JP2013528659A - グラム陰性活性を有するカルバペネム系抗菌薬 - Google Patents
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Abstract
Description
Disease Control)(CDC)によれば、人類は毎年23500万回分の抗生物質を消費する。
アウレウス(Staphylococcus aureus)は、院内感染の主原因であり、歴史的には抗生物質バンコマイシンに十分反応した。しかし、最近、S.アウレウスの多数の菌種がバンコマイシン耐性を有することが発見された。さらに、細菌の抗生物質耐性の増大が一因となって、結核などのいくつかの伝染病の死亡率が再び上昇し始めた。
R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
nは0、1または2であり;
Xは、−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
Zは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。
R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
Xは、−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SRまたはNRR′であり;
各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
ZはH、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。
R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
Xは、−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
Yは、CN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
ZはH、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。
本明細書において使用する、カルバペネム化合物の付番方式を以下に説明する。ここで、カルバペネム核の付番は当分野の標準に従う(Tiraby, G., et al., Biochem J, 276(pt.1), pp.269−270(1991)参照)。
一実施形態において、当該化合物は、下記式Iの化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。
R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
nは0、1または2であり;
Xは、−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
Zは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。
R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
PはH、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
Xは−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立にH、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
ZはH、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。
R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
PはH、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
Xは−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
ZはH、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。
R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
PはH、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
nは0、1または2であり;
Xは−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立にH、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
ZはH、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。
R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
PはH、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
Xは−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立にH、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′はH、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
ZはH、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。
R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
PはH、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
Xは−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
Zは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。
本発明は、医薬として許容される担体中または希釈剤中でもよい本発明の化合物またはその医薬として許容される塩および/またはプロドラッグの治療量を投与する段階を有する、宿主、例えば動物、代表的にはヒトにおける細菌感染症を予防または治療する方法も提供する。細菌感染症はグラム陰性菌によるものである。一実施形態においては、細菌感染症は薬剤耐性および/または多剤耐性菌感染症である。
本発明の一実施形態においては、グラム陰性菌に対して有効な抗生物質などの抗菌剤を特に含めて、1種類以上の治療薬を、本発明の化合物/組成物と併用して、および/または交互に使用して、相加的および/または相乗的治療効果を得ることができる。
rdsolone));A/T/S(エリスロマイシン);Bactroban(ムピロシン);Benzamycin(エリスロマイシン−過酸化ベンゾイル局所ゲル);Betadine(ポビドン−ヨウ素(odine));Cleotin T(リン酸クリンダマイシン局所液剤);Clindets(リン酸クリンダマイシン綿撒糸);Cortispofin(ネオマイシン、硫酸ポリミキシンBおよび酢酸ヒドロコルチゾンのクリーム剤);Emgel(エリスロマイシン);Erycette(エリスロマイシン局所液剤);Garamycin(硫酸ゲンタマイシン);Klaron(ナトリウムスルファセタミドローション剤);Mycostatin(ニスタチンクリーム剤);Theramycin Z(エリスロマイシン局所液剤);T−Stat(エリスロマイシン);クロロマイセチン(クロラムフェニコール眼軟膏剤);Cortisporin(ネオマイシンおよび硫酸ポリミキシンB、バシトラシン亜鉛およびヒドロコルチゾン眼軟膏剤);Ilotycin(エリスロマイシン);NeoDeeadron(硫酸ネオマイシン−リン酸デキサメタゾンナトリウム);Polytrim(トリメトプリムおよび硫酸ポリミキシンB);Terra−Cortril(オキシテトラサイクリンHClと酢酸ヒドロコルチゾン);Terramycin(オキシテトラサイクリン);Exelderm(硝酸スルコナゾール);ファンギゾン(アンホテリシンB経口懸濁液剤);Lamisil(塩酸テルビナフィン(terbinafine)クリーム剤);Loprox(シクロピロクスオラミン);Lotrimin(クロトリマゾール);Lotrisone(クロトリマゾールとジプロピオン酸(diproprionate)ベタメタゾン);Mentax(ブテナフィンHCl);Monistat−Denn(硝酸ミコナゾール);Mycelex(クロトリマゾール);Mycostatin(ニスタチン);Naffin(ナフチフィン(nattifine)HCl);Nizoralケトコナゾール(Ocetoconazole);Nystop(ニスタチン);Oxistat(硝酸オキシコナゾール);Selsun Rx(2.5%硫化セレンローション剤);およびSpectazole(硝酸エコナゾール);Denavir(ペンシクロビルクリーム剤);およびZovirax(アシクロビル);Benzashave過酸化ベンゾイル(Coenzoyl));Betadine(ポビドン−ヨウ素);Betasept(グルコン酸クロルヘキシジン);Cetaphil(石鹸代替品);Clorpactin WCS−90(ナトリウムオキシクロロセン);Dapsone錠剤(ダプソン);Desquam−E過酸化ベンゾイル(Coenzoyl));Desquam−X(過酸化ベンゾイル);Hibiclens(グルコン酸クロルヘキシジン);Hibistat(グルコン酸クロルヘキシジン(ehlorhexidine));Impregon(テトラクロロサリチルアニリド2%);MetroCream(メトロニダゾール);MetroGel(メトロニダゾール);Noritate(メトロニダゾール);pHisoHex(ヘキサクロロフェン洗浄剤);Sulfacet−R(ナトリウムスルファセタミド10%と硫黄5%);Sulfamylon(酢酸マフェニド(materfide));Tfiaz過酸化ベンゾイル(Coenzoyl));およびVanoxide−HC過酸化ベンゾイル(Coenzoyl)ヒドロコルチゾン);Acticin(ペルメトリン);Elimite(ペルメトリン);Eurax(クロタミトン);Efudex(フルオロウラシル);Fluoroplexが挙げられる。
ヒトなどの宿主は、有効量の活性化合物またはそれの医薬として許容されるプロドラッグもしくは塩を医薬として許容される担体または希釈剤の存在下で患者に投与することによって治療することができる。活性な材料は、任意の適切な経路、例えば、経口、非経口、静脈、皮内、皮下または局所によって、液体または固体の形態で投与することができる。
ACN:アセトニトリル
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCM:ジクロロメタン
DIEA:ジイソプロピルエチル−アミン
DI H2O:脱イオン水
DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPA:イソプロパノール
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
TBSまたはTBDMS:tert−ブチルジメチルシリル
TBSOTf:トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル
LAH:水素化リチウムアルミニウム
Pt/C:炭素に担持した白金
PNB:パラ−ニトロベンジル
TES:トリエチルシリル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン。
カルバペネム中間体(CPI)の製造
グラム陰性活性を有する1−β−メチルカルバペネム化合物を、上記の方法を用い、別段の断りがない限り下記の図式2に示した方法に従って合成した。室温でPd2(dba)3CHCl3とP(OEt)3との組み合わせを用いて、一連の2級もしくは環状アミン(H)を、DMF中でCPIにカップリングさせて、カップリングした中間体Iを製造した。場合により、2,6−ルチジン(方法B)、TsOH(方法C)またはDIEA(方法D)を加えて反応を推進して完了させた。2級または環状アミン類は商業的入手源から購入するか、N−Boc−保護1級アミンのアルキル化もしくは開裂とその後のBoc保護基の[TFA/水]/DCMによる開裂によって製造した。
方法A
乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、脱水DMFを加えた。これを窒素/真空のサイクル2回で室温にて脱気した。次に、Pd2(dba)3CHCl3およびP(OEt)3を加えた。溶液を窒素/真空サイクル2回で脱気し、20分間熟成させた。次に、DMFに溶かした中和したアミンおよびCPIを加え、得られた混合物を窒素/真空サイクル2回で脱気し、室温で撹拌した。CPIの消費後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカップリング生成物を得た。
乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、脱水DMFを加えた。これを室温にて窒素/真空サイクル2回で脱気した。次に、Pd2(dba)3CHCl3およびP(OEt)3を加えた。溶液を窒素/真空サイクル2回で脱気し、20分間熟成させた。次に、アミン(TFA塩)およびCPIを加え、次に2,6−ルチジンを加え、得られた混合物を窒素/真空サイクル2回で脱気し、室温で撹拌した。CPIの消費後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカップリング生成物およびそれの脱TES生成物を得た。
乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、脱水DMFおよび4Åモレキュラーシーブスを加えた。これを室温で窒素/真空サイクル2回で脱気した。次に、Pd2(dba)3CHCl3およびP(OEt)3を加えた。溶液を窒素/真空サイクル2回で脱気し、20分間熟成させた。次に、アミンおよびCPIを加え、次にTsOHを加え、得られた混合物を窒素/真空サイクル2回で脱気し、室温で撹拌した。CPIの消費後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカップリング生成物を得た。
乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、脱水トルエンおよびTHF(10:1比)を加えた。これを窒素/真空2サイクルで氷浴にて脱気した。次にPd2(dba)3CHCl3およびP(OEt)3を加えた。溶液を窒素/真空サイクル2回で脱気し、20分間熟成させた。次に、アミン(TFA塩)およびCPIを加え、次にDIEAを加え、得られた混合物を窒素/真空サイクル2回で脱気し、室温で撹拌した。CPIの消費後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカップリング生成物を得た。
方法E
TES化合物を入れた丸底フラスコに、N2下に脱水THFおよびDMFを加えた。これを冷却して0℃とし、次にAcOHを加え、次にMe4NF・4H2Oを加えた。0℃で終夜撹拌後、粗混合物をDI水で反応停止し、次に飽和NaHCO3を加えることでpH7に調節した。これをEtOAcまたはDCMおよびMeOHの混合物で抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗取得物をSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のOH生成物を得た。
方法F
OH化合物を入れた丸底フラスコに、THF、IPA、DI水およびリン酸緩衝液(pH6、0.35M)を加えた。これを脱気し、N2を充填した。次に、Pt/Cを加え、次に脱気およびH2充填(H2風船)を行った。SMが消費されるまで0℃で撹拌した後、冷DI水を加えた。粗混合物をセライトで濾過し、濾液を冷EtOAcで2回抽出した。分離した水層を減圧下に濃縮した。粗取得物をIPAおよびDI水を溶離液として用いてSP−207樹脂によって精製した。カラム分画を6℃で減圧下に濃縮してIPAを除去し、凍結乾燥して最終生成物を得た。
OH化合物のTHFおよびリン酸緩衝液(pH6.0、0.35M)中溶液に、亜鉛末を10℃で加え、SMが消費されるまで熟成させた。混合物を冷DI水で希釈し、セライト層で濾過し、層を水および酢酸エチルで洗浄した。分離後、水層を凍結乾燥し、溶媒勾配系(100%水から45%i−PrOH/水)を用いてHP−20またはSP−207樹脂で精製した。生成物を含むカラム分画を減圧下に濃縮し、凍結乾燥して最終生成物を得た。
パール水素化のガラス容器に入ったOH化合物を、THF/イソ−プロパノール/DI水/リン酸緩衝液(pH6、0.35M)の混合溶媒に溶かした。その混合物に、Pt触媒(5%または10%炭素担持品)を加え、減圧下に脱気し、H2ガスを30psiまで充填した。圧変化がなくなるまで約30分間振盪した後、反応混合物を冷却して0℃とし、DI水で希釈した。混合物をセライト層で濾過し、層を水で洗浄した。酢酸エチルで洗浄した後、水層を凍結乾燥し、溶媒勾配系(100%水から45%i−PrOH/水)を用いてSP−207樹脂で精製した。生成物を含むカラム分画を減圧下に濃縮し、凍結乾燥して、所望の最終カルバペネム誘導体を得た。
(R)−3−ピロリジノール(5.15g、58mmol)を入れた500mLの乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、N2下に脱水CH3CN(200mL)を加えて、明褐色溶液を得た。次に、Et3N(16.2mL、0.12mol)を滴下した。これを冷却して0℃とし、CbzCl(48mL、83mmol)を滴下した。徐々に昇温させて室温とした。24時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をDCMおよびDI水で処理した。有機層を分離し、水層をDCMで1回抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗取得物をヘキサン:EtOAc=1:1で溶離を行うSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアルコール1(12.6g、98%)を得た。
アルコール1(12.6g、56.9mmol)を入れた1リットルの乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、N2下に脱水DCM(250mL)を加えて無色溶液を得た。これを冷却して0℃とし、Et3N(16mL、0.11mol)を加えた。10分後、MsCl(6.5mL、84mmol)を滴下した。徐々に昇温させて室温とした。14時間後、DI水を加えた。有機層を分離し、DI水で1回、ブラインで1回洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ヘキサン:EtOAc=2:1から1:1で溶離を行うSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のメシレート2(14.7g、86%)を黄色油状物として得た。
メシレート2(4.12g、0.014mol)を入れた150mL乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、N2下に脱水DMSO(30mL)を加えた。これを室温でKCN(1.94g、0.03mol)で処理した。混合物を加熱して80℃とした。21時間後、フラスコを油浴から取り出した。冷却して室温とした後、飽和NaHCO3を加え、それをEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗取得物をヘキサン:EtOAc=3:1から2:1で溶離を行うSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のシアネート3(2.23g、70%)を黄色油状物として得た。
250mL二頸フラスコに、N2下にシアネート3(0.53g、2.3mmol)のMeOH中溶液を加えた。次に20mol%Pd(OH)2/C(0.16g、0.23mmol)を加え、次に真空およびH2充填を行い、これを2回繰り返した。水素風船下に1時間撹拌した後、TLCでSMのないことが示された。次に、粗混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮して、粗アミン4(0.13g、61%)を明黄色油状物として得て、それを次の段階に直接用いた。
一般法Aに従って、DMF(53mL)中のCPI(1.54g、2.6mmol)、側鎖4(0.25g、2.6mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(0.14g、0.135mmol)およびP(OEt)3(0.15mL、0.86mmol)を17.5時間反応させて、TES生成物5(0.39g、26%)を得た。
一般法Eに従って、THF(15mL)およびDMF(5mL)中のTES化合物5(390mg)、Me4NF・4H2O(0.17g)、AcOH(79μL)を7.5時間反応させて、所望のOH生成物6(240mg、77%)を白色ガラス状固体として得た。
一般法Fに従って、IPA(10mL)、THF(20mL)、DI水(16mL)およびpH6緩衝液(7mL)中のOH化合物6(240mg、0.53mmol)、10%Pt/C(280mg)を8時間反応させて、所望の最終生成物7を得た(18mg、11%)。
シアネート3(0.64g、2.78mmol)を入れた150mL丸底フラスコに、アセトン(15mL)、次にDI水(4.9mL)を加えて無色溶液を得た。次に、30%H2O2水溶液(7.8mL)を加え、次にNa2CO3(0.97g、9.15mmol)を加えた。室温で20時間撹拌後、粗混合物をEtOAcおよびブラインで処理した。有機層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ヘキサン:EtOAc=1:1からEtOAcで溶離を行うSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド8(0.38g、55%)を白色固体として得た。
100mL二頸フラスコに、アミド8(0.38g、1.53mmol)のEtOH中溶液を加えた。これを真空とし、N2を充填した。次に、10mol%Pd/C(82mg)を加え、その後真空とし、H2を充填し(水素風船)、それを2回繰り返した。1.5時間撹拌後、TLCで多くのSMが示された。粗混合物をパール水素化フラスコに移し、約0.34MPa(50psi)で水素化した。1時間後、TLCでSMのないことが示された。次に、粗混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して粗アミン9(0.15g、84%)を得て、それを次の段階に直接用いた。
一般法Aに従って、DMF(27mL)中のCPI(0.78g、1.3mmol)、側鎖9(0.15g、1.3mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(69mg、0.067mmol)およびP(OEt)3(77μL、0.44mmol)を27時間反応させて、所望のTES生成物10(0.38g、49%)を黄色油状物として得た。
一般法Eに従って、THF(14mL)およびDMF(4.5mL)中のTES化合物10(380mg、0.65mmol)、Me4NF・4H2O(0.16g、0.99mmol)、AcOH(74μL、1.29mmol)を15時間反応させて、所望のOH生成物11(300mg、95%)を白色ガラス状固体として得た。
一般法Fに従って、IPA(7.5mL)、THF(15mL)、DI水(15mL)およびpH6緩衝液(6mL)中のOH化合物11(0.29g、0.62mmol)、10%Pt/C(300mg)を8時間反応させて、所望の生成物12を得た(70mg、34%)。
シアネート3(2g、8.7mmol)を入れた100mL丸底フラスコに、濃HCl(20mL)を加えた。4.5時間還流後、溶媒を減圧下に除去し、オイルポンプで終夜乾燥させた。粗取得物をアセトン(20mL)およびDI水(20mL)の混合物に再溶解させた。冷却して0℃とした後、Na2CO3(2.8g、26mmol)を加え、次にCbzCl(5.5mL、9.6mmol)を滴下した。反応液を徐々に昇温させて室温とした。7時間後、溶媒を減圧下に除去した。次に、DI水(8mL)を加え、それをヘキサン:EtOAc=1:1で2回抽出した。濃HClおよび0.5M KHSO4を加えることで、水層をpH2の酸性とした。水層をEtOAcで抽出し(4回)、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮してカルボン酸13(1.46g、67%)を得て、それを次の段階に直接用いた。
カルボン酸13(1.48g、5.94mmol)を入れた150mL丸底フラスコに、N2下にDCM(30mL)を加えて無色溶液を得た。これを冷却して0℃とし、N−ヒドロキシコハク酸アミド(1.0g、8.7mmol)およびEDC・HCl(1.37g、7.15mmol)を加えた。これを徐々にを昇温させて室温とした。18時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をEtOAcおよびDI水で処理した。有機層を分離し、DI水(3回)およびブラインで1回で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して所望の生成物14(1.91g、93%)を得て、それを次の段階に直接用いた。
75mL密閉管に、原料14(1.9g、5.5mmol)の、DMF(11mL)中溶液と、次にスルファミド(1.07g、11mmol)を加えた。混合物を加熱して90℃として16.5時間経過させ、冷却して室温とした後、粗混合物を濾過し、固体をDCMで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をDCMおよびDI水で処理した。水層を分離し、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで1回洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗取得物を、3%MeOH/DCMから5%から9%で溶離を行うSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物15を得た(0.74g、41%)。
パール水素化フラスコに、原料15(0.74g、2.26mmol)のMeOH(23mL)中溶液を加えた。これを真空とし、H2を充填した。次に、Pd/C(炭素担持10%品)0.24gを加えた。これを約0.34MPa(50psi)で2時間水素化した。次に、粗混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、粗アミン16(0.21g、48%)を無色油状物として得て、それを次の段階に直接用いた。
一般法Cに従って、DMF(20mL)中のCPI(0.59g、1.0mmol)、側鎖16(0.21g、1.1mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(52mg、0.05mmol)、P(OEt)3(59μL、0.33mmol)およびTsOH(97mg、0.5mmol)を16時間反応させて、TES生成物17(0.53g、79%)を明黄色ガラス状固体として得た。
一般法Eに従って、THF(17mL)およびDMF(5.6mL)中のTES化合物17(0.52g、0.78mmol)、Me4NF・4H2O(0.19g、1.17mmol)、AcOH(89μL、1.55mmol)を16.5時間反応させて、所望のOH生成物18(0.31g、72%)をオフホワイトガラス状固体として得た。
一般法Fに従って、IPA(8mL)、THF(20mL)、DI水(22mL)およびpH=6緩衝液(7mL)中のOH化合物18(0.31g、0.56mmol)、10%Pt/C(300mg)を5時間反応させて、所望の生成物19を得た(95mg、41%)。
(R)−ピロリジノール(43.56g、0.5mol)を脱水CH2Cl2(1リットル)に溶かし、氷浴で冷却して0℃とした。溶液に、Et3N(139.4mL、1.0mol)を加え、次にCH2Cl2(160mL)中の(Boc)2O(130.95g、0.6mol)を滴下し、0℃で撹拌を2時間維持した。Boc−保護の反応混合物に、追加のEt3N(139.4mL、1.0mol)を加え、次にMsCl(42.74mL、0.55mol)を滴下した。0℃で2時間後、それをH2O(500mL)で10分間処理し、分離し、水相をCH2Cl2で抽出した(300mLで2回)。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、N−Boc保護メシレート20を油状生成物として得た(123g、93%)。
メシレート20(19.8g、74.7mmol)のDMF(250mL)中溶液に、NaN3(7.28g、112mmol)を加え、95℃で20時間熟成させた。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に濃縮し、H2O(200mL)で処理し、CH2Cl2で抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアジド21を得た(14.4g、90%)。
アジド21(14.4g、68.1mmol)およびH2O(7.4mL、0.41mol)のTHF(200mL)中溶液を氷浴で冷却し、PPh3(35.73g、136.2mmol)を混合物に少量ずつ固体として加えた。添加後、反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、次に50℃まで予熱した油浴に浸した。5時間後、混合物を減圧下に濃縮し、H2O(100mL)およびCH2Cl2(100mL)で処理し、1N HClでpH2の酸性とした。混合物をDCMで洗浄し(100mLで3回)、水相を6N NaOHで処理してpH10とした。CH2Cl2で抽出した後(100mLで3回)、有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して所望のアミン22(12.16g、96%)を得て、それを次の段階に直接用いた。
アミン22(372mg、2mmol)の脱水CH2Cl2(20mL)中溶液を冷却して0℃とし、Et3N(558μL、4mmol)およびClCO2PNB(517mg、2.4mmol)を溶液に加えた。反応混合物を0℃で2時間熟成させ、それをH2O(20mL)で処理し、分離し、水層をCH2Cl2で抽出した(20mLで2回)。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカーバメート23を得た(0.35g、48%)。
TFA(1.1mL、14.4mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に0℃で、カーバメート23(0.35g、0.96mmol)を加えた。0℃で終夜後、混合物を濃縮し、ヘキサンと共留去し(5mLで3回)、高真空下に乾燥させて、脱Boc生成物をTFA塩として得た。TFA塩を飽和NaHCO3で中和し、5%メタノール/DCMで抽出して、化合物24を得た(0.21g、85%)。
一般法Aに従って、DMF(9mL)中のCPI(0.25g、0.42mmol)、側鎖24(0.11g、0.41mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(22mg、0.021mmol)およびP(OEt)3(24μL、0.14mmol)を4時間反応させて、所望のTES生成物25(0.26g、85%)を黄色油状物として得た。
一般法Eに従って、THF(8mL)およびDMF(2.7mL)中のTES化合物25(0.28g、0.38mmol)、Me4NF・4H2O(94mg、0.58mmol)、AcOH(43μL、0.75mmol)を16時間反応させて、所望のOH生成物26を得た(0.17g、71%)。
一般法Fに従って、IPA(4mL)、THF(8mL)、DI水(8mL)およびリン酸緩衝液(pH6、3mL)中のOH化合物26(0.17g、0.27mmol)、5%Pt/C(370mg)を8時間反応させて、所望の最終生成物27を得た(12mg、14%)。
アミン22(930mg、5mmol)の脱水CH2Cl2(50mL)中溶液を冷却して0℃とし、Et3N(1.4mL、10mmol)および無水酢酸(567μL、6mmol)を溶液に加え、ゆっくり昇温させて室温とした。終夜後、それをH2O(20mL)で処理し、分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出した(10mL)。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド28を得た(0.69g、60%)。
側鎖24合成と同様の手順を、Boc基の脱保護に用いて、所望のアミン29を収率86%で得た。
一般法Aに従って、DMF(25mL)中のCPI(0.74g、1.25mmol)、側鎖29(0.16g、1.25mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(65mg、0.063mmol)およびP(OEt)3(72μL、0.41mmol)を24.5時間反応させて、所望のTES生成物30を得た(0.27g、36%)。
一般法Eに従って、THF(10mL)およびDMF(2.5mL)中のTES化合物30(0.27g、0.45mmol)、Me4NF・4H2O(0.11g、0.68mmol)、AcOH(51μL、0.89mmol)を15.5時間反応させて、所望のOH生成物31を得た(0.14g、64%)。
一般法Fに従って、IPA(5mL)、THF(15mL)、DI水(10mL)および0.35Mリン酸緩衝液(pH6、4mL)中のOH化合物31(0.14g、0.29mmol)、10%Pt/C(140mg)を8時間反応させて、所望の最終生成物32を得た(36mg、36%)。
アミン22(1.3g、7mmol)の脱水THF(70mL)中溶液を冷却して0℃とし、トリフルオロ酢酸エチル(836μL、7mmol)を溶液に加え、0℃で終夜熟成させた。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド33を得た(0.28g、14%)。
側鎖24合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン34を収率83%でを得た。
一般法Aに従って、DMF(18mL)中のCPI(0.43g、0.73mmol)、側鎖34(0.13g、0.73mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(38mg、0.037mmol)およびP(OEt)3(42μL、0.24mmol)を42時間反応させて、所望のTES生成物35を得た(0.3g、63%)。
一般法Eに従って、THF(10mL)およびDMF(2.5mL)中のTES化合物35(0.3g、0.46mmol)、Me4NF・4H2O(0.11g、0.68mmol)、AcOH(52μL、0.89mmol)を15.5時間反応させて、所望のOH生成物36を得た(0.14g、56%)。
一般法Fに従って、IPA(5mL)、THF(10mL)、DI水(10mL)および0.35Mリン酸緩衝液(pH6、4mL)中のOH化合物36(0.14g、0.26mmol)、10%Pt/C(140mg)を8時間反応させて、所望の最終生成物37を得た(26mg、25%)。
メシレート20(1.33g、5mmol)および2M MeNH2のTHF中溶液(25mL、50mmol)を封管に入れ、95℃で60時間熟成させ、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミン38を得た(0.85g、85%)。
側鎖23合成と同様の手順を窒素原子の保護に用いて、所望のカーバメート39を収率93%で得た。
側鎖24合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン40を収率87%で得た。
一般法Aに従って、DMF(16mL)中のCPI(0.46g、0.78mmol)、側鎖40(0.22g、0.78mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(41mg、0.04mmol)およびP(OEt)3(45μL、0.26mmol)を24時間反応させて、所望のTES生成物41を得た(0.33g、56%)。
一般法Eに従って、THF(10mL)およびDMF(2.5mL)中のTES化合物41(0.33g、0.44mmol)、Me4NF・4H2O(0.11g、0.68mmol)、AcOH(50μL、0.87mmol)を16時間反応させて、所望のOH生成物42を得た(0.18g、64%)。
一般法Fに従って、IPA(5mL)、THF(10mL)、DI水(10mL)および0.35Mリン酸緩衝液(pH6、4mL)中のOH化合物42(0.21g、0.33mmol)、10%Pt/C(300mg)を8時間反応させて、所望の最終生成物43を得た(29mg、27%)。
側鎖38合成と同様の手順を用いて、所望のジメチルアミン43を収率64%で得た。
側鎖24合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン44をTFA塩として定量的収率で得た。
一般法Bに従って、DMF(23mL)中のCPI(0.77g、1.3mmol)、側鎖44(0.28g、1.3mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(68mg、0.066mmol)、P(OEt)3(75μL、0.43mmol)および2,6−ルチジン(0.3mL、2.58mmol)を74.5時間反応させて、OH生成物45を得た(0.17g、27%)。
一般法Fに従って、IPA(4mL)、THF(8mL)、DI水(8mL)および0.35Mリン酸緩衝液(pH=6、3mL)中のOH化合物45(0.12g、0.25mmol)、10%Pt/C(120mg)を7時間反応させて、所望の最終生成物46を得た(20mg、23%)。
一般法Cに従って、DMF(100mL)中のCPI(3.48g、5.89mmol)、3−アゼチジンカルボン酸アミド(0.59g、5.89mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(0.3g、0.29mmol)、P(OEt)3(0.34mL、1.95mmol)およびTsOH(0.56g、2.94mmol)を91時間反応させて、所望のTES生成物47を得た(1.03g、31%)。
一般法Eに従って、THF(30mL)およびDMF(10mL)中のTES化合物47(0.8g、1.4mmol)、Me4NF・4H2O(0.41g、2.5mmol)、AcOH(0.2mL、3.5mmol)を15.5時間反応させて、所望のOH生成物48を得た(0.35g、55%)。
一般法Fに従って、IPA(10mL)、THF(20mL)、DI水(20mL)および0.35Mリン酸緩衝液(pH6、8mL)中のOH化合物48(0.35g、1.18mmol)、5%Pt/C(300mg)を23時間反応させて、所望の最終生成物49を得た(107mg、43%)。
3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(10.96g、0.1mol)をH2O(20mL)およびCH2Cl2(200mL)に溶かし、氷浴で冷却して0℃とした。その溶液に、NaHCO3(8.4g、0.1mmol)を少量ずつ固体として加え、0℃で10分間熟成させた。その添加後、Et3N(20.9mL、0.15mol)を加え、次に(Boc)2O(24g、0.11mol)のCH2Cl2(30mL)中溶液を滴下し、撹拌を0℃で1時間維持した。反応混合物をH2O(200mL)で処理し、10分間撹拌し、分離した。水相をCH2Cl2(100mL)で2回抽出し、合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、高真空乾燥して、所望のカーバメート50を油状生成物として得た(粗収量19.3g、それ以上精製せずに次の段階に用いた。)。
カーバメート50(4.36g、25.2mmol)を脱水CH2Cl2(200mL)に溶かし、氷浴で冷却して0℃とした。その溶液に、Et3N(7mL、50.34mmol)を加え、次にMsCl(2.54mL、32.72mmol)を滴下した。0℃で2時間後、反応混合物をH2O(100mL)で処理し、10分間撹拌し、分離した。水相をCH2Cl2(50mL)で2回抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、高真空乾燥して、メシレート51を油状生成物として得た(粗収量6.38g、それ以上精製せずに次の段階に用いた。)。
側鎖21合成と同様の手順をアジド化に用いて、所望のアジド52を収率92%で得た。
側鎖22合成と同様の手順をアジドの還元に用いて、所望のアミン53を定量的収率で得た。
アミン53(0.69g、4.0mmol)を入れた200mLの乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、N2下に脱水1,4−ジオキサン(40mL)を加えて無色溶液を得た。スルファミド(0.77g、8.0mmol)を加えた。この混合物を、予熱しておいた油浴(85℃)に入れた。52時間加熱後、油浴を外した。粗混合物を減圧下に濃縮した。残留物をDI水およびDCMで処理した。水層を分離し、DCMで抽出した(5回)。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗取得物を1%から3%のMeOH/DCMで溶離を行うSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物54を得た(0.34g、34%)。
側鎖24合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン55をTFA塩として定量的収率で得た。
一般法Bに従って、DMF(23mL)中のCPI(0.80g、1.35mmol)、側鎖55(0.38g、1.35mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(70mg、0.068mmol)、P(OEt)3(78μL、0.45mmol)および2,6−ルチジン(0.31mL、2.67mmol)を73時間反応させて、所望のTES生成物56を得た(0.24g、29%)。
一般法Eに従って、THF(10mL)およびDMF(3mL)中のTES化合物56(0.24g、0.38mmol)、Me4NF・4H2O(0.11g、0.68mmol)、AcOH(56μL、0.98mmol)を18.5時間反応させて、所望のOH生成物57を得た(0.17g、87%)。
一般法Fに従って、IPA(4.5mL)、THF(9mL)、DI水(9mL)および0.35Mリン酸緩衝液(pH6、4mL)中のOH化合物57(0.17g、0.33mmol)、5%Pt/C(270mg)を8時間反応させて、所望の最終生成物58を得た(19mg、15%)。
米国特許公開2005−020519およびWO2005/123069A02に記載の方法に従って、N,N′−ビス−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−S−メチルイソチオ尿素59を合成した。化合物22(18.7g、100mmol)のTHF(1リットル)中溶液にメチルイソチオ尿素59(39.05g、80mmol)を加え、室温で終夜熟成させ、濃縮して体積を約200mLに減量した。残留物をMeOH(200mL)で磨砕し、再度濃縮して約200mLに減量した(磨砕および濃縮を2回繰り返した。)。沈殿固体を濾過し、MeOH(50mL)で2回洗浄し、終夜真空乾燥して、所望のグアニジン60(40g、80%)を白色固体として得た。
TFA(52.1mL、677mmol)のCH2Cl2(250mL)中溶液に0℃で、グアニジン60(28.25g、45.13mmol)を固体として加え、反応混合物を0℃で終夜熟成させ、それを濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。分画を回収し、濃縮し、EtOAc(50mL)で2回磨砕した。沈殿固体を濾過によって回収し、ケーキをEtOAc(30mL)で2回洗浄し、高真空下に乾燥させて、所望のアミンTFA塩61(20g、70%)を白色固体として得た。
脱気したDMF(20mL)に、Pd2(dba)3−CHCl3(76mg、0.073mmol)および亜リン酸トリエチル(78μL、0.454mmol)を加え、室温で深黄色溶液が形成されるまで触媒を混合した。その触媒溶液に、CPI(400mg、0.67mmol)、アミンTFA塩61(350mg、0.58mmol)および2,6−ルチジン(200μL、2.96mmol)を加え、得られた混合物を室温で2日間撹拌した。減圧下に濃縮後、混合物を65%酢酸エチル/ヘキサンで精製して、62および63の1:1混合物(670mg)を得た。混合物をTHFおよびDMF(15mL/5mL)に溶かし、次に酢酸(200μL、3.5mmol)およびMe4NF・4H2O(200mg、1.2mmol)を4℃で加えた。終夜撹拌後、混合物を飽和NaHCO3で反応停止し、DCMで2回抽出した。抽出液を無水MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。濃縮液をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なアルコール63を得た(420mg、2段階で86%)。
一般法Fに従って、IPA(5mL)、THF(10mL)および0.35Mリン酸緩衝液(pH6、10mL)中のOH化合物63(0.37g、0.438mmol)、5%Pt/C(270mg)を7時間反応させて、所望の最終生成物64を得た(25mg、16.3%)。
アミン62(1.39g、1.45mmol)のTHF(7mL)中溶液に、MeI 350μL(5.62mmol)を加0℃でえ、昇温させて室温とした。3日後、それを濃縮し、飽和ブラインで洗浄して対アニオンを交換した。抽出液を無水MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。濃縮物を10%MeOH/DCMを用いてシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、4級アミン塩65を得た(1g、収率49%)。
一般法Eに従って、THF(15mL)およびDMF(5mL)中のTES化合物65(1.0g、1.0mmol)、Me4NF・4H2O(0.25g、1.5mmol)、AcOH(200μL、3.5mmol)を終夜反応させて、所望のOH生成物66を得た(0.40g、45%)。
一般法Gに従って、THF(10mL)および0.35Mリン酸緩衝液(pH6、20mL)中のOH化合物66(0.18g、0.201mmol)、亜鉛末(2.77g)を7時間反応させて、所望の最終生成物67を得た(9mg、12.3%)。
側鎖54合成と同様の手順を置換反応に用いて、所望のスルホンアミド68を収率24%で得た。
側鎖24合成と同様の手順をBoc基の脱保護に用いて、所望のアミン69をTFA塩として定量的収率で得た。
カルバペネム63の合成と同様の手順(カップリングおよび脱保護)を用いて、所望のカルバペネム71を2段階で収率42%で得た。
一般法Fに従って、IPA(6mL)、THF(12mL)および0.35Mリン酸緩衝液(pH6、12mL)中のOH化合物71(0.23g、0.438mmol)、5%Pt/C(270mg)を7時間反応させて、所望の最終生成物72を得た(30mg、18%)。
化合物22(0.8g、4.3mmol)の脱水CH2Cl2(40mL)中溶液を冷却して0℃とし、DIEA(1.5mL、8.6mmol)およびClCO2Ph(630μL、5mmol)を溶液に加え、ゆっくり昇温させて室温とした。終夜後、混合物をH2O(20mL)で処理し、分離し、CH2Cl2(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカーバメート73を得た(1.2g、91%)。
カーバメート73(918mg、3mmol)およびNH3 30mL(7M MeOH中溶液、210mmol)を封管に入れ、90℃で60時間熟成させた。冷却して室温とした後、反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAcで磨砕した(10mLで5回)。沈殿固体を濾過によって回収し、ケーキをCH2Cl2(5mL)で2回洗浄し、高真空下に乾燥させて、所望の尿素74を得た(0.547g、80%)。
側鎖24合成と同様の手順をBoc基の脱保護に用いて、所望のアミン75をTFA塩として定量的収率で得た。
一般法Aに従って、DMF(20mL)中のCPI(0.59g、1.0mmol)、側鎖75(0.243g、1.0mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(76mg、0.073mmol)およびP(OEt)3(78μL、0.454mmol)を終夜反応させて、所望のTES生成物76を得た(0.30g、50%)。
一般法EをTES基の脱保護に用いて、所望のOH化合物77を収率85%で得た。
一般法Fを、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基の脱保護に用いて、所望の最終生成物78を収率33%で得た。
化合物22(1.12g、6mmol)の脱水CH3CN(20mL)中溶液を冷却して0℃とし、Et3N(1.4mL、10mmol)、次にブロモアセトアミド(0.69g、5mmol)を反応混合物に加え、終夜にわたり徐々に昇温させて室温とした。溶媒除去後、残留物をH2O(20mL)およびCH2Cl2(50mL)で処理し、分離した。水層をCH2Cl2(20mL)によって2回抽出し、合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のモノアルキル化生成物79を得た(0.55g、45%)。
側鎖24合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン80をTFA塩として定量的収率で得た。
一般法Bに従って、DMF(20mL)中のCPI(0.59g、1.0mmol)、側鎖80(0.30g、2.1mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(76mg、0.073mmol)、P(OEt)3(78μL、0.454mmol)および2,6−ルチジン(0.232mL、2.0mmol)を4時間反応させて、所望のカップリング生成物81を得た(0.30g、49%)。
一般法EをTES基の脱保護に用いて、所望のOH化合物82を収率49%で得た。
一般法Fをp−ニトロベンジルオキシカルボニル基の脱保護に用いて、所望の最終生成物83を収率16%で得た。
側鎖60合成と同様の手順をグアニジン化に用いて、所望のグアニジン85を収率70%で得た。
側鎖61合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン86をTFA塩として収率60%で得た。
THF/トルエン混合溶媒(1/10比)中のルチジン塩基に代えてDIEAを用いた以外は、カルバペネム63の合成と同様の手順(カップリングおよび脱保護)を用いて、所望のカルバペネム87を2段階で収率44%で得た。
一般法Hに従って、IPA(5mL)、THF(12mL)、DI水(6mL)およびpH6緩衝液(4mL)中のOH化合物87(200mg、0.24mmol)、5%Pt/C(280mg)を0.5時間反応させて、所望の最終生成物88を得た(30mg、37%)。
側鎖23合成と同様の手順を窒素原子の保護に用いて、所望のカーバメート89を収率98%で得た。
側鎖61合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン90をTFA塩として収率92%で得た。
一般的カップリング方法Dに従って、所望のTES化合物91を収率67%で合成した。
TES基の脱離の一般手順(方法E)に従って、所望のOH化合物92を収率81%で合成した。
PNB基の脱離の一般手順(方法G)に従って、所望の最終生成物92を収率22%で合成した。
側鎖3合成と同様の手順を、メシレート基の置換反応に用いて、所望のニトリル化合物93を収率73%で得た。
LAH(1.22g、32.1mmol)のエーテル(15mL)中溶液に、氷浴でニトリル化合物93(2.5g、12.8mmol)のエーテル(15mL)中溶液を加えた。0℃で終夜後、それを25%NaOHで反応停止し、エーテルで3回抽出した。抽出液を無水MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗94(1.56g、61%)をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。
側鎖60合成と同様の手順をグアニジン化に用いて、所望のグアニジン95を収率82%で得た。
側鎖24合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン96をTFA塩として定量的収率で得た。
一般的カップリング方法Bに従って、所望のTES化合物97を収率42%で合成した。
TES基の脱離の一般手順(方法E)に従って、所望のOH化合物98を収率77%で合成した。
PNB基の脱離の一般手順(方法F)に従って、所望の最終生成物99を収率15%で合成した。
S−メチルイソチオ尿素ヘミサルフェート(10g、71.9mmol)および炭酸ナトリウム(35g、330mmol)のDCM(75mL)中スラリーに、水(15mL)を室温でゆっくり加え、次にメタンスルホニルクロライド(5.56mL、71.8mmol)を滴下した。室温で終夜後、液体を傾斜法で除去し、固体をDCMで抽出した。合わせた有機層を10%クエン酸水溶液で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濃縮して、白色固体100を得た(6g、50%)。
側鎖23合成と同様の手順を窒素原子の保護に用いて、所望の生成物101を収率85%で得た。
側鎖60合成と同様の手順をグアニジン化に用いて、所望のグアニジン102を収率52%で得た。
側鎖61合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン103をTFA塩として定量的収率で得た。
カルバペネム63の合成と同様の手順(カップリングおよび脱保護)を用いて、所望のOH化合物105を2段階で収率56%で得た。
PNB基の脱離の一般手順(方法F)に従って、所望の最終生成物106を収率33%で合成した。
イソ−S−メチルチオ尿素HI塩(5.7g、21.9mmol)のDCM(100mL)中懸濁液混合物に、NaOH(0.1N)220mLを0℃で加えた。その混合物に、pHを10より上に維持しながら、クロルギ酸p−ニトロベンジル(4.96g、23mmol)のDCM(20mL)および1.0N NaOH(23mL)中溶液を同時に滴下した。混合物を終夜で徐々に昇温させて室温とし、DCMで抽出し、濃縮して、白色固体106を得た(2.9g、43%)。
側鎖60合成と同様の手順をグアニジン化に用いて、所望のグアニジン107を収率37%で得た。
側鎖61合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン108をTFA塩として収率92%で得た。
カルバペネム63の合成と同様の手順(カップリングおよび脱保護)を用いて、所望のOH化合物110を2段階で収率29%で得た。
PNB基の脱離の一般手順(方法F)に従って、所望の最終生成物111を収率18%で合成した。
(5)−3−ピロリジンカルボキサミド9の製造について記載のもの(図式3および4)と同様の合成方法を用いて、(R)−3−ピロリジンカルボキサミド112を製造した。アミド112を、(S)−3−ヒドロキシピロリジンHCl塩から収率49%(5段階)で得た。
Pdカップリング反応について記載の一般法Aを用いて、化合物113を収率64%で得た。
TES基の脱離について記載の一般法Eを用いて、化合物114を収率89%で製造した。
THF、IPAおよび0.25Mリン酸緩衝液溶液(pH7)を用い、一般法Fについて記載のものと同様の手順に従って、最終生成物115を収率76%で得た。
エステル14(0.693g、2.0mmol)のTHF(20mL)中溶液を0℃で撹拌しながら、それに2.0M Me2NH/THF溶液を滴下した。得られた溶液を徐々に昇温させて室温とし、撹拌を終夜続けた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をDCMおよびDI水で処理した。水層を分離し、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗取得物をDCM/MeOHの勾配を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド116を得た(0.486g、88%)。
標準的な水素化分解的Cbz−脱保護で、アミン117を定量的収率で得た。
Pdカップリング反応について記載の一般法Aを用いて、所望のカップリング生成物118を収率60%で得た。
一般法Eを用いて化合物118におけるTES基を脱離させて、OH−化合物119を収率63%で得た。
THF、IPAおよび0.25Mリン酸緩衝液溶液(pH7)中で水素化を行い、一般法Fを用いて、化合物119におけるPNB基を脱離させて、所望の生成物120を収率62%で得た。
Boc保護ニトリル93(3.93g、20.0mmol)を濃HCl(20mL)に溶かした。得られた溶液を100℃で3時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去した。残留物を高真空下に乾燥させ、アセトン(50mL)および水(50mL)の混合液に溶かした。得られた溶液を冷却して0℃とし、固体としてのNa2CO3(6.36g、60.0mmol)、次に(Boc)2O(4.80g、22.0mmol)でゆっくり処理した。反応混合物を撹拌し、終夜で昇温させて室温とした。次に、アセトンを減圧下に除去し、水溶液を6N HClでpH1の酸性とし、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、所望の酸121を得た(3.49g、81%)。
Cbz−保護類縁体14(図式3)について記載のものと同様の手順を用いて、化合物122を収率74%で製造した。
化合物116の製造について図式23に記載の手順に従って、アミド123を定量的収率で合成した。
化合物123(0.685g、3.0mmol)を冷4M HCl/ジオキサン(10.0mL)で処理した。反応混合物を0℃で3時間撹拌した(TLCによってモニタリング)。所望のアミン124のHCl塩が反応混合物から徐々に白色固体として沈殿し、それを濾過し、新鮮なジオキサン、次にジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた(0.384g、定量的収率)。
一般法Aを用いるCPI中間体と遊離アミン124とのPdカップリング反応によって、化合物125を収率29%で合成した。
一般法Eを用い、化合物125からTES基を脱離させて、OH−化合物126を収率81%で得た。
THF、IPAおよび0.25Mリン酸緩衝液pH7.0を用い、一般法Fについて記載のものと同様の手順によって、最終生成物127を収率69%で得た。
酸121(0.646g、3.0mmol)の脱水DCM(50mL)中溶液に、1.0M DCCのDCM中溶液(4.5mL、0.928g、4.5mmol)を加え、次にメタンスルホンアミド(0.285g、3.0mmol)およびDMAP(0.366g、3.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた沈殿を濾過によって除去した。濾液を減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物128を収率52%で得た。
前述のようなTFAを用いた標準的なBoc−脱保護手順で、所望のアミンのTFA塩129を収率92%で製造し、次の段階に用いた。
Pdカップリング反応の一般法Bによって、TES−脱保護生成物131とともに収率48%で所望のTES保護生成物130を得た(収率21%)。
TES生成物を一般法Eを用いて脱保護して、化合物131を収率93%で得た。
一般法Fを用いて、最終生成物132を収率68%で得た。
化合物13(0.400g、1.6mmol)を脱水ACN(20mL)に溶かし、冷却して0℃とした。得られた溶液に、グリシンアミド塩酸塩(0.230g、2.08mmol)、EDCIxHCl(0.461g、2.4mmol)、HOBt(0.324g、2.4mmol)およびDIEA(0.836mL、4.8mmol)を加え、反応混合物をN2雰囲気下に室温で24時間撹拌した。次に、溶液を減圧下に溶媒留去した。残留物をEtOAcに溶かし、1M HClおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、勾配でのDCM/MeOHで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド133を得た(0.480g、98%)。
標準的な水素化分解的Cbz−脱保護で、相当するアミン134を定量的収率で得た。
一般法Aを用いて、収率28%で所望のカップリング生成物135を製造した。
TES化合物135を一般法Eを用いて脱保護して、収率61%で化合物136を得た。
一般法Fについて記載のものと同様の手順を用いて、最終の所望生成物137を収率55%で得た。
1,4−ジオキサン(10mL)を、グアニジン塩酸塩(0.96g、10.0mmol)およびNaOH(0.80g、20.0mmol)のH2O(10mL)中溶液に加え、得られた混合物を冷却して0℃とした。次に、クロルギ酸4−ニトロベンジル(1.66g、7.7mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)中溶液を、高撹拌下に0から5℃でゆっくり加えた。室温でさらに10時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮して最初の体積の1/3とし、EtOAcで3回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および減圧下での溶媒除去後に、純粋なモノ保護グアニジン138(1.56g、85%)を得た。
冷温の酸121(0.646g、3.0mmol)の脱水DCM(60mL)中溶液に、グアニジン138(0.929g、3.9mmol)、EDCIxHCl(0.863g、4.5mmol)およびDMAP(0.586g、4.8mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下に撹拌し、昇温させた。24時間後、減圧下に溶媒留去した。残留物をEtOAcに溶かし、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物139を収率70%で得た。
標準的なTFA脱保護で、化合物140を収率91%で得た。
Pdカップリング反応についての一般法Bによって、TES−保護生成物141(26%)とTES−脱保護生成物142(40%)との混合物を得た。
TES生成物を、一般法Eを用いて脱保護して、追加量の化合物142を収率94%で得た。
一般法Fについて記載のものと類似の手順を用いて、最終生成物143を収率61%で得た。
Pdカップリング反応について記載の一般法Aを用いることで、化合物144を収率82%で合成した。
一般法Eを用いて化合物144におけるTES基を外すことで、生成物145を収率54%で得た。
一般法Fに記載のものと同様の手順を用いて、最終生成物146を収率64%で得た。
(S)−3−アミノピロリジン22の製造について図式6に記載の手順に従って、(S)−3−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を(R)−3−アミノピロリジン147に収率91%(4段階)で変換した。
アミン147をPNB基で保護して、化合物148を収率79%で得た。
標準的なBoc−脱保護手順によって、ピロリジン149を収率87%で得た。
Pdカップリング反応についての一般法Bによって、少量のTES−保護生成物とともに、脱TES化合物150を主要生成物として得た(収率54%)。
一般法Fを用い、最終生成物151を収率29%で得た。
(R)−1−Boc−3−アミノピロリジン147のPNB−保護S−メチルイソチオ尿素59との反応によって、グアニジン152を収率93%で得た。
TFAを用いたBoc−脱保護の標準的な手順によって、所望のアミン153を得て、収率98%でTFA塩として単離した。
Pdカップリング反応についての一般法Bによって、TES−保護生成物154(収率28%)と脱−TES生成物155(収率46%)の混合物を得た。
一般法Eを用いてTES生成物を脱保護して、OH生成物155を収率94%で得た。
一般法Fを用い、所望の最終生成物156を収率35%で得た。
(S)−1−Boc−3−アミノピロリジン(6.15g、33.0mmol)の脱水DCM(60mL)中溶液を冷却し、それにN2雰囲気下に0℃でDIEA(7.5mL、42.9mmol)を加え、次にブロモアセチルクロライド(3.3mL、39.6mmol)を滴下した。反応混合物を昇温させ、撹拌を室温で24時間続けた。次に、混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して粗取得物を得て、それを勾配のヘキサン/EtOAcで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物157を収率80%で得た(8.1g)。
化合物157(6.0g、19.53mmol)のMeOH(110mL)中溶液にNaI(8.78g、58.6mmol)および28%NH4OH水溶液(110mL)を加えた。得られた混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を、ACNで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物158 4.6g(96.8%)を得た。
化合物158(0.730g、3.0mmol)のジオキサン(20mL)中溶液にスルファミド(0.577g、6.0mmol)を加えた。得られた混合物を還流下に撹拌した。反応進行をTLCによってモニタリングした。反応が完結したら、混合物を冷却し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcで処理し、不溶物を再度濾去した。濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、溶離液として勾配でのDCM/MeOHを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物159を収率56%で得た(0.542g)。
4M HCl/ジオキサンを用いるBoc−脱保護についての標準的な手順と、次に塩基による遊離アミンの放出によって、所望のアミン160を収率89%で得た。
Pdカップリング反応についての一般法Bによって、所望の生成物161を収率41%で得た。
化合物161(0.32g、0.46mmol)をTHF(15mL)およびIPA(4mL)に溶かし、冷却して0℃とした。次に、0.06NHCl溶液を徐々に加えて、pH値を2.4に維持した。得られた混合物を0℃で熟成させた。反応完了後、反応混合物を0.25Mリン酸ナトリウム緩衝液pH7.0(10mL)で中和し、10分間撹拌し、EtOAcで処理した。分離後、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、勾配のDCM/MeOHで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のOH化合物162を収率60%で得た。
PNB保護基の脱離についての一般法Fによって、所望の最終生成物163を収率64%で得た。
59を用いた標準的なグアニジン化反応によって、所望の生成物164を収率52%で得た。
標準的なBoc−脱保護手順に従って、ピロリジン165を収率88%で製造した。
Pdカップリング反応の一般法Aによって、生成物166を収率71%で得た。
0.06N HClを用いたTES保護基脱離の一般法(図式33の段階6に記載)によってOH−生成物を得て、それをそれ以上単離や精製を行わずに、次の段階であるPNB−脱保護(一般法Fに記載)に用いて、所望の最終生成物167を収率20%で得た。
3−ピロリン(4.68g、67.8mmol)のCH2Cl2(100mL)中溶液に0℃で、Et3N(14.2mL、102mmol)を加え、次に(Boc)2O(16.28g、74.6mol)のCH2Cl2(25mL)中溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温で15時間撹拌し多。次に、反応混合物をH2Oで処理し、分離した。CH2Cl2で2回抽出後、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、化合物168を得た(粗生成物12.2g)。
Boc−保護ピロリン168(粗生成物12.2g、67.8mmol)をCH2Cl2(200mL)に溶かし、m−CPBA(最大純度77%、22.56g、101mmol)を少量ずつ加えた。混合物を室温で3日間撹拌後、沈殿を濾過し、濾液を6N NaOHで処理してpH約9とし、分液後、水相をCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、ヘキサン−EtOAc(7:3から1:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油状物169を得た(7.93g、2段階で収率66%)。
密閉式肉厚リアクターに入れたエポキシド169(6.48g、35mmol)の28%NH4OH(70mL)およびMeOH(70mL)混合液中溶液を65℃で40時間経過させた。次に、混合物を冷却して室温とし、溶媒を留去した。得られた油状ラセミ混合物(±)−170(7.70g)を、それ以上精製せずに次の段階に直接用いた。
ヒドロキシルアミン(±)−170(粗生成物7.70g、35mmol)のTHF(250mL)中溶液に、ビス−PNB保護されたメチルチオ尿素グアニジン59(15.37g、31.5mmol)を加え、反応混合物を室温で4日間熟成させ、濃縮した。残留物をMeOH−CH2Cl2(2:98から5:95)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、(±)−171(15.33g、収率80%)を白色固体として得た。
CH2Cl2(150mL)を入れた500mLフラスコを氷浴で冷却し、それにTFA(17.3mL、0.23mol)、次に固体としての化合物(±)−171(9.03g、15mmol)を加えた。反応混合物を0℃で終夜熟成させ、減圧下に濃縮した。濃縮物をヘキサンおよび脱水Et2Oで洗浄して、TFA塩(±)−172(8.68g)を得た。
一般法Dに従って、THF/トルエン(10/90mL)中のCPI(1.8g、3.0mmol)、側鎖172(1.85g、3.0mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(199mg、0.192mmol)およびP(OEt)3(203μL、1.18mmol)を終夜反応させて、所望のTES生成物173(3S,4S)(極性が低い方の異性体:1.3g、45%)および174(3R,4R)(極性が高い方の異性体:1.38g、48%)を得た。
一般法Eに従って、THF(20mL)およびIPA(5mL)中のTES化合物173(3S,4S)(1.3g、1.35mmol)、Me4NF・4H2O(0.40g、2.42mmol)、AcOH(350μL、5.83mmol)を24時間反応させて、所望のOH生成物175(3S,4S)を得た(1.0g、85%)。
一般法Hに従って、IPA(5mL)、THF(12mL)、DI水(4mL)およびpH=6緩衝液(6mL)中のOH化合物175(3S,4S)(0.44g、0.50mmol)、5%Pt/C(300mg)を0.5時間反応させ、所望の生成物176(3S,4S)を得た(60mg、31%)。
一般法Eに従って、THF(20mL)およびIPA(5mL)中のTES化合物174(3R,4R)(1.38g、1.44mmol)、Me4NF・4H2O(0.36g、2.18mmol)、AcOH(343μL、5.72mmol)を24時間反応させて、所望のOH生成物177(3R,4R)を得た(1.14g、91%)。
一般法Hに従って、IPA(5mL)、THF(12mL)、DI水(6mL)およびpH=6緩衝液(4mL)中のOH化合物177(3R,4R)(0.50g、0.57mmol)、5%Pt/C(400mg)を0.5時間反応させて、所望の生成物176(3R,4R)を得た(75mg、35%)。
エポキシド169(4.0g、21.6mmol)の脱水DMSO(20mL)中溶液に、KCN(2.8g、43.2mmol)を加え、反応混合物を90℃で4日間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機相を分離し、ブラインで再度洗浄し、無水MgSO4で脱水した。濃縮後、粗取得物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1:1)によって精製して、所望の化合物179(2.0g、48%)を無色油状物として得た。
93(2.80g、14.2mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.98g、28.4mmol)および炭酸カリウム(3.92g、28.4mmol)の純粋エタノール(50mL)中溶液を還流下に3時間加熱し、室温で終夜撹拌し、濾過した。濾液の留去および溶離液として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、180a 2.50g(78%)を泡状物として得た。
180a(2.10g、10.5mmol)、無水酢酸(1.98mL、21mmol)、Pd/C(5%、210mg)および酢酸(0.5mL)のエタノール(100mL)中混合物を、パール水素化装置で水素(約0.34MPa(50psi))下に15時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、濾液を溶媒留去して乾固させた。残留物を脱水エタノール(50mL)およびトルエン(50mL)の混合液に溶かし、溶媒留去して乾固させた。この工程を3回繰り返し、粗アミジン残留物をそれ以上精製せずに用いた。
トリフルオロ酢酸(5.0mL)のCH2Cl2(20mL)中溶液を撹拌下に冷却し(0℃)、それに化合物181a(1.60g、4.23mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を窒素下に2時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、CH2Cl2:MeOH(7:3)を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トリフルオロ酢酸塩182a(1.5g、92%)を泡状物として得た。
一般法Dに従って、THF/トルエン(3/25mL)中のCPI(524mg、0.89mmol)、側鎖182a(360mg、0.89mmol)、DIEA(154mL、0.89mmol)Pd2(dba)3CHCl3(83.5mg、0.081mmol)およびP(OEt)3(87μL、0.51mmol)を5時間反応させて、所望のTES生成物183aを得た(0.3g、44%)。
一般法Eに従って、THF(20mL)およびIPA(5mL)中のTES化合物183a(0.6g、0.79mmol)、Me4NF・4H2O(0.36g、2.18mmol)、AcOH(300μL、5.00mmol)を24時間反応させて、所望のOH生成物184aを得た(270mg、53%)。
一般法Hに従って、IPA(5mL)、THF(12mL)、DI水(10mL)中のOH化合物184a(0.27g、0.42mmol)、5%Pt/C(400mg)を0.5時間反応させて、所望の生成物185aを得た(35mg、25%)。
MIC(最小阻害濃度)を、NCCLS(米国臨床研究所規格委員会)方法2000.好気的に増殖する細菌に関する希釈抗菌物質感受性試験法(M7−A5、vol.20、No.2)によって求めた。抗菌物質感受性を求める寒天希釈法をミュラー−ヒントン寒天を用いて実施した。接種装置を用いて104 CFU/スポットの最終接種材料を塗布した。ブロス希釈試験を、96ウェルプレートで、5×105 CFU/ウェルで実施した。ストレプトコッカスの感受性を、5%ヒツジ血液を補充したミュラー−ヒントン寒天によって求めた。アッセイはいずれも、ATCC(American Type Culture Collection, Rockville, MD)から入手可能な記載の対照菌種を用いて実施した。グラム陰性菌に対するある種の化合物の抗菌物質感受性試験結果を表1に示す。
本願は、2010年6月18日出願の米国仮特許出願第61/356398号への優先権を主張するものである。
Claims (35)
- 下記式Iの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
nは0、1または2であり;
Xは、−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
Zは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。] - 下記式IIの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
Xは、−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
Zは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。] - 下記式IIIの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
Xは、−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
Zは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。] - 下記式IVの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
nは0、1または2であり;
Xは、−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
Zは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。] - 下記式Vの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
Xは、−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
Zは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。] - 下記式VIの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
Xは、−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
Zは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。] - Z置換基およびX−Y置換基が互いに関してトランス配置にある請求項6に記載の化合物。
- Zがヒドロキシルである請求項7に記載の化合物。
- mが0であり、YがNRR′であり、RがHであり、R′がC(=NR)NR2である請求項8に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項2に記載の化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項3に記載の化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項4に記載の化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項5に記載の化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項6に記載の化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項10に記載の化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項11に記載の化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 少なくとも一つの別の抗菌剤をさらに含む請求項12から19のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 別の抗菌剤がβ−ラクタマーゼ阻害薬である請求項20に記載の医薬組成物。
- 宿主における細菌感染の治療方法であって、場合により医薬として許容される担体または希釈剤中、下記式Iの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療量を投与する段階を含む前記方法。
R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
nは0、1または2であり;
Xは、−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
Zは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。] - 宿主における細菌感染の治療方法であって、場合により医薬として許容される担体または希釈剤中、下記式IIの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療量を投与する段階を含む前記方法。
R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
Xは、−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
Zは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。] - 宿主における細菌感染の治療方法であって、場合により医薬として許容される担体または希釈剤中、下記式IIIの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療量を投与する段階を含む前記方法。
R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
Xは、−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
Zは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。] - 宿主における細菌感染の治療方法であって、場合により医薬として許容される担体または希釈剤中、下記式IVの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療量を投与する段階を含む前記方法。
R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
nは0、1または2であり;
Xは、−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
Zは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。] - 宿主における細菌感染の治療方法であって、場合により医薬として許容される担体または希釈剤中、下記式Vの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療量を投与する段階を含む前記方法。
R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
Xは、−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
Zは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。] - 宿主における細菌感染の治療方法であって、下記式VIの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療量を投与する段階を含む前記方法。
R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;
Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;
Xは、−(CR2)m−または−C(=O)−であり;
mは0、1または2であり;
YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;
各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;
R′は、H、アルキル、NR2;C(=O)R;SO2R;SO2NR2;C(=NR)NR2;C(=O)NR2;CR2C(=O)NR2;C(=NR)R;C(=NR)NRSO2R;C(=NR)NRC(=O)R;C(=O)CR2NRSO2NR2;またはC(=O)CR2NRC(=NR)NR2であり;および
Zは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。] - 宿主がヒトである、請求項22から29のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 化合物を、経口投与、非経口投与、静脈投与、経皮投与、皮下投与または局所投与する、請求項22から29のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 細菌感染がグラム陰性菌を原因とするものである、請求項22から29のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 細菌感染が、薬剤耐性または多剤耐性の細菌感染である、請求項22から29のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 化合物を、別の抗菌剤と併用または交互使用で投与する、請求項22から29のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 他の抗菌剤がβ−ラクタマーゼ阻害薬である、請求項34に記載の方法。
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