KR101862041B1 - 그람음성 활성을 갖는 카바페넴 항균제 - Google Patents

그람음성 활성을 갖는 카바페넴 항균제 Download PDF

Info

Publication number
KR101862041B1
KR101862041B1 KR1020137001340A KR20137001340A KR101862041B1 KR 101862041 B1 KR101862041 B1 KR 101862041B1 KR 1020137001340 A KR1020137001340 A KR 1020137001340A KR 20137001340 A KR20137001340 A KR 20137001340A KR 101862041 B1 KR101862041 B1 KR 101862041B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
nmr
mhz
mmol
Prior art date
Application number
KR1020137001340A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140018831A (ko
Inventor
최우백
김동일
에와 그루스제크카-코와릭
주형열
슈앙페이 리우
슐리 마오
융펑 리
Original Assignee
포브 신세시스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 포브 신세시스 filed Critical 포브 신세시스
Publication of KR20140018831A publication Critical patent/KR20140018831A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101862041B1 publication Critical patent/KR101862041B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 세균 감염 치료에 유용한 β-메틸 카바페넴 화합물 및 약물학적 조성물 및 이러한 화합물 및/또는 조성물을 이용하여 이러한 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 유효량의 카바페넴 화합물 또는 이의 염 및/또는 프로드러그를 이러한 치료가 필요한 숙주에 투여하는 것을 포함한다.

Description

그람음성 활성을 갖는 카바페넴 항균제 {CARBAPENEM ANTIBACTERIALS WITH GRAM-NEGATIVE ACTIVITY}
본 출원은 신규 카바페넴 화합물 및 이의 염, 유효량의 상기 화합물로 그람음성 세균감염을 치료하는 방법 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
지난 40년간 전 세계적으로 감염성 질병을 치료하기 위하여 항생제 사용이 급격히 증가해 왔다. 1954년 미국에서만 2백만 파운드의 항생제가 생산되었다. 오늘날, 그 수치는 5천만 파운드를 넘어섰다. 질병관리본부(CDC)에 따르면, 사람들은 해마다 2억 3천 5백만 도스(dose)를 소비한다.
항생제의 광범위한 오남용은 항생제 내성을 만연하게 하였고 심각한 공중 보건 문제를 낳았다. 항생제 내성은 감염을 유발하는 세균이 그 감염을 중단시키기 위해 사용하는 항생제에 의해 죽지 않을 때 생긴다. 그 세균은 살아남아 증식을 거듭하여 더 심각한 피해를 유발한다. 예를 들어, 세균 Staphylococous aureus은 병원발생 감염의 주원인인데, 예전에는 항생제 반코마이신(vancomycin)에 잘 반응하였다. 그러나, 최근에는 많은 S. aureus 균주가 반코마이신에 내성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 또한, 결핵과 같은 일부 전염병으로 인한 사망율이 증가하기 시작했는데, 이는 부분적으로 항생제에 대한 세균의 내성의 증가 때문이다.
항생제는 세균감염을 치료하기 위해 사용된다. 현재, 그들의 작용기작에 따라 분류된 여러 유형의 항생제가 사용되고 있다. 알려진 유형의 항생제는, 예를 들어, 세포벽 합성저해제, 세포막 저해제, 단백질 합성저해제 및 DNA 또는 RNA에 결합하거나 그들의 합성에 영향을 미치는 저해제를 포함한다.
일반적으로 β-락탐 항생제와 같은 세포벽 합성저해제는 박테리아의 펩티도글리칸 합성의 일부 단계를 저해한다. 일반적으로 페니실린이 내성이 없는 streptococcus, gonococcus 및 staphylococcus에 효과적이다. 아목사실린 및 암피실린은 그람음성균에 대해 넓은 스펙트럼을 갖는다. 일반적으로 세팔로스포린이 그람음성균에 대하여, 그리고 외과적 예방에 있어서 페니실린을 대체하여 사용된다. 일반적으로 모노박탐계 항생제가 알러지가 있는 사람들을 치료하는데 유용하다.
예를 들어, The Physician 's Desk Reference (PDR), Medical Economics Company (Montvale, NJ), (53rd Ed.), 1999; Mayo Medical Center Formulary, Unabridged Version, Mayo Clinic (Rochester, MN), January 1998; Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, (11th Ed.), Merck & Co., Inc. (Rahway, NJ), 1989; University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide, http://www.medsch.wisc.edu/clinsci/5amcg/amcg.html; Introduction on the Use of the Antibiotics Guideline, of Specific Antibiotic Classes, Thomas Jefferson University, http://jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/antibiotics_guide/intro.html; 및 거기에 인용된 레퍼런스에 세균관련 질병 및 장애 치료에 사용하기 적합한 많은 항생제가 알려져 있다.
처음 분리된 카바페넴은 하기 티에나마이신(thienamycin)인데, 이는 Streptomyces cattleya로부터 분리되었으며(U.S. Patent No. 3,950,357), Pseudomonas spp.에 대한 효능을 포함하는 강한 항균 활성 및 β-락타마아제 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다(Kahan, J.S., et al, J. Antibiot., 32, pp. 1-12 (1979); Bodey, G.P., et al, Antimicrob. Agents Chemother., 15, pp. 518-521 (1979)). 그로부터 얼마 후 비대칭 전합성(asymmetric total synthesis) 뿐만 아니라(Salzmann, T.N., et al, J. Am. Chem. Soc. 102, pp. 6161-6163 (1980)), 티에나마이신의 라세미체 합성이 Merck에 의해 보고되었다(Johnston, D.B.R., et al, J. Am. Chem. Soc, 100, pp. 313-315 (1978); Bouffard, F.A., et al, J. Org. Chem., 45, 1130-1 142 (1980)). 그러나, 이 분자,
Figure 112013004920777-pct00001
의 핵 및 아미노-함유 측쇄는 화학적 불안정성을 증가시킨다. Bacillus 균주, Xanthomonas, Pseudomonas, 및 Bacteroides 균주에 존재하는 아연-활성화된 β-락타마아제에 의해 가수분해될 가능성뿐만 아니라(Saino, Y., et al, Antimicrob. Agents Chemother., 22, pp. 564-570 (1982); Yotsujii, A., et al, Antimicrob. Agents Chemother., 24, pp. 925-929 (1983)), 또 다른 티에나마이신 분자의 시스테아민(cysteamine)의 일차 아민에 의해 1개의 티에나마이신 분자의 아제티디논(β-락탐)이 분자내 가아민 분해(aminolysis)되는 것과 관련된 화학적 안정성 문제는, 티에나마이신을 치료제 후보물질로 사용하는 것을 포기하도록 한다.
티에나마이신과 관련된 문제들의 결과로, 이미페넴(imipenem)으로 알려진 N-포름이미도일 티에나마이신이 합성되었다(Leanza, W.J., et al., J. Med. Chem., 22, pp. 1435-1436 (1979)). 이 화합물은 2' 측쇄에 보다 염기성인 아미딘 관능기를 갖는데, 이는 생리적 pH에서 양성자화되어, 또 다른 이미페넴 분자에 대한 친핵체성 공격이 개시되는 것을 방지한다:
Figure 112013004920777-pct00002
이미페넴
그러나, 시험 대상의 비뇨기로부터 회수가 잘 되지 않는데, 이로부터 이 화합물이 포유동물의 β-락타마아제, 신장의 디하이드로펩티다아제-Ⅰ(DHP-Ⅰ)에 안정하지 않다는 것이 드러났다(Shimada, J., et al., Drugs Exp Clin Res., 20, pp. 241-245 (1994)). 따라서, DHP-Ⅰ에 의한 가수분해 및 분해를 방지하기 위해, 화합물 실라스타틴(cilastatin)을 공동-투여용으로 개발하였다; 이러한 병용 요법이 현재 상표명 Primaxin®(Merck Frosst Std)으로 처방되고 있다.
카바페넴이 신장의 디하이드로펩티다아제에 의해 파괴되는 문제에 대응하여, 카바페넴계 항생제인 메로페넴(meropenem, SM7338, 하기 기재)이 개발되었다(Edwards, J.R., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 33, pp. 215-222 (1989); Neu, H.C., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 33, pp. 1009-1018 (1989) 참조):
Figure 112013004920777-pct00003
메로페넴
이 화합물은 많은 그람음성균에 활성을 나타낸다는 것이 밝혀져 있다. 현재 이 약제는 복강내 감염 및 세균성 뇌수막염의 치료에 있어서, 정맥 주입용으로 처방되고 있다(Merrem® Ⅳ; AstraZeneca).
카바페넴계 에르타페넴(ertapenem, 예전의 MK-0826; Cunha, B.A., Drugs of Today, 38, pp. 195-213 (2002))은 메티실린-내성(methicillin-resistant) staphylococci에 대해 잠재성을 가진 최초의 카바페넴 그룹이며, 이는 지효성이고 비경구 투여될 수 있다고 알려져 있다(Shah, P.M., et al, J. Antimicrob. Chemother., 52, pp. 538-542 (2003); Aldridge, K. E., Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 44(2), pp. 181-6 (2002)). 에르타페넴은 단일 제제로서, 정맥 또는 근육내 경로를 통해 투여되기에도 적합하다(Legua, P., et al, Clin. Therapeut., 24, pp. 434-444 (2002); Majumdar, A.K., et al, Antimicrob. Agents Chemother., 46, pp. 3506-3511 (2002)). 에르타페넴은 미국(2001년 11월)과 유럽(2002년 4월) 모두에서 법적 승인을 받았다.
융합된 피라졸 고리 시스템을 갖는 카바페넴이 Lederle Ltd.(일본)에 의해 개발되었는데, 이의 카바페넴 골격 1-β 위치에 메틸 라디칼이 도입되어 있다(미국 특허 번호, 4,866,171). 보고된 바에 따르면, 이러한 구조적 변경으로 인해 비아페넴(biapenem)이 신장 디하이드로펩티다아제에 의해 가수분해되지 않으므로 디하이드로펩티다아제 저해제를 공동 투여할 필요가 없어졌다.
보다 최근에는, (R)-1-하이드록시메틸-메틸아미노프로필 그룹을 갖는 신규의 주사가능한 1-β-메틸 카바페넴 항생제가 넓은 스펙트럼 및 강한 항균 활성을 나타나며(BO-2727), 항슈도모나스 활성을 보유한다고 보고되었다(Nakagawa, S., et al, Antimicrob. Agents Chemother., 37, pp. 2756-2759 (1993); Hazumi, N., et al, Antimicrob. Agents Chemother., 39, pp. 702-706 (1995)).
Figure 112013004920777-pct00004
BO-2727
그람음성균 및 그람양성균에 대한 잠재적인 항균 활성을 갖는 티에나마이신이 발견된 이후, 티에나마이신과 유사한 카바페넴 유도체를 합성하기 위한 대한 연구가 폭넓게 진행되어 왔다. 그 결과, 2-측쇄로서의 4-하이드록시-프롤린으로부터 유래한 치환기를 갖는 카바페넴 유도체가 항균 활성을 나타내며, 의약, 또는 항균 활성을 보유하는 화합물의 중간체로 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
1-β-메틸 카바페넴 항생제가 특히 넓은 스펙트럼의 그람음성 및 그람양성균 감염을 치료할 수 있다고 알려져 있다. 다음 예를 참조할 수 있다: 미국 특허번호 4,962, 103; 미국 특허번호 4,933,333; 미국 특허번호 4,943,569; 미국 특허번호 5, 122,604; 미국 특허번호 5,034,384 및 미국 특허번호 5,011,832.
Merck & Co.의 미국 특허번호 6,255,300은 특정 카바페넴 항균제를 기재하고 있는데, 여기서 카바페넴 핵은 메틸-산소 결합을 통해 연결된 요오도-페닐로 치환되어 있다. 상기 특허는 이들 화합물이 그람양성균 감염 치료에 유용하다고 설명한다. 이와 유사하게, 미국 특허번호 6,310,055는 할로겐이 알콕시 불포화 그룹을 통해 연결되어 치환된 방향족 측쇄가 있는 카바페넴 화합물을 제공한다.
Merck & Co.의 유럽 공개번호 0 292 191은 항생제로 유용한 특정 2-(치환된 메틸)-1-알킬카바페넴 화합물을 기재하고 있다.
또한, Merck & Co.의 미국 특허번호 6,399,597은 특정 약제내성 세균감염 치료에 유용하다고 주장되는 특정 나프토설탐(naphtosultam) 화합물을 기재하고 있다.
또한, FOB Synthesis, Inc.사의 미국 특허번호 7,683,049는 그람음성균 감염의 치료용 특정 β-메틸 카바페넴 화합물을 기재하고 있다.
세균감염과 관련된 약제내성 문제 때문에, 신규 항균제에 대한 요구가 계속 존재한다.
따라서, 효과적인 항균제로서 신규 β-메틸화합물 카바페넴을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 또 다른 목표는 그람음성균, 임의로 약제내성 및/또는 다약제내성 세균을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 하기 화학식 Ⅰ의 카바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그가 설명된다:
Figure 112013004920777-pct00005
화학식 (Ⅰ)
상기 식에서,
R1 및 R2은 각각 독립적으로 H 또는 알킬으로부터 선택되고;
P는 H, OH, 할로겐, 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 -(CR2)m- 또는 -C(=0)-이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 CN, OR, SR' 또는 NRR'이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R'은 H, 알킬, NR2; C(=0)R; S02R; S02NR2; C(=NR)NR2; C(=0)NR2; CR2C(=0)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRS02R; C(=NR)NRC(=0)R; C(=0)CR2NRS02NR2; 또는 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2이고;
Z는 H, 알킬, 할로, CN, OR, SR' 또는 NRR'이다.
또 다른 구체예에서, 하기 화학식 Ⅳ의 카바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그가 설명된다:
Figure 112013004920777-pct00006
화학식 (Ⅳ)
상기 식에서,
R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
P는 H, OH, 할로겐, 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고;
X는 -(CR2)m- 또는 -C(=0)-이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 CN, OR, SR' 또는 NRR'이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R'은 H, 알킬, NR2; C(=0)R; S02R; S02NR2; C(=NR)NR2; C(=0)NR2; CR2C(=0)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRS02R; C(=NR)NRC(=0)R; C(=0)CR2NRS02NR2; 또는 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2이고;
Z는 H, 알킬, 할로, CN, OR, SR' 또는 NRR'이다.
또 다른 구체예에서, 하기 화학식 Ⅵ의 카바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그가 설명된다:
Figure 112013004920777-pct00007
(Ⅵ)
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
P는 H, OH, 할로겐, 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고;
X는 -(CR2)m- 또는 -C(=0)-이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 CN, OR, SR' 또는 NRR'이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R'은 H, 알킬, NR2; C(=0)R; S02R; S02NR2; C(=NR)NR2; C(=0)NR2; CR2C(=0)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRS02R; C(=NR)NRC(=0)R; C(=0)CR2NRS02NR2; 또는 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2이고;
Z는 H, 알킬, 할로, CN, OR, SR' 또는 NRR'이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물을 설명한다:
Figure 112013004920777-pct00008
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물을 설명한다:
Figure 112013004920777-pct00009
또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드러그를 포함하는, 임의로 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 갖는 약학적 조성물을 제공한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드러그를 하나 이상의 기타 항균제와 결합하여 포함하는, 임의로 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 갖는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드러그의 치료량을 임의로 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 중에 담지시켜 투여하는 것을 포함하는, 숙주, 전형적으로는 동물, 가장 전형적으로는 사람에 있어서의 세균감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
이와 별개의 구체예에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드러그의 치료량을 기타 항균제와 병용 또는 교번하여, 임의로 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 중에 담지시켜 투여하는 것을 포함하는, 숙주 내 세균감염의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
하나의 주된 구체예에서, 세균감염은 그람음성균으로 인한 것이다. 또 다른 구체예에서, 세균감염은 약제내성 및/또는 다약제내성 그람음성균으로 인한 것이다.
또한, 본 발명은 의학적 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 및 세균감염, 특히 그람음성균 감염의 치료를 위한 의약을, 단독으로 또는 기타 제제와 결합하여 제조하는데 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명은 카바페넴 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그, 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 그람음성균 감염의 치료 또는 예방에 있어서 그들을 사용하는 방법을 제공한다.
정의
본 명세서에서 사용된 넘버링 체계(numbering system)는 아래 정리되어 있다. 여기서, 카바페넴 핵의 넘버링은 해당 기술분야의 표준을 따랐다(Tiraby, G., et al, Biochem J, 276 (pt. 1), pp. 269-270 (1991) 참조).
Figure 112013004920777-pct00010
본 원에서 제시된 범위들은 모두 그 범위의 각 요소를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "C1 내지 C4" 알킬은 독립적으로 C1, C2, C3 및 C4 알킬 그룹을 포함한다. 이러한 범위가 기재된 경우, 각각의 요소들이 고려되었으며 단지 편의를 위해 그와 같이 범위를 기재하였다.
일반적으로, 화합물, 조성물 및 방법이 다양한 성분 또는 단계를 "포함하는"의 것으로 기재되어 있어도, 그 화합물, 조성물 및 방법은 또한 다양한 성분 또는 단계로 "필수적으로 구성되"거나 "구성될" 수 있다.
본 원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 달리 지시되지 않는 한, 포화된 직선형, 분지형, 또는 싸이클릭, 1차, 2차, 또는 3차 C1 내지 C10 탄화수소를 포함한다. 상기 용어는 치환 및 비치환된 알킬 그룹 모두를 포함한다. 알킬 그룹이 치환될 수 있는 모이어티는 하이드록실, 할로(F, Cl, Br, I), 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는데, 이들은 보호되지 않거나, 아니면 필요할 경우, 예를 들어, 본 원에 레퍼런스로 결합된 「Greene, et al, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991」에 교시된 바와 같이, 당업자에게 알려진 방법으로 보호된다. 알킬 그룹이 알킬 그룹으로 치환된다고 말해지는 경우, 이는 "분지된 알킬 그룹"과 상호교환적으로 사용된다. 알킬 및/또는 치환된 알킬의 특정 예는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 싸이클로프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 싸이클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 싸이클로헥실, 싸이클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 및 2,3-디메틸부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 달리 지시되지 않는 한, C1 내지 C4의 포화된 직선형, 분지형, 또는 적절한 경우, 싸이클릭(예를 들어, 싸이클로프로필) 알킬 그룹을 의미하는데, 포화 및 불포화된 형태 모두를 포함한다. 본 출원에서 달리 언급되지 않는 한, 알킬이 적당한 모이어티인 경우, 저급 알킬이 전형적이다. 이와 유사하게, 알킬 또는 저급 알킬이 적당한 모이어티인 경우, 비치환된 알킬 또는 저급 알킬이 전형적이다.
싸이클로알킬은 탄소 원자들 사이에 교대형(alternating) 또는 공진형(resonating) 이중 결합이 없는, 3 내지 15의 탄소 원자를 함유하는 알킬종이다. 이는 1 내지 4개의 고리를 함유할 수 있으며, 이들은 융합되어 있다.
용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 직선형, 분지형 또는 싸이클릭 하이드로카본 라디칼이다. 알케닐 그룹의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 및 싸이클로헥세닐을 포함한다.
용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 직선형, 분지형 하이드로카본 라디칼이다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함한다.
"알콕시"는, 본 원에 기재된 바와 같이, 아릴 그룹이 임의로 치환된, C1-C4 알킬-O-를 포함한다.
용어 "알킬아미노" 또는 "아릴아미노"는 각각 하나 또는 두 개의 알킬 또는 아릴 치환기를 갖는 아미노그룹을 의미한다.
"아릴"은 융합된 고리, 예를 들어, 나프틸, 페난트레닐, 등만 아니라, 방향족 고리, 예를 들어, 페닐, 치환된 페닐, 비페닐, 등을 의미한다. 그러므로, 아릴 그룹은 적어도 6개의 원자를 갖는 적어도 하나의 고리를 함유하는데, 이러한 고리가 5개까지 존재할 수 있고, 거기에 원자가 22개까지 함유될 수 있으며, 인접한 탄소 원자 또는 적당한 헤테로원자 간에 교대형 (공진형) 이중 결합을 갖는다. 전형적인 아릴 그룹은 페닐, 나프틸 및 페난트레닐이다. 이 용어는 치환되거나 비치환된 모이어티 모두를 포함한다.
아릴 그룹은 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있는데, 이들은 보호되지 않거나, 아니면 필요한 경우 당업자에게 알려진 바와 같이, 「Greene, et al, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991」에 교시되어 있는 바와 같이 보호될 수 있다. 전형적인 치환된 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "알카릴" 또는 "알킬아릴"은 아릴 치환기를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬 치환기를 갖는 아릴 그룹을 의미한다.
본 원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 고리에 적어도 하나의 황, 산소, 질소 또는 인을 포함하는 방향족 그룹을 의미한다. 헤테로아릴 또는 헤테로방향족 화합물은 적어도 하나의 헤테로원자, O, S 또는 N을 함유하는, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노싸이클릭 방향족 하이드로카본 그룹, 또는 8 내지 10개의 원자를 갖는 비싸이클릭 방향족 그룹을 포함하는데, 여기서, 탄소 또는 질소 원자가 부착 지점에 존재하며, 하나, 둘 또는 세 개의 추가적인 탄소 원자가 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체된다. 이러한 유형의 예는 피롤, 피리딘, 옥사졸, 티아졸 및 옥사진이다. 추가적인 질소 원자가 1차 질소 및 산소 또는 황과 함께 존재할 수 있는데, 예를 들어, 티아디아졸을 생성시킨다. 그 예는 다음을 포함한다:
Figure 112013004920777-pct00011
피롤(피롤릴) 이미다졸(이미다졸릴) 티아졸(티아졸릴)
Figure 112013004920777-pct00012
옥사졸(옥사졸릴) 푸란(푸릴) 티오펜(티에닐)
Figure 112013004920777-pct00013
티아졸(티아졸릴) 피라졸(피라졸릴) 이속사졸(이속사졸릴)
Figure 112013004920777-pct00014
이소티아졸(이소티아졸릴) 피리딘(피리디닐) 피라진(피라지닐)
Figure 112013004920777-pct00015
피리다진(피리다지닐) 피리미딘(피리미디닐)
Figure 112013004920777-pct00016
트리아진(트리아지닐)
헤테로아릴 또는 헤테로방향족 그룹은 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복실 유도체, 아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로싸이클릭 또는 헤테로아릴 그룹의 관능기 산소 또는 질소 그룹은 필요하거나 원하는 대로 보호될 수 있다. 적합한 보호기는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 t-부틸-디페닐실릴, 트리틸 또는 치환된 트리틸, 알킬 그룹, 아세틸 및 프로피오닐과 같은 아실 그룹, 메탄설포닐, 및 p-톨루에닐설포닐을 포함한다.
"헤테로아릴륨"은 4차 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 그룹을 의미하므로, 양전하를 띤다. 그 예는 다음과 같다:
Figure 112013004920777-pct00017
Figure 112013004920777-pct00018
Figure 112013004920777-pct00019
Figure 112013004920777-pct00020
Figure 112013004920777-pct00021
하나 이상의 추가적인 질소 원자를 포함하는 고리에서 특정 질소 원자에 전하가 나타나는 경우, 전하 공진(charge resonance)의 발생을 통하여 고리에서 상이한 질소 원자에 전하가 존재할 수 있다고 이해된다.
Figure 112013004920777-pct00022
및
Figure 112013004920777-pct00023
용어 "헤테로싸이클로알킬"은 고리의 탄소 원자 중 하나가 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되는 싸이클로알킬 그룹(비방향족)을 의미하는데, 여기서, 추가적인 탄소 원자가 3개까지 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다.
용어 "4차 질소" 및 "양전하"는 4가 양전하 질소 원자를 의미하는데, 그 예는 헤테로아릴륨(예를 들어, N-메틸-피리디늄), 테트라알킬암모늄 그룹(예를 들어, 테트라메틸암모늄)의 양전하 질소, 생리학적 pH에서 프로톤화된 염기질소, 등을 포함한다. 그러므로, 양전하 그룹은 생리학적 pH에서 프로톤화된 염기질소뿐만 아니라, 양전하 질소를 함유하는 그룹을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 독립적으로 선택된 산소, 황, 질소, 인, 및 셀레늄을 의미한다.
본 원에서 사용된 바와 같이, 할로겐 및 "할로"는 브로민, 클로린, 플루오린 및 아이오딘을 포함한다.
용어 아실은 에스테르 그룹의 비-카보닐 모이어티가, 직선형, 분지형 또는 싸이클릭 알킬 또는 저급 알킬, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬, 벤질을 포함하는 아랄킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬, 임의로 할로겐으로 치환된 페닐을 포함하는 아릴, C1 내지 C4 알킬 또는 C1 또는 C4 알콕시, 메탄설포닐을 포함하는 알킬 또는 아랄킬 설포닐과 같은 설포네이트 에스테르, 모노, 디 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시트리틸, 치환된 벤질, 트리알킬실릴(예를 들어, 디메틸-t-부틸실릴) 또는 디페닐메틸실릴로부터 선택되는 카복시산 에스테르를 의미한다. 에스테르의 아릴 그룹은 전형적으로 페닐 그룹을 포함한다. 용어 "저급 아실"은 비-카보닐 모이어티가 저급 알킬인 아실 그룹을 의미한다.
"카복실레이트 음이온"은 음전하 그룹 -COOH를 의미한다.
"구아니디닐"은 H2NC(NH)NH-를 의미한다.
"카바미미도일"은 H2NC(NH)-를 의미한다.
"우레이도"는 H2NC(O)NH-를 의미한다.
그룹이 "임의로 단절된(optionally interrupted)" 경우, 이는 하나 이상의 단절된 모이어티가 결합되어 포함되어 있고, 뿐만 아니라, 그 모이어티는 사슬의 어느 한쪽 또는 양쪽 말단에 위치한다. 그러므로, 이는 그 그룹을 종결시키는 것도 포함한다.
그룹이 "치환된" 경우, 달리 지시되지 않는 한, 이는 그 그룹이 거기에 1 내지 4개의 치환기를 함유하고 있다는 것을 의미한다. R, Ra, Rb 및 Rc에 관하여, 알킬 그룹으로 가능한 치환기는 Rd 값으로부터 선택된다. 많은 다양한 그룹이 임의로 4개의 Ri 그룹으로 치환된다. Re, Rf 및 Rg에 관하여, 이들 변수가 치환된 알킬을 나타내는 경우, 거기에서 가능한 치환기는 Ri 값으로부터 선택된다.
관능기 그룹이 "보호된" 경우, 이는 그 그룹이 그 보호된 자리에서 원하지 않는 부반응을 막기 위하여 변경된 형태로 존재하는 것을 의미하고, 달리 정의되지 않는 한, 또 다른 반응을 방지하거나 다른 목적을 이루기 위해 산소, 질소, 또는 인 원자가 추가되는 것을 의미한다. 본 발명의 카바페넴 화합물 중 일부에 있어서, M은 쉽게 제거가능한 카복실 그룹이고, 또는 P는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실을 의미한다. 이러한 보호기는 합성 과정 중 하이드록실 또는 카복실 그룹을 보호하기 위한 목적으로 차단하기 위하여 사용되고, 그 분자의 남아있는 부분을 절단하거나 다른 파괴를 유발하지 않는 과정을 통하여 쉽게 제거가능하다. 이러한 과정은 화학적 또는 효소적 가수분해, 온화한 조건 하에서의 화학적 환원 또는 산화제의 처리, 전이금속 촉매 및 친핵체의 처리 및 촉매적 탈수소화반응을 포함한다.
다양한 산소 및 질소 보호기는 유기 합성 분야의 당업자에게 알려져 있다. 본 발명의 화합물에 대한 적당한 보호기는 해당 기술 분야의 기술 수준 및 표준적인 텍스트, 예를 들어, 「Greene, T. W. and Wuts, P. M., Protective Groups in Organic Synthesis. 3rd Ed., Wiley, New York (1991)」을 고려할 때, 본 출원으로부터 인식될 것이다. 카복실 보호기의 예는 알릴, 벤즈하이드릴, 2-나프틸메틸, 벤질(Bn), t-부틸디메틸실릴(TBDMS)과 같은 실릴, 페나실, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-메톡시페닐, p-니트로벤질, 4-피리딜메틸 및 t-부틸을 포함한다. 적당한 C-6 하이드록시에틸 보호기의 예는 트리에틸실릴(TES), t-부틸디메틸실릴(TBDMS), o-니트로벤질옥시카보닐(ONB), p-니트로벤질옥시카보닐(PNB), 벤질옥시카보닐(CBz), 알릴옥시카보닐(Alloc), t-부틸옥시카보닐(Boc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐(Troc) 등을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는 에스테르, 염 또는 수화물"은 본 발명의 화합물의 염, 에스테르 및 수화된 형태를 의미하고, 이것이 약사에게 의미하는 것은 분명하다, 즉, 실질적으로 독성이 없으며, 식미, 흡수, 분배, 대사 및 배설과 같은 상기 화합물의 약물동태학적 특성에 유리한 효과를 미칠 수 있는 것들을 말한다. 또한, 선택에 있어서 중요한 기타 요소는 원료 물질의 비용, 결정화의 용이성, 수율, 안정성, 용해도, 생산된 벌크 약의 흡습성 및 흐름성이다.
"약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물(parent compound)의 원하는 생물학적 활성을 보유하며, 원하지 않는 독성 효과를 부여하지 않는 염을 포함한다. 이들 염은 -COOM 형태를 취할 수 있는데, M은 양전하인데, 이는 반대이온에 의해 균형을 맞춘다. 이들은 소듐, 포타슘, NH4 +, 마그네슘, 아연, 암모늄과 같은 양이온, 또는 테트라메틸암모늄, 테트라부틸암모늄, 클로린, 트리에틸하이드로암모늄, 메글루민, 트리에탄올하이드로암모늄과 같은 알킬암모늄 양이온, 칼슘, 및 스페르민 및 스페르미딘과 같은 칼슘 폴리아민과 함께 형성된 염을 포함한다. 또한, 이들은 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드와 같은 원소의 음이온으로부터 형성된 염을 포함할 수 있다. 또한, 이들은 산 추가 염, 예를 들어, 무기 또는 유기산으로부터 유도된 염을 포함할 수 있다. 이들 염에 포함된 것은 다음과 같다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르브산, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 싸이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글루콘산, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 질산, 옥살레이트, 팔미트산, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 인산, 피크레이트, 피발레이트, 폴리갈락투론산; 폴리글루탐산, 프로피오네이트, p-톨루엔설폰산, 숙시네이트, 황산, 탄닌산, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트.
용어 "프로드러그"는 동물에게 투여하는 경우, 생리학적 조건 하에서 본 발명의 화합물, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 에스테르로 전환되는 화합물을 포함한다.
약학적으로 허용되는 에스테르는 의약 화학자에게 쉽게 이해되는 것들로서, 예를 들어, 미국 특허번호 4,309,438에서 상세히 기재된 것들을 포함한다. 이러한 약학적으로 허용되는 에스테르에 포함되는 것들은 생리 조건 하에서 가수분해되는 것으로서, 피발로일옥시메틸, 아세트옥시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸과 같은 것들이다. 또한, "생물불안정성 에스테르"로 알려진 것들도 존재하는데, 이는 생물학적으로 가수분해될 수 있다. 생물불안정성 에스테르의 예는 M이 알콕시알킬, 알킬카보닐옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬, 싸이클로알콕시알킬, 알케닐옥시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 알킬티오알킬, 싸이클로알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 아릴티오알킬 또는 알킬티오아릴 그룹을 의미하는 화합물을 포함한다. 이들 그룹은 그의 알킬 또는 아릴 부분에서 아실 또는 할로 그룹으로 치환될 수 있다. 다음의 M 종들은 생물불안정성 에스테르를 형성하는 모이어티의 예이다: 아세트옥시메틸, 1-아세트옥시에틸, 1-아세트옥시프로필, 피발로일옥시메틸, 1-이소프로필옥시카보닐옥시에틸, 1-싸이클로헥실옥시카보닐옥시에틸, 프탈리딜 및 (2-옥소 메틸-1,3-디옥솔레닐)메틸.
용어 "숙주"는 본 원에서 사용된 바와 같이, 세포주 및 동물을 포함하여, 박테리아가 증식할 수 있는 단세포 또는 다세포 유기체를 의미한다. 이와 달리, 숙주는, 본 발명의 화합물에 의해서 증식 및/또는 기능이 변경될 수 있는 세균 입자의 일부를 포함하고 있을 수 있다. 용어 숙주는 감염된 세포, 세균의 전체 또는 일부로 감염된 세포 및, (침팬지를 포함한) 영장류와 같은 동물을 의미하고, 하나의 구체예에서, 숙주는 사람이다. 또한, 본 발명은 수의적으로 활용될 수 있다.
용어 "치료"는 본 원에서 사용된 바와 같이, 임상적 결과를 포함하여, 이롭거나 원하는 결과를 얻기 위한 시도를 포함하는데, 여기에는, 증상의 경감, 병변의 범위 경감, 질병 상태의 안정화(즉, 악화 방지), 질병 확산의 예방, 질병 발생 또는 재발의 예방 또는 감소, 질병 진행의 지연 또는 늦춤, 질병 또는 증상 발생 정도의 감소가 포함된다. 본 원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항균 유효량(anti-bacterially effective amount)"은 세균 감염을 치료하기 유효량을 의미한다.
본 발명의 화합물
하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다:
Figure 112013004920777-pct00024
화학식 Ⅰ
상기 식에서,
R1 및 R2은 각각 독립적으로 H 또는 알킬으로부터 선택되고;
P는 H, OH, 할로겐, 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 -(CR2)m- 또는 -C(=0)-이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 CN, OR, SR' 또는 NRR'이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R'은 H, 알킬, NR2; C(=0)R; S02R; S02NR2; C(=NR)NR2; C(=0)NR2; CR2C(=0)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRS02R; C(=NR)NRC(=0)R; C(=0)CR2NRS02NR2; 또는 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2이고;
Z는 H, 알킬, 할로, CN, OR, SR' 또는 NRR'이다.
하나의 구체예에서, R1은 H이다. 하나의 구체예에서, R1은 알킬, 예를 들어 CH3이다. 하나의 구체예에서, R2는 H이다. 하나의 구체예에서, R2는 알킬, 예를 들어 CH3이다, 하나의 구체예에서, R1 및 R2은 모두 알킬, 예를 들어 CH3이다.
하나의 구체예에서, P는 H이다, 하나의 구체예에서, P는 OH이다. 하나의 구체예에서, P는 할로겐이다. 하나의 구체예에서, P는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이다. 특정 구체예에서, P는 OH 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이다.
하나의 구체예에서, n은 0이다. 하나의 구체예에서, n은 1이다. 또 다른 구체예에서, n은 2이다. 하나의 구체예에서, n은 1 또는 2이다. 하나의 구체예에서, n은 0이 아니다.
하나의 구체예에서, X는 -(CR2)m-이다. 하나의 하위구체예에서(subembodiment), m은 0이다. 또 다른 하위구체예에서, m은 1이다. 또 다른 하위구체예에서, m은 2이다. 하나의 구체예에서, X는 -C(=O)-이다.
하나의 구체예에서, 적어도 하나의 R은 H이다. 하나의 구체예에서, 적어도 2개의 R은 H이다. 하나의 구체예에서, 적어도 하나의 R은 알킬, 예를 들어 CH3, CH2CH3 또는 CH2CH2CH3이다. 하나의 구체예에서, 적어도 하나의 R은 할로알킬, 예를 들어 CF3이다.
하나의 구체예에서, Y는 CN이다. 또 다른 구체예에서, Y는 OR이다. 특정 구체예에서, Y는 OH이다. 하나의 구체예에서, Y는 SR', 예를 들어 SH 또는 S(알킬)이다. 하나의 구체예에서, Y는 SR'이고 R'은 C(=NR)NR2, 예를 들어, C(=NH)NH2, C(=NCH3)NH2, C(=NCH3)NHCH3, C(=NCH3)N(CH3)2, C(=NR)NH(CH3), 또는 C(=NCF3)NH2이다. 하나의 구체예에서, Y는 NRR'이다. 하나의 하위구체예에서, Y는 NHR'이다. 또 다른 하위구체예에서, Y는 N(알킬)R', 예를 들어 N(CH3)R'이다.
하나의 구체예에서, R'은 H이다. 하나의 구체예에서, R'은 알킬, 예를 들어 CH3이다. 하나의 구체예에서, R'은 NR2, 예를 들어, NH2, NHR, NHCH3, or N(CH3)2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)R, 예를 들어 C(=0)CH3 또는 C(=0)CF3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 SO2R, 예를 들어 S02CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 SO2NR2, 예를 들어 SO2NH2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=NR)NR2, 예를 들어 C(=NH)NH2, C(=NCH3)NH2, C(=NCH3)NHCH3, C(=NCH3)N(CH3)2, C(=NR)NH(CH3), 또는 C(=NCF3)NH2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)NR2, 예를 들어 C(=0)NH2, C(=0)NHR, C(=0)NHCH3 또는 C(=0)N(CH3)2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=NR)R, 예를 들어 C(=NH)H, C(=NH)R 또는 C(=NH)CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=NR)NRS02R, 예를 들어 C(=NH)NHS02H, C(=NH)NHS02R, 또는 C(=NH)NHS02CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=NR)NRC(=0)R, 예를 들어 C(=NH)NHC(=0)R 또는 C(=NH)NHC(=0)CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)CR2NRS02NR2, 예를 들어 C(=0)CH2NHS02NR2, C(=0)CH2NHS02NH2, 또는 C(=0)CH2NHS02N(CH3)2이다. 또 다른 구체예에서, R'는 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2, 예를 들어, C(=0)CH2NHC(=NH)NR2, C(=0)CH2NHC(=NH)NH2 또는 C(=0)CH2NHC(=NH)N(CH3)2이다.
특정 구체예에서, Y는 CN, NR2, SC(=NR)NR2, C(=0)NR2; C(=0)NRS02R; C(=0)NRS02NR2; NRC(=NR)NR2; NRS02NR2; NRC(0)NR2; NRCR2C(0)NR2; NRCR(=NR); CR2NRC(=NR)NR2; NRC(=NR)NRS02R; NRC(=NR)NRC(0)R; C(0)NRCR2C(0)NR2; C(0)NRC(=NR)NR2; OR; NRC(0)CR2NRS02NR2; 또는 NRC(0)CR2NRC(=NR)NR2이다.
하나의 구체예에서, Z는 H이다. 또 다른 구체예에서, Z는 알킬이다. 하나의 구체예에서, Z는 CN이다. 또 다른 구체예에서, Z는 할로이다. 특정 구체예에서, Z는 OR, 예를 들어 OH이다. 하나의 구체예에서, Z 는 SR', 예를 들어 SH 또는 S(알킬)이다. 하나의 구체예에서, Z는 NRR'이다. 하나의 하위구체예에서, Z는 NHR'이다. 또 다른 하위구체예에서, Z는 N(알킬)R', 예를 들어 N(CH3)R'이다.
하나의 구체예에서, R1은 알킬이고; R2는 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 0, 1 또는 2이고; m은 0이고; Y는 -CN이다. 또 다른 구체예에서, R1은 알킬이고; R2은 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 0, 1 또는 2이고; m은 0이고; Y는 OR이다. 또 다른 구체예에서, R1은 알킬이고; R2는 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 0, 1 또는 2이고; m은 0 또는 1이고; Y는 NRR'이다.
하나의 구체예에서, Y가 CN인 경우, X는 -C(=O)-가 아니다. 또 다른 구체예에서, R1은 알킬이고; R2은 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 0, 1 또는 2이고; X는 -C(=0)-이고; Y는 OR이다. 또 다른 구체예에 있어서, R1은 알킬이고; R2는 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 0, 1 또는 2이고; X은 -C(=0)-이고; Y는 NRR'이다.
하나의 구체예에 있어서, R1은 알킬이고; R2는 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 1 또는 2이고; m은 0이고; Y는 -CN이다. 또 다른 구체예에서, R1은 알킬이고; R2는 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n는 1 또는 2이고; m는 0이고; Y는 OR이다. 또 다른 구체예에서, R1은 알킬이고; R2는 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 1 또는 2이고; m은 0 또는 1이고; Y는 NRR'이다. 하나의 구체예에서, R1은 알킬이고; R2는 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 1 또는 2이고; X는 -C(=0)-이고; Y은 OR이다. 또 다른 구체예에서, R1은 알킬이고; R2는 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 1 또는 2이고; X는 -C(=0)-이고; Y는 NRR'이다.
하나의 구체예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 화학식의 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112013004920777-pct00025
Figure 112013004920777-pct00026
Figure 112013004920777-pct00027
Figure 112013004920777-pct00028
Figure 112013004920777-pct00029
Figure 112013004920777-pct00030
Figure 112013004920777-pct00031
Figure 112013004920777-pct00032
Figure 112013004920777-pct00033
Figure 112013004920777-pct00034
Figure 112013004920777-pct00035
Figure 112013004920777-pct00036
Figure 112013004920777-pct00037
Figure 112013004920777-pct00038
Figure 112013004920777-pct00039
및
Figure 112013004920777-pct00040

하나의 구체예에서, 그 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구체예에서, 그 화합물은 화합물 12이다. 또 다른 구체예에서, 그 화합물은 화합물 19이다. 또 다른 구체예에서, 그 화합물은 화합물 27이다. 또 다른 구체예에서, 그 화합물은 화합물 32이다. 또 다른 구체예에서, 그 화합물은 43이다. 또 다른 구체예에서, 그 화합물은 화합물 46이다. 또 다른 구체예에서, 그 화합물은 화합물 49이다. 또 다른 구체예에서, 그 화합물은 화합물 64이다. 또 다른 구체예에 있어서, 그 화합물은 화합물 89이다. 또 다른 구체예에 있어서, 그 화합물은 화합물 99이다. 또 다른 구체예에 있어서, 그 화합물은 화합물 137이다. 또 다른 구체예에 있어서, 그 화합물은 화합물 146이다. 또 다른 구체예에 있어서, 그 화합물은 화합물 151이다. 또 다른 구체예에 있어서, 그 화합물은 화합물 156이다.
또 다른 구체예에서, 그 화합물은 화합물 Ⅱ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다:
Figure 112013004920777-pct00041
화학식 Ⅱ
상기 식에서,
R1 및 R2은 각각 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
P는 H, OH, 할로겐, 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고;
X는 -(CR2)m- 또는 -C(=0)-이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 CN, OR, SR' 또는 NRR'이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R'는 H, 알킬, NR2; C(=0)R; S02R; S02NR2; C(=NR)NR2; C(=0)NR2; CR2C(=0)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRS02R; C(=NR)NRC(=0)R; C(=0)CR2NRS02NR2; 또는 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2이고;
Z는 H, 알킬, 할로, CN, OR, SR' 또는 NRR'이다.
하나의 구체예에서, R1은 H이다. 하나의 구체예에서, R1은 알킬, 예를 들어 CH3이다. 하나의 구체예에서, R2는 H이다. 하나의 구체예에서, R2는 알킬, 예를 들어 CH3이다. 하나의 구체예에서, R1 및 R2는 모두 알킬, 예를 들어 CH3이다.
하나의 구체예에서, P는 H이다. 하나의 구체예에서, P는 OH이다. 하나의 구체예에서, P는 할로겐이다. 하나의 구체예에서, P는 하이드록실 보호기에 의해 보해되는 하이드록실이다. 특정 구체예에서, P는 OH 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이다.
하나의 구체예에서, X는 -(CR2)m-이다. 또 다른 하위구체예에 있어서, m은 1이다. 또 다른 하위구체예에서, m은 2이다. 하나의 구체예에서, X는 -C(=O)-이다.
하나의 구체예에서, 적어도 하나의 R은 H이다. 하나의 구체예에서, 적어도 2개의 R이 H이다. 하나의 구체예에서, 적어도 하나의 R은 알킬, 예를 들어 CH3, CH2CH3 또는 CH2CH2CH3이다. 하나의 구체예에서, 적어도 하나의 R은 할로알킬, 예를 들어 CF3이다.
하나의 구체예에서, Z는 H이다. 하나의 구체예에서, Z는 할로겐이다. 또 다른 구체예에서, Z는 알킬이다. 하나의 구체예에서, Z는 CN이다. 또 다른 구체예에서, Z는 할로이다. 특정 구체예에서, Z는 OR, 예를 들어 OH이다. 하나의 구체예에서, Z는 SR', 예를 들어 SH 또는 S(알킬)이다. 하나의 구체예에서, Z는 할로겐, 예를 들어 모노- 또는 멀티-F 또는 Cl이다. 하나의 구체예에서, Z는 NRR'이다. 하나의 하위구체예에서, Z는 NHR'이다. 또 다른 하위 구체예에서, Z는 N(알킬)R', 예를 들어 N(CH3)R'이다.
하나의 구체예에서, Y는 CN이다. 또 다른 구체예에서, Y는 OR이다. 특정 구체예에서, Y는 OH이다. 하나의 구체예에서, Y는 SR', 예를 들어 SH 또는 S(알킬)이다. 하나의 구체예에서, Y는 SR'이고 R'은 C(=NR)NR2, 예를 들어 C(=NH)NH2, C(=NCH3)NH2, C(=NCH3)NHCH3, C(=NCH3)N(CH3)2, C(=NR)NH(CH3), 또는 C(=NCF3)NH2이다. 하나의 구체예에서, Y는 NRR'이다. 하나의 하위구체예에서, Y는 NHR'이다. 또 다른 하위구체예에서, Y는 N(알킬)R', 예를 들어 N(CH3)R'이다.
하나의 구체예에서, R'은 H이다. 하나의 구체예에서, R'은 알킬, 예를 들어 CH3이다. 하나의 구체예에서, R'은 NR2, 예를 들어 NH2, NHR, NHCH3, 또는 N(CH3)2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)R, 예를 들어 C(=0)CH3 또는 C(=0)CF3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 S02R, 예를 들어 S02CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 SO2NR2, 예를 들어 SO2NH2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=NR)NR2, 예를 들어 C(=NH)NH2, C(=NCH3)NH2, C(=NCH3)NHCH3, C(=NCH3)N(CH3)2, C(=NR)NH(CH3), 또는 C(=NCF3)NH2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)NR2, 예를 들어 C(=0)NH2, C(=0)NHR, C(=0)NHCH3 또는 C(=0)N(CH3)2이다. 또 다른 구체예에서, R'는 C(=NR)R, 예를 들어 C(=NH)H, C(=NH)R 또는 C(=NH)CH3이다. 또 다른 구체예에 있어서, R'는 C(=NR)NRS02R, 예를 들어 C(=NH)NHS02H, C(=NH)NHS02R, 또는 C(=NH)NHS02CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'는 C(=NR)NRC(=0)R, 예를 들어 C(=NH)NHC(=0)R 또는 C(=NH)NHC(=0)CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)CR2NRS02NR2, 예를 들어 C(=0)CH2NHS02NR2, C(=0)CH2NHS02NH2, 또는 C(=0)CH2NHS02N(CH3)2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2, 예를 들어 C(=0)CH2NHC(=NH)NR2, C(=0)CH2NHC(=NH)NH2 또는 C(=0)CH2NHC(=NH)N(CH3)2이다.
특정 구체예에서, Y는 NH2, NHC(=NH)NH2, 또는 NHS02NH2이다.
하나의 구체예에서, 화학식 Ⅱ의 화합물이 다음 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112013004920777-pct00042
Figure 112013004920777-pct00043
및
Figure 112013004920777-pct00044
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다:
Figure 112013004920777-pct00045
화학식 Ⅲ
상기 식에서,
R1 및 R2은 각각 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
P는 H, OH, 할로겐, 또는 하이드록실 보호기로부터 보호된 하이드록실이고;
X는 -(CR2)m- 또는 -C(=0)-이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 CN, OR, SR' 또는 NRR'이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R'은 H, 알킬, NR2; C(=0)R; S02R; S02NR2; C(=NR)NR2; C(=0)NR2; CR2C(=0)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRS02R; C(=NR)NRC(=0)R; C(=0)CR2NRS02NR2; 또는 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2이고;
Z는 H, 알킬, 할로, CN, OR, SR' 또는 NRR'이다.
하나의 구체예에서, R1은 H이다. 하나의 구체예에서, R1은 알킬, 예를 들어 CH3이다. 하나의 구체예에서, R2는 H이다. 하나의 구체예에서, R2는 알킬, 예를 들어 CH3이다. 하나의 구체예에서, R1 및 R2는 모두 알킬, 예를 들어 CH3이다.
하나의 구체예에서, P는 H이다. 하나의 구체예에서, P는 OH이다. 하나의 구체예에서, P는 할로겐이다. 하나의 구체예에서, P는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이다. 특정 구체예에서, P는 OH 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이다.
하나의 구체예에서, X는 -(CR2)m-이다. 하나의 하위구체예에서, m은 0이다. 또 다른 하위구체예에서, m은 1이다. 또 다른 하위구체예에서, m은 2이다. 하나의 구체예에서, X는 -C(=O)-이다.
하나의 구체예에서, 적어도 하나의 R은 H이다. 하나의 구체예에서, 적어도 2개의 R은 H이다. 하나의 구체예에서, 적어도 하나의 R은 알킬, 예를 들어 CH3, CH2CH3 또는 CH2CH2CH3이다. 하나의 구체예에서, 적어도 하나의 R은 할로알킬, 예를 들어 CF3이다.
하나의 구체예에서, Y는 CN이다. 또 다른 구체예에서, Y는 OR이다. 특정 구체예에서, Y는 OH이다. 하나의 구체예에서, Y는 SR', 예를 들어 SH 또는 S(알킬)이다. 하나의 구체예에서, Y는 SR'이고 R'은 C(=NR)NR2, 예를 들어 C(=NH)NH2, C(=NCH3)NH2, C(=NCH3)NHCH3, C(=NCH3)N(CH3)2, C(=NR)NH(CH3), 또는 C(=NCF3)NH2이다. 하나의 구체예에서, Y는 NRR'이다. 하나의 하위구체예에서, Y는 NHR'이다. 또 다른 하위 구체예에서, Y는 N(알킬)R', 예를 들어 N(CH3)R'이다.
하나의 구체예에서, Z는 H이다. 하나의 구체예에서, Z는 할로겐이다. 또 다른 구체예에서, Z는 알킬이다. 하나의 구체예에서, Z는 CN이다. 또 다른 구체예에서, Z는 할로이다. 특정 구체예에서, Z는 OR, 예를 들어 OH이다. 하나의 구체예에서, Z는 SR', 예를 들어 SH 또는 S(알킬)이다. 하나의 구체예에서, Z는 할로겐, 예를 들어 모노- 또는 멀티-F 또는 Cl이다. 하나의 구체예에서, Z는 NRR'이다. 하나의 하위구체예에서, Z는 NHR'이다. 또 다른 하위구체예에서, Z는 N(알킬)R', 예를 들어 N(CH3)R'이다.
하나의 구체예에서, R'은 H이다. 하나의 구체예에서, R'은 알킬, 예를 들어 CH3이다. 하나의 구체예에서, 하나의 구체예에서, R'은 NR2, 예를 들어 NH2, NHR, NHCH3, 또는 N(CH3)2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)R, 예를 들어C(=0)CH3 또는 C(=0)CF3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 S02R, 예를 들어 S02CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 SO2NR2, 예를 들어 SO2NH2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=NR)NR2, 예를 들어 C(=NH)NH2, C(=NCH3)NH2, C(=NCH3)NHCH3, C(=NCH3)N(CH3)2, C(=NR)NH(CH3), 또는 C(=NCF3)NH2이다. 또 다른 구체예에서, R'는 C(=0)NR2, 예를 들어 C(=0)NH2, C(=0)NHR, C(=0)NHCH3 또는 C(=0)N(CH3)2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=NR)R, 예를 들어 C(=NH)H, C(=NH)R 또는 C(=NH)CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=NR)NRS02R, 예를 들어 C(=NH)NHS02H, C(=NH)NHS02R, 또는 C(=NH)NHS02CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=NR)NRC(=0)R, 예를 들어 C(=NH)NHC(=0)R 또는 C(=NH)NHC(=0)CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)CR2NRS02NR2, 예를 들어 C(=0)CH2NHS02NR2, C(=0)CH2NHS02NH2, 또는 C(=0)CH2NHS02N(CH3)2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2, 예를 들어 C(=0)CH2NHC(=NH)NR2, C(=0)CH2NHC(=NH)NH2 또는 C(=0)CH2NHC(=NH)N(CH3)2이다.
하나의 구체예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 하기 화학식의 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112013004920777-pct00046
Figure 112013004920777-pct00047
Figure 112013004920777-pct00048
Figure 112013004920777-pct00049
Figure 112013004920777-pct00050
Figure 112013004920777-pct00051
Figure 112013004920777-pct00052
Figure 112013004920777-pct00053
Figure 112013004920777-pct00054
Figure 112013004920777-pct00055
Figure 112013004920777-pct00056
Figure 112013004920777-pct00057
Figure 112013004920777-pct00058
및
Figure 112013004920777-pct00059
.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ⅳ의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다:
Figure 112013004920777-pct00060
(Ⅳ)
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
P는 H, OH, 할로겐, 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
X는 -(CR2)m- 또는 -C(=0)-이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 CN, OR, SR' 또는 NRR'이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R'은 H, 알킬, NR2; C(=0)R; S02R; S02NR2; C(=NR)NR2; C(=0)NR2; CR2C(=0)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRS02R; C(=NR)NRC(=0)R; C(=0)CR2NRS02NR2; 또는 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2이고;
Z는 H, 알킬, 할로, CN, OR, SR' 또는 NRR'이다.
하나의 구체예에서, R1은 H이다. 하나의 구체예에서, R1은 알킬, 예를 들어 CH3이다. 하나의 구체예에서, R2는 H이다. 하나의 구체예에서, R2는 알킬, 예를 들어 CH3이다. 하나의 구체예에서, R1 및 R2는 모두 알킬, 예를 들어 CH3이다.
하나의 구체예에서, P는 H이다. 하나의 구체예에서, P는 OH이다. 하나의 구체예에서, P는 할로겐이다. 하나의 구체예에서, P는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이다. 특정 구체예에서, P는 OH 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이다.
하나의 구체예에서, n은 0이다. 하나의 구체예에서, n은 1이다. 또 다른 구체예에서, n은 2이다. 하나의 구체예에서, n은 1 또는 2이다. 하나의 구체예에서, n은 0이다.
하나의 구체예에서, X는 -(CR2)m-이다. 하나의 하위구체예에서, m은 0이다. 또 다른 하위구체예에서, m은 1이다. 또 다른 하위구체예에서, m은 2. 하나의 구체예에서, X는 -C(=0)-이다.
하나의 구체예에서, 적어도 하나의 R은 H이다. 하나의 구체예에서, 적어도 2개의 R은 H이다. 하나의 구체예에서, 적어도 하나의 R은 알킬, 예를 들어 CH3, CH2CH3 또는 CH2CH2CH3이다. 하나의 구체예에서, 적어도 하나의 R은 할로알킬, 예를 들어 CF3이다.
하나의 구체예에서, Y는 CN이다. 또 다른 구체예에서, Y는 OR이다. 특정 구체예에서, Y는 OH이다. 하나의 구체예에서, Y는 SR', 예를 들어 SH 또는 S(알킬)이다. 하나의 구체예에서, Y는 SR'이고 R'은 C(=NR)NR2, 예를 들어 C(=NH)NH2, C(=NCH3)NH2, C(=NCH3)NHCH3, C(=NCH3)N(CH3)2, C(=NR)NH(CH3), 또는 C(=NCF3)NH2이다. 하나의 구체예에서, Y는 NRR'이다. 하나의 하위구체예에서, Y는 NHR'이다. 또 다른 하위구체예에서, Y는 N(알킬)R', 예를 들어 N(CH3)R'이다.
하나의 구체예에서, R'은 H이다. 하나의 구체예에서, R'은 알킬, 예를 들어 CH3이다. 하나의 구체예에서, R'은 NR2, 예를 들어 NH2, NHR, NHCH3, 또는 N(CH3)2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)R, 예를 들어 C(=0)CH3 또는 C(=0)CF3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 SO2R, 예를 들어 S02CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 SO2NR2, 예를 들어 SO2NH2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=NR)NR2, 예를 들어 C(=NH)NH2, C(=NCH3)NH2, C(=NCH3)NHCH3, C(=NCH3)N(CH3)2, C(=NR)NH(CH3), 또는 C(=NCF3)NH2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)NR2, 예를 들어 C(=0)NH2, C(=0)NHR, C(=0)NHCH3 또는 C(=0)N(CH3)2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=NR)R, 예를 들어 C(=NH)H, C(=NH)R 또는 C(=NH)CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=NR)NRS02R, 예를 들어 C(=NH)NHS02H, C(=NH)NHS02R, 또는 C(=NH)NHS02CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=NR)NRC(=0)R, 예를 들어 C(=NH)NHC(=0)R 또는 C(=NH)NHC(=0)CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)CR2NRS02NR2, 예를 들어 C(=0)CH2NHS02NR2, C(=0)CH2NHS02NH2, 또는 C(=0)CH2NHS02N(CH3)2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2, 예를 들어 C(=0)CH2NHC(=NH)NR2, C(=0)CH2NHC(=NH)NH2 또는 C(=0)CH2NHC(=NH)N(CH3)2이다.
하나의 구체예에서, Y는 CN, NR2, SC(=NR)NR2, C(=0)NR2, C(=0)NRS02R; C(=0)NRS02NR2; NRC(=NR)NR2; NRS02NR2; NRC(0)NR2; NRCR2C(0)NR2; NRCR(=NR); CR2NRC(=NR)NR2; NRC(=NR)NRS02R; NRC(=NR)NRC(0)R; C(0)NRCR2C(0)NR2; C(0)NRC(=NR)NR2; OR; NRC(0)CR2NRS02NR2; 또는 NRC(0)CR2NRC(=NR)NR2이다.
하나의 구체예에서, Z는 H이다. 하나의 구체예에서, Z는 할로겐이다. 또 다른 구체예에서, Z는 알킬이다. 하나의 구체예에서, Z는 CN이다. 또 다른 구체예에서, Z는 할로이다. 특정 구체예에서, Z는 OR, 예를 들어 OH이다. 하나의 구체예에서, Z는 SR', 예를 들어 SH 또는 S(알킬)이다. 하나의 구체예에서, Z는 할로겐, 예를 들어 모노- 또는 멀티-F 또는 Cl이다. 하나의 구체예에서, Z는 NRR'이다. 하나의 하위구체예에서, Z는 NHR'이다. 또 다른 하위구체예에서, Z는 N(알킬)R', 예를 들어 N(CH3)R'이다.
하나의 구체예에서, R1은 알킬이고; R2는 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 0, 1 또는 2이고; m은 0이고; Y는 -CN이다. 또 다른 구체예에서, R1은 알킬이고; R2는 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 0, 1 또는 2이고; m은 0이고; Y는 OR이다. 또 다른 구체예에서, R1은 알킬이고; R2는 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 0, 1 또는 2이고; m은 0 또는 1이고; Y는 NRR'이다.
하나의 구체예에서, Y가 CN인 경우, X는 -C(=0)-가 아니다. 또 다른 구체예에서, R1은 알킬이고; R2는 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 0, 1 또는 2이고; X는 -C(=0)-이고; Y는 OR이다. 또 다른 구체예에서, R1는 알킬이고; R2는 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 0, 1 또는 2이고; X는 -C(=0)-이고; Y는 NRR'이다.
하나의 구체예에서, R1은 알킬이고; R2는 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 1 또는 2이고; m은 0이고; Y는 -CN이다. 또 다른 구체예에서, R1은 알킬이고; R2는 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 1 또는 2이고; m은 0이고; Y는 OR이다. 또 다른 구체예에서, R1은 알킬이고; R2은 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 1 또는 2이고; m은 0 또는 1이고; Y는 NRR'이다. 하나의 구체예에서, R1은 알킬이고; R2는 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 1 또는 2이고; X는 -C(=0)-이고; Y는 OR이다. 또 다른 구체예에서, R1은 알킬이고; R2는 알킬이고; P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n은 1 또는 2이고; X는 -C(=0)-이고; Y는 NRR'이다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ⅴ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다:
Figure 112013004920777-pct00061
(Ⅴ)
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 알킬으로부터 선택되고;
P는 H, OH, 할로겐, 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고;
X는 -(CR2)m- 또는 -C(=0)-이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 CN, OR, SR' 또는 NRR'이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R'은 H, 알킬, NR2; C(=0)R; S02R; S02NR2; C(=NR)NR2; C(=0)NR2; CR2C(=0)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRS02R; C(=NR)NRC(=0)R; C(=0)CR2NRS02NR2; 또는 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2이고;
Z는 H, 알킬, 할로, CN, OR, SR' 또는 NRR'이다.
하나의 구체예에서, R1은 H이다. 하나의 구체예에서, R1은 알킬, 예를 들어 CH3이다. 하나의 구체예에서, R2은 H이다. 하나의 구체예에서, R2는 알킬, 예를 들어 CH3이다. 하나의 구체예에서, R1 및 R2는 모두 알킬, 예를 들어 CH3이다.
하나의 구체예에서, P는 H이다. 하나의 구체예에서, P는 OH이다. 하나의 구체예에서, P는 할로겐이다. 하나의 구체예에서, P는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이다. 특정 구체예에서, P는 OH 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이다.
하나의 구체예에서, X는 -(CR2)m-이다. 하나의 하위구체예에서, m은 0이다. 또 다른 하위구체예에서, m은 1이다. 또 다른 하위구체예에서, m은 2이다. 하나의 구체예에서, X는 -C(=0)-이다.
하나의 구체예에서, 적어도 하나의 R은 H이다. 하나의 구체예에서, 적어도 2개의 R은 H이다. 하나의 구체예에서, 적어도 하나의 R은 알킬, 예를 들어 CH3, CH2CH3 또는 CH2CH2CH3이다. 하나의 구체예에서, 적어도 하나의 R은 할로알킬, 예를 들어 CF3이다.
하나의 구체예에서, Z는 H이다. 하나의 구체예에서, Z는 할로겐이다. 또 다른 구체예에서, Z는 알킬이다. 하나의 구체예에서, Z는 CN이다. 또 다른 구체예에서, Z는 할로이다. 특정 구체예에서, Z는 OR, 예를 들어 OH이다. 하나의 구체예에서, Z는 SR', 예를 들어 SH 또는 S(알킬)이다. 하나의 구체예에서, Z는 할로겐, 예를 들어 모노- 또는 멀티-F 또는 Cl이다. 하나의 구체예에서, Z는 NRR'이다. 하나의 하위구체예에서, Z는 NHR'이다. 또 다른 하위구체예, Z is N(알킬)R', 예를 들어 N(CH3)R'이다.
하나의 구체예에서, Y는 CN이다. 또 다른 구체예에서, Y는 OR이다. 특정 구체예 구체예에서, Y는 OH이다. 하나의 구체예에서, Y는 SR', 예를 들어 SH 또는 S(알킬)이다. 하나의 구체예에서, Y는 SR'이고 R'은 C(=NR)NR2, 예를 들어 C(=NH)NH2, C(=NCH3)NH2, C(=NCH3)NHCH3, C(=NCH3)N(CH3)2, C(=NR)NH(CH3), 또는 C(=NCF3)NH2이다. 하나의 구체예에서, Y는 NRR'이다. 하나의 하위구체예에서, Y는 NHR'이다. 또 다른 하위구체예, Y는 N(알킬)R', 예를 들어 N(CH3)R'이다.
하나의 구체예에서, R'은 H이다. 하나의 구체예에서, R'은 알킬, 예를 들어 CH3이다. 하나의 구체예에서, R'은 NR2, 예를 들어 NH2, NHR, NHCH3, 또는 N(CH3)2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)R, 예를 들어 C(=0)CH3 또는 C(=0)CF3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 S02R, 예를 들어 S02CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 SO2NR2, 예를 들어 SO2NH2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=NR)NR2, 예를 들어 C(=NH)NH2, C(=NCH3)NH2, C(=NCH3)NHCH3, C(=NCH3)N(CH3)2, C(=NR)NH(CH3), 또는 C(=NCF3)NH2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)NR2, 예를 들어 C(=0)NH2, C(=0)NHR, C(=0)NHCH3 또는 C(=0)N(CH3)2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=NR)R, 예를 들어 C(=NH)H, C(=NH)R 또는 C(=NH)CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=NR)NRS02R, 예를 들어 C(=NH)NHS02H, C(=NH)NHS02R, 또는 C(=NH)NHS02CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=NR)NRC(=0)R, 예를 들어 C(=NH)NHC(=0)R 또는 C(=NH)NHC(=0)CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)CR2NRS02NR2, 예를 들어 C(=0)CH2NHS02NR2, C(=0)CH2NHS02NH2, 또는 C(=0)CH2NHS02N(CH3)2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2, 예를 들어 C(=0)CH2NHC(=NH)NR2, C(=0)CH2NHC(=NH)NH2 또는 C(=0)CH2NHC(=NH)N(CH3)2이다.
하나의 구체예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은 다음 화합물이다:
Figure 112013004920777-pct00062
.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅵ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다:
Figure 112013004920777-pct00063
(Ⅵ)
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
P는 H, OH, 할로겐, 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고;
X는 -(CR2)m- 또는 -C(=0)-이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 CN, OR, SR' 또는 NRR'이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R'은 H, 알킬, NR2; C(=0)R; S02R; S02NR2; C(=NR)NR2; C(=0)NR2; CR2C(=0)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRS02R; C(=NR)NRC(=0)R; C(=0)CR2NRS02NR2; 또는 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2이고;
Z는 H, 알킬, 할로, CN, OR, SR' 또는 NRR'이다.
하나의 구체예에서, R1은 H이다. 하나의 구체예에서, R1은 알킬, 예를 들어 CH3이다. 하나의 구체예에서, R2은 H이다. 하나의 구체예에서, R2는 알킬, 예를 들어 CH3이다. 하나의 구체예에서, R1 및 R2는 모두 알킬, 예를 들어 CH3이다.
하나의 구체예에서, P는 H이다. 하나의 구체예에서, P는 OH이다. 하나의 구체예에서, P는 할로겐이다. 하나의 구체예에서, P는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이다. 특정 구체예에서, P는 OH 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이다.
하나의 구체예에서, X는 -(CR2)m-이다. 하나의 하위구체예에서, m은 0이다. 또 다른 하위구체예에서, m은 1이다. 또 다른 하위구체예에서, m은 2이다. 하나의 구체예에서, X는 -C(=0)-이다.
하나의 구체예에서, 적어도 하나의 R는 H이다. 하나의 구체예에서, 적어도 2개의 R은 H이다. 하나의 구체예에서, 적어도 하나의 R는 알킬, 예를 들어 CH3, CH2CH3 또는 CH2CH2CH3이다. 하나의 구체예에서, 적어도 하나의 R은 할로알킬, 예를 들어 CF3이다.
하나의 구체예에서, Y는 CN이다. 또 다른 구체예에서, Y는 OR이다. 하나의 특정 구체예에서, Y는 OH이다. 하나의 구체예에서, Y는 SR', 예를 들어 SH 또는 S(알킬)이다. 하나의 구체예에서, Y는 SR'이고 R'는 C(=NR)NR2, 예를 들어 C(=NH)NH2, C(=NCH3)NH2, C(=NCH3)NHCH3, C(=NCH3)N(CH3)2, C(=NR)NH(CH3), 또는 C(=NCF3)NH2이다. 하나의 구체예에서, Y는 NRR'이다. 하나의 하위구체예에서, Y는 NHR'이다. 또 다른 하위구체예에서, Y는 N(알킬)R', 예를 들어 N(CH3)R'이다.
하나의 구체예에서, Z는 H이다. 하나의 구체예에서, Z는 할로겐이다. 또 다른 구체예에서, Z는 알킬이다. 하나의 구체예에서, Z는 CN이다. 또 다른 구체예에서, Z는 할로이다. 특정 구체예에서, Z는 OR, 예를 들어 OH이다. 하나의 구체예에서, Z는 SR', 예를 들어 SH 또는 S(알킬)이다. 하나의 구체예에서, Z는 할로겐, 예를 들어 모노- 또는 멀티-F 또는 Cl이다. 하나의 구체예에서, Z는 NRR'이다. 하나의 하위구체예에서, Z는 NHR'이다. 또 다른 하위구체예에서, Z는 N(알킬)R', 예를 들어 N(CH3)R'이다.
하나의 구체예에서, Z 치환기 및 X-Y 치환기는 서로에 대하여 시스-배열(cis-configuration) 상태로 존재한다. 또 다른 구체예에서, Z 치환기 및 X-Y 치환기는 서로에 대하여 트랜스-배열(trans-configuration) 상태로 존재한다. 바람직한 구체예에서, Z는 하이드록실이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, m은 0이고 Y는 NRR'인데, 여기서 R은 H이고 R'은 C(=NR)NR2이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, Z는 하이드록실이고, m은 0이고 Y는 NRR'인데, 여기서 R는 H이고 R'은 C(=NR)NR2이다.
하나의 구체예에서, R'은 H이다. 하나의 구체예에서, R'은 알킬, 예를 들어 CH3이다. 하나의 구체예에서, R'은 NR2, 예를 들어 NH2, NHR, NHCH3, 또는 N(CH3)2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)R, 예를 들어 C(=0)CH3 또는 C(=0)CF3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 S02R, 예를 들어 S02CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 S02NR2, 예를 들어 S02NH2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=NR)NR2, 예를 들어 C(=NH)NH2, C(=NCH3)NH2, C(=NCH3)NHCH3, C(=NCH3)N(CH3)2, C(=NR)NH(CH3), 또는 C(=NCF3)NH2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)NR2, 예를 들어 C(=0)NH2, C(=0)NHR, C(=0)NHCH3 또는 C(=0)N(CH3)2이다. 또 다른 구체예에서, R'는 C(=NR)R, 예를 들어 C(=NH)H, C(=NH)R 또는 C(=NH)CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'는 C(=NR)NRS02R, 예를 들어 C(=NH)NHS02H, C(=NH)NHS02R, 또는 C(=NH)NHS02CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'는 C(=NR)NRC(=0)R, 예를 들어 C(=NH)NHC(=0)R 또는 C(=NH)NHC(=0)CH3이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)CR2NRS02NR2, 예를 들어 C(=0)CH2NHS02NR2, C(=0)CH2NHS02NH2, 또는 C(=0)CH2NHS02N(CH3)2이다. 또 다른 구체예에서, R'은 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2, 예를 들어 C(=0)CH2NHC(=NH)NR2, C(=0)CH2NHC(=NH)NH2 또는 C(=0)CH2NHC(=NH)N(CH3)2이다.
하나의 구체예에서, 화학식 Ⅵ의 화합물은 하기 화학식의 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112013004920777-pct00064
Figure 112013004920777-pct00065
및
Figure 112013004920777-pct00066
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112013004920777-pct00067
Figure 112013004920777-pct00068
Figure 112013004920777-pct00069
Figure 112013004920777-pct00070
Figure 112013004920777-pct00071
Figure 112013004920777-pct00072
Figure 112013004920777-pct00073
Figure 112013004920777-pct00074
Figure 112013004920777-pct00075
Figure 112013004920777-pct00076
Figure 112013004920777-pct00077
Figure 112013004920777-pct00078
Figure 112013004920777-pct00079
Figure 112013004920777-pct00080
Figure 112013004920777-pct00081
및
Figure 112013004920777-pct00082
.
치료 방법
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및/또는 프로드러그의 치료량을 임의로 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 중에 담지시켜 투여하는 것을 포함하는 숙주, 예를 들어 동물, 전형적으로는 사람 내 세균감염의 예방 또는 치료방법을 제공하는데, 여기서 세균감염은 그람음성균으로 인한 것이다. 하나의 구체예에서, 세균감염은 약제내성 또는 다약제내성 세균감염이다.
또한, 본 발명은 의학적 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 숙주, 예를 들어 동물, 전형적으로는 사람 내 세균감염을 치료하기 위한, 임의로 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 중에 담지된, 치료량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
그람음성균은 각각의 세균 세포를 둘러싸는 이중 막이 존재한다는 점에서 구별된다. 모든 세포가 내부 세포막을 갖지만, 그람음성균에는 고유한 외부 막이 존재한다. 이러한 외부 막은 특정 약물 및 항생제가 세포를 관통하지 못하게 하는데, 이것이 그람음성균이 일반적으로 그람양성균보다 항생제에 보다 내성을 갖는 것에 대한 부분적인 이유이다. 그람음성균의 병원성을 띠는 것은 보통 그들의 세포벽의 특정 성분, 특히 리포폴리사카라이드(엔도톡신) 층과 관련되어 있다. 그람음성균의 외부 막에는 리포폴리사카라이드가 많이 존재한다. 그람음성균이 혈류로 들어간 경우, 리포폴리사카라이드는 고열 및 혈압 강하와 같은 상태를 일으키는 캐스케이드 반응을 촉발시킬 수 있다. 그람 염색에서 보라색을 띠는 그람양성균과 달리, 그람음성균은 1차 염색 시약(primary stain)보다는 대비염색시약(counterstain)과 결합한다. 그람음성균의 세포벽은 지질 함량이 높고 펩티도글리칸 함량이 낮으므로, 탈색제가 첨가되는 경우 1차 크리스탈-바이올렛(crystal-violet)이 세포벽으로부터 떨어진다. 또한, 대부분의 장(장과 관련된)질환도 이들 그람음성균이 원인이다.
그람음성균의 예는 Aeromonas sp., Acinetobacter baumannii(or A. calcoaceticus), Actinobacillus actinomycetemcomitans과 같은 Acinetobacter sp., Bacteroides fragilis와 같은 Bacteroides sp., Bartonella, Bdellovibrio spp., Bordetella pertussis, Brucella sp., Burkholderia cepacia, Burkholderia, pseudomallei, Campylobacter sp., Capnocytophaga sp., Cardiobacterium hominis, Chlamydia trachomatis, Citrobacter sp., Eikenella corrodens, Enterobacter sp., Escherichia coli, Francisella tularensis, Flavobacterium sp., Fusobacterium sp., Helicobacter pylori, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Klebsiella pneumoniae와 같은 Klebsiella spp, Kingella kingae, Legionella pneumophila와 같은 Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Morganella, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella pestis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Prevotella sp., Proteus spp., Providencia, Pseudomonas aeruginosa와 같은 Pseudomonas spp., Salmonella enteriditis 및 Salmonella typhi와 같은 Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Veillonella sp., Xanthomonas maltophilia 또는 Stenotrophomonas maltophila, Yersinia pestis, Yersinia enterocolitica를 포함한다. 또한, 일부 유기체는 그람음성 또는 그람양성에 대한 알려진 계통학적 소속에 포함되지만, 단순히 그람염색법으로는 잘 구별되지 않는 경향을 갖는다. Rickettsia prowazekii, Rickettsia rickettsii 및 Treponema pallidum. Chlamydias은 작고, 그람음성이며, 펩티도글리칸이 없는 구균인데, 동물세포 내 기생을 통해서만 살아갈 수 있다. 스피로헤타(spirochete)는 그람음성-유사 세포 외피(cell envelope)와 함께 세포가 빽빽히 감겨 있거나 늘어져 있는 스프링을 닮은 화학종속영양 세균(chemoheterotrophic bacteria)이다. Spirochetes는 Spirillum minus, Borrelia burgdorferi(라임병), Leptospira spp.(렙토스피라증) 및 Treponema pallidum(매독)을 포함한다. 또한, 리케치아(rickettsias) 및 액티노마이세트(actinomycete)는, 보통 곤충 및 진드기에 의해 전염된 진핵생물의 세포 내에서 기생해야 살 수 있는 그람음성인 다형성(pleomorphic) bacilli 및 coccobacilli이다.
또한, 본 발명은, 숙주, 예를 들어 동물, 전형적으로는 사람 내 그람음성균 감염을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 임의로 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 중에 담지된, 치료량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 숙주 내 세균감염을 저해하는 방법을 포함한다. 세포 내 세균 증식 저해 또는 감염 치료는, 본 발명의 화합물이 투여되지 않은 다른 동일한 세포에서의 세균 증식 수준보다 감소한 것을 보임으로써 측정할 수 있다. 그 감소율은 약 80%, 85%, 90%, 95%, 약 99.9% 이상일 수 있다. 세포 내 세균 증식 수준은 알려져 있는 어떠한 방법에 의해서도 평가될 수 있다. 예를 들어, 세포 내 세균 증식 수준은, 세균 입자 수 또는, 세포 또는 그 세포와 관련된, 액체 또는 파편 중의 세균 단백질, 세균 효소 또는 세균 핵산과 같은 세균 성분의 양을 측정함으로써 평가될 수 있다. 세포 중 감염성 세균의 수는, 예를 들어, 용균반검사(plaque assay)로 측정될 수 있다. 세포 중 세균 단백질 또는 효소와 같은 세균 성분의 수준은 표준적인 단백질 생화학에서 사용되는 분석법, 예를 들어, 세균 효소에 대한 활성 검사를 이용하거나, 세균 단백질에 대한 웨스턴 블롯팅 또는 정량 겔 전기영동을 이용하는 평가될 수 있다. 세포 내 세균 핵산 수준은 표준적인 분석법, 예를 들어 노던 블롯팅 및 서던 블롯팅 또는 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의한 정량을 이용하여 평가될 수 있다.
본 원에서 사용된 바와 같이, 숙주 내 세균 증식을 저해한다는 것은 숙주 내 세균의 절대수를 본 발명의 화합물이 투여되지 않은 다른 동일한 숙주 내 세균의 절대수 수준보다 더 낮은 수준으로 감소시키는 것을 의미한다. 포유동물 내 세균의 절대수는, 본 발명의 화합물이 투여되지 않은 다른 동일한 포유동물에 비해 세균의 절대수가 약 10 내지 1012 이상 감소할 수 있다. 포유동물 내 세균의 절대수는 해당 분야에서 알려진 많은 방법, 예를 들어, 포유동물로부터 조직 또는 체액 샘플을 얻고 거기서 얻어진 포유동물 내 세균 성분의 양을, 당업자에게 잘 알려져 있으며 본 원에서 설명되어 있는, 면역학적, 생화학적 또는 분자생물학적인 기술을 사용하여 측정할 수 있다. 세포 내 세균 증식의 제해는 포유동물 내 세균 절대수를 측정하기 위하여 사용된 것들과 유사하거나 동일한 방법을 사용하여 측정된다.
병용 및 교번 요법 ( Combination and Alternation Therapy )
본 발명의 하나의 구체예에서, 특히 그람음성균에 효과적인 항생제와 같은 항균제를 포함하는, 하나 이상의 치료제가, 추가적이고 또는(and/or) 상승적인 치료효과를 얻기 위하여 본 발명의 화합물/조성물과 병용하고 또는(and/or) 교번하여 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또 다른 항균제와 병용, 교번 또는 연속-단계로 투여될 수 있다. 병용 요법에서는, 2 이상의 제제의 유효 투여량이 함께 투여되는 반면, 교번 또는 연속-단계 치료에서는 각 제제의 유효 투여량이 연속으로 투여된다. 주어진 투여량은 흡수, 약물의 불활성 및 배출율 뿐만 아니라 당업자에게 알려진 기타 요소에 따라 다르다. 또한, 투여량은 경감시키고자하는 상태의 심각성에 따라서도 변할 수 있다는 점을 주목하여야 한다. 또한, 특정한 대상에 대해서는, 구체적인 투여 계획 및 스케쥴이, 개인적인 필요 및 본 조성물을 투여하거나 투여를 관리하는 사람의 전문적인 판단에 따라 조정되어야 한다. 일부 구체예에서, 항균제는 10~15μM 이하, 전형적으로는 1~5μM의 EC50을 나타낸다.
하나의 특정 구체예에서, 병용되는 것은 클라블란산(clavulanic acid)과 같은 β-락마마아제 저해제를 포함하는데, 이는 환자에게 예방적 양의 항생제를 전달하는 데 사용되어 왔다. 클라블란산이 일정한 정도로 항균활성을 갖지만, 주된 역활은 베타-락타마아제 저해제이다. 클라블란산은 베타-락탐 항생제와 유사한 구조를 갖지만 베타-락타마아제 효소와 비가역적으로 결합한다. 베타-락탐 항생제와 결합 사용됨으로써, 서구 세계에서 가장 많이 처방되는 항생제가 됐으며, 이로써 암피실린(GSK사의 Augmentin®)과 같은 항생제의 유효기간을 연장시킨다.
적당한 항생제가, 예를 들어 「Physician's Desk 30 Reference (PDR), Medical Economics Company (Montvale, NJ), (53rd Ed.), 1999」; 「Mayo Medical Center Formulary, Unabridged Version, Mayo Clinic (Rochester, MN), January 1998」; 「Merck Index An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, (11th Ed.), Merck & Co., Inc. (Rahway, NJ), 1989」; 「University of Wisconsin, Antimicrobial Use Guide, http://www.medsch.wisc.edu/clinsci/ 5amcg/amcg.html」; 「Introduction on the Use of the Antibiotics Guideline of Specific Antibiotic Classes, Thomas Jefferson University, http://jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/antibiotics_guide/intro.html」; 및 거기에 인용된 인용문헌에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 병용 또는 교번하여 사용될 수 있는 제제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 아미노글리코시드, β-락탐 항생제, 세팔로스포리우스, 마크로리드, 다양한 항생제, 페니실린, 테트라싸이클린, 항진균제, 항말라리아제, 항결핵제, 항균제, 나균저지제(leprostatics), 다양한 항감염제, 퀴놀론, 설폰아미드, 요로 항감염제, 코 항생제, 눈 항생제, 눈 항균제, 눈 퀴놀론, 눈 설폰아미드, 피부 및 점막 항생제, 피부 및 점막 항진균제, 피부 및 점막 항균제, 피부 및 점막의 다양한 항감염제, 피부 및 점막 옴약(scabicides) 및 이약(pedulicides), 피부 및 점막 항종양제, 니트로푸란 및 옥사졸리디논.
구체적인 화합물은 예를 들어 다음을 포함한다: 아미카신 (아미카신 설페이트), 크라라미에인 (겐타마이신 설페이트); 네브신 (토브라마이신 설페이트); 네트로마이신 (네틸마이신 설페이트); 스트렙토마이신 설페이트; 및 TOBI (토브라마이신), 아작탐 (아즈트레오남); 세포탄 (세포테탄); 로라비드 (로라카르베프); 메폭신 (세폭시틴); 메렘 (메로페넴); 및 프리막신 (주사가능한 현탁액용 이미페넴 및 실라스타틴); 안세프 (세파졸린); 세클로르 (세파클로르); 세닥스 (세피부텐); 세피족스 (세피족심 소듐); 세포비드 (세포페라존 소듐); 세프틴 (세푸록심 악세틸); 세프질 (세프프로질); 셉타즈 (세프타지딤); 클라포란 (세포탁심); 두리세프 (세파드록실 모노하이드레이트); 포르타즈 (세프타지딤); 케플렉스 (세팔렉신); 케프타브 (세팔렉신 HCl); 케푸록스 (세푸록심); 케프졸 (세파졸린); 만돌 (세파만돌 나페이트); 막시핌 (세페핌 HCl); 모노시드 (세포니시드 소듐); 옴니세프 (세프디니르); 로세핀 (세프트리악손); 수프락스 (세픽심); 타지세프 (세프타지딤); 타지딤 (세프타지딤); 반틴 (세프포독심 프록세틸); 및 지나세프5 (세푸록심); 비악신 (클라리트로마이신); 다이나박 (디리트로마이신); E.E.S. 200 (에리트로마이신 에틸숙시네이트); E.E.S. 400 (에리트로마이신 에틸숙시네이트); 에리-페드 200 (에리트로마이신 에틸숙시네이트); 에리페드 400 (에리트로마이신 에틸숙시네이트); 에리-타브 (에리트로마이신 서방형 정제); 에리트로신 스테아레이트 (에리트로마이신 스테아레이트); 아이로손 (에리트로마이신 에스톨레이트); PCE 디스페르타브 (정제 내 에리트로마이신 입자); 페디아졸 (경구 현탁액용 에리트로마이신 에틸숙시네이트 및 술피속자졸 아세틸); 타오 (트롤레안도마이신); 지트로막스 (아지트로마이신); 및 에리트로마이신; 클레오신 HCl (클린다마이신 하이드로클로라이드); 클레오틴 포스페이트 (엘린다마이신 포스페이트); 콜리-마이신 M (콜리스티메테이트 소듐); 및 반코신 HCl (반코마이신 하이드로클로라이드); 아목실 (아목시실린); 오구멘틴 (아목시실린/클라블라네이트 포타슘); 비실린 C-R 900/300 (페니실린 G 벤자틴 및 페니실린 G 프로카인 현탁액); 비실린 C-R (페니실린 G 벤자틴 및 페니실린 G 프로카인 현탁액); 비실린 L-A (페니실린 G 벤자틴 현탁액); 게오에일린 (카벤실린 인다닐 소듐); 메즐린 (살균 메즐로실린 소듐); 옴니펜 (암피실린); 펜-비 K (페니실린 V 포타슘); 화이자펜 (페니실린 G 포타슘); 피프라실 (피페라실린 소듐); 스피트로비드 (바캄피실린-HCl); 티카르 (티카르실린 디소듐); 티멘틴 (티카르실린 디소듐 및 클라블라네이트 포타슘); 우나신 (암피실린 소듐/설박탐 소듐); 조신 (피페라실린 소듐 및 타조박탐 소듐); 및 디클록사실린 소듐; 아크로마이신 Ⅴ (테트라싸이클린 HCl); 데클로마이신 (데메클로-싸이클린 HCl); 디나신 (미노싸이클린 HCl); 미노신 (미노싸이클린 하이드로클로라이드); 모노독스 (독시싸이클린 모노하이드레이트 캡슐); 테라마이신 (옥시테트라싸이클린); 벡트린 (미노싸이클린 하이드로클로라이드); 비브라마이신 칼슘 (독시싸이클린 소듐); 비브라마이신 하이클레이트 (독시싸이클린 하이클레이트); 비브라마이신 모노하이드레이트 (독시싸이클린 모노하이드레이트); 비브라-탑스 (독시싸이클린-하이드레이트); 데클로마이신 (데메클로싸이클린 HCl); 비브라마이신 (독시싸이클린); 디나신 (미노싸이클린 HCl); 테라마이신 (옥시테트라싸이클린 HCl); 아크로마이신 Ⅴ 캡슐 5 (테트라싸이클린 HCl); 린코-마이신; 및 클레오틴 HCl (클린다마이신 HCl); 아벨세트 (암포테리신 B 지질 복합체); 암비솜 (암포테리신 B); 암포텍 (암포테리신 B 콜레스테롤 설페이트 복합체); 안코본 (플루시토신); 디플루칸 (플루코나졸); 풀비신 P/감마 (울트라마이크로사이즈 그리세오풀빈); 풀비신 P/G 165 및 330 (울트라마이크로사이즈 그리세오풀빈); 그리풀빈 Ⅴ (그리세오풀빈); 갈스-PEG (그리세오풀빈 울트라마이크로사이즈); 라미실 (테르비나핀 하이드로클로라이드); 니조랄 (케토코나졸); 암포테리신 B; 로트리민 (클로트리마졸); 다프손 정 (다프손); 디플루칸 (플루코나졸); 모니스타트-덤 크림 (미코나졸); 마이코스타틴 크림 (니스타틴); 및 스포라녹스 (이트라코나졸); 아랄렌 하이드로클로라이드 (클로로퀸 HCl); 아랄렌 포스페이트 (클로로퀸 포스페이트); 다타프림 (피리메타민); 라담 (메플로퀸 HCl); 및 플루퀘닐 (하이드록시클로로퀸 설페이트); 카파스타트 설페이트 (카프레오마이신 설페이트); 미암부톨 (에탐부톨 하이드로클로라이드); 미코부틴 (리파부틴 캡슐); 니드라지드 (이소니아지드 주); 파세르 (아미노살리실산); 프리프틴 (리파펜틴); 피라진아미드 정 (피라진아미드); 리파딘 (리팜핀 캡슐); 리파딘 Ⅳ (주사용 리팜핀); 리파메이트 (리팜핀 및 이소니아지드); 리파테르 (리팜핀, 이소니아지드 및 피라진아미드); 세로마이신 (싸이클로세린 캡슐); 스트렙토마이신-설페이트; 타이스 BCG (BCG 백신); 싸이클로세린 (세로마이신 캡슐); 유리세드 (메텐아민); 및 트레카토르-SC (에티온아미드 정) 알페론 N (인터페론 알파-n3); 크릭시반 (인다나비르 설페이트); 싸이토빈 (간시클로비르); 싸이토빈-Ⅳ (간시클로비르 소듐); 에피비르 (람비부딘); 팜비르 (팜시클로비르); 플루마딘 (리만타딘 HCl); 포스카비르 (포스카메트 소듐); 히비드 (잘시타빈); 인트론 A (인터페론 알파-2b); 인비라제 (사퀴나비르 메실레이트); 노르비르 (리토나비르); 레베트롤 (리바비린) 및 인트론 A (인터페론 알파-2b)를 함유하는 레베트론 병용 요법; 레스크립토르 (델라비르딘 메실레이트); 레트로비르 (지두부딘); 레트로비르 Ⅳ (지두부딘); 심메트렐 (아만타딘 HCl); 시나지스 (팔리비주맵); 발트렉스 (발라싸이클로비르 HCl); 비덱스 (디다노신); 비라셉트 (넬피나비르 메실레이트); 바이라문 (네비라핀); 비라졸 (리바비린); 비스타이드 (시도포비르); 제리트 (스타부딘 (d4T)); 심메트렐 시럽 (아만타딘 HCl); 콤비비르 정 (라미두빈); 및 조비락스 (아시클로비르); 다프손 정 (다프손); 다라프림 (피리메타민); 플라질 375 (메트로니다졸); 플라질 ER 정 (메트로니다졸); 플라질 Ⅰ.Ⅴ. (메트로니다졸); 푸록손 (푸라졸리돈); 메프론 (아토바쿠온); 및 뉴트렉신 (트리메트렉세이트 글루쿠로네이트); 시프로 (시프로플록사신 HCl); 플록신 (오플록사신); 레바퀸 (레보플록사신); 마자퀸 (로메피옥사신 HCl); 노록신 (노르플록사신); 페네트렉스 (에녹사신); 락사르 (그레파플록사신 HCl); 트로반 (트로바피옥사신 메실레이트); 및 자감 (스파르플록사신); 박트림 (트리메토프림 및 설파메톡사졸); 박트림 DS (이리메토프림 및 설파메톡사졸 더블 스트렝스); 페디아졸 (에리트로마이신 에틸숙시네이트 및 설피속사졸 아세틸); 셉트라 (트리메토프림 및 설파메톡사졸); 셉트라 DS (트리메토프림 및 설파메톡사졸); 코-트리목사졸, 설파디아진, 바트림 Ⅰ.Ⅴ. 인퓨전 (설파메톡사졸); 설파피리딘 및 페디아졸 (에리트로마이신 에틸숙시네이트 및 설피속사졸 아세틸); 푸라단틴 (니트로푸란토인); 마크로비드 (니트로푸란토인 모노하이드레이트 마크로크리스탈); 마크로단틴 (니트로푸란토인 마크로크리스탈); 모누롤 향낭 (포스포마이신 트로메타민); 넥그람 캡슐 (날리딕스산); 셉트라 (트리메토프림 및 설파메톡사졸); 셉트라 DS (트리메토프림 및 설파메톡사졸); 유리세드 (소독제인 메텐아민, 메틸렌 블루, 페닐 살리실레이트, 벤조산 및 부교감신경억제제 (아트로핀 설페이트) 히오시아민의 배합물); (옥시테트라싸이클린 HCl, 설파메티아졸 및 페나조피리딘 HCl); (메텐아민 만델레이트); 박트로반 (무피로신); 클로로마이세틴 점안액 (클로로암페니콜); 코르티스포린 (네오마이신 및 폴리믹신 B 설페이트 및 하이드로코르티손 아세테이트 크림); 일로타이신 (에리트로마이신 안연고); 네오데카드론 (네오마이신 설페이트-덱사메타손 소듐 포스페이트); 폴리트림 (트리메토프림 및 폴리믹신 B 설페이트 안용액); 테라-코트릴 (옥시테트라싸이클린 HCl 및 하이드로코르티손 아세테이트); 테라마이신 (옥시테트라싸이클린); 및 토브라덱스 (토브라마이신 및 덱사메타손 안현탁액 및 안연고); 비타-A 안연고 (비다타빈); (노르플록사신 안용액; 실록산 안용액 및 안연고 (시프로플록사신 HCl); 및 오큐플록스 안용액 (오플록사신), 블레파미드 안연고 (설파아세트아미드 소듐 및 프레드니솔론 아세테이트); 및 블레파미드 안현탁액 (설파아세트아미드 소듐 및 프레드니솔론 아세테이트); A/T/S (에리트로마이신); 박트로반 (무피로신); 벤자마이신 (에리트로마이신-벤조일 퍼옥사이드 국소 겔); 베타딘 (포비돈-오딘); 클레오틴 T (클린다마이신 포스페이트 국소 용액); 클린데츠 (클린다마이신 포스페이트 플레짓); 코르티스포핀 (네오마이신, 폴리믹신 B 설페이트 및 하이드로코르티손 아세테이트 크림); 엠겔 (에리트로마이신); 에리세트 (에리트로마이신 국소 용액); 가라마이신 (겐타마이신 설페이트); 클라론 (소듐 설파아세트아미드 로션); 마이코스타틴 (니스타틴 크림); 테라마이신 Z (에리트로마이신 국소 용액); T-스타트 (에리트로마이신); 클로로마이세틴 (클로르암페니콜 안연고); 코르티스포린 (네오마이신 및 폴리믹신 B 설페이트, 바시트라신 아연 및 하이드로코르티손 안연고); 일로타이신 (에리트로마이신); 네오데카드론 (네오마이신 설페이트-덱사메타손 소듐 포스페이트); 폴리트림 (트리메토프림 및 폴리믹신 B 설페이트); 테라-코트릴 (옥시테트라싸이클린 HCl 및 하이드로코르티손 아세테이트); 테라마이신 (옥시테트라싸이클린); 엑셀덤 (술코나졸 니트레이트); 펀지존 (암포테리신 B 내복 현탁액); 라미실 (터비나핀 하이드로클로라이드 크림); 로프록스 (시클로피록솔아민); 로트리민 (클로트리마졸); 로트리손 (클로트리마졸 및 베타메타손 디프로프리오네이트); 멘탁스 (부테나핀 HCl); 모니스타트-덴 (미코나졸 니트레이트); 마이셀렉스 (클로트리마졸); 마이코스타틴 (니스타틴); 나핀 (나티핀 HCl); 니조랄 (오세토코나졸); 니스톱 (니스타틴); 옥시스타트 (옥시코나졸 니트레이트); 셀선 Rx (2.5% 셀레늄 설파이드 로션); 및 스펙타졸 (에코나졸 니트레이트); 데나비르 (펜시클로비르 크림); 및 조비락스 (아시클로비르); 벤자쉐이브 (코엔조일 퍼옥사이드); 베타딘 (포비돈-아이오딘); 베타셉트 (클로르헥시딘 글루코네이트); 세타필 (비누 대용품); 클로르팍틴 WCS-90 (소듐 옥시클로로센); 다프손 정 (다프손); 데스쾀-E (코엔조일 퍼옥사이드); 데스쾀-X (벤조일 퍼옥사이드); 히비클렌스 (클로르헥시딘 글루코네이트); 히비스타트 (클로르헥시딘 글루코네이트); 임프레곤 (테트라클로로살리실아닐리드 2%); 메트로크림 (메트로니다졸); 메트로겔 (메트로니다졸); 노리테이트 (메트로니다졸); 피소헥스(헥사클로로펜 세제 클렌저); 설파세트-R (소듐 설파세트아미드 10% 및 황 5%); 설파마이론 (마터파이드 아세테이트); 티피아즈(Tfiaz) (코엔조일 퍼옥사이드); 및 반녹사이드--HC (코엔조일 퍼옥사이드 하이드로코르티손); 엘리마이트 (퍼메트린); 유락스 (크로타미톤); 에퓨덱스 (플루오로-우라실); 플루오로플렉스.
약학적 조성물
본 발명의 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염의 유효량을 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제의 존재 하에서 환자에게 투여함으로써, 사람을 포함한 숙주가 치료될 수 있다. 활성 물질은 액체 또는 고체 형태로, 모든 적당한 경로, 예를 들어, 경구, 비 경구, 정맥, 피부 내, 피하, 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
(그람음성균과 같은) 세균 감염을 치료하기 위한 화합물의 임의적 투여량은 매일 체중 1kg당 약 1 내지 50mg, 또는 1 또는 20mg, 더 일반적으로는 매일 체중 1kg당 0.1 내지 약 100mg이다. 약학적으로 허용되는 염 및 프로드러그의 유효 투여량 범위는 전달될 모 뉴클레오시드의 중량을 기준으로 계산될 수 있다. 염 또는 프로드러그가 그 자체로 활성을 나타내는 경우, 그 유효 투여량은 염 또는 프로드러그 중량 또는 당업자에게 알려진 다른 방법에 의해서, 상기한 바와 같이 평가될 수 있다.
임의로, 활성 성분은, 그 활성 화합물의 혈장 최대 농도가 0.2 내지 70M, 예를 들어 약 1.0 내지 10μM이 되도록 해야 한다. 이는 예를 들어, 임의로 살린(saline) 중 0.1 내지 5%의 활성 성분 용액을 정맥 주사하거나, 활성 성분의 볼루스(bolus)를 투여함으로써 달성된다. 약물 조성물 중 활성 화합물의 농도는 당업자에게 알려진 기타 요인뿐만 아니라 약물의 흡수, 불활성화 및 배출 속도에 따라 정해진다. 또한, 어느 특정 대상의 경우, 구체적인 투여 계획은, 개인적인 필요 및 본 조성물을 투여하거나 투여를 관리하는 사람의 전문적인 판단에 따라 조정되어야 하고, 본 원에 제시된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 범위 또는 활용을 제한하려는 의도가 아니다. 활성 성분은 한 번에 투여되거나, 더 작은 많은 투여량으로 나누어 변화하는 시간 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 모든 적당한 단위제형(unit dosage form)으로 간편하게 투여될 수 있는데, 이때, 단위제형당 7 내지 3000mg, 또는 70 내지 1400mg의 활성 성분이 함유되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 투여량은 50 내지 1000mg인 것이 적정하다.
활성 화합물은 해당 기술 분야에서 얻을 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체에 담지되어 선택된 투여 경로를 통하여 투여될 수 있다. 약학적 조성물은, 하나 이상의 투여 경로, 예를 들어, 경구, 정맥, 근육 내, 국소, 피하, 직장, 질, 비 경구, 폐, 비강 내, 볼, 눈, 또는 또 다른 투여 경로에 적합한 다양한 제제로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 활성 물질은 액체 또는 고체 형태로 투여될 수 있다. 기타 고려될 수 있는 제제에는 다른 투사된 나노입자(projected nanoparticle), 리포소말 제제(liposomal preparation), 활성 성분을 함유하는 재봉합된 적혈구(resealed erythrocyte), 및 면역학적 제제가 포함한다.
활성 화합물은 인퓨전 또는 주사에 의해 정맥 또는 복강 내 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그 염의 용액은 물 또는 살린에서 임의로 비독성 계면활성제와 혼합되어 제조될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 그의 혼합물, 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 보통의 저장 및 사용 조건 하에서, 이들 제조물은 보존제를 함유하여 미생물 증식을 예방할 수 있다.
주사 또는 인퓨전에 적합한 약학적 투여 제형은, 활성 성분을 포함하는 살균 수용액 또는 분산액 또는 살균 분말을 포함할 수 있는데, 이는 임의로 리포솜(liposome)에 캡슐화된, 살균된 주사가능하거나 불용성 용액 또는 분산액의 외용 제제로 제조될 수 있다. 최고의 투여 제형은 임의로 살균되고, 액체이며, 제조 및 저장 조건 하에서 안정하다. 액체 담체 또는 비히클은 용매 또는 액체 분산매일 수 있는데, 그 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 기름, 비독성 글리세릴 에스테르, 이의 적당한 혼합물을 포함한다.
치료적 경구 투여를 위해, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 함께 결합될 수 있고, 복용가능한 정제, 버컬정, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%(w/w)의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 조성물 및 제제의 퍼센트는, 예를 들어 해당 단위 제형 중량의 약 0.1% 내지 거의 100%까지 변할 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은 유효 투여 수준이 투여에 따라 얻어지는 것이다.
또한, 정제, 트로키, 알약, 캡슐, 등은 다음 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 마이크로크리스탈 셀룰로오스, 트래거캔스 검, 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트, 전분 또는 락토오스와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 프리모겔 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로트와 같은 윤활제; 콜로이달 실리콘 디옥사이드와 같은 활택제; 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 사카린, 또는 아스파탐과 같은 감미제; 페파민트, 메틸살리실레이트, 윈터그린유, 또는 체리향과 같은 착향료; 및 엔푸비르타이드 (푸제온™)과 같은 펩티드 항균제. 단위 제형이 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 외에도, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 기타 물질이 코팅제로, 또는 고체 단위 제형의 물리적 형태를 다르게 변경하기 위하여 존재할 수 있다.
하나의 구체예에서, 활성 물질은, 화합물이 몸에서 신속히 제거되는 것을 방지하는 담체, 예를 들어, 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 방출조절제(controlled release formulation)와 함께 제조된다. 생체분해성, 생체적합성 폴리머가 사용될 수 있는데, 그 예는 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오쏘에스테르, 및 폴리아세트산을 포함한다. 이런 제제의 제조방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 또한, 그 물질은 Alza Corporation사가 판매하고 있다.
임의로, 본 발명의 화합물/조성물은 임의로 방출조절제로 투여되는데, 이는 분해성 또는 비분해성 폴리머, 하이드로겔 또는 가노겔(ganogel) 또는, 활성 제제의 생체 흡수, 반감기 또는 생체분해를 변경하는 기타 물리적 컨스트럭트일 수 있다. 방출조절제는 도포되거나, 이와 다르게 환부에 내부적으로 또는 외부적으로 적용되는 물질일 수 있다. 적절히 선택된 영상 제제(imaging agent)가 있는 방출조절제는 이식된 기관 또는 조직을 코팅하여 거부반응을 방지하기 위하여 사용될 수 있다. 이와 달리 주입되거나, 다르게는 잠재적 감염 부위 근처에 적용될 수 있다.
또한, 다른 제제도 개발될 수 있다. 예를 들어, 화합물들은 (세균 항체에 대한 모노글로날 항체를 갖는 감염 세포에 타겟화된 리포솜을 포함하는) 리포솜 현탁액으로 투여될 수 있다. 이는 해당 기술분야의 당업자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있는데, 이는 예를 들어, 미국 특허번호 4,522,811에 설명되어 있다. 예를 들어, 리포솜 제제는 다양한 지질로 제조될 수 있다(예를 들어, 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라키도일 포스파티딜 콜린, 및 콜레스테롤).
본 발명의 약학적 조성물은 직장투여에 적합한 제제로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들어, 좌약, 정체 관장 제제(retention enema preparation), 및 직장 또는 결장 세척용 용액 형태일 수 있다. 또한, 본 발명의 약물학적 조성물은 질 투여에 적합한 제제로 제조, 포장, 또는 판매될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들어, 좌약; 탐폰, 주입 제제(douche preparation), 또는 질 세척용 용액과 같이 첨착되거나 코팅된 질-삽입가능한 물질 형태일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 협강(buccal cavity)을 통한 폐 투여에 적합한 제제로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는 활성 성분을 포함하는, 직경이 약 0.5 내지 약 7 나노미터, 또는 약 1 내지 약 6 나노미터 범위인 건조 입자를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 간편하게 투여하기 위한 건조 분말 형태일 수 있는데, 이는 입자의 적어도 98 중량%의 직경이 0.5 나노미터보다 크고, 입자의 적어도 95 수량%의 직경이 7 나노미터보다 작은 입자를 포함할 수 있다. 전형적으로는, 입자의 적어도 95 중량%의 직경이 1 나노미터보다 크고, 입자의 적어도 90 수량%의 직경이 6 나노미터보다 작다. 또한, 활성 성분은, 예를 들어 평균 직경이 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위인, 용액 또는 현탁액의 액적 형태로 존재할 수 있다.
또한, 폐 전달에 유용한 것으로 본 원에 기재된 제제는 본 발명의 약학적 조성물을 비강 내 전달하는 데에도 유용하다. 비강 내 투여에 적합한 또 다른 제제는, 활성 성분을 포함하고 약 0.2 내지 500 마이크로미터의 평균 입자를 갖는 조분말(coarse powder)이다.
본 발명의 약학적 조성물은 눈 투여에 적합한 제제로 제조, 포장, 또는 판매될 수 있다. 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 순수한 형태, 즉, 액체로 적용될 수 있다. 그러나, 전형적으로는, 피부에 허용되는 담체와 결합된 조성물 또는 제제로서 피부에 투여된다. 유용한 고체 담체는, 탈크, 점토, 미세결정성 셀룰로오스, 실리카, 알루미나, 등과 같이 미세하게 쪼개진 고체이다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올, 글리콜, 및 이들 2 이상의 배합물을 포함하는데, 여기에 본 발명의 화합물이, 임의로 비독성 계면활성제의 도움으로, 유효 수준으로 용해되거나 분산될 수 있다. 향료와 같은 보조제 및 추가 항균제가 주어진 용도를 위한 특성을 갖추도록 하기 위하여 첨가될 수 있다. 그 결과로 생성된 액체 조성물은 흡수 패드를 이용하여 적용되거나, 밴디지(bandage) 또는 기타 드레싱을 첨착시키기 위하여 사용되거나, 펌프형 또는 에어로졸 스프레이를 사용하여 환부에 스프레이될 수 있다.
또한, 합성 폴리머, 지방산, 지방산염 및 에스테르, 지방 알코올, 개량된 셀룰로오스 또는 개량된 미네랄 물질과 같은 증점제가 액체 담체와 함께 채택되어, 사용자의 피부에 직접 적용하기 위한, 확산성 페이스트(spreadable paste), 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염은 의도하는 작용을 손상시키지 않는 활성 물질, 또는 의도하는 작용을 보충하는 물질, 예를 들어, 기타 뉴클레오시드 화합물을 포함하여, 항생제, 항진균제, 항염증제, 또는 기타 항균제와 함께 혼합될 수 있다. 비경구, 피내, 피하, 또는 국소 적용을 위해 사용되는 용액 또는 서스펜션은 다음 성분들을 포함할 수 있다: 주사용 물, 살린 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 살균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 소듐 비설파이트와 같은 항산화제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 버퍼(buffer) 및 소듐 클로라이드 또는 덱스트로오스와 같은 긴장성(tonicity) 조정용 제제. 모 제조물(parental preparation)은 앰플, 1회용 시린지 또는 유리나 플라스틱으로 만들어진 주사액병(multiple dose vial)에 넣어둘 수 있다. 정맥으로 투여되는 경우, 유용한 담체는 생물학적 살린 또는 포스페이트 버퍼드 살린(PS)이다.
로션과 같은 액체 조성물 중 본 발명의 화합물의 농도는 예를 들어 약 0.1 중량% 내지 약 95 중량%, 또는 0.5 중량% 내지 약 25 중량% 범위이다. 겔 또는 분말과 같은 반고체 또는 고체 조성물에서의 농도는 약 0.1 중량% 내지 100 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량% 범위이다. 정맥 주사, 피하, 근육 내 또는 국소 투여, 인퓨전 또는 좌약용 1회량은 일반적으로 약 0.001 내지 약 5000mg이고, 하루에 약 1 내지 약 3회 투여되는데, 이는 성인 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100mg 수준에 해당하는 양이다.
또한, 본 발명은 본 원에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 어느 조합, 또는 이의 염을 숙주 내 (그람음성균과 같은) 세균의 증식을를 저해하기 위해 유효한 양으로 포함한다. 본 발명의 화합물은 세포 중 세균 증식을 저해하거나, 세포 외 세균을 중화(즉, 불활성화)시키는데 유용하다.
또한, 본 발명은 (그람음성균과 같은) 세균감염을 치료하기 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학적 조성물을 숙주에 투여하기 위한 키트를 포함한다. 전형적으로는, 그 숙주는 사람이다. 키트는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 배합물, 및 임의로 본 원에 기재된 어느 투여 경로에 의한 본 조성물의 포유동물 내 투여를 안내하는 설명자료를 포함한다.
실시예
핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Varian INOVA 400 (400 MHz) 분광기에서 얻었다: 화학 이동(δ)은 백만분율(ppm)로 나타냈고, 시그널은 s (싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), q (쿼텟), bs r (브로드 싱글렛), dd (더블렛의 더블렛), dt (더블렛의 트리플렛), 및 m (멀티플렛)으로 기재하였다. 모든 반응은 Analtech사의 얇은 막 크로마토그래피(TLC; 200mm 실리카 겔 GF 플레이트) 또는 HPLC를 이용하여 모니터하였다. 건조 디클로로메탄, 아세토니트릴, DMF, 및 THF는 4Å 분자체로 건조하여 얻었다.
약어
ACN: 아세토니트릴
DBU: 1,8-디아자비싸이클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCM: 디클로로메탄
DIEA: 디이소프로필에틸-아민
DI H2O: 탈이온수
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드
HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸
IPA: 이소-프로판올
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
TBS 또는 TBDMS: tert-부틸디메틸실릴
TBSOTf: tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트
LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드
Pt/C: 카본에 담지된 백금
PNB: para-니트로벤질
TES: 트리에틸실릴
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
일반적 합성 방법
카바페넴 중간체( CPI )의 제조
스킴 ( SCHEME ) 1
Figure 112013004920777-pct00083

카바페넴 중간체(CPI)를 스킴 1에 나타난 합성 스킴에 따라 제조하였다. 그 과정의 첫 번째 단계에서, 벤질 프로피오네이트를 LDA의 존재 하에서 이소부톡시카보닐옥시 아세트산 메틸 에스테르와 용매 중 저온 반응시켜 케토에스테르 A 를 형성하였다. 그 후 케토에스테르 A 를 (알려진 몇 가지 합성경로로 제조된) 아세트옥시아제티디논 B 와 용매 중 반응시키고, 소듐 카보네이트를 첨가하였다. 그 반응이 실질적으로 완료될 수 있도록 일정 시간 동안 한 온도에서 반응을 진행하여, 타겟인 락탐 C 를 생성하였다.
락탐 C를 DMF와 같은 용매에 용해시키고, 거기에 (DIEA와 같은) 적당한 염기 및 TBSOTf를 첨가하였으며, 그 혼합물을 일정 시간 동안 한 온도에 두었다. 워크업(workup) 후, 비스-TBS-케토에스테르 D 를 분리하였다.
원료 케토에스테르 D를 적절한 반응 용기에서 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 포름산 및 Pd/C와 같은 촉매를 반응 용기에 첨가하고, 전체 혼합물을 적절한 수소 압력(40 내지 50 psi)에서 일정시간 동안 수소화시켜 탈카복시화 반응(decarboxylation reaction)이 완료되게 하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드로 여과하고, 용매는 진공에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 E 를 분리하였다.
이후, 비스-TBDMS 케토칵탐 E를 ACN 중 2N HCl을 이용하여 탈실릴화하였d으며(de-silylate), 생성물을 표준적인 수성 워크업 후 분리하였다. 원료 생성물을 DCM 같은 용매에 용해시키고, 상온에서 여러 시간 동안 트리에틸실릴 클로라이드 및 이미다졸과 반응시켰다(TLC로 모니터). 수성 워크업 후, O-TES 케토락탐 F 를 분리하고 실리카 겔에서 정제하였다.
케토락탐 F 를 염기(예를 들어, DIEA)의 존재 하에서 p-니트로벤질 옥살릴클로라이드와 적절한 용매(예를 들어, DCM) 중 반응시켜 N-PNB, O-TES 케토락탐 G 를 생성시켰다. 그 혼합물을 일정 기간 (및 적절한 온도에서) 두어 적절한 수단(예를 들어, TLC 또는 HPLC)에 의해 모니터하면서 실질적으로 반응이 완료되게 하겠다. 통상의 방법으로 워크업한 후, 중간체 G 를 분리하였다.
화합물 G 의 용액에 트리에틸포스파이트를 첨가하는 것이 적당하고, 그 혼합물을 TLC로 반응이 종료될 때까지 가열하여 환류시켰다. 적당한 방법으로 워크업 및 정제한 후, CPI를 분리하였다.
그람음성 활성 카바페넴의 제조
다르게 언급되지 않는 한, 상기 설명한 방법을 이용하여 하기 스킴 2에 도시된 것과 같이, 그람음성 활성을 갖는 1-β-메틸카바페넴 화합물을 합성하였다. 일반적으로, 일련의 2차 또는 싸이클릭 아민(H)을 상온에서 P(OEt)3와 Pd2(dba)3CHCl3의 배합물을 이용하여 DMF 중 CPI와 커플링시켜 커플링된 중간체 I 를 생성하였다. 일부 경우에 있어서, 2,6-루티딘(방법 B), TsOH(방법 C), 또는 DIEA(방법 D)를 첨가하여 반응이 완료되도록 유도하였다. 2차 또는 싸이클릭 아민은 상업적 공급원으로부터 구입하거나, 아니면 N-Boc-보호된 1차 아민을 알킬화 또는 치환반응시킨 후 DCM에서 TFA/물로 Boc 보호기를 절단하여 제조하였다.
일련의 중간체 I 에 있어서, TES 보호기 제거는 방법 E에 기재된 바와 같이 수행하였다.
마지막으로, 방법 F, G 또는 H를 이용하여, 중간체 J 에서 PNB 그룹을, 해당 PNB 에스테르의 수소화 반응에 의해 제거하였으며, 최종 생성물 K 를 분리하였다.
스킴 2
Figure 112013004920777-pct00084

1 단계: 팔라듐 커플링 반응의 일반적 과정
방법 A:
오븐건조 둥근 바닥 플라스크에 무수 DMF를 첨가하였다. 이것을 상온에서 2사이클의 질소/진공으로 디개싱한 후, Pd2(dba)3CHCl3 및 P(OEt)3을 첨가하였다. 그 용액을 2회의 질소/진공 싸이클로 디개싱하고 20분간 두었다. 이후, DMF에 용해된 중화된 아민 및 CPI를 첨가하고, 결과 혼합물을 2회의 질소/진공 싸이클로 디개싱한 후, 상온에서 교반하였다. CPI가 소모된 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 커플링된 생성물을 얻었다.
방법 B:
오븐건조 둥근 바닥 플라스크에 무수 DMF를 첨가하였다. 이것을 상온에서 2사이클의 질소/진공으로 디개싱한 후, Pd2(dba)3CHCl3 및 P(OEt)3을 첨가하였다. 그 용액을 2회의 질소/진공 싸이클로 디개싱하고 20분간 두었다. 이후, 아민(TFA 염) 및 CPI를 첨가한 후 2,6-루티딘을 첨가하였으며, 결과 혼합물을 2회의 질소/진공 싸이클로 디개싱한 후, 상온에서 교반하였다. CPI가 소모된 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 커플링된 생성물 및 그의 de-TES 생성물을 얻었다.
방법 C:
오븐건조 둥근 바닥 플라스크에 무수 DMF 및 4Å의 분자체를 첨가하였다. 이것을 상온에서 2사이클의 질소/진공으로 디개싱한 후, Pd2(dba)3CHCl3 및 P(OEt)3을 첨가하였다. 그 용액을 2회의 질소/진공 싸이클로 디개싱하고 20분간 두었다. 이후, 아민 및 CPI를 첨가한 후 TsOH를 첨가하였으며, 결과 혼합물을 2회의 질소/진공 싸이클로 디개싱한 후, 상온에서 교반하였다. CPI가 소모된 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 커플링된 생성물을 얻었다.
방법 D:
오븐건조 둥근 바닥 플라스크에 무수 톨루엔 및 THF (10 대 1의 비율)을 첨가하였다. 이것을 상온에서 2사이클의 질소/진공으로 디개싱한 후, Pd2(dba)3CHCl3 및 P(OEt)3을 첨가하였다. 그 용액을 2회의 질소/진공 싸이클로 디개싱하고 20분간 두었다. 이후, 아민(TFA 염) 및 CPI를 첨가한 후, DIEA를 첨가하였으며, 결과 혼합물을 2회의 질소/진공 싸이클로 디개싱한 후, 상온에서 교반하였다. CPI가 소모된 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 커플링된 생성물을 얻었다.
2단계: TES 보호기의 제거를 위한 일반적 과정
방법 E:
TES 화합물이 채워진 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF 및 DMF를 N2 하에서 첨가하였다. 이것을 0℃로 식히고 AcOH를 첨가한 후 Me4NF·4H2O를 첨가하였다. 0℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 원료 혼합물을 DI수로 퀀칭하였으며, 이후 포화된 NaHCO3를 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 이후 이것을 EtOAc 또는, DCM 및 MeOH의 혼합물로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)하고 진공에서 농축하였다. 그 원료 물질을 SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 OH 생성물을 얻었다.
3 단계: PNB 보호기의 제거를 위한 일반적인 과정
방법 F:
OH 화합물로 채워진 둥근 바닥 플라스크에 THF, IPA, DI수 및 포스페이트 버퍼(pH 6, 0.35M)를 첨가하였다. 이것을 디개싱하고 N2로 충진하였다. 이후, Pt/C를 첨가한 후 디개싱 및 H2(수소 벌룬)로 충진하였다. SM을 소모하기까지 0℃에서 교반한 후, 찬 DI수를 첨가하였다. 원료 혼합물을 Celite로 여과하고, 그 여과물을 찬 EtOAc로 2회 추출하였다. 분리된 수성층을 진공에서 농축하였다. 그 원료 물질을 SP-207 수지에 의해, IPA 및 DI수를 용리액으로 하여 정제하였다. 그 컬럼 분획을 6℃에서 감압 하 농축하여 IPA를 제거한 후, 동결건조하여 최종 생성물을 얻었다.
방법 G:
THF 및 포스페이트 버퍼(pH 6.0, 0.35M) 중 OH 화합물 용액에 아연 더스트(dust)를 10℃에서 첨가하고, SM이 소모될 때까지 두었다. 그 혼합물을 찬 DI수로 희석하고, Celite 패드에서 여과하고, 그 패드를 물 및 에틸 아세테이트로 워싱하였다. 분리 후, 수성 층을 동결건조한 후, 용매 구배 시스템(100% 물에서 물 중 45% i-PrOH까지)을 갖는 HP-20 또는 SP-207 수지에서 정제하였다. 이후, 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 농축하고 동결건조하여 최종 생성물을 얻었다.
방법 H:
OH 화합물을 parr-수소화 유리 용기에서 THF/iso-프로판올/DI수/포스페이트 버퍼(pH 6, 0.35M)의 혼합 용매로 용해시켰다. 그 혼합물에 (카본에 담지된 5% 또는 10%의) Pt 촉매를 첨가하고, 진공에서 디개싱하였으며, H2 기체를 30 psi까지 충진하였다. 압력이 변화하지 않을 때까지 약 30분간 셰이킹한 후, 그 반응 혼합물을 0도로 식히고, DI수로 희석하였다. 그 혼합물을 Celite 패드에서 여과하고, 그 패드를 물로 워싱하였다. 에틸 아세테이트로 워싱한 후, 수성층을 동결건조한 후, 용매 구배 시스템(100% 물에서 물 중 45% i-PrOH까지)을 갖는 SP-207 수지에서 정제하였다. 그 후, 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 진공에서 농축하고 동결건조하여 원하는 최종 카바페넴 유도체를 얻었다.
실시예 1: 화합물 7의 합성
스킴 3
Figure 112013004920777-pct00085

1단계:
(R)-3-피롤리디놀(5.15g, 58mmol)이 있는 500mL 오븐건조 둥근 바닥 플라스크에 건조된 CH3CN(200mL)을 N2 하에서 첨가하여 밝은 갈색 용액을 얻었다. 이후 Et3N(16.2mL, 0.12mol)을 한 방울씩 첨가하였다. 이를 0℃로 식힌 후, CbzCl(48mL, 83mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 온도를 상온으로 서서히 높였다. 24시간 동안 교반한 후, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 및 DI수로 처리하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM으로 1회 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축하였다. SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해 헥산:EtOAc = 1:1로 용리시켜 원료 물질을 정제하여, 원하는 알코올 1(12.6g, 98%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.37 - 7.30 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 3.60 - 3.41 (m, 4H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.61 (br s, 1H).
2단계:
알코올 1(12.6g, 56.9mmol)이 있는 1L 오븐건조된 둥근 바닥 플라스크에 건조된 DCM(250mL)을 N2 하에서 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 이를 0℃로 식히고 Et3N(16mL, 0.11mol)을 첨가하였다. 10분 후, MsCl(6.5mL, 84mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 온도를 상온으로 서서히 높였다. 14시간 후, DI수를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, DI수로 1회, 브린으로 1회 워싱하고, 건조하였으며(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해 헥산:EtOAc = 2:1 내지 1:1로 용리시켜 원료 물질을 정제하여, 원하는 메실레이트 2(14.7g, 86%)를 노란색 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.38 - 7.30 (m, 5H), 5.30 - 5.28 (m, 1H), 5.14 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H).
3단계:
메실레이트 2(4.12g, 0.0014mol)가 있는 150mL 오븐건조 둥근 바닥 플라스크에 건조된 DMSO(30mL)를 N2 하에서 첨가한다. 이를 상온에서 KCN(1.94g, 0.03mol)로 처리하였다. 그 혼합물을 80℃로 가열하였다. 21시간 후, 플라스크를 오일-조에서 제거하였다. 상온으로 식힌 후, 포화된 NaHCO3를 첨가하고, EtOAc로 추출하였다(X4). 결합된 유기층을 건조하고(Na2SO4), 진공에서 농축하였다. SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해 헥산:EtOAc = 3:1 내지 2:1로 용리시켜 원료 물질을 정제하여, 원하는 시아네이트 3(2.23g, 70%)을 노란색 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.37 - 7.30 (m, 5H), 5.14 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.47 (m, 4H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 2H).
4단계:
250mL 2목 플라스크에 시아네이트 3(0.53g, 2.3mmol)의 MeOH 용액을 N2 하에서 첨가하였다. 이후, 20몰%의 Pd(OH)2/C(0.16g, 0.23mmol)을 첨가한 후, 진공으로 만들고 H2로 충진하였는데, 이 과정을 2회 반복하였다. 수소 벌룬 하에서 1시간 동안 교반한 후, TLC는 SM을 나타내지 않았다. 이후, 원료 원합물을 Celite로 여과하고, MeOH로 워싱하였다. 여과물을 농축하여 다음 단계에서 바로 사용되는 원료 아민 4(0.13g, 61%)를 밝은 노란색 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.25 - 3.09 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.70 - 2.38 (m, 1H), 2.26 - 2.02 (m, 2H).
5단계:
일반적 방법 A에 따라, CPI(1.54g, 2.6mmol), 측쇄 4(0.25g, 2.6mmol), Pd2(dba)3CHCl3(0.14g, 0.135mmol) 및 DMF(53mL) 중 P(OEt)3(0.15mL, 0.86mmol)를 17.5시간 동안 반응시켜 TES 생성물 5(0.39g, 26%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 3.89 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.17 -2.08 (m, 1H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.60 (q, J = 8.0 Hz, 6H).
6단계:
일반적 방법 E에 따라, TES 화합물 5(390mg), THF(15mL) 중 Me4NF·4H2O(0.17g), AcOH(79㎕) 및 DMF(5mL)를 7.5시간 동안 반응시켜 원하는 OH 생성물 6(240mg, 77%)을 흰색 유리질 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 1.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
7단계:
일반적 방법 F에 따라, OH 화합물 6(240mg, 0.53mmol), IPA(10mL) 중 10% Pt/C(280mL), THF(20mL), DI수(16mL) 및 pH 6 버퍼 (7mL)을 8시간 동안 반응시켜 원하는 최종 생성물 7(18mg, 11%)을 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.21 - 4.13 (m, 2H), 3.72 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 6.4, 3.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.99 (br s, 1H), 2.86 (br s, 2H), 2.67 (br s, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 2: 화합물 12의 합성
스킴 4
Figure 112013004920777-pct00086

1단계:
시아네이트 3(0.64g, 2.78mmol)가 있는 150mL 둥근 바닥 플라스크에 아세톤(15mL)을 첨가한 후, DI수(4.9mL)를 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 이후, 30% 수성 H2O2(7.8mL)를 첨가한 후, Na2CO3(0.97g, 9.15mmol)을 첨가하였다. 상온에서 20시간 동안 교반한 후, 원료 혼합물을 EtOAc 및 브린으로 처리하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 건조하였고(Na2SO4), 진공에서 농축하였다. SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해 헥산:EtOAc = 1:1로 용리시켜 원료 물질을 정제하여, 원하는 아미드 8(0.38g, 55%)을 흰색 오일로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.46 (br s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 6.97 (br s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.53 - 3.24 (m, 4H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H).
2단계:
100mL의 2목 플라스크에 아미드 8(0.38g, 1.53mmol)의 EtOH 용액을 첨가하였다. 이를 진공상태로 만들고 N2로 충진하였다. 이후, 10몰%의 Pd/C(82mg)를 첨가한 후, 진공상태로 만들고 H2(수소 벌룬)로 충진하였고, 이를 2회 반복하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, TLC는 SM을 많이 나타냈다. 원료 혼합물을 Parr 수소화 플라스크로 옮기고 50 psi에서 수소화시켰다. 1시간 후, TLC는 SM을 나타내지 않았다. 이후, 원료 화합물을 Celite로 여과하였고 EtOH로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 다음 단계에서 직접 사용되는 원료 아민 9(0.15g, 84%)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.31 (br s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 2.92 - 2.87 (m, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 4H), 1.82 - 1.67 (m, 2H).
3단계:
일반적인 방법 A에 따라, CPI(0.78g, 1.3mmol), 측쇄 9(0.15g, 1.3mmol), Pd2(dba)3CHCl3(69mg, 0.067mmol) 및 DMF(27mL) 중 P(OEt)3(77㎕, 0.44mmol)를 27시간 동안 반응시켜 원하는 TES 생성물 10(0.38g, 49%)을 노란색 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.40 (br s, 1H), 5.44 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.35 (br s, 1H), 5.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.91 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.60 (q, J = 8.0 Hz, 6H).
4단계:
일반적인 방법 E에 따라, TES 화합물 10(380mg, 065mmol), Me4NF·4H2O(0.16g, 0.99mmol), THF(14mL) 및 DMF(4.5mL) 중 AcOH(74㎕, 1.29mmol)를 15시간 반응시켜 원하는 OH 생성물 11(300mg, 95%)을 흰색 유리질 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.35 (br s, 1H), 5.48 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.32 (br s, 1H), 5.21 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.91 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.37(d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 3H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
5단계:
일반적인 방법 F에 따라, OH 화합물 11(0.29g, 0.62mmol), IPA(7.5mL) 중 10% Pt/C(300mg), THF(15mL), DI수(15mL) 및 pH 6 버퍼(6mL)를 8시간 동안 반응시켜 원하는 생성물 12(70mg, 34%)를 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.22 - 4.16 (m, 2H), 4.00 (br s, 2H), 3.44 - 3.42 (m, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 4H), 2.36 (br s, 1H), 2.16 (br s, 1H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 3: 화합물 19의 합성
스킴 5
Figure 112013004920777-pct00087

1단계:
시아네이트 3(2g, 8.7mmol)이 있는 100mL의 둥근 바닥 플라스크에 농축된 HCl(20mL)을 첨가하였다. 4.5시간 동안 환류시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 오일-펌프에 의해 하룻밤 동안 건조시켰다. 원료 물질을 아세톤(20mL) 및 DI수(20mL)의 혼합물에서 재용해시켰다. 0℃로 식힌 후, Na2CO3(2.8g, 26mmol)을 첨가한 후, CbzCl(5.5mL, 9.6mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 그 반응액을 서서히 상온으로 온도를 높였다. 7시간 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 이후, DI수(8mL)를 첨가한 후, 이를 헥산:EtOAc = 1:1으로 2회 추출하였다. 농축된 HCl 및 0.5M KHSO4를 첨가하여 pH 2로 수성층을 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고(X4), 건조(Na2SO4)하였으며, 진공에서 농축하여 다음 단계에서 직접 사용되는 카복시산 13(1.46g, 67%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.38 - 7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.43 (m, 4H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 2H).
2단계:
카복시산 13(1.48g, 5.94mmol)이 있는 150mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(30mL)을 첨가하여 N2 하에서 무색 용액을 얻었다. 이를 0℃로 식힌 후, N-하이드록시석신아미드(1.0g, 8.7mmol) 및 EDC·HCl(1.37g, 7.15mmol)를 첨가하였다. 이를 서서히 상온으로 온도를 높였다. 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 DI수로 처리하였다. 유기층을 분리하고 DI수로 3회, 브린으로 1회 워싱하고, 건조한 후(MgSO4) 진공에서 농축하여 다음 단계에서 직접 사용되는 원하는 생성물 14(1.91g, 93%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.37 - 7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.49 (m, 4H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.86 - 2.82 (m, 4H), 2.37 - 2.30 (m, 2H).
3단계:
75mL의 실링된 튜브에 출발 물질 14(1.9g, 5.5mmol)의 DMF(11mL) 용액을 첨가한 후, 설파미드(1.07g, 11mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16.5시간 동안 90℃로 가열하였다. 상온으로 식힌 후, 원료 혼합물을 여과하고 그 고체를 DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하였으며, 잔류물을 DCM 및 DI수로 처리하였다. 수성층을 분리하고 DCM으로 추출하였다(X3). 결합된 유기층을 브린으로 1회 세척하고, 건조하였으며(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 원료 물질을 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 5% 내지 9%까지 DCM 중 3% MeOH로 용리시키면서 원하는 생성물 15(0.74g, 41%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.34 - 7.28 (m, 5H), 6.13 (br s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.10 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 3H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 2H).
4단계:
Parr 수소화 플라스크에 출발물질 15(0.74g, 2.26mmol)의 MeOH(23mL)를 첨가하였다. 이를 진공화하고 H2로 충진한 후, 0.24g의 Pd/C(카본상에 담지된 10%)를 첨가하였다. 이를 50 psi에서 2시간 동안 수소화시킨 후, 원료 혼합물을 Celite를 통하여 여과하고 MeOH로 세척하였다. 그 여과물을 진공에서 농축하여 다음 단계에서 직접적으로 사용되는 원료 아민 16(0.21g, 48%)을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.00 (br s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.98 -2.93 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.1 1 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H).
5단계:
일반적인 방법 C에 따라, CPI(0.59g, 1.0mmol), 측쇄 16(0.21g, 1.1mmol), Pd2(dba)3CHCl3(52mg, 0.05mmol), P(OEt)3(59㎕, 0.33mmol) 및 DMF(20mL) 중 TsOH(97mg, 0.5mmol)를 16시간 동안 반응시켜 TES 생성물 17(0.53g, 79%)을 연한 노란색 유리질 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.39 (bs, 1H), 5.45 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.92 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.60 (q, J = 8.0 Hz, 6H).
6단계:
일반적인 방법 E에 따라, TES 화합물 17(0.52g, 0.78mmol), Me4NF·4H20(0.19g, 1.17mmol), THF(17mL) 중 AcOH(89㎕, 1.55mmol) 및 DMF(5.6mL)를 16.5시간 동안 반응시켜 원하는 OH 생성물 18(0.31g, 72%)을 오프-화이트색의 유리질 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.30 (br s, 1H), 5.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.91 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.69 (bs, 1H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
7단계:
일반적인 방법 F에 따라, OH 화합물 18(0.31g, 0.56mmol), IPA(8mL) 중 10% Pt/C(300mg), THF(20mL), DI수(22mL) 및 pH = 6 버퍼(7mL)를 5시간 동안 반응시켜 원하는 생성물 19(95mg, 41%)를 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.26 - 4.22 (m, 2H), 4.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 7H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 4: 화합물 27의 합성
스킴 6
Figure 112013004920777-pct00088

1단계:
(R)-피롤리디놀(43.56g, 0.5mol)을 건조 CH2Cl2(1L)에 녹이고 얼음조로 0℃까지 식혔다. 그 용액에 Et3N(139.4mL, 1.0mol)을 첨가한 후, CH2Cl2(160mL) 중 (Boc)2O(130.95g, 0.6mol)를 한 방울씩 첨가하고 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. Boc-보호기를 갖는 반응 혼합물에 Et3N(139.4mL, 1.0mol)을 더 첨가한 후, MsCl(42.74mL, 0.55mol)을 한 방울씩 첨가하였다. 0℃에서 2시간 후, 10분간 H2O(500mL)로 처리하여 분리하고, 그 수성상을 CH2Cl2(300mL X 2)로 추출하였다. 결합된 유기층을 브린(500mL)으로 세척하고, 농축하여 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-Boc 보호된 메실레이트 20을 유성 생성물(123g, 93%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.29 - 5.23 (m, 1H), 3.74 - 3.40 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.36 -2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
2단계:
DMF(250mL) 중 메실레이트 20(19.8g, 74.7mmol)의 용액에, NaN3(7.28g, 112mmol)를 첨가하고, 95℃에서 20시간 동안 두었다. 상온으로 식힌 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하고, H2O(200mL)로 처리한 후, CH2Cl2(100mL X 3)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 브린(100mL)으로 세척하고, 농축한 후, 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 아자이드 21(14.4g, 90%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.54 - 3.32 (m, 4H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
3단계:
THF(200mL) 중 아자이드 21(14.4g, 68.1mmol) 및 H20(7.4mL, 0.41mol) 용액을 얼음-조로 식힌 후, PPh3(35.73g, 136.2mmol)을 그 혼합물에 고체로 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 상온으로 서서히 가열한 후, 50℃로 미리 가열된 오일-조에 담갔다. 5시간 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 H2O(100mL) 및 CH2Cl2(100mL)로 처리한 후, 1N HCl를 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 DCM(100mL X 3)으로 세척한 후, 수성상을 6N NaOH로 처리하여 pH 10으로 조정하였다. CH2Cl2(100mL X 3)으로 추출한 후, 유기상을 결합시키고 브린으로 세척하고 Na2SO4로 건조하여, 다음 단계에 직접 사용되는, 원하는 아민 22(12.16g, 96%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.58 - 3.28 (m, 4H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
4단계:
건조 CH2Cl2(20mL) 중 아민 22(372 mg, 2mmol) 용액을 0℃로 식힌 후, Et3N(558㎕, 4mmol) 및 ClC02PNB(517mg, 2.4mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에 둔 후, H2O(20mL)로 처리하여 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(20mL X 2)로 추출하였다. 결합된 유기층을 브린(30mL)으로 세척하고, 농축하였으며 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 카바메이트 23(0.35g, 48%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 6.4, 11.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 3.32 - 3.13 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
5단계:
CH2Cl2(10mL) 중 TFA(1.1mL, 14.4mmol) 용액에 카바메이트 23(0.35g, 0.96mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 하룻밤 동안 둔 후, 혼합물을 농축하고, 헥산(5mL X 3)으로 공동-증발시킨 후, 진공 하에서 건조하여 탈-Boc 생성물을 TFA 염으로 얻은 후, TFA 염을 포화된 NaHCO3로 중화시키고, DCM 중 5% 메탄올로 추출하여 화합물 24(0.21g, 85%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 2.98 - 2.76 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H).
6단계:
일반적인 방법 A에 따라, CPI(0.25g, 0.42mmol), 측쇄 24(0.11g, 0.41mmol), Pd2(dba)3CHCl3(22mg, 0.021mmol) 및 DMF(9mL) 중 P(OEt)3(24㎕, 0.14mmol)를 4시간 동안 반응시켜 원하는 TES 생성물 25(0.26g, 85%)를 노란색 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.23 - 5.17 (m, 3H), 5.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 -4.18 (m, 3H), 3.85 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.79 -2.74 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.60 (q, J = 7.6 Hz, 6H).
7단계:
일반적인 방법 E에 따라, TES 화합물 25(0.28g, 0.38mmol), Me4NF·4H20 (94mg, 0.58mmol), THF (8 mL) 중 AcOH(43㎕, 0.75mmol) 및 DMF(2.7mL)을 16시간 동안 반응시켜 원하는 OH 생성물 26(0.17 g, 71%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 4H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.48 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.19 (m, 2H), 3.84 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.45 -2.39 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
8단계:
일반적인 방법 F에 따라, OH 화합물 26(0.17g, 0.27mmol), IPA(4mL) 중 5% Pt/C(370mg), THF(8mL), DI수(8mL) 및 포스페이트 버퍼(pH 6, 3mL)를 8시간 동안 반응시켜 원하는 최종 생성물 27(12mg, 14%)을 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.27 - 4.22 (m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.45 - 3.43 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.76 (br s, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예5 : 화합물 32의 합성
스킴 7
Figure 112013004920777-pct00089

1단계:
건조 CH2Cl2(50mL) 중 아민 22(930mg, 5mmol) 용액을 0℃로 식힌 후, Et3N(1.4mL, 10mmol) 및 아세트산 무수물(567㎕, 6mmol)을 용액에 첨가하고, 서서히 상온으로 가열하였다. 하룻밤 후, H2O(20mL)로 처리하고 분리하여, 수성층을 CH2Cl2(10mL)로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 브린(30mL)으로 세척한 후, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 아미드 28(0.69g, 60%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.36 - 6.06 (br s, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 1H), 3.43 - 3.30 (m, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.90 - 1.73 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
2단계:
측쇄 24 합성과 유사한 과정을 사용하여 Boc 그룹을 탈보호화(de-protection)하여 원하는 아민 29를 86% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.54 - 4.46 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.32 - 3.17 (m, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.92 (s, 3H).
3단계:
일반적인 방법 A에 따라, CPI(0.74g, 1.25mmol), 측쇄 29(0.16g, 1.25mmol), Pd2(dba)3CHCl3(65mg, 0.063mmol) 및 DMF(25mL) 중 P(OEt)3(72㎕, 0.41mmmol)을 24.5시간 동안 반응시켜 원하는 TES 생성물 30(0.27g, 36%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.60 (q, J = 7.6 Hz, 6H).
4단계:
일반적인 방법 E에 따라, TES 화합물 30(0.27g, 0.45mmol), Me4NF·4H20(0.11g, 0.68mmol), THF(10mL) 중 AcOH(51㎕, 0.89mmol) 및 DMF(2.5mL)을 15.5시간 동안 반응시켜 원하는 OH 생성물 31(0.14g, 64%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.23 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
5단계:
일반적인 방법 F에 따라, OH 화합물 31(0.14g, 0.29mmol), IPA(5mL) 중 10% Pt/C(140mg), THF(15mL), DI수(10mL) 및 0.35 M 포스페이트 버퍼(pH 6, 4mL)를 8시간 동안 반응시켜 원하는 최종 생성물 32를 얻었다(36mg, 36%).
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.15 - 3.92 (m, 2H), 3.48 - 3.20 (m, 6H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 6: 화합물 37의 합성
스킴 8
Figure 112013004920777-pct00090

1단계:
건조 THF(70mL) 중 아민 22(1.3g, 7mmol) 용액을 0℃로 식힌 후, 에틸 트리플루오로아세테이트(836㎕, 7mmol)를 그 용액에 첨가하고, 0℃에서 하룻밤 동안 두었다. 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 아미드 33(0.28g, 14%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 1 1.6, 6.0 Hz, 1H), 3.60 - 3.20 (m, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
2단계:
측쇄 24 합성과 유사한 과정을 사용하여 Boc 그룹을 탈보호화하여 원하는 아민 34를 83% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.69 - 4.61 (m, 1H), 3.54 -3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H).
3단계:
일반적인 방법 A에 따라, CPI(0.43g, 0.73mmol), 측쇄 34(0.13g, 0.73mmol), Pd2(dba)3CHCl3(38mg, 0.037mmol) 및 DMF(18mL) 중 P(OEt)3(42㎕, 0.24mmol)을 42시간 동안 반응시켜 원하는 TES 생성물 35(0.3g, 63%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.69 (br s, 1H), 5.44 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.27 -4.21 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.64 - 2.61 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.47 -2.41 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.59 (q, J = 7.2 Hz, 6H).
4단계:
일반적인 방법 E에 따라, TES 화합물 35(0.3g, 0.46mmol), Me4NF·4H20 (0.11g, 0.68mmole), THF(10mL) 중 AcOH(52㎕, 0.89mmol) 및 DMF(2.5mL)를 15.5시간 동안 반응시켜 원하는 OH 생성물 36(0.14g, 56%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.20 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (br s, 1H), 5.45 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.28 -4.21 (m, 2H), 3.87 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 2.93 -2.87 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
5단계:
일반적인 방법 F에 따라, OH 화합물 36(0.14g, 0.26mmol), IPA(5mL) 중 10% Pt/C(140mg), THF(10mL), DI수(10mL) 및 0.35M 포스페이트 버퍼(pH 6, 4mL)를 8시간 동안 반응시켜 원하는 최종 생성물 37(26mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 7: 화합물 43의 합성
스킴 9
Figure 112013004920777-pct00091

1단계:
메실레이트 20(1.33g, 5mmol) 및 THF(25mL, 50mmol) 중 2M의 MeNH2 용액을 실링된 튜브에 로딩하고 60시간 동안 95℃에 둔 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 아민 38(0.85g, 85%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.58 - 3.28 (m, 3H), 3.26 - 3.02 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.08 -1.98 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
2단계:
측쇄 23 합성과 유사한 과정을 사용하여 질소 원자를 보호하여 원하는 카바메이트 39를 93% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.90 - 4.60 (m, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.38 - 3.12 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
3단계:
측쇄 24 합성과 유사한 과정을 사용하여 Boc 그룹을 탈보호화하여 원하는 아민 40을 87% 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.12 - 8.80 (br s, 2H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.82 - 4.65 (m, 1H), 3.42 - 3.48 (m, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H).
4단계:
일반적인 방법 A에 따라, CPI(0.46g, 0.78mmol), 측쇄 40(0.22g, 0.78mmol), Pd2(dba)3CHCl3(41mg, 0.04mmol) 및 DMF(16mL) 중 P(OEt)3(45㎕, 0.26mmol)을 24시간 동안 반응시켜 원하는 TES 생성물 41(0.33g, 56%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 4H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.87 (br s, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.64 (br s, 1H), 2.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 16.4, 8.0 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.76 (br s, 1H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.59 (q, J = 8.0 Hz, 6H).
5단계:
일반적인 방법 E에 따라, TES 화합물 41(0.33g, 0.44mmol), Me4NF·4H20(0.11g, 0.68mmol), THF(10mL) 중 AcOH(50㎕, 0.87mmol) 및 DMF(2.5mL)을 16시간 동안 반응시켜 원하는 OH 생성물 42(0.18g, 64%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.20 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.83 - 2.79 (m, 1H), 2.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 16.4, 8.0 Hz, 1H), 2.13 (br s, 2H), 1.76 (br s, 1H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
6단계:
일반적인 방법 F에 따라, OH 화합물 42(0.21g, 0.33mmol), IPA(5mL) 중 10% Pt/C(300mg), THF(10mL), DI수(10mL) 및 0.35M 포스페이트 버퍼 (pH 6, 4mL)를 8시간 동안 반응시켜 원하는 최종 생성물 43(29 mg, 27%)을 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.25 - 4.18 (m, 2H), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.48 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.81 (br s, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 8: 화합물 46의 합성
스킴 10
Figure 112013004920777-pct00092

1단계:
측쇄 38 합성과 유사한 과정을 이용하여 원하는 디메틸 아민 43을 64% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.70 - 3.61 (m, 0.5H), 3.60 - 3.43 (m, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 1.5H), 2.26 (s, 6H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
2단계:
측쇄 24 합성과 유사한 과정을 이용하여 Boc 그룹을 탈보호화하여 원하는 아민 44를 양적 수율로 TFA 염으로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.10 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 12.4, 7.6 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 11.6, 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 11.6, 10.0, 7.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H).
3단계:
일반적인 방법 B에 따라, CPl(0.77g, 1.3mmol), 측쇄 44(0.28g, 1.3mmol), Pd2(dba)3CHCl3(68mg, 0.066mmol), P(OEt)3(75㎕, 0.43mmol) 및 DMF(23mL) 중 2,6-루티딘(0.3mL, 2.58mmol)을 74.5시간 동안 반응시켜 OH 생성물 45(0.17 g, 27%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.89 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.68 (br s, 1H), 3.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.97 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.52 (br s, 2H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
4단계:
일반적인 방법 F에 따라, OH 화합물 45(0.12g, 0.25mmol), IPA(4mL) 중 10% Pt/C(120mg), THF(8mL), DI수(8mL) 및 0.35M 포스페이트 버퍼(pH = 6, 3mL)를 7시간 동안 반응시켜 원하는 최종 생성물 46(20 mg, 23%)을 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 3H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 3.02 - 2.75 (m, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 9: 화합물 49의 합성
스킴 11
Figure 112013004920777-pct00093

1단계:
일반적인 방법 C에 따라, CPl(3.48g, 5.89mmol), 3-아제티딘카복실릭 아미드(0.59g, 5.89mmol), Pd2(dba)3CHCl3(0.3g, 0.29mmol), P(OEt)3(0.34mL, 1.95mmol) 및 DMF(100mL) 중 TsOH(0.56g, 2.94mmol)를 91시간 동안 반응시켜 원하는 TES 생성물 47(1.03 g, 31%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.04 (br s, 1H), 5.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.39 (br s, 1H), 5.23 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.50-3.36 (m, 4H), 3.27 - 3.19 (m, 3H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.59 (q, J = 7.6 Hz, 6H).
2단계:
일반적인 방법 E에 따라, TES 화합물 47(0.8g, 1.4mmol), Me4NF·4H20 (0.41g, 2.5mmol), THF(30mL) 중 AcOH(0.2mL, 3.5mmol) 및 DMF(10 mL)를 15.5시간 동안 반응시켜 원하는 OH 생성물 48(0.35 g, 55%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.23 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.08 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 5.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 4H), 3.32 - 3.21 (m, 3H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 1.34 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
3단계:
일반적인 방법 F에 따라, OH 화합물 48(0.35g, 1.18mmol), IPA(10mL) 중5% Pt/C(300mg), THF(20mL), DI수(20mL) 및 0.35M 포스페이트 버퍼(pH 6, 8mL)를 23시간 동안 반응시켜 원하는 최종 생성물 49(107 mg, 43%)를 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.19 - 4.08 (m, 6H), 3.96 (br s, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.39 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예10 : 화합물 58의 합성
스킴 12
Figure 112013004920777-pct00094

1단계:
3-하이드록시아제티딘 하이드로클로라이드(10.96g, 0.1몰)를 H2O(20mL) 및 CH2Cl2(200mL) 중에 용해시키고, 얼음조로 0℃로 식혔다. 그 용액에 NaHCO3(8.4g, 0.1mmol)을 서서히 고체로 조금씩 첨가하고, 10분 동안 0℃에 두었다. 첨가 후, Et3N(20.9mL, 0.15mole)을 첨가한 후, CH2Cl2(30mL) 중 (Boc)2O(24g, 0.11mol)의 용액을 한 방울씩 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(200mL)로 처리하고 10분간 교반하여 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2(100mL)로 2회 추출하였으며, 결합된 유기층을 브린(200mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과물을 농축하고 고진공으로 건조하여 원하는 카바메이트 50을 유성 생성물로 얻었다(원료 19.3g, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.10 (ddd, J = 9.6, 6.8, 0.8 Hz, 2H), 3.78 (ddd, J = 9.6, 4.4, 0.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
2단계:
카바메이트 50(4.36g, 25.2mmol)을 건조 CH2Cl2(200mL)에 용해시키고 얼음조로 0℃로 식혔다. 그 용액에 Et3N(7mL, 50.34mmol)을 첨가한 후, MsCl을 한 방울씩 첨가하였다(2.54mL, 32.72mmol). 0℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 H2O(100mL)로 처리하고, 10분간 교반하여 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2(50mL)로 2회 추출하고, 결합된 유기층을 브린(100mL)으로 세척하였으며, 무수 Na2SO4로 건조 및 여과하였다. 여과물을 농축하고 고진공으로 건조하여 메실레이트 51을 유성 생성물로 얻었다(원료 6.38 g, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.22 - 5.16 (m, 1H), 4.26 (ddd, J = 10.4, 6.8, 1.2 Hz, 2H), 4.08 (ddd, J = 10.4, 4.4, 1.2 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
3단계:
측쇄 21 합성과 유사한 과정을 이용하여 아지드화하여 원하는 아지드 52를 92% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.24 - 4.16 (m, 3H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
4단계:
측쇄 22 합성과 유사한 과정을 이용하여 아지드를 환원하여 원하는 아민 53을 양적 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.13 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
5단계:
아민 53(0.69g, 4.0mmol)이 있는 200mL 오븐건조 둥근바닥 플라스크에 건조 1,4-디옥산(40mL)을 N2 하에서 첨가하여 무색 용액을 얻은 후, 설파미드(0.77g, 8.0mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 미리 가열된 오일조(85℃)에 넣었다. 52시간 동안 가열한 후, 오일조를 제거하였다. 원료 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DI수 및 DCM으로 처리하였다. 수성층을 분리하고 DCM으로 추출하였다(X 5). 결합된 유기층을 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 원료 물질을 SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해서, DCM 중 1% 내지 3%의 MeOH로 용리시키면서 정제하여 원하는 생성물 54(0.34g, 34%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.73 (br s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 3H), 3.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.81 (br s, 1H), 1.43 (s, 9H).
6단계:
측쇄 24의 합성과 유사한 방법을 이용하여 Boc 그룹을 탈보호화하여 원하는 아민 55을 TFA 염으로 양적 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.74 (br s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.08 - 4.07 (m, 2H), 3.90 - 3.87 (m, 2H).
7단계:
일반적인 방법 B에 따라, CPI(0.80g, 1.35mmol), 측쇄 55(0.38g, 1.35mmol), Pd2(dba)3CHCl3(70mg, 0.068mmol), P(OEt)3(78㎕, 0.45mmol) 및 DMF(23mL) 중 2,6-루티딘(0.31mL, 2.67mmol)을 73시간 동안 반응시켜 원하는 TES 생성물 56(0.24g, 29%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.66 (br s, 1H), 5.44 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.40-4.01 (m, 10H), 3.79-3.62 (m, 3H), 3.35-3.28 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.58 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
8단계:
일반적인 방법 E에 따라, TES 화합물 56(0.24g, 0.38mmol), Me4NF·4H20 (0.11g, 0.68mmol), THF(10mL) 중 AcOH(56㎕, 0.98mmol) 및 DMF(3mL)를 18.5시간 동안 반응시켜 원하는 OH 생성물 57(0.17g, 87%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 2H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 3H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
9단계:
일반적인 방법 F에 따라, OH 화합물 57(0.17g, 0.33mmol), IPA(4.5mL) 중 5% Pt/C(270mg), THF(9mL), DI수(9mL) 및 0.35M 포스페이트 버퍼(pH 6, 4mL)를 8시간 동안 반응시켜 원하는 최종 생성물 58(19mg, 15%)을 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.28 (br s, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 4H), 3.87 (br s, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.41 - 3.39 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 11: 화합물 64의 합성
스킴 13
Figure 112013004920777-pct00095

1단계:
N,N'-비스(p-니트로벤질옥시카보닐)-S-메틸이소티오우레아 59를 미국 특허 공개 번호 2005-020519 및 WO 2005/123069 A02에 기재된 것과 같이 합성하였다. THF(1L) 중 화합물 22(18.7g, 100mmol)의 용액에 메틸이소티오우레아 59(39.05g, 80mmol)를 첨가하고, 상온에서 하룻밤 동안 둔 후, 약 200mL 부피로 농축하였다. 잔류물을 MeOH(200mL)로 분쇄하고 약 200mL 부피로 다시 농축하였다(분쇄(trituration) 및 농축을 2회 반복). 침전된 고체를 여과하고, MeOH(50mL)로 2회 세척한 후, 하룻밤 동안 고 진공에서 건조하여 원하는 구아니딘 60(40g, 80%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.76 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 4H), 7.54 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 4H), 5.27 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
2단계:
0℃에서 CH2Cl2 중 TFA(52.1mL, 677mmol) 용액에 구아니딘 60(28.28g, 45.13mmol)을 고체로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 하룻밤 동안 둔 후, 농축하고, 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 회수하여 농축한 후, EtOAc(50mL)로 2회 분쇄하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 모으고, 그 케이크를 EtOAc(30mL)로 2회 세척하였으며, 고진공 하에서 건조하여 원하는 아민 TFA 염 61(20g, 70%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.48 - 9.28 (br s, 1H), 9.20 - 9.00 (br s, 1H), 8.22 (dd, J = 16.8, 8.8 Hz, 4H), 7.53 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 4H), 5.60 - 5.50 ( br s, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.21 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 1H).
3 & 4단계:
디개싱된 DMF(20mL)에, Pd2(dba)3-CHCl3(76mg, 0.073mmol) 및 트리에틸 포스파이트(78㎕, 0.454mmol)를 첨가하고, 상온에서 짙은 노란색 용액이 형성될 때까지 촉매를 혼합하였다. 촉매 용액에 CPI(400mg, 0.67mmol)를 첨가하고, 아민TFA 염 61(350mg, 0.58mmole) 및 2,6-루티딘(200㎕, 2.96mmol) 및 그 결과로 생긴 혼합물을 상온에서 2일간 교반하였다. 진공 하에서 농축한 후, 그 혼합물을 헥산 중 65% 에틸 아세테이트로 정제하여 62 & 63이 1 : 1인 혼합물(670mg)을 얻었다. 그 혼합물을 THF 및 DMF(15mL/5mL)에 용해시킨 후, 아세트산(200㎕, 3.5mmol) 및 Me4NF·4H2O(200mg, 1.2mmol)을 4℃에서 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3로 퀀칭하였으며 DCM으로 2회 추출하였다. 추출물을 무수 MgSO4로 건조하고 감압 하에서 건조하였다. 농축물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 알코올 63(420mg, 2단계 거친 후 86%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.73 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.2 (m, 6H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.18 (d, J = 14.4 Hz, 1H) 4.60 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.82 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 2.40 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
5단계:
일반적인 방법 F에 따라, OH 화합물 63(0.37g, 0.438mmol), IPA(5mL) 중 5% Pt/C(270mg), THF(10mL), 및 0.35M 포스페이트 버퍼(pH 6, 10mL)를 7시간 동안 반응시켜 원하는 최종 생성물 64(25 mg, 16.3%)를 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.08 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.26(dd, J = 5.4, 2.8 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 12: 화합물 67의 합성
스킴 14
Figure 112013004920777-pct00096

1단계:
THF(7mL) 중 아민 62(1.39g, 1.45mmol)의 용액에 350㎕의 MeI(5.62mmol)를 0℃에서 첨가하고 상온으로 온도를 높였다. 3일 후, 농축하고 포화된 브린으로 세척하고 반대 이온을 교환하였다. 추출물을 무수 MgSO4으로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해, DCM 중 10% MeOH로 정제하여 4차 아민 염 65(1g, 49% 수율)를 얻었다.
1H NMR (아세톤-d6/CDCl3, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 8.66 (d, J = 6.8 Hz, 0.6 H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 0.4 H), 8.10 (m, 6H), 7.62 - 7.45 (m, 6H), 5.40 - 4.87 (m, 6 H) 4.36 - 1.91 (m, 13 H), 3.38 (s, 0.4 H), 3.36 (s, 0.6 H), 1.28 - 1.05 (m, 6H), 0.84 (m, 9H), 0.49 (q, J = 8.0 Hz, 6H).
2단계:
일반적인 방법 E에 따라, TES 화합물 65(1.0g, 1.0mmol), Me4NF·4H20(0.25g, 1.5mmol), THF(15mL) 중 AcOH(200㎕, 3.5mmol) 및 DMF(5mL)를 하룻밤 동안 반응시켜 원하는 OH 생성물 66(0.40g, 45%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 - 8.15 (m, 6H), 7.63 (dd, J = 5.6, 4.4 Hz, 2 H), 7.53 - 7.47 (m, 4H), 5.43 - 5.05 (m, 6H), 4.95 - 4.80 (2 m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.20 - 3.95 (m, 3H), 3.75 - 3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 1.8H), 3.26 (m, 1H), 3.12 (s, 1.2H), 2.88 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 6H).
3단계:
일반적인 방법 G에 따라, OH 화합물 66(0.18g, 0.201mmol), THF(10mL) 중 아연 가루(2.77 g) 및 0.35M 포스페이트 버퍼(pH 6, 20mL)를 7시간 동안 반응시켜 원하는 최종 생성물 67(9mg, 12.3%)이다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.90 (m, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 3.02 (s, 1.2H), 3.85 (s, 1.8H), 2.55 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.10 (m, 3H), 0.92 (m, 3H).
실시예 13: 화합물 72의 합성
스킴 15
Figure 112013004920777-pct00097

1단계:
측쇄 54 합성과 유사한 과정을 이용하여 치환반응을 일으켜 원하는 설폰아미드 68을 24% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.29 - 4.94 (m, 3H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.25 (m, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
2단계:
측쇄 24 합성과 유사한 과정을 이용하여 Boc 그룹을 탈보호화하여 원하는 아민 69를 양적 수율로 TFA 염으로 얻었다.
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 4H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H).
3 & 4 단계:
카바페넴 63의 합성과 유사한 과정(커플링 & 탈보호화)을 이용하여 원하는 카바페넴 71을 2단계에 의해 42% 수율로 얻었다.
1H NMR (아세톤-D6, 400 MHz,): δ 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.99 (br s, 1H), 5.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 3.27 -2.63 (m, 6H), 2.32 (br s, 1H), 1.89 (br s, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
5단계:
일반적인 방법 F에 따라, OH 화합물 71(0.23g, 0.438mmol), IPA(6mL) 중 5% Pt/C(270mg), THF(12mL), 및 0.35M 포스페이트 버퍼(pH 6, 12mL)를 7시간 동안 반응시켜 원하는 최종 생성물 72(30mg, 18%)를 얻었다.
1H NMR (pH 7 버퍼 중 D2O, 400 MHz): δ 4.10 - 3.91 (m, 4H), 3.59 - 3.40 (m, 6H), 3.07 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 14: 화합물 78의 합성
스킴 16
Figure 112013004920777-pct00098

1단계:
건조 CH2Cl2(40mL) 중 화합물 22(0.8g, 4.3mmol)의 용액을 0℃로 식힌 후, DIEA(1.5mL, 8.6mmol) 및 ClCO2Ph(630㎕, 5mmol)를 용액에 첨가하고, 서서히 상온으로 온도를 높였다. 하룻밤이 지난 후, 혼합물을 H2O(20mL)로 처리하고 분리한 후, CH2Cl2(20mL)로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 브린(30mL)으로 세척하고, 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 카바메이트 73(1.2g, 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.36 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 1 1.6, 6.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 2H), 3.37 - 3.22 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
2단계:
카바메이트 73(918mg, 3mmol) 및 30mL의 NH3(MeOH 중 7M 용액, 210mmol)을 실링된 튜브에 로딩하고, 90℃에 60시간 동안 두었다. 상온으로 식힌 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc(10mL X 5)로 분쇄하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 회수하고, 케이크를 CH2Cl2(5mL)로 2회 세척하고, 고진공에서 건조하여 원하는 우레아 74(0.547g, 80%)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.21 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.41 - 3.17 (m, 3H), 2.96 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
3단계:
측쇄 24 합성과 유사한 과정을 이용하여 Boc 그룹을 탈보호화하여 원하는 아민 75를, 양적 수율로 TFA 염으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.79 - 8.73 (br, 2H), 6.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.80 - 5.40 (br s, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.1 1 - 2.02 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H).
4단계:
일반적인 방법 A에 따라, CPI(0.59g, 1.0mmol), 측쇄 75(0.243g, 1.0mmol), Pd2(dba)3CHCl3(76mg, 0.073mmol) 및 DMF(20mL) 중 P(OEt)3(78㎕, 0.454mmol)를 하룻밤 동안 반응시켜 원하는 TES 생성물 76(0.30g, 50%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.21 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.28 - 4.1 1 (m, 3H), 3.86 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.31 -3.22 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.41 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 9H), 0.59 (d, J = 7.6 Hz, 6H).
5단계:
일반적인 방법 E를 이용하여 TES 그룹을 탈보호화하여 원하는 OH 화합물 77을 85% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 400MHz): δ 8.14 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 2 H),5.38 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.09 (m, 2H), 3.86(d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.31 - 3.21 (m, 3 H), 3.15 (dd, J = 2.8, 7.2 Hz, 1 H), 2.53 (br s, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
6단계:
일반적인 방법 F를 이용하여 p-니트로벤질옥시카보닐 그룹을 탈보호화하여 원하는 최종 생성물 78을 33% 수율로 얻었다.
1H NMR (D20, 400MHz): δ 4.16 (br s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.31 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1 H), 3.35 - 3.02 (m, 5H), 2.26 (br s, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3 H).
실시예15 : 화합물 83의 합성
스킴 17
Figure 112013004920777-pct00099

1단계:
건조 CH3CN(20mL) 중 화합물 22(1.12g, 6mmol)를 0℃로 식혔다. 그 반응 혼합물에 Et3N(1.4mL, 10mmol)을 첨가한 후 브로모아세트아미드(0.69g, 5mmol)를 첨가하였으며, 하룻밤 동안 상온으로 서서히 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 H2O(20mL) 및 CH2Cl2(50mL)로 처리하고 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(20mL)에 의해 2회 추출하고, 결합된 유기층을 브린(40mL)으로 세척하고 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 모노-알킬화 생성물 79(0.55g, 45%)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.22 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 2.98 - 3.04 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 10.4, 4.4Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
2단계:
측쇄 24 합성과 유사한 과정으로 Boc 그룹을 탈보호화하여 원하는 아민 80을 TFA 염으로, 원하는 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.34 - 3.28 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 3H), 2.95 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 2.18 - 1.86 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H).
3단계:
일반적인 방법 B에 따라, CPI(0.59g, 1.0mmol), 측쇄 80(0.30g, 2.1mmol), Pd2(dba)3CHCl3(76mg, 0.073mmol), P(OEt)3(78㎕, 0.454mmol) 및 DMF(20mL) 중 2,6-루티딘(0.232mL, 2.0mmol)을 4시간 동안 반응시켜 원하는 커플링 생성물 81(0.30g, 49%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (br s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.43 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.06 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.39 - 3.23 (m, 5H), 2.79 (br s, 1H), 2.58 (br s, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.62 (br s, 1H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.56 (q, J = 8.0 Hz, 6H).
4단계:
일반적인 방법 E를 이용하여 TES 그룹을 탈보호화하여 원하는 OH 화합물 82를 49% 수율로 얻었다.
1H NMR (아세톤-d6/CDCl3, 400 MHz): δ 8.08 (br s, 2H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.14 (br s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 5.36 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 5.09 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.10 (br s, 1H), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.52 (br s, 1H), 3.27 - 3.05 (m, 6H), 2.69 (br s, 1H), 2.45 (br s, 1H), 2.32 (br s, 2H), 1.99 (br s, 1H), 1.47 (br s. 1H), 1.20 (br s, 3H), 1.03 (br s, 3H).
5단계:
일반적인 방법 F를 이용하여 p-니트로벤질옥시카보닐 그룹을 탈보호화하여 원하는 최종 생성물 83을 16% 수율로 얻었다.
1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 4.04 - 4.00 (m, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 3H), 3.36 (br s, 1H), 3.27 (dd, J = 2.8, 6.0 Hz, 1 H), 3.13 (m, 1H), 3.10 (d, J = 1 1.2 Hz, 2 H), 3.05 - 2.90 (m, 3H), 2.55 (br s, 1H), 1.68 (br s, 1H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 3 H).
실시예 16: 화합물 84의 합성
스킴 18
Figure 112013004920777-pct00100

iso-프로판올(12mL) 중 iso-프로필 포름이미데이트 HCl 염(618mg, 5mmol)에, 870㎕의 DIEA(5mmole)을 -15℃에서 첨가하였다. 10분 후, 얼음조에서 아민 27(100mg, 0.32mmole)의 버퍼 용액(pH 7, 0.25M, 25mL)에 옮기고, 3시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 차가운 DI수(25mL)로 희석하고 차아운 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 수성층을 동결건조한 후, SP-207 수지에서 용매 구배 시스템(100% 물 내지 물 중 45% i-PrOH)으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 진공하에서 농축하고 동결건조하여 원하는 아미딘 카바페넴 84(19mg, 17.5%)를 얻었다.
1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.66 (s, 0.3H), 7.55 (s, 0.7H), 4.15 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.63 - 3.42 (m, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.03 - 2.66 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 0.9 H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 2.1 H), 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 0.9 H), 0.92 (d, J = 7.2 Hz, 2.1 H).
실시예 17: 화합물 89의 합성
스킴 19
Figure 112013004920777-pct00101

1단계:
측쇄 60 합성과 유사한 과정을 이용하여 구아니딘화하여 원하는 구아니딘 85를 70% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1 1.73 (s, 1H), 8.66 (d, J = 6.4Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 17.2 Hz, 4H), 7.54 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 4H), 5.29 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
2단계:
측쇄 61 합성과 유사한 과정을 이용하여 Boc 그룹을 탈보호화하여 원하는 아민 86을 TFA 염 상태로, 60% 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.44 (s, 1H), 8.87 (d, J= 6.4Hz, 1H), 8.68 - 8.40 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 11.2, 8.8 Hz, 4H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.86 - 4.79 (m, 1H), 4.07 (d, J = 7.6Hz, 4H).
3 & 4단계:
THF/톨루엔 혼합 용매(1/10 비율) 중 루티딘 염기 대신 DIEA를 사용한 점을 제외하고는, 카바페넴 63의 합성과 유사한 과정(커플링 & 탈보호화)을 이용하여 원하는 카바페넴 87을 2단계를 통해 44% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 11.67 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 6H), 7.60 (dt, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.49 (dt, J = 5.2, 2.0 Hz, 2H), 7.46 (dt, J = 4.8, 2.0 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.16 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.56 (s, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.95 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
5단계:
일반적인 방법 H에 따라, OH 화합물 87(200mg, 0.24mmol), IPA(5mL) 중 5% Pt/C(280mg), THF(12mL), DI수(6mL) 및 pH 6 버퍼(4mL)를 0.5시간 동안 반응시켜 원하는 최종 생성물 88(30 mg, 37%)을 얻었다.
1H NMR (D20, 400MHz): δ 4.04 - 3.94 (m, 3H), 3.61 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 3.1 1 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), (d, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 18: 화합물 93의 합성
스킴 20
Figure 112013004920777-pct00102

1단계:
측쇄 23 합성과 유사한 과정을 이용하여 질소 원자를 보호하여 원하는 카바메이트 89를 98% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.21 (br s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.24 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
2단계:
측쇄 61 합성과 유사한 과정을 이용하여 Boc 그룹을 탈보호화하여 원하는 아민 90을 TFA 염 상태로 92% 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6/CDCl3, 400 MHz): δ 10.25 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.53 (s, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J= 10.8 Hz, 2H).
3단계:
일반적인 커플링 방법 D에 따라, 원하는 TES 화합물 91을 67% 수율로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.20 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.22 (br s, 1H), 5.21 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.34 (s, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.67 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 3H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.58 (q, J = 8.0 Hz, 6H).
4단계:
TES 그룹의 제거를 위한 일반적인 과정(방법 E)에 따라, 원하는 OH 화합물 92를 81% 수율로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.27 (br s, 1H), 5.19 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.33 (s, J = 6.8 Hz, 1H), 4.25 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 3H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.31 (br s, 1H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
5단계:
PNB 그룹의 제거를 위한 일반적인 과정에 따라(방법 G), 원하는 최종 생성물 92를 22% 수율로 합성하였다.
1H NMR (D20, 400MHz): δ 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 3H), 3.67 (s, J = 5.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 19: 화합물 99의 합성
스킴 21
Figure 112013004920777-pct00103

1단계:
측쇄 3 합성과 유사한 과정을 이용하여 메실레이트 그룹의 치환반응을 일으켜 원하는 니트릴 화합물 93을 73% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.78 - 3.37 (m, 4H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
2단계:
에테르(15mL) 중 LAH(1.22g, 32.1mmol)의 용액에, 에테르(15mL) 중 니트릴 화합물 93(2.5g, 12.8mmol)의 용액을 얼음조에서 첨가하였다. 0℃에서 하룻밤이 지난 후, 25% NaOH로 퀀칭하였고 에테르로 3회 추출하였다. 추출물을 무수 MgSO4로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 원료 94(1.56g, 61%)를 추가 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.56 - 3.36 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.98 (br s, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06 (br s, 2H).
3단계:
측쇄 60 합성과 유사한 과정을 이용하여 구아니딘화하여 원하는 구아니딘 95를 82% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1 1.77 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
4단계:
측쇄 24 합성과 유사한 과정을 이용하여 Boc 그룹을 탈보호화하여 원하는 아민 96을 TFA 염 상태로, 양적 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1 1.71 (br s, 1H), 8.51(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 5.27 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.62 - 3.42 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 1 1.6, 7.6 Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.18 (s, J = 7.6 Hz, 1H), 1.78 (dq, J= 13.6, 8.0 Hz, 1H).
5단계:
일반적인 커플링 방법 B에 따라, 원하는 TES 화합물 97을 42% 수율로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1 1.78 (br s, 1H), 8.47(t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 6H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.27 (S, 2H), 5.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.26 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.82 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.34 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.63 - 2.35 (m, 4H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 92H), 0.59 (q, J = 7.6 Hz, 6H).
6단계:
TES 그룹의 제거를 위한 일반적인 과정(방법 E)에 따라, 원하는 OH 화합물 98을 77% 수율로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.75 (s, 1H), 8.47(t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 6H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.49 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.21 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.80 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.51 - 3.20 (m, 3H), 3.35 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
7단계:
PNB 그룹의 제거를 위한 일반적인 과정(방법 F)에 따라, 원하는 최종 생성물 99를 15%의 수율로 합성하였다.
1H NMR (D20, 400MHz): δ 4.01 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.07 (br s, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.90 (br s, 3H).
실시예 20: 화합물 106의 합성
스킴 22
Figure 112013004920777-pct00104

1단계:
상온에서, DCM(75mL) 중 S-메틸이소티오우레아 헤미설페이트(10g, 71.9mmol) 및 소듐 카보네이트(35g, 330mmol)의 슬러리에, 물(15mL)을 서서히 첨가한 후, 메탄설포닐 클로라이드(5.56mL, 71.8mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 상온에서 하룻밤이 지난 후, 액체를 붓고 DCM으로 고체를 추출하였다. 결합된 유기층을 물 중 10% 시트르산으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 후, 농축하여 흰색 고체 100(6g, 50%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.02 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
2단계:
측쇄 23 합성과 유사한 과정을 이용하여 질소 원자를 보호하여 원하는 생성물 101을 85%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.45(s, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
3단계:
측쇄 60 합성과 유사한 과정을 이용하여 구아니딘화하여 원하는 구아니딘 102를 52% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.23(s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.43 (br s, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.87 (m, 1H).
4단계:
측쇄 61 합성과 유사한 과정을 이용하여 Boc 그룹을 탈보호화하여 원하는 아민 103을 TFA 염 상태로, 양적 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.16(s, 1H), 9.96 (br s, 1H), 9.74 (br s, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.58 -3.35 (m, 3 H), 3.00 (s, 3H), 2.58 (br s, 1H), 2.42 (s, J = 6.8 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H).
5 & 6단계:
카바페넴 63의 합성과 유사한 과정(커플링 및 탈보호화)를 이용하여 원하는 OH 화합물 105를 2단계를 통하여 56%로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.20(s, 1H), 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.19 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.42 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.43 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
7단계:
PNB 그룹의 제거를 위한 일반적인 과정(방법 F)에 따라, 원하는 최종 생성물 106을 33% 수율로 합성하였다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.30 (br s, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 3.06 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.00 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.37 (br s, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.12 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.02 (d, J= 7.6 Hz, 3H).
실시예 21: 화합물 111의 합성
스킴 23
Figure 112013004920777-pct00105

1단계:
DCM(100mL) 중 이소-S-메틸티오우레아 HI 염(5.7g, 21.9mmol)의 현탁된 혼합물에, 220mL의 NaOH(0.1N)를 0℃에서 첨가하였다. pH를 10보다 높게 유지하면서, 혼합물에 DCM(20mL) 중 p-니트로벤질클로로 포르메이트(4.96g, 23mmol) 및 1.0N NaOH(23mL)를 동시에 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 상온으로 서서히 높이고, DCM으로 추출한 후 농축하여 흰색 고체 106(2.9g, 43%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12.29 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
2단계:
측쇄 60 합성과 유사한 과정을 이용하여 구아니딘화하여 원하는 구아니딘 107을 37% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12.21 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 8.21 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.22 (br s, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.50 - 3.25 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
3단계:
측쇄 61 합성과 유사한 과정을 이용하여 Boc 그룹의 탈보호화하여 원하는 아민 108을 TFA 염으로 92% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.96 (s, 1H), 10.45 (br s, 1H), 9.78(br s, 1H), 9.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.60 (br s, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (m, 1H).
4 & 5단계:
카바페넴 63의 합성과 유사한 과정(커플링 및 탈보호화)을 이용하여 원하는 OH 화합물 110을 2단계를 거쳐 29% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12.03 (s, 1H), 9.35 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.16 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 2.8, 6.4 Hz, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.60 - 2.24 (m, 5H), 2.16 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
6단계:
PNB 그룹의 제거하기 위한 일반적인 과정(방법 F)에 따라, 원하는 최종 생성물 111을 18% 수율로 합성하였다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.15 (br s, 1H), 4.02 (br s, 2H), 3.69 (br s, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.25 (br s, 1H), 3.10 - 2.70 (m, 4H), 2.28 (br s, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.84 (br s, 1H), 1.08 (br s, 3H), 0.94 (br s, 3H).
실시예 22: 화합물 115의 합성
스킴 24
Figure 112013004920777-pct00106

1단계:
(5)-3-피롤리딘카복사미드 9(스킴 3 &4)의 제조에서 설명된 바와 같은, 유사한 합성 방법을 이용하여 (R)-3-피롤리딘카복사미드 112를 제조하였다. 상기 아미드 112를 (5)-3-하이드록시피롤리딘 HCl 염으로부터 49%의 수율로 얻었다(5 단계).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.75 (br s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 4H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 2H).
2단계:
Pd 커플링 반응에 대해 설명한 것과 같은 일반적인 방법 A를 이용하여 화합물 113을 64%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.45 (br s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.44 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.90 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.59 (q, J = 8.0 Hz, 6H).
3단계:
TES 그룹의 제거에 대해 기재된 일반적 방법 E를 이용하여 화합물 114를 89% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 5.48 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 3.90 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 3H), 2.63 - 2.59 (m, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
4단계:
일반적인 방법 F에 대해 기재된 것과 유사한 과정에 따라, THF, IPA 및 0.25M 포스페이트 버퍼 용액(pH 7)을 이용하여 76% 수율로 최종 생성물 115를 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 3.22 - 2.97 (m, 6 H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 23: 화합물 120의 합성
스킴 25
Figure 112013004920777-pct00107

1단계:
THF(20mL) 중 에스테르 14(0.693g, 2.0mmol)의 교반된 용액에, THF 중 Me2NH의 2.0M 용액을 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 그 결과로 생성된 용액을 상온으로 서서히 가열하고, 하룻밤 동안 계속하여 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 DI수로 처리하였다. 수성층을 분리하고 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기층을 브린으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 증발시켰다. 원료 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 구배를 갖는 DCM/MeOH를 용리액으로 사용하여 정제하여 원하는 아미드 116(0.486g, 88%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.30 - 7.22 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 3.68 - 3.44 (m, 3H), 3.40 -3.33 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.20 - 1.96 (m, 2H).
2단계:
표준적인 수소첨가분해 Cbz-탈보호화(hydrogenolytic Cbz-deprotection)에 따라, 아민 117을 양적 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.99 (br s, 1H), 3.38 - 3.14 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H).
3단계:
Pd 커플링 반응에 대해 기재된 것과 같은 일반적인 방법 A를 이용하여 원하는 커플링 생성물 118을 60%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 4.1 1 - 4.04 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.30 - 3. 21 (m, 2H), 3.08 - 2.88 (m,3H), 3.02 (s. 3H), 2.93 (s, 3H), 2.84 - 2.58 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.15 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.59 (t, J = 8,0 Hz, 6H).
4단계:
일반적인 방법 E를 이용하여 화합물 118 중 TES 그룹을 제거하여 OH 화합물 119를 63% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.52 - 3.31 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 3H), 2.72 - 2.56 (m, 3H), 2.27 (br s, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.33 (dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 3H), 1.16 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 3H).
5단계:
일반적인 방법 F를 이용하여 THF, IPA 및 0.25M 포스페이트 버퍼 용액(pH 7) 중에서 수소화하여, 화합물 119의 PNB 그룹을 제거함으로써, 원하는 생성물 120를 62% 수율로 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.20 - 2.97 (m, 5H), 2.93 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 24: 화합물 127의 합성
스킴 26
Figure 112013004920777-pct00108

1단계:
Boc-보호된 니트릴 93(3.93g, 20.0mmol)을 농축 HCl(20mL)에 용해시켰다. 그 결과로 생성된 용액을 3시간 동안 100℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 식히고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 건조한 후, 아세톤(50mL) 및 물(50mL)의 혼합물에 용해시켰다. 그 결과로 생성된 용액을 0℃로 식히고, 고체인 Na2CO3(6.36g, 60.0mmol)로, 이어서 (Boc)2O(4.80g, 22.0mmol)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 온도를 상온으로 하여 하룻밤 동안 둔 후, 아세톤을 감압 하에서 제거하고 수성 용액을 6N HCl로 산성화시켜 pH를 1로 조정한 후, EtOAc로 추출하였다(X4). 결합된 유기층을 브린으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축하여 원하는 산 121(3.49g, 81%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.30 (br s, 1H), 3.66 - 3.32 (m, 4H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
2단계:
Cbz-보호된 아날로그 14(스킴 3)에 대해 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여 화합물 122를 74% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.73 -3.32 (m, 5H), 2.84 (s, 4H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
3단계:
화합물 116의 제조에 관한 스킴 23에 기재된 과정에 따라 아미드 123을 양적 수율로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.51 (br s, 1H), 3.57 - 3.36 (m, 3H), 3.27 - 3.20 (m. 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.12 - 1.97 (m. 2H), 1.38 (s, 9H).
4단계:
화합물 123(0.685g, 3.0mmol)을 디옥산(10mL) 중 4M HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다(TLC로 모니터링). 원하는 아민 124의 HCl 염을 그 반응 혼합물로부터 흰색 고체로 침전시키고, 이를 여과하고, 새 디옥산으로, 이어서 디에틸 에테르로 세척한 후 건조시켰다(0.384g, 양적 수율).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.48 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H).
5단계:
CPI 중간체를 프리 아민 124와 일반적인 방법 A를 이용하여 Pd 커플링 반응시켜, 화합물 125를 29% 수율로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.19 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 3.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 3H), 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.53 - 2.47 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.60 (q, J = 8.0 Hz, 6H).
6단계:
일반적인 방법 E를 이용하여, 화합물 125로부터 TES 그룹을 제거하여 OH 화합물 126을 81% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.40 (d, 4.8 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.89 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.55 (br s, 1H), 2.49 - 2 43 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
7단계:
일반적인 방법 F에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해, THF, IPA 및 0.25M 포스페이트 버퍼 pH 7.0을 이용하여, 최종 생성물 127을 69% 수율로 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.31 - 2.98 (m, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 25: 화합물 132의 합성
스킴 27
Figure 112013004920777-pct00109

1단계:
무수 DCM(50mL) 중 산 121(0.646g, 3.0mmol)의 용액에, DCM(4.5mL, 0.928g, 4.5mmol) 중 DCC의 1.0M 용액을, 이어서 메탄설폰아미드(0.285g, 3.0mmol) 및 DMAP(0.366g, 3.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에서 건조시켰으며, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 128을 52% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.68 - 3.44 (m, 3H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
2단계:
앞서 설명한 바와 같이, TFA와의 표준적인 Boc-탈보호화 과정에 따라, 원하는 아민의 TFA 염 129를 92% 수율로 제조하였으며, 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.88 (br s, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.22 -3.13 (m, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H).
3단계:
Pd 커플링 반응에 대한 일반적인 방법 B에 따라, 원하는 TES-보호된 생성물 130을 48%의 수율로, TES-탈보호된 생성물 131(21% 수율)과 함께 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.32 -4.22 (m, 2H), 3.73 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.56 (q, J = 8.0Hz, 6H).
4단계:
일반적인 방법 E를 이용하여, TES 생성물을 탈보호화하여 화합물 131을 93%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.37 - 3.24 (m, 3H), 3.21 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
5단계:
최종 생성물 132를 일반적인 방법 F를 이용하여 68% 수율로 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.70 - 3.36 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 3H), 3.08 - 2.98 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.30 -1.94 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 26: 화합물 137의 합성
스킴 28
Figure 112013004920777-pct00110

1단계:
화합물 13(0.400g, 1.6mmol)을 무수 ACN(20mL)에 용해시키고, 0℃로 식혔다. 그 결과로 생성된 용액에, 글리신아미드 하이드로클로라이드(0.230g, 2.08mmol), EDCl x HCl(0.461g, 2.4mmol), HOBt(0.324g, 2.4mmol) 및 DIEA(0.836mL, 4.8mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 상온에서 2기압 하에서 교반한 후, 용액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1M HCl 및 브린으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 원료 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해, 구배가 있는 DCM/MeOH로 용리시키면서 원하는 아미드 133(0.480g, 98%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.61 및 7.45 (t + t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 5H), 7.01 및 6.96 (br s + br s, 1H), 6.61 및 6.54 (br s + br s, 1H), 5.06 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 3.66 - 3.44 (m, 3H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 2H).
2단계:
표준적인 수소첨가분해 Cbz-탈보호화(hydrogenolytic Cbz-deprotection)에 따라, 해당하는 아민 134를 양적 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.11 (br s, 1H), 8.39 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 4H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H).
3단계:
원하는 커플링 생성물 135를 일반적인 방법 A를 이용하여 28% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.20 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (br s, 1H), 6.37 (br s, 1H), 5.64 (br s, 1H), 5.44 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.25 - 3.23 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 3H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.59 (q, J = 8.0 Hz, 6H).
4단계:
일반적인 방법 E를 이용하여 TES 화합물 135를 탈보호화하여 화합물 136를 61% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 7.70 및 7.41 (t + 1, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.70 및 6.61 (br s + br s, 1H), 6.57 및 6.40 (br s + br s, 1H), 5.47 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 2H), 4.05 - 3.73 (br m, 3H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.38 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.85 (m, 3H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.36 (dd, J = 9.6, 6.0 HZ, 3H), 1.17 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 3H).
5단계:
일반적인 방법 F에 대해 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여 원하는 최종 생성물 137을 55% 수율로 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.34 -3.30 (m, 2H), 3.24 - 3.01 (m, 5H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.12 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 27: 화합물 143의 합성
스킴 29
Figure 112013004920777-pct00111

1단계:
1,4-디옥산(10mL)을 H2O(10mL) 중 구아니딘 하이드로클로라이드(0.96g, 10.0mmol) 및 NaOH(0.80g, 20.0mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 식혔다. 이후, 1,4-디옥산(15mL) 중 4-니트로벤질 클로로포르메이트(1.66g, 7.7mmol)의 용액을 0-5℃에서, 강하게 교반하면서 서서히 첨가하였다. 상온에서 10시간 동안 추가로 교반한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하여 최초 부피의 3분의 1로 농축하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 결합된 추출물을 브린으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 여과하고 제거한 후, 순 모노-보호된 구아니딘 138(1.56g, 85%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.69 (br s, 4H), 4.62 (s, 2H).
2단계:
무수 DCM(60mL) 중 산 121(0.646g, 3.0mmol)의 찬 용액에, 구아니딘 138(0.929g, 3.9mmol), EDCl x HCl(0.863g, 4.5mmol) 및 DMAP(0.586g, 4.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2기압 하에서 교반하고, 온도가 높아지도록 두었다. 24시간 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1N HCl 및 브린으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 139를 70% 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.15 (br s, 1H), 8.40 (br s. 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.74 (br s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
3단계:
표준 TFA 탈보호화에 의해 화합물 140을 91% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.95 (br s, 2H), 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 3H), 2.41 - 2.25 (m, 2H).
4단계:
Pd 커플링 반응을 위한 일반적인 방법 B에 의해 TES-탈보호된 생성물 142(40%)와 TES-보호된 생성물 141(26%)의 혼합물을 얻었다.
생성물 141: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.50 (br s, 1H), 10.10 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.20 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 3H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 3.56 - 3.28 (m, 5H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.57 (q, J = 8.0 Hz, 6H).
5단계:
일반적인 방법 E를 이용하여 TES 생성물을 탈보호화하여 추가량의 화합물 142를 94% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.22 -8.17 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.17 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.74 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 3.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 4H), 3.32 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
6단계:
일반적인 방법 F에 대해 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여 최종 생성물 143을 61% 수율로 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.90 (br s, 2H), 3.29 - 3.27 (m, 2H), 3.23 - 3.21 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 28: 화합물 146의 합성
스킴 30
Figure 112013004920777-pct00112

1단계:
Pd 커플링 반응에 대해 기재된 것과 같은 일반적인 방법 A을 이용하여, 화합물 144를 82% 수율로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 2.90 - 2.87 (m, 1H), 2.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.21 -2.13 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 9H), 0.59 (q, J = 7.6 Hz, 6H).
2단계:
일반적인 방법 E를 이용하여 화합물 144의 TES 그룹을 제거하여 생성물 145를 54% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 14,0 Hz, 1H0, 4.32 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.85 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.35 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.87 (m, 1H), 2.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.45 (br s, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.21 -2.12 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
3단계:
일반적인 방법 F에 대해 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여 최종 생성물 146을 64% 수율로 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.44 (br s, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.32 -3.29 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 4H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 29: 화합물 151의 합성
스킴 31
Figure 112013004920777-pct00113

1단계:
(5)-3-아미노피롤리딘 22의 제조를 위한 스킴 6에 기재된 과정에 따라, (S)-3-하이드록시피롤리딘 하이드로클로라이드를 (R)-3-아미노피롤리딘 147로 91% 수율(4 단계)로 전환시켰다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.58 - 3.31 (m, 4H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
2단계:
아민 147을 PNB 그룹으로 보호하여 화합물 148을 79% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.03 (br s, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
3단계:
표준적인 Boc-탈보호화 과정을 이용하여 피롤리딘 149을 87% 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.80 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 3.34 - 3.14 (m, 4H), 3.02 (dd, J= 11.6, 4.8 Hz, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H).
4단계:
Pd 커플링 반응을 위한 일반적인 방법 B를 이용하여 소량의 TES-보호된 생성물과 함께, 탈-TES 화합물 150을 주요 생성물(54% 수율)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 Hz): δ 8.13 - 8.09 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.48 (br s, 1H), 4.30 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.76 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 3H), 3.31 - 3.18 (m, 3H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.06 -1.97 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
5단계:
일반적인 방법 F를 이용하여 최종 생성물 151을 29% 수율로 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.09 - 4.03 (m, 2H), 3.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 30: 화합물 156의 합성
스킴 32
Figure 112013004920777-pct00114

상기 합성 과정 및 과정은 카바페넴 64의 제조를 위한 스킴 13에 제시된 것과 유사하다.
1단계:
PNB-보호된 S-메틸이소티오우레아 59를 갖는 (R)-1-Boc-3-아미노피롤리딘 147의 반응에 의해 구아니딘 152를 93% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.42 (br s, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
2단계:
TFA로 Boc-탈보호화하기 위한 표준적인 과정에 의해, TFA 염으로 분리된, 원하는 아민 153을 98% 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.45 (br s, 1H), 8.80 (br s, 2H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 - 8.21 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H).
3단계:
Pd 커플링 반응을 위한 일반적인 방법 B에 의해 탈-TES 생성물 155(46% 수율)와 TES-보호된 생성물 154(28% 수율)의 혼합물을 얻었다.
생성물 154: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.75 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 6H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 4H), 5.45 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.26 - 5.20 (m, 5H), 4.63 (br s, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.86 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.58 -2.50 (m, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 9H), 0.60 (q, J = 7.6 Hz, 6H).
4단계:
일반적인 방법 E를 이용하여 TES 생성물을 탈보호화하여 OH 생성물 155를 94% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.74 (s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 6H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.18 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 3.10 - 2.80 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
5단계:
일반적인 방법 F를 이용하여 원하는 최종 생성물 156을 35% 수율로 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.51 -2.44 (m, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 1.62 - 1.57 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 31: 화합물 63의 합성
스킴 33
Figure 112013004920777-pct00115

1단계:
무수 DCM(60mL) 중 (5)-1-Boc-3-아미노피롤리딘(6.15g, 33.0mmol)의 찬 용액에 DIEA(7.5mL, 42.9mmol)를 2 기압 0℃에서, 이어서 브로모아세틸 클로라이드(3.3mL, 39.6mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도가 높아지도록 두고, 상온에서 24시간 동안 계속하여 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 브린으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과한 후, 감압 하에서 증발시켜, 원료 물질을 얻고, 이를 실리카 겔에서 구배가 있는 헥산/EtOAc로 용리시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물 157을 80% 수율로 얻었다(8.1g).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.62 (br s, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
2단계:
MeOH(110mL) 중 화합물 157(6.0g, 19.53mmol)의 용액에, NaI(8.78g, 58.6mmol) 및 28% 수성 NH4OH(110mL)를 첨가하였다. 그 결과로 생성된 혼합물을 48시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 혼합물을 감압 하에서 증발시켜 건조시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해, ACN으로 용리시키면서 정제하여 4.6g의 원하는 생성물 158(96.8%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38 및 8.28 (s + s, 1H), 7.64 (br s, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.25 - 4.00 (m, 2H), 3.66 - 3.34 (m, 4H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
3단계:
디옥산(20mL) 중 화합물 158(0.730g, 3.0mmol)의 용액에, 설파미드(0.577g, 6.0mmol)를 첨가하였다. 그 결과로 생성된 혼합물을 환류시키면서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 종료되었을 때 혼합물을 식히고 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 처리하고, 불용성 물질을 다시 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해, 구배를 갖는 DCM/MeOH으로 용리시키면서 정제하였다. 원하는 생성물 159를 56% 수율(0.542g)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.40 (br s, 1H), 6.08 (br s, 1H), 5.79 (br s, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.78 - 3.20 (m, 6H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
4단계:
디옥산 중 4M HCl에 의한, Boc-탈보호화의 표준적인 과정에 이어, 염기에 의한 자유 아민의 유리(liberation)에 의해, 원하는 아민 160을 89%의 수율로 얻었다.
160의 HCl 염: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.24 (br s, 3H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.70 (br s, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 3.04 -2.98 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H).
5단계:
Pd 커플링 반응을 위한 일반적인 방법 B에 의해 원하는 생성물 161을 41% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (br s, 2H), 5.50 (br s, 1H), 5.43 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 2H), 3.88 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.34 -3.28 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 2.81 - 2.75 (m, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.57 -2.54 (m, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.70 -1.62 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0.93 (t, J= 8.0 Hz, 9H), 0.59 (q, J = 8.0 Hz, 6H).
6단계:
화합물 161(0.32g, 0.46mmol)을 THF(15mL) 및 IPA(4mL)에 용해시키고, 0℃로 식힌 후, 0.06N HCl 용액을 서서히 첨가하여 pH 값을 2.4로 유지시켰다. 그 결과 생성된 혼합물을 0℃에 두었다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 0.25M 소듐 포스페이트 버퍼 pH 7.0(10mL)로 중화시키고, 10분간 교반하고 EtOAc로 처리하였다. 분리 후, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피에 의해, 구배가 있는 DCM/MeOH로 용리시키면서 원하는 OH 화합물 162를 60% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.01 (br s, 2H), 5.44 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.36 -4.29 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.82 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.53 - 3.29 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 3.03 - 3.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
7단계:
PNB 보호기의 제거를 위한 일반적인 방법 F에 의해, 원하는 최종 생성물 163을 64%의 수율로 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.26 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.26 -2.17 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 32: 화합물 167의 합성
스킴 34
Figure 112013004920777-pct00116

1단계:
59와의 표준적인 구아니딘화 반응에 의해 원하는 생성물 164를 52% 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.50 (br s, 1H), 8.94 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23 - 8.12 (m, 4H), 7.54 - 7.50 (m, 4H), 6.68 및 6.62 (br s + br s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.06 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.40 - 3.15 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
2단계:
표준적인 Boc-탈보호화 과정에 따라, 피롤리딘 165를 88% 수율로 얻었다.
172의 HCl 염: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.52 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.25 - 8.21 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.97 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33 - 3.12 (m, 3H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H).
3단계:
Pd 커플링 반응을 위한 일반적인 방법 A에 의해, 생성물 166을 71% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.46 (br s, 1H), 8.99 Br s, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 6H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 5.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.24 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 3H), 3.90 -3.80 (m, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.34 - 3.20 (m, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.57 (q, J = 8.0 Hz, 6H).
4단계:
일반적인 방법에 의해, 0.06N HCl로 TES 보호기를 제거하여(스킴 33의 6단계에 기재), OH-생성물을 얻었고, 이를 추가 분리 또는 정제 없이 다음 단계- (일반적인 방법 F에 기재된) PNB-탈보호화 -에서 사용하여, 최종 생성물 167을 20% 수율로 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.1 1 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.98 (m, 1H), 2.78 -2.69 (m, 2H), 2.56 - 2.21 (br m, 3H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 33: 화합물 176 & 178의 합성
스킴 35
Figure 112013004920777-pct00117

1단계:
CH2Cl2(100mL) 중 3-피롤린(4.68g, 67.8mmol)의 용액에, Et3N(14.2mL, 102mmol)를 0℃에서 첨가한 후, CH2Cl2(25mL) 중 (Boc)2O(16.28g, 74.6mol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 15시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 처리하고 분리하였다. CH2Cl2로 2회 추출한 후, 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 화합물 168(크루드 12.2g)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.82-5.70 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
2단계:
Boc-보호된 피롤린 168(크루드 12.2g, 67.8mmol)을 CH2Cl2(200mL)에 용해시키고, m-CPBA(최대 77% 순수, 22.56g, 101mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3일 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고 그 여과물을 6N NaOH로 처리하여 pH를 약 9로 조정하였다. 분리 후, 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 브린으로 세척하고, 농축한 후, 헥산-EtOAc(7:3 내지 1:1)로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 노란색 오일 169(7.93g, 2단계의 의해 66% 수율)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.83 - 3.67(m, 4H), 3.33 - 3.30 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
3단계:
실링된 두꺼운-벽의 리액터(reactor)에서 NH4OH(70mL) 및 MeOH(70mL)의 28% 혼합물 중 에폭사이드 169(6.48g, 35mmol)의 용액을 40시간 동안 65℃에 둔 후, 혼합물을 상온으로 식히고, 용매를 증발시켰다. 유성 라세미체 혼합물 (±)-170(7.70g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.00 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12(m, 1H), 2.10 (br s, 3H), 1.46 (s, 9H).
4단계:
THF(250mL) 중 하이드록실아민 (±)-170(크루드 7.70g, 35mmol)의 용액에, bis-PNB 보호된 메틸 티오우레아 구아니딘 59(15.37g, 31.5mmol)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 상온에 4일 동안 둔 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, MeOH-CH2Cl2(2:98 내지 5:95)로 정제하여 (±)-171(15.33g, 80% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.70 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.0, 8.8Hz, 4H), 7.54 (dd, J = 8.8, 5.9Hz, 4H), 5.29 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.98 - 3.74 (m, 2H), 3.34 - 3.20 (m, 2H).
5단계:
CH2Cl2(150mL)로 로딩된 500mL 플라스크를 얼음조로 식히고, 여기에 TFA(17.3ml, 0.23mol), 이어 고체인 화합물 (±)-171(9.03g, 15mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 0℃에 둔 후, 진공에서 농축하였다. 그 농축물을 헥산 및 건조 Et2O로 세척하여, TFA 염 (±)-172(8.68g)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.50 (s, 1H), 10.20 (br s, 2H), 8.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 7.42 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 4H), 5.15 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 12.4, 6.6 Hz, 1H), 3.46 - 3.30 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H).
6단계:
일반적인 방법 D에 따라, CPI(1.8g, 3.0mmol), 측쇄 172(1.85g, 3.0mmol), Pd2(dba)3CHCl3(199mg, 0.192mmol) 및 THF/톨루엔(10/90mL) 중 P(OEt)3(203㎕, 1.18mmol)를 하룻밤 동안 반응시켜 원하는 TES 생성물 173 (3S, 4S)(극성이 낮은 이성질체: 1.3g, 45%) 및 174 (3R, 4R)(극성 이성질체: 1.38g, 48%)를 얻었다.
173 (3S,4S): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.63 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22 (m, 6H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.28 - 5.16 (m, 5H), 4.89 (s, 1H), 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.88 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.60 (q, J = 8.0 Hz, 6H).
174 (3R,4R): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.64 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22 (m, 6H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.33 - 5.16 (m, 5H), 4.95 (s, 1H), 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.86 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.60 (q, J = 8.0 Hz, 6H).
7단계:
일반적인 방법 E에 따라, TES 화합물 173 (3S, 4S) (1.3g, 1.35mmol), Me4NF·4H2O(0.40g, 2.42mmol), THF(20mL) 중 AcOH(350㎕, 5.83mmol) 및 IPA(5mL)를 24시간 동안 반응시켜 원하는 OH 생성물 175 (3S, 4S)(1.0g, 85%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.62 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.20 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.87 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
9단계:
일반적인 방법 H에 따라, OH 화합물 175 (3S, 4S)(0.44g, 0.50mmol), IPA(5mL) 중 5% Pt/C (300 mg), THF (12 mL), DI수 (4 mL) 및 pH = 6 버퍼(6 mL)를 0.5시간 동안 반응시켜 원하는 생성물 176 (3S, 4S)(60mg, 31%)을 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.09 - 3.98 (m, 3H), 3.65 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 10.8, 8.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 2.39 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
10단계:
일반적인 방법 E에 따라, TES 화합물 174 (3R, 4R)(1.38g, 1.44 mmol), Me4NF·4H20(0.36g, 2.18mmol), THF(20mL) 중 AcOH(343㎕, 5.72mmol) 및 IPA(5 mL)를 24시간 동안 반응시켜 원하는 OH 생성물 177 (3R, 4R)(1.14g, 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.63 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 6H), 7.64 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 4H), 5.47 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.23 - 5.19 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.86 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
11단계:
일반적인 방법 H에 따라, OH 화합물 177 (3R,4R)(0.50 g, 0.57 mmol), IPA(5mL) 중 5% Pt/C(400 mg), THF(12mL), DI수(6mL) 및 pH = 6 버퍼(4mL)를 0.5시간 동안 반응시켜 원하는 생성물 176 (3R, 4R)(75mg, 35%)를 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.06 - 3.96 (m, 3H), 3.65 (br s, 1H), 3.51 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 10.8, 8.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 34: 화합물 185a 및 185b의 합성
스킴 36
Figure 112013004920777-pct00118

1단계:
건조 DMSO(20mL) 중 에폭사이드 169(4.0g, 21.6mmol)의 용액에, KCN(2.8g, 43.2mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4일 동안 90℃에서 교반하였다. 상온으로 식힌 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고 물(100mL)로 세척하였다. 유기상은 분리하고, 브린으로 다시 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조하였다. 농축 후, 그 크루드를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제(EtOAc/Hexane 1 : 1)하여 원하는 화합물 179(2.0g, 48%)를 무색의 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ, 4.60 (m, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.42 (br s, 1H), 1.49 (s, 9H).
2단계: 니트릴의 하이드록시아밀레이션(hydroxyamilation)을 위한 일반적인 과정
93(2.80g, 14.2mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.98g, 28.4mmol) 및 순수 에탄올(50mL) 중 포타슘 카보네이트(3.92g, 28.4mmol)를 3시간 동안 환류시키면서 가열하고 하룻밤 동안 상온에서 교반한 후 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해, 에틸 아세테이트를 용리액으로 이용하여 2.50g(78%)의 180a를 포말로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 4.51 (s, 2H), 3.59 - 3.30 (m, 5H), 2.89 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
상기 일반적인 과정에 따라, 179(2.0g, 9.44mmol), NH2OH HCl(2.0g, 28mmol) 및 K2CO3(3.88g, 28mmol)를 에탄올에서 반응시켜 원하는 생성물 180b(2.0g, 86%)를 얻었다.
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.00 (br s, 1H), 5.38 (br s, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.41 - 3.20 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
3단계: 탈-수소화(de-hydroxylation) 및 보호화(protection)의 일반적인 과정
180a(2.10g, 10.5mmol), 아세트산 무수물(1.98mL, 21mmol), Pd/C (5%, 210 mg) 및 에탄올(100 mL) 중 아세트산(0.5mL)의 혼합물을 Parr 하이드로게네이터(hydrogenator)에서 수소 하에서(50 psi) 15시간 동안 셰이킹하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 그 여과물을 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 건조 에탄올(50mL) 및 톨루엔(50mL)의 혼합물에 용해시키고, 증발시켜 건조하였다. 이 과정을 3회 반응시키고 원료 아미딘 잔류물을 추가 정제없이 사용하였다.
디클로로메탄/물(30mL/30mL) 중 아미딘 염 및 소듐 비카보네이트(1.93g, 23.1mmol)의 용액을 식힌 것에, 4-니트로벤질 클로로포르메이트(2.71g, 12.6mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 상온에서 교반시킨 후, 층을 분리시키고 수성층을 CH2Cl2(3 X 25mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 NaSO4로 건조하고 농축시킨 후, 원료 물질을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 3: 1)에 의해 목적 화합물 181a(1.60g, 41%)를 흰색 포말 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.85 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
상기 일반적인 과정에 따라, 181b를 2.0g의 180b로부터 31% 수율로(1g) 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.26 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
4단계:
화합물 181a(1.60g, 4.23mmol)를, 교반되고 식힌 CH2Cl2(20mL) 중 트리플루오로아세트산(5.0mL) 용액에 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 질소 하에서 교반한 후, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해, CH2Cl2 : MeOH(7:3)을 용리액으로 이용하여 정제하여 트리플루오로아세트산 염 182a(1.5g, 92%)를 포말로 얻었다.
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.99 (br s, 4H), 3.40 - 3.18 (m, 5H), 2.28 (m, 1H), 2.03 (m, 1H).
상기된 것과 유사한 방식으로, 181b(1.0g, 2.53mmol) 및 트리플루오로아세트산(2.9mL, 37,95mmol)을 반응시켜 원하는 생성물 182b(0.9g, 88%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.13(s, 2H), 4.20 (br s, 4H), 3.88 - 3.52 (m, 4H), 3.00 (m, 2H).
5단계:
일반적인 방법 D에 따라, CPI(524mg, 0.89mmol), 측쇄 182a(360mg, 0.89mmol), DIEA(154mL, 0.89mmol), Pd2(dba)3CHCl3(83.5mg, 0.081mmol) 및 THF/톨루엔(10/40mL) 중 P(OEt)3(87㎕, 0.51mmol)을 5시간 동안 반응시켜 원하는 TES 생성물 183a(0.3 g, 44%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.88 (br s, 1H), 8.20 (m, 4H), 7.98 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 0.7H), 3.90 (d, J = 14.4 Hz, 0.3H), 3.42 (d, J = 14.0 Hz, 0.3H), 3.32 (d, J = 14.0 Hz, 0.7H), 3.27 - 2.89 (m, 5H), 2.55 - 2.17 (m, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 - 0.91 (m, 9H), 0.62 - 0.56 (m, 6H)
일반적인 방법 D에 따라, CPI(1.2g, 2.0mmol), 측쇄 182b(880mg, 2.09mmol), DIEA(450㎕, 2.59mmole), Pd2(dba)3CHCl3(145.5mg, 0.14mmol) 및 THF/톨루엔(10/40mL) 중 P(OEt)3(151㎕, 0.88mmol)을 5시간 동안 반응시켜 원하는 TES 생성물 183b(부분입체이성질체 혼합물, 0.33g, 21%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.92 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.45 (br s, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 4.00 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 3.90 (d, J = 14.0 Hz, 0.5H), 3.39 (d, J = 14.0 Hz, 0.5H), 3.30 - 2.89 (m, 7.5H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.59 (q, J = 8.0 Hz, 6H).
6단계:
일반적인 방법 E에 따라, TES 화합물 183a(0.6g, 0.79mmol), Me4NF·4H20 (0.36g, 2.18mmol), THF(20mL) 중 AcOH(300㎕, 5.00mmol) 및 IPA(5mL)를 24시간 동안 반응시켜 원하는 OH 생성물 184a(270mg, 53%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.92 (br s, 1H), 8.20 (m, 4H), 7.98 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 3H), 4.30 - 4.23 (m, 2H), 3.96 (d, J = 14.4 Hz, 0.5H), 3.91 (d, J = 14.8 Hz, 0.5H), 3.43 (d, J = 14.8 Hz, 0.5H), 3.34 (d, J = 14.0 Hz, 0.5H), 3.27 - 2.89 (m, 6H), 2.55 - 2.17 (m, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
일반적인 방법 E에 따라, TES 화합물 183b(0.33g, 0.42mmol), Me4NF·4H20(0.40g, 2.42mmol), THF(20mL) 중 AcOH(400㎕, 6.67mmol) 및 IPA(5mL)를 24시간 동안 반응시켜 원하는 OH 생성물 184a를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.92 (br s, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 4H), 7.92 (br s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (m, 2H), 5.48 - 5.43 (m, 1H), 5.22 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.42 (br s, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.03 - 3.87 (m, 2H), 3.39 - 2.72 (m, 8H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
7단계:
일반적인 방법 H에 따라, OH 화합물 184a(0.27 g, 0.42 mmol), IPA(5mL) 중 5% Pt/C(400mg), THF(12mL), DI수(10mL)를 0.5시간 동안 반응시켜 원하는 생성물 185a(35mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz): δ 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.54 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.84 - 2.53 (m, 4H), 2.14 (br s, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
일반적인 방법 H에 따라, OH 화합물 184b(0.18g, 0.27mmol), IPA(5mL) 중 5% Pt/C(400mg), THF(12mL), DI수(10mL)를 0.5시간 동안 반응시켜 원하는 생성물 185b(22mg, 23%)를 얻었다.
1H NMR (D20, 400 MHz) δ 4.31 (br s, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.15 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.03 - 2.80 (m, 5H), 2.64 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 1.07 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 0.96 - 0.88 (m, 3H).
실시예 35. 희석 항균제 감수성 테스트 ( Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests )
MIC(최소저해농도)를 NCCLS(National Committee for Clinical Laboratory Standards) 방법 2000에 의해 결정하였다. 호기성 세균의 희석 항균제 감수성 테스트 방법(M7-A5, vol.20, No.2). 항균제 감수성을 결정하기 위한 한천(agar) 희석 방법을 Mueller-Hinton 한천을 이용하여 수행하였다. 접종 기기로, 104 CFU/스폿(spot)을 최종 접종하였다. 브로스(broth) 희석 테스트를 96웰 플레이트에서 5 X 105 CFU/웰로 수행하였다. streptococci의 감수성을, 5% 양 혈액이 보충된 Mueller-Hinton 한천에 의해 결정하였다. ATCC(American Type Culture Collection, Rockville, MD)로부터 얻을 수 있는, 지정된 대조군으로 모든 분석을 수행하였다. 그람음성 유기체에 대한 특정 화합물의 항균제 감수성의 결과를 표 1에 나타냈다.
표 1에 사용된 약어는 다음과 같다: Cf-R: 세프타지딤 내성, Ci-R: 시프로플록사신 내성, Gen-R: 겐타마이신 내성, Imp-R:이미페넴 내성, Mp-R: 메로페넴 내성, Ofx-R: 오플록사신 내성, B+: β-락타마아제 생성, AmpC: AmpC-락타마아제 과생성, CBPase: 카바페네마아제 생성.
표 1. 그람음성(G(-)) 균주에 대한 항균제 활성(MICa) 데이터
Figure 112013004920777-pct00119

Figure 112013004920777-pct00120

표 1. 계속
Figure 112013004920777-pct00121

Figure 112013004920777-pct00122

표 1. 계속
Figure 112013004920777-pct00123
Figure 112013004920777-pct00124

표 1. 계속
Figure 112013004920777-pct00125
Figure 112013004920777-pct00126
표 1. 계속
Figure 112013004920777-pct00127

Figure 112013004920777-pct00128

본 원에 개시되고 청구된 조성물, 방법 및/또는 과정은 과도한 실험 없이 본 원에 개시된 바를 감안하여 제조되고 수행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 바람직한 구체예의 측면에서 기재되었으나, 본 원에 기재된 조성물, 방법 및/또는 과정 및 방법의 단계 또는 순서가 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 다양하게 적용될 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 더 구체적으로는, 화학적, 그리고 물리적으로 관련된 특정 제제가 본 원에 기재된 제제를 동일 또는 유사한 결과를 가지면서 대체할 수 있다는 것은 자명하다. 당업자에게 자명한 이러한 모든 유사한 치환기 및 변경은 본 발명의 범위 안에 있는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017114610634-pct00174
    (Ⅰ)
    상기 식에서,
    R1 및 R2은 각각 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
    P는 H, OH, 할로겐, 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고;
    n은 1 또는 2이고;
    X는 -(CR2)m- 또는 -C(=0)-이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    Y는 CN, SR' 또는 NRR'이고;
    각각의 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
    R'은 알킬, NR2; C(=0)R; S02R; S02NR2; C(=NR)NR2; C(=0)NR2; CR2C(=0)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRS02R; C(=NR)NRC(=0)R; C(=0)CR2NRS02NR2; 또는 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2이고;
    Z는 H, 알킬, 할로, CN, SR' 또는 NRR'이다.
  2. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017114610634-pct00175
    (Ⅱ)
    상기 식에서,
    R1 및 R2은 각각 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
    P는 H, OH, 할로겐, 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고;
    X는 -(CR2)m- 또는 -C(=0)-이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    Y는 CN, OR, SR' 또는 NRR'이고;
    각각의 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
    R'는 H, 알킬, NR2; C(=0)R; S02R; S02NR2; C(=NR)NR2; C(=0)NR2; CR2C(=0)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRS02R; C(=NR)NRC(=0)R; C(=0)CR2NRS02NR2; 또는 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2이고;
    Z는 H, 알킬, 할로, CN, OR, SR' 또는 NRR'이다.
  3. 하기 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017114610634-pct00176
    (Ⅲ)
    상기 식에서,
    R1 및 R2은 각각 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
    P는 H, OH, 할로겐, 또는 하이드록실 보호기로부터 보호된 하이드록실이고;
    X는 -(CR2)m- 또는 -C(=0)-이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    Y는 CN, SR' 또는 NRR'이고;
    각각의 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
    R'은 알킬, NR2; C(=0)R; S02R; S02NR2; C(=NR)NR2; C(=0)NR2; CR2C(=0)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRS02R; C(=NR)NRC(=0)R; C(=0)CR2NRS02NR2; 또는 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2이고;
    Z는 H, 알킬, 할로, CN, SR' 또는 NRR'이다.
  4. 하기 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017114610634-pct00177
    (Ⅳ)
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
    P는 H, OH, 할로겐, 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고;
    n은 1 또는 2이고;
    X는 -(CR2)m- 또는 -C(=0)-이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    Y는 CN, OR, SR' 또는 NRR'이고;
    각각의 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
    R'은 H, 알킬, NR2; C(=0)R; S02R; S02NR2; C(=NR)NR2; C(=0)NR2; CR2C(=0)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRS02R; C(=NR)NRC(=0)R; C(=0)CR2NRS02NR2; 또는 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2이다.
  5. 하기 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017114610634-pct00178
    (Ⅴ)
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
    P는 H, OH, 할로겐, 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고;
    X는 -(CR2)m- 또는 -C(=0)-이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    Y는 CN, OR, SR' 또는 NRR'이고;
    각각의 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
    R'은 H, 알킬, NR2; C(=0)R; S02R; S02NR2; C(=NR)NR2; C(=0)NR2; CR2C(=0)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRS02R; C(=NR)NRC(=0)R; C(=0)CR2NRS02NR2; 또는 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2이고
    Z는 H, 알킬, 할로, CN, OR, SR' 또는 NRR'이다.
  6. 하기 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017114610634-pct00179
    (Ⅵ)
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
    P는 H, OH, 할로겐, 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고;
    X는 -(CR2)m- 또는 -C(=0)-이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    Y는 CN, SR' 또는 NRR'이고;
    각각의 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
    R'은 알킬, NR2; C(=0)R; S02R; S02NR2; C(=NR)NR2; C(=0)NR2; CR2C(=0)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRS02R; C(=NR)NRC(=0)R; C(=0)CR2NRS02NR2; 또는 C(=0)CR2NRC(=NR)NR2이고;
    Z는 H, 알킬, 할로, CN, SR' 또는 NRR'이다.
  7. 제6항에 있어서, Z 치환기 및 X-Y 치환기가 서로에 대하여 트랜스-배열 상태로 존재하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Z가 하이드록실인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, m이 0이고 Y가 NRR'이며, 여기서 R은 H이고 R'은 C(=NR)NR2인 화합물.
  10. 하기 화학식의 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017114610634-pct00180

    Figure 112017114610634-pct00181

    Figure 112017114610634-pct00182

    Figure 112017114610634-pct00183

    Figure 112017114610634-pct00184

    Figure 112017114610634-pct00185

    Figure 112017114610634-pct00186

    Figure 112017114610634-pct00187

    Figure 112017114610634-pct00188

    Figure 112017114610634-pct00189

    Figure 112017114610634-pct00190

    Figure 112017114610634-pct00191

    Figure 112017114610634-pct00192

    Figure 112017114610634-pct00193
    .
  11. 하기 화학식의 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017114610634-pct00194
    ,
    Figure 112017114610634-pct00195
    , 및
    Figure 112017114610634-pct00196
    .
  12. 제1항에 있어서, m이 0 또는 1인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Y가 NRR'인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R'가 S02NR2 또는 C(=NR)NR2인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R1이 알킬이고; R2가 알킬이고; P가 OH, 또는 하이드록실 보호기에 의해 보호된 하이드록실이고; n이 1 또는 2이고; m이 0 또는 1이고; Y가 NRR'인 화합물.
  16. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017114610634-pct00197
    .
  17. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017114610634-pct00198
    .
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 세균 감염 치료용 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 경구, 비경구, 정맥, 피내, 피하 또는 국소로 투여되는 약학적 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 세균 감염의 원인이 그람음성균인 약학적 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 세균 감염이 약제내성 또는 다약제내성 세균 감염인 약학적 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 항균제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 추가의 항균제가 β-락타마아제 저해제인 약학적 조성물.
  24. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료량을 포함하는 숙주의 세균 감염 치료용 약제.
  25. 제24항에 있어서, 숙주가 사람인 약제.
  26. 제24항에 있어서, 경구, 비경구, 정맥, 피내, 피하 또는 국소로 투여되는 약제.
  27. 제24항에 있어서, 세균 감염의 원인이 그람음성균인 약제.
  28. 제24항에 있어서, 세균 감염이 약제내성 또는 다약제내성 세균 감염인 약제.
  29. 제24항에 있어서, 약제가 다른 항균제와 병용 또는 교대로 투여되는 약제.
  30. 제29항에 있어서, 다른 항균제가 β-락타마아제 저해제인 약제.
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
KR1020137001340A 2010-06-18 2011-06-17 그람음성 활성을 갖는 카바페넴 항균제 KR101862041B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35639810P 2010-06-18 2010-06-18
US61/356,398 2010-06-18
PCT/US2011/040883 WO2011160020A2 (en) 2010-06-18 2011-06-17 Carbapenem antibacterials with gram-negative activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140018831A KR20140018831A (ko) 2014-02-13
KR101862041B1 true KR101862041B1 (ko) 2018-05-29

Family

ID=45348895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137001340A KR101862041B1 (ko) 2010-06-18 2011-06-17 그람음성 활성을 갖는 카바페넴 항균제

Country Status (8)

Country Link
US (2) US9149461B2 (ko)
EP (1) EP2590978B1 (ko)
JP (1) JP5922110B2 (ko)
KR (1) KR101862041B1 (ko)
CA (1) CA2802529C (ko)
DK (1) DK2590978T3 (ko)
ES (1) ES2653837T3 (ko)
WO (1) WO2011160020A2 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9169477B2 (en) 2012-01-27 2015-10-27 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Compositions and methods for immunization against bacteria expressing a carbapenemase
GB2529738B (en) * 2014-03-27 2018-10-17 Johnson Matthey Plc Process for preparing a carbapenem antibiotic
JP2017061430A (ja) * 2015-09-25 2017-03-30 芳男 ▲浜▼田 新規なプロドラッグ
CA3005779C (en) * 2015-12-10 2020-04-07 Naeja-Rgm Pharmaceuticals Ulc Cephem compounds, their production and use
KR101798840B1 (ko) 2017-05-17 2017-11-17 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CA3066661A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 Fob Synthesis, Inc. Carbapenem compounds and compositions for the treatment of bacterial infections
SG11202008739TA (en) * 2018-04-12 2020-10-29 Bayer Ag N-(cyclopropylmethyl)-5-(methylsulfonyl)-n-{1-[1-(pyrimidin-2-yl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]ethyl}benzamide derivatives and the corresponding pyridine-carboxamide derivatives as pesticides
CN109851542A (zh) * 2019-01-28 2019-06-07 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种(s)-n-甲基-n-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐及其合成方法
CN111763170B (zh) * 2020-07-10 2022-03-18 江苏豪森药业集团有限公司 氟马替尼中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4424230A (en) 1977-10-19 1984-01-03 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-3-substituted amino-1-azabicyclo- 3.2.0!hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
WO1992002521A1 (en) 1990-07-27 1992-02-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
WO2005123066A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Fob Synthesis, Inc. Carbapenem antibacterials with gram-negative activity and processes for their preparation

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950357A (en) 1974-11-25 1976-04-13 Merck & Co., Inc. Antibiotics
EP0017992A1 (en) 1979-04-19 1980-10-29 Merck & Co. Inc. 2-Substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for preparing them, antibiotic pharmaceutical compositions containing same and process for preparing intermediates
EP0048116A1 (en) 1980-09-04 1982-03-24 The Rank Organisation Limited Moving coil loudspeaker
CA1283906C (en) 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
CA1281720C (en) 1984-11-08 1991-03-19 Makoto Sunagawa Carbapenem compounds and production thereof
US4680292A (en) * 1984-12-13 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent
EP0184844A1 (en) 1984-12-13 1986-06-18 Merck & Co. Inc. 1-Methylcarbapenems having a 2-position substituent joined through an alkylenethio bridge
EP0208889A1 (en) * 1985-06-10 1987-01-21 Merck & Co. Inc. 2-Aza-substituted 1-carbadethiapen-2-EM-3-carboxylic acids
US4782051A (en) * 1985-06-10 1988-11-01 Merck & Co., Inc. 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3 carboxylic acids
US4866171A (en) 1987-04-11 1989-09-12 Lederle (Japan), Ltd. (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[R-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenum-3-carboxylate
EP0292191A1 (en) 1987-05-21 1988-11-23 Merck & Co. Inc. 2-(Substituted methyl)-1-alkylcarbapenem derivatives
US4925838A (en) 1988-03-18 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5102877A (en) 1989-04-28 1992-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JPH03120280A (ja) * 1989-10-03 1991-05-22 Shionogi & Co Ltd ハロメチルカルバペネム化合物の製法
JPH04234886A (ja) * 1990-03-08 1992-08-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
US5011832A (en) 1990-06-26 1991-04-30 Merck & Co., Inc. 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents
US5034384A (en) 1990-08-01 1991-07-23 Merck & Co., Inc. 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem antibacterial agents
JPH04164091A (ja) 1990-10-29 1992-06-09 Shionogi & Co Ltd ハロメチルカルバペネム化合物の製法
US5539102A (en) 1992-02-21 1996-07-23 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Production method for sulfamide
DE4234078A1 (de) 1992-10-09 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
US5756725A (en) 1996-04-24 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US6255300B1 (en) 1997-09-09 2001-07-03 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US6140318A (en) 1997-10-23 2000-10-31 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US6395894B2 (en) 1998-04-16 2002-05-28 Philip J. Pye Process for the synthesis of carbapenem intermidiates, and compounds produced
US6310055B2 (en) 1998-06-02 2001-10-30 Merck & Co., Inc. Halophenoxy substituted carbapenem antibacterial compounds
JP2000136133A (ja) 1998-08-25 2000-05-16 Banyu Pharmaceut Co Ltd メタロ―β―ラクタマ―ゼ阻害剤
EP1505080A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-09 KRATON Polymers Research B.V. Method for partially and selectively hydrogenating polymers made of conjugated dienes

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4424230A (en) 1977-10-19 1984-01-03 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-3-substituted amino-1-azabicyclo- 3.2.0!hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
WO1992002521A1 (en) 1990-07-27 1992-02-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
WO2005123066A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Fob Synthesis, Inc. Carbapenem antibacterials with gram-negative activity and processes for their preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1993, 제3권, 제11호, 페이지 2199-2204

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013528659A (ja) 2013-07-11
JP5922110B2 (ja) 2016-05-24
ES2653837T3 (es) 2018-02-09
US20150306071A1 (en) 2015-10-29
WO2011160020A3 (en) 2012-04-12
US9937151B2 (en) 2018-04-10
DK2590978T3 (en) 2018-01-02
CA2802529C (en) 2019-10-29
EP2590978A4 (en) 2013-12-25
WO2011160020A2 (en) 2011-12-22
EP2590978A2 (en) 2013-05-15
US9149461B2 (en) 2015-10-06
EP2590978B1 (en) 2017-09-20
CA2802529A1 (en) 2011-12-22
KR20140018831A (ko) 2014-02-13
US20130172313A1 (en) 2013-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101862041B1 (ko) 그람음성 활성을 갖는 카바페넴 항균제
US8557979B2 (en) Carbapenem antibacterials with gram-negative activity and processes for their preparation
TW201204346A (en) Novel hydroxamic acid derivative
KR20170132301A (ko) 신규한 헤테로사이클릭 화합물들 및 세균성 감염의 예방 또는 치료에서 그들의 용도
WO2018060484A1 (en) Composition comprising antibiotic compound and an heterocyclic compound and their use in preventing or treating bacterial infections
CN110520413B (zh) 大环广谱抗生素
RU2715058C2 (ru) Гетероциклические соединения и их применение для предупреждения или лечения бактериальных инфекций
JP7326164B2 (ja) 細菌感染治療のためのカルバペネム化合物及び組成物
WO2020025543A1 (en) Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant