの定義と同じ意味を有す
    る）、またはヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルア
    ミノ基、低級アルキルアンモニオ基、イミノメチルアミ
    ノ基、１−イミノエチルアミノ基、低級アルキルスルホ
    ニルアミノ基、スルファモイル基、−ＣＯＯＲ26a（式
    中、Ｒ26aはＲ4aの定義と同じ意味を有する）および−
    ＣＯＮ（Ｒ27a）Ｒ28a（式中、Ｒ27aおよびＲ28aはＲ5a
    およびＲ6aの定義と同じ意味を有する）からなる群より
    選ばれる置換基を有する低級アルキル基（但し、該置換
    基のヒドロキシ基、アミノ基またはイミノ基は保護され
    ていてもよい）、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは同一または異な
    って、０ないし３の整数を示す］で表される化合物とを
    反応させて、一般式 【化７】 ［式中、Ｒ1、Ｒa、Ｒ2a、Ｘ1、Ｙ1、Ｚ、Ｗ1、ｐ、
    ｑ、ｒおよびｔは前記の定義と同じ意味を有する］で表
    される化合物とし、要すれば、一般式［ＩＶ］の化合物
    の保護基を除去することを特徴とする、一般式 【化８】 ［式中、Ｒ2は水素原子または陰電荷、Ｘは−Ｎ（Ｒ3）
    −｛式中、Ｒ3は水素原子、低級アルキル基、ホルムイ
    ミドイル基、アセトイミドイル基、低級アルキルスルホ
    ニル基、−ＣＯＯＲ4（式中、Ｒ4は水素原子または低級
    アルキル基を示す）、−ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6（式中、Ｒ5
    およびＲ6は同一または異なって、水素原子、低級アル
    キル基または該低級アルキル基が互いに結合して隣接す
    る窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、
    ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、４−
    低級アルキルピペラジニル基およびモルホリノ基からな
    る群より選ばれる複素環基を示す）、またはヒドロキシ
    基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルア
    ンモニオ基、イミノメチルアミノ基、１−イミノエチル
    アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファ
    モイル基、−ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7はＲ4の定義と同じ
    意味を有する）および−ＣＯＮ（Ｒ8）Ｒ9（式中、Ｒ8
    およびＲ9はＲ5およびＲ6の定義と同じ意味を有する）
    からなる群より選ばれる置換基を有する低級アルキル基
    を示す｝または−Ｎ+（Ｒ10）（Ｒ11）−｛式中、Ｒ10
    およびＲ11は同一または異なって、低級アルキル基、ホ
    ルムイミドイル基、アセトイミドイル基、低級アルキル
    スルホニル基、−ＣＯＯＲ12（式中、Ｒ12はＲ4の定義
    と同じ意味を有する）、−ＣＯＮ（Ｒ13）Ｒ14（式中、
    Ｒ13およびＲ14はＲ5およびＲ6の定義と同じ意味を有す
    る）、またはヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルア
    ミノ基、低級アルキルアンモニオ基、イミノメチルアミ
    ノ基、１−イミノエチルアミノ基、低級アルキルスルホ
    ニルアミノ基、スルファモイル基、−ＣＯＯＲ15（式
    中、Ｒ15はＲ4の定義と同じ意味を有する）および−Ｃ
    ＯＮ（Ｒ16）Ｒ17（式中、Ｒ16およびＲ17はＲ5および
    Ｒ6の定義と同じ意味を有する）からなる群より選ばれ
    る置換基を有する低級アルキル基を示す｝、Ｙは−Ｎ
    （Ｒ18）−｛式中、Ｒ18は水素原子、低級アルキル基、
    ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、低級アルキ
    ルスルホニル基、−ＣＯＯＲ29（式中、Ｒ 29は水素原子
    または低級アルキル基を示す）、−ＣＯＮ（Ｒ30）Ｒ31
    （式中、Ｒ30およびＲ31は同一または異なって、水素原
    子、低級アルキル基または該低級アルキル基が互いに結
    合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼ
    チジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジ
    ニル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモルホ
    リノ基からなる群より選ばれる複素環基を示す）、また
    はヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低
    級アルキルアンモニオ基、イミノメチルアミノ基、１−
    イミノエチルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ
    基、スルファモイル基、−ＣＯＯＲ32（式中、Ｒ32はＲ
    29の定義と同じ意味を有する）および−ＣＯＮ（Ｒ33）
    Ｒ34（式中、Ｒ33およびＲ34はＲ30およびＲ31の定義と
    同じ意味を有する）からなる群より選ばれる置換基を有
    する低級アルキル基を示す｝、−Ｎ+（Ｒ19）（Ｒ20）
    −（式中、Ｒ19およびＲ20はＲ10およびＲ11の定義と同
    じ意味を有する）、−Ｎ（Ｒ21）ＣＯ−（式中、Ｒ21は
    Ｒ4の定義と同じ意味を有する）または−Ｎ（Ｒ22）Ｃ
    Ｓ−（式中、Ｒ22はＲ4の定義と同じ意味を有する）、
    Ｗは水素原子、低級アルキル基、−ＣＯＯＲ23（式中、
    Ｒ23はＲ29の定義と同じ意味を有する）、−ＣＯＮ（Ｒ
    24）Ｒ25（式中、Ｒ24およびＲ25はＲ5およびＲ6の定義
    と同じ意味を有する）、またはヒドロキシ基、アミノ
    基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアンモニオ
    基、イミノメチルアミノ基、１−イミノエチルアミノ
    基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル
    基、−ＣＯＯＲ26（式中、Ｒ26はＲ4の定義と同じ意味
    を有する）および−ＣＯＮ（Ｒ27）Ｒ28（式中、Ｒ27お
    よびＲ28はＲ5およびＲ6の定義と同じ意味を有する）か
    らなる群より選ばれる置換基を有する低級アルキル基を
    示し、Ｒ1、Ｚ、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは前記の定義と同
    じ意味を有する］で表される化合物またはその医薬とし
    て許容される塩またはエステルの製造法。
  12. 【請求項１２】一般式 【化９】 ［式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基、Ｒ2は水素原子
    または陰電荷、Ｘは−Ｎ（Ｒ3）−｛式中、Ｒ3は水素原
    子、低級アルキル基、ホルムイミドイル基、アセトイミ
    ドイル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲ
    4（式中、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基を示
    す）、−ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は同一
    または異なって、水素原子、低級アルキル基または該低
    級アルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共
    に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル
    基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、４−低級アルキル
    ピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群より選ば
    れる複素環基を示す）、またはヒドロキシ基、アミノ
    基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアンモニオ
    基、イミノメチルアミノ基、１−イミノエチルアミノ
    基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル
    基、−ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7はＲ4の定義と同じ意味を
    有する）および−ＣＯＮ（Ｒ8）Ｒ9（式中、Ｒ8および
    Ｒ9はＲ5およびＲ6の定義と同じ意味を有する）からな
    る群より選ばれる置換基を有する低級アルキル基を示
    す｝または−Ｎ+（Ｒ10）（Ｒ11）−｛式中、Ｒ10およ
    びＲ11は同一または異なって、低級アルキル基、ホルム
    イミドイル基、アセトイミドイル基、低級アルキルスル
    ホニル基、−ＣＯＯＲ12（式中、Ｒ12はＲ4の定義と同
    じ意味を有する）、−ＣＯＮ（Ｒ13）Ｒ14（式中、Ｒ13
    およびＲ14はＲ5およびＲ6の定義と同じ意味を有す
    る）、またはヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルア
    ミノ基、低級アルキルアンモニオ基、イミノメチルアミ
    ノ基、１−イミノエチルアミノ基、低級アルキルスルホ
    ニルアミノ基、スルファモイル基、−ＣＯＯＲ15（式
    中、Ｒ15はＲ4の定義と同じ意味を有する）および−Ｃ
    ＯＮ（Ｒ16）Ｒ17（式中、Ｒ16およびＲ17はＲ5および
    Ｒ6の定義と同じ意味を有する）からなる群より選ばれ
    る置換基を有する低級アルキル基を示す｝、Ｙは−Ｎ
    （Ｒ18）−｛式中、Ｒ18は水素原子、低級アルキル基、
    ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、低級アルキ
    ルスルホニル基、−ＣＯＯＲ29（式中、Ｒ29は水素原子
    または低級アルキル基を示す）、−ＣＯＮ（Ｒ30）Ｒ31
    （式中、Ｒ30およびＲ31は同一または異なって、水素原
    子、低級アルキル基または該低級アルキル基が互いに結
    合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼ
    チジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジ
    ニル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモルホ
    リノ基からなる群より選ばれる複素環基を示す）、また
    はヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低
    級アルキルアンモニオ基、イミノメチルアミノ基、１−
    イミノエチルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ
    基、スルファモイル基、−ＣＯＯＲ32（式中、Ｒ32はＲ
    29の定義と同じ意味を有する）および−ＣＯＮ（Ｒ33）
    Ｒ34（式中、Ｒ33およびＲ34はＲ30およびＲ31の定義と
    同じ意味を有する）からなる群より選ばれる置換基を有
    する低級アルキル基を示す｝、−Ｎ+（Ｒ19）（Ｒ20）
    −（式中、Ｒ19およびＲ20はＲ10およびＲ11の定義と同
    じ意味を有する）、−Ｎ（Ｒ21）ＣＯ−（式中、Ｒ21は
    Ｒ4の定義と同じ意味を有する）または−Ｎ（Ｒ22）Ｃ
    Ｓ−（式中、Ｒ22はＲ4の定義と同じ意味を有する）、
    Ｚは硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基またはスルホ
    ニル基、Ｗは水素原子、低級アルキル基、−ＣＯＯＲ23
    （式中、Ｒ23はＲ29の定義と同じ意味を有する）、−Ｃ
    ＯＮ（Ｒ24）Ｒ25（式中、Ｒ24およびＲ25はＲ5および
    Ｒ6の定義と同じ意味を有する）、またはヒドロキシ
    基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルア
    ンモニオ基、イミノメチルアミノ基、１−イミノエチル
    アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファ
    モイル基、−ＣＯＯＲ26（式中、Ｒ26はＲ4の定義と同
    じ意味を有する）および−ＣＯＮ（Ｒ27）Ｒ28（式中、
    Ｒ27およびＲ28はＲ5およびＲ6の定義と同じ意味を有す
    る）からなる群より選ばれる置換基を有する低級アルキ
    ル基、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは同一または異なって、０な
    いし３の整数を示す］で表される化合物またはその医薬
    として許容される塩またはエステルを有効成分とする抗
    菌剤。
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