CN106459052B - 制备碳青霉烯抗生素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备碳青霉烯的方法,所述方法包括在非均相催化剂存在下,用氢气处理受保护的碳青霉烯的溶液来形成碳青霉烯的步骤,其中该非均相催化剂包含至少两种铂族金属。
Description
本发明涉及一种制备碳青霉烯的改进的方法。
发明背景
N.Tewari等人(Organic Process Research&Development 2007,11,773-775)描述了由中间体2和3来合成美罗培南,并且不分离中间体4。用于将中间体4转化成美罗培南1的催化剂是5%的Pd/C。
碳青霉烯前体和碳青霉烯产物对用于使用Pd/C或Pt/C催化剂的氢化反应会存在问题,因为含硫的侧链会充当催化剂毒物。替代地或另外地,碳青霉烯产物可能不稳定。因此,需要提供一种制备碳青霉烯例如美罗培南的改进的方法。
仍然需要提供一种克服现有技术局限的制备碳青霉烯的方法。
发明内容
在一方面中,本发明提供一种制备碳青霉烯的方法,所述方法包括在非均相催化剂存在下,用氢气处理受保护的碳青霉烯的溶液来形成碳青霉烯的步骤,其中该非均相催化剂包含至少两种铂族金属。
在另一方面中,本发明提供非均相催化剂在制备碳青霉烯中的用途,其包括在非均相催化剂存在下,用氢气处理受保护的碳青霉烯的溶液来形成碳青霉烯,其中该非均相催化剂包含至少两种铂族金属。
定义
结构部分或取代基的连接点用“-”表示。例如,-OH通过氧原子连接。
“烷基”指的是直链、支化或成环的饱和烃基。在某些实施方案中,烷基可以具有1-20个碳原子,在某些实施方案中1-15个碳原子,在某些实施方案中1-8个碳原子。烷基可以是未取代的。可选地,烷基可以是取代的。除非另有规定,烷基可以在任何合适的碳原子处连接,并且如果取代时,可以在任何合适的原子处取代。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、环戊基、正己基、环己基等。
“芳基”或“Ar”指的是芳族碳环基团。芳基可以具有单环或多个稠环。在某些实施方案中,芳基可以具有5-20个碳原子,在某些实施方案中6-15个碳原子,在某些实施方案中6-12个碳原子。芳基可以是未取代的。可选地,芳基可以是取代的。除非另有规定,芳基可以在任何合适的碳原子处连接,并且如果取代时,可以在任何合适的原子处取代。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、蒽基等。
“芳烷基”指的是式芳基-烷基-的任选取代的基团,其中芳基和烷基如上所定义。
“取代的”指的是一个或多个(例如1、2、3、4或5)氢原子每个独立地被取代基取代的基团,该取代基可以相同或不同。取代基的例子包括但不限于-卤素、-C(卤素)3、-Ra、=O、-O-Ra、-S-Ra、-NRaRb、-CN、-SCN、-NCS、-NO2、-C(O)-Ra、-COORa和-CONRaRb、例如-卤素、-C(卤素)3、-Ra、-O-Ra和-NO2。Ra和Rb独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基。Ra和Rb可以是未取代的或进一步取代的,如本文中所定义的。
具体实施方式
碳青霉烯是一类β-内酰胺抗生素,其典型地具有广谱抗菌活性。碳青霉烯可以用下面的通用结构式表示:
R1可以是-H或-Me。R2是官能化侧链,其包含含硫结构部分。碳青霉烯的例子包括沙纳霉素、亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南等。
本发明人已经发现,如果使用包含至少两种铂族金属(PGM)的非均相催化剂代替含有单一PGM的非均相催化剂,则改进了碳青霉烯的合成。因此,如上所述,本发明提供一种制备碳青霉烯的方法,所述方法包括在非均相催化剂存在下,用氢气处理受保护的碳青霉烯的溶液来形成未受保护的碳青霉烯的步骤,其中该非均相催化剂包含至少两种铂族金属。
受保护的碳青霉烯包含保护性基团,其在合成的早期阶段引入,并且其可在氢解反应中除去。氢解是一种化学反应,由此当在非均相催化剂存在下用氢气处理时,C-N单键和/或C-O单键裂解(即经历“溶解”)。
受保护的碳青霉烯可以包含选自未取代的苄基、取代的苄基、未取代的羧苄基、取代的羧苄基及其组合中的一种或多种保护性基团。
作为本领域中已知的,苄基是一种用于有机合成中保护例如羧酸的保护性基团。苄基具有通式结构-CH2-苯基,其中苯基可以是未取代的或取代的。所以,苄基化反应是将苄基引入分子中(即分子已经苄基化)的化学反应。分子可以通过本领域已知的方法来苄基化。相反,脱苄基反应是将苄基从分子中除去(即分子已经脱苄基)的化学反应。
受保护的碳青霉烯可以包含一个或多个苄基,不过典型地不多于2个。所以,在一个实施方案中,碳青霉烯包含1个苄基。在其他实施方案中,碳青霉烯包含2个苄基。
羧苄基是一种用于有机合成中保护例如胺的保护性基团。羧苄基具有通式结构-C(O)-O-CH2-苯基,其中苯基可以是未取代的或取代的。所以,羧苄基化反应是将羧苄基引入分子中(即分子已经羧苄基化)的化学反应。分子可以通过本领域已知的方法来羧苄基化。相反,脱羧苄基反应是将羧苄基从分子中除去(即分子已经脱羧苄基)的化学反应。
受保护的碳青霉烯可以包含一个或多个羧苄基,不过典型地不多于2个。所以,在一个实施方案中,受保护的碳青霉烯包含1个羧苄基。在其他实施方案中,受保护的碳青霉烯包含2个羧苄基。
在某些实施方案中,受保护的碳青霉烯可以包含苄基和羧苄基。
受保护的碳青霉烯经处理来形成碳青霉烯,其中受保护的碳青霉烯和碳青霉烯产物选自:
受保护的碳青霉烯 | 碳青霉烯 |
受保护的美罗培南 | 美罗培南 |
受保护的亚胺培南 | 亚胺培南 |
受保护的厄他培南 | 厄他培南 |
受保护的沙纳霉素 | 沙纳霉素 |
受保护的帕尼培南 | 帕尼培南 |
受保护的多利培南 | 多利培南 |
上面所列的每个受保护的碳青霉烯可以包含苄基和羧苄基。在一个优选的实施方案中,当受保护的碳青霉烯是受保护的美罗培南时,受保护的美罗培南可以包含苄基和羧苄基。
合适的苄基的例子包括但不限于-CH2C6H5和-CH2-C6H4-NO2,其中-NO2基团可以是邻位-、间位-或对位-,优选对位-。在一个实施方案中,苄基是-CH2C6H5。在另一实施方案中,苄基是-CH2C6H4-NO2。
合适的羧苄基的例子包括但不限于:
受保护的碳青霉烯可以包含水。可选地,受保护的碳青霉烯可以是基本上干燥的,即可以基本上不含水。无论受保护的碳青霉烯是否包含水,所用的受保护的碳青霉烯的量等基于受保护的碳青霉烯的%干重来计算。
受保护的碳青霉烯溶解在合适的溶剂或溶剂混合物中来形成溶液。溶剂可以选自水、质子溶剂、非质子溶剂或其混合物。当使用水时,在计算水的总用量时,可以考虑存在于催化剂和/或受保护的碳青霉烯(其二者可以湿用)中的水的量。当使用溶剂混合物时,通常希望溶剂是基本上混溶的。极性溶剂包括但不限于醇,例如甲醇、乙醇、丙醇(正和异)、丁醇(正、异或叔)、戊醇、己醇。非质子溶剂包括但不限于醚溶剂,例如四氢呋喃(THF)或2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF),酯溶剂,例如乙酸乙酯或乙酸甲酯,氯化溶剂例如二氯甲烷,或者酰胺溶剂,例如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMA)。在一个实施方案中,可以使用包含水和THF的溶剂混合物。在其他实施方案中,溶剂可以是乙酸乙酯。
在非均相催化剂存在下用氢气对受保护的碳青霉烯的溶液进行处理可以进一步包括碱。在某些实施方案中,可以使用包含碱的缓冲液。碱可以是无机或有机碱。在一个实施方案中,碱可以是选自下面的有机碱:二甲基吡啶(例如2,6-二甲基吡啶)、甲基吗啉(例如4-甲基吗啉)、三乙胺、吡啶、(N,N-二甲基氨基)吡啶(例如2-(N,N-二甲基氨基)吡啶、3-(N,N-二甲基氨基)吡啶或4-(N,N-二甲基氨基)吡啶)、(N,N-二乙基氨基)吡啶(例如2-(N,N-二乙基氨基)吡啶、3-(N,N-二乙基氨基)吡啶或4-(N,N-二乙基氨基)吡啶)等。在一个优选的实施方案中,有机碱是二甲基吡啶。在另一实施方案中,碱可以是选自下面的无机碱:氢氧化物、醇盐、碳酸盐或醋酸盐。合适的氢氧化物包括碱金属金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾),或四烷基氢氧化铵(例如四丁基氢氧化铵)。合适的醇盐包括碱金属醇盐(例如醇锂、醇钠或醇钾),或四烷基醇铵。合适的碳酸盐包括碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾)。合适的醋酸盐包括碱金属醋酸盐(例如醋酸锂、醋酸钠或醋酸钾)。
非均相催化剂包含至少两种铂族金属,例如两种、三种或四种PGM,例如两种PGM。铂族金属可以是钌、铑、钯、铱或铂,例如钯和铂。不希望受限于理论,据信两种或更多种PGM协同影响了所要求保护的反应和增强了转化率(即起始材料的量在反应中用尽)和/或选择性(即相对于反应中形成的全部产物,所需产物的量)。
碳青霉烯前体和碳青霉烯产物对用于使用Pd/C或Pt/C催化剂的氢化反应会有问题,因为含硫的侧链会充当催化剂毒物。不希望受限于理论,据信包含至少两种PGM的非均相催化剂减轻了碳青霉烯前体、碳青霉烯产物、含硫的反应中间体和/或含硫的反应副产物充当催化剂毒物的倾向。
碳青霉烯产物例如美罗培南可能具有在反应混合物中经时降解的倾向。不希望受限于理论,据信现有技术的包含单一PGM的非均相催化剂例如Pd/C或Pt/C会至少部分地导致降解。与现有技术的方法相比,使用本发明的包含至少两种PGM的非均相催化剂看起来改进了碳青霉烯产物的降解倾向,和同时可以获得碳青霉烯产物产率的增加。
当非均相催化剂包含两种PGM时,一种PGM与另一PGM的重量%比可以是约20:约0.001至约0.001:约20,例如约10:约0.01至约0.01:约10,例如约5:约0.1至约0.1:约5。
当非均相催化剂包含铂和另一PGM(例如钯)时,铂与另一PGM的重量%比可以是约0.01:约20至约5.0:约20,例如约0.05:约10至约3.75:约10,例如约0.1:约5至约2.5:约5。
非均相催化剂可以是两种或更多种PGM的合金,例如胶体PGM合金、PGM合金海绵、PGM合金板或PGM合金丝。PGM合金催化剂的例子包括但不限于胶体铂/钯、铂/钯海绵、铂/钯板或铂/钯丝。
非均相催化剂可以包含在固体载体上的至少两种铂族金属。载体可以选自碳、氧化铝、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钡、二氧化钛、二氧化硅、氧化锆、二氧化铈及其组合。当载体是氧化铝时,该氧化铝可以为α-Al2O3、β-Al2O3、γ-Al2O3、δ-Al2O3、θ-Al2O3或其组合的形式。当载体是碳时,该碳可以为活性炭(例如中性、碱性或酸性活性炭)、炭黑或石墨(例如天然或合成石墨)的形式。合适的碳载体的例子包括但不限于Ceca L4S、Ceca ENO和Ceca CPL。
当非均相催化剂包含在固体载体上的至少两种铂族金属时,非均相催化剂的平均粒度可以是约10-约100μm,例如约15-约45μm,例如约20-约40μm,例如约23-约32μm。
固体载体上的总%金属分散率可以使用金属表面积值来计算。金属催化剂上的总金属分散率可以是约0.1-约100%,例如约5-约95%,例如约10-约90%,例如约20-88%,例如约30-约87%,例如约40-约85%。在一个实施方案中,5%总金属催化剂的总金属分散率可以是约40-约90%,例如约50-约85%,例如约53-约83%,例如约56-约79%。在另一实施方案中,10%总金属催化剂的总金属分散率可以是约20-约80%,例如约30-约70%,例如约40-约68%,例如约43-约64%。
非均相催化剂可以包含水。可选地,非均相催化剂可以是基本上干燥的,即可以基本上不含水。不管非均相催化剂是否包含水,催化剂负载量等基于催化剂的%干重来计算。
不管非均相催化剂的形式如何,本发明不包括单一PGM和相组合的一种或多种其他PGM的混合物,例如Pd/C与Pt/C组合的混合物。相反,本发明的有利效果作为两种或更多种PGM(其已经作为合金来制备或者沉积到同一载体上(例如Pd,Pt/C))之间的协同相互作用的结果而发生。换言之,本发明的非均相催化剂是混合金属催化剂。
催化剂负载量可以高至催化剂干重:受保护的碳青霉烯的干重的约100重量%。在一个实施方案中,催化剂负载量可以高至约50重量%,例如高至30重量%,和在另一实施方案中可以是约0.1-30.0重量%。在一个优选的实施方案中,催化剂负载量可以是相对于基底约25重量%。
虽然通常将氢化催化剂的单次加料添加到反应混合物中是足够的,但是可以理解可以添加第二或另外的加料,并且如果已经确定(例如经由过程中的分析)反应尚未进行完全和剩下起始材料,则可以继续氢化。
受保护的碳青霉烯在溶剂中的浓度可以是任何合适的浓度。受保护的碳青霉烯:溶剂的浓度可以是约0.0001:约10g/mL,例如约0.001:约1g/mL,例如约0.05:约0.5g/mL,例如约0.01:约0.1g/mL,例如0.02g/mL或0.03g/mL。
对于进行氢化的压力没有特别的限制。在这方面中,氢化可以有利地以约5-约500psi,例如约10-约400psi,例如约40psi-约300psi,例如约75-约290psi,例如约90-约270psi,例如约94psi,150psi或约260psi的初始氢压力来进行。
本发明的方法可以在约-10℃至约50℃,例如约10℃至约45℃,例如约20℃至约40℃范围中的一种或多种温度进行。优选将温度保持低于受保护的碳青霉烯和/或碳青霉烯产物的分解温度。同样,当已知受保护的碳青霉烯和/或碳青霉烯产物在上面给出的温度范围内分解时,温度应当保持低于该分解温度。
反应可以进行约几分钟至约24小时的时间,但是对于实验室规模的反应通常在约2小时内完成。一旦完成后,释放氢压力,并且通过任何适当的方法将非均相催化剂与反应混合物分离,例如催化剂可以在Celite上过滤和任选地清洗(例如用水)。
本发明的方法可以进一步包括从所获得的滤出液中沉淀碳青霉烯产物,典型地通过适当的冷却滤出液,添加反溶剂例如丙酮,过滤和清洗沉淀物。如果需要,所形成的沉淀产物然后可以在真空下干燥。
适宜地,本发明的方法可以进一步包括纯化步骤,例如再结晶。在这种情况中,碳青霉烯可以溶解在合适的溶剂或溶剂混合物(例如上述那些)中,随后适当加热,过滤和添加反溶剂例如丙酮。
典型地,方法可以使用HPLC分析,来保证获得适当的碳青霉烯品质。合适的HPLC条件在下面所附的实施例中描述。
在另一方面中,本发明提供非均相催化剂在制备碳青霉烯中的用途,其包括在非均相催化剂存在下,用氢气处理受保护的碳青霉烯的溶液来形成碳青霉烯,其中该非均相催化剂包含至少两种铂族金属。
上述用于本发明第一方面的工艺条件通常同样适用于本发明的这个方面。
上面已经描述了本发明的实施方案和/或任选的特征。本发明的任何方面可以与本发明任何其他方面相组合,除非上下文另有要求。任何方面的任何实施方案或任选的特征可以单个地组合或者与本发明的任何方面相组合,除非上下文另有要求。
现在将通过下面的实施例来进一步说明本发明,其用于说明目的,并且不用于限制权利要求书和参考以下附图所限定的保护范围,附图中:
图1的图显示了在用2.5重量%(PdxPt2.5-x)/C催化剂合成美罗培南中所实现的转化率和选择性。
图2详述了使用九种不同的Pd,Pt/C催化剂与碳载体一起获得的结果,催化剂中Pd:Pt的重量%比是变化的(5%总金属)。
图3和4详述了六种不同的Pd,Pt/C催化剂与碳载体一起获得的结果,催化剂中Pd:Pt的重量%比是变化的(10%总金属)。还提供了两种对比的仅Pd催化剂的结果。
图5显示了分离的美罗培南摩尔产率(%)相对于Pd10-xPtx/C催化剂中的%Pt,其中碳载体是Ceca L4S。
图6显示了分离的美罗培南摩尔产率(%)相对于Pd10-xPtx/C催化剂中的%Pt,其中碳载体是Ceca ENO。
实施例
硝酸钯(II)溶液(通过分析具有15.06重量%的Pd)、硝酸铂(IV)溶液(通过分析具有16.44重量%的Pt)、4-甲基吗啉(99%)、二异丙基胺(99+%)、无水1-甲基-2-吡咯烷酮(99.5%)可获自Alfa Aesar。碳载体(Ceca ENO、Ceca L4S和Ceca CPL)是商购的。
式2的受保护的美罗培南可以根据文献程序(Sunagawa等人,Journal ofAntibiotics,1990,43,519-532;美国专利4,888,344)制备。
HPLC分析可以根据N.Tewari等人,Organic Process Research&Development2007,11,773-775中所述的方法来进行。
实施例1
催化剂制备
将金属前体通过初始润湿方法沉积在Ceca ENO活性炭载体上。
将含有总共0.25g重量的金属的25ml水溶液添加到9.75g的碳中,并且将其手工搅拌1分钟,来吸收全部水分。实验证实这是能够添加到活性炭而没有观察到未被吸收的液体的最大量的水。
所添加的溶液根据所需的催化剂的重量负载量而变化:
*非根据本发明
混合物然后在105℃的烘箱中干燥24小时。这个时间之后,将5.0g的所形成的黑色粉末转移到二氧化硅坩埚,并且置于Carbolite STF管式炉中,并且将5%的H2/N2以约0.5L/分钟的流量送过样品。在停留10分钟后,将炉编程来以10℃/分钟的升温速度加热到200℃。将它在这个温度保持1小时,然后冷却回室温。
受二保护的美罗培南筛选反应
用于反应筛选的装置是HEL Chemscan装置,其具有8个单独的反应管。
如下来制造缓冲剂溶液。1.06g的4-甲基吗啉+0.43g的醋酸,并且用水补足到100ml。要求缓冲剂为pH 7.0至pH 7.5的范围。这通过调节任一组分来实现。在这种情况中添加约20uL的4-甲基吗啉来将pH调节回7.1。
催化反应使用35mg的干燥的混合金属催化剂(等于相对于基底为25重量%的催化剂负载量)来进行。向其中添加0.140g的基底,3ml的乙酸乙酯和2ml的缓冲剂溶液。在反应之前,将容器在室温(不搅拌)用氮气和随后用氢气吹扫5次。反应然后在26℃,6.48巴氢气,搅拌速率900rpm进行90分钟。在反应过程中,保持温度和压力值,并且记录氢吸收。
将反应管从Chemscan中除去,并且将每个的内容物分别倾析到单独编号的测试管中。每个反应管用5.0ml甲醇清洗两次,并且将清洗物添加到适当的编号的测试管中。全部测试管然后超声波处理15分钟。样品过滤器通过取约10cm2的单层Kimtech Science薄纱纸,并且将它紧密填充到玻璃Pasteur吸液管中下到尖端。然后在重力下过滤约1ml的每个超声波处理的溶液。
结果
*非根据本发明
上表中给出的数据图示在图1中。从数据可见,将碳催化剂上金属中的钯替换为铂,获得起始材料转化率的增加和所需产物选择性的增加。但是,这种增加不是线性的,并且观察到对于混合金属材料来说,所需产物的产率(即转化率×选择性)最大。例如,包含在2.5重量%(PdxPt2.5-x)/C材料内1.25、1.5和2%的Pd的混合金属催化剂的转化率具有最高值。这里,看起来金属协同组合来产生增强的性能。此外,混合金属催化剂的选择性明显大于两种单金属类似物的加权平均值,这再次显示了协同行为。
实施例2
这个实施例所用的Pd,Pt/C催化剂可以商购自Johnson Matthey Catalysis andChiral Technologies或者可以通过将金属盐组分的含水浆料浸渍到活性炭载体上,随后使用本领域已知的方法进行还原来制备,如G.J.K.Acres等人在“The Design andPreparation of Supported Catalysts”,Catalysis第4卷,第1-30页,Royal Society ofChemistry,1981年1月中所述。
随后用于氢化的方法:
添加上式1的受保护的美罗培南(2.5g)、四氢呋喃(THF)(63.5mL)、水(50mL)、2,6-二甲基吡啶(0.5mL)和Pd,Pt/C糊(30%干重基准)(基于图2所示的催化剂),并且将混合物在260psi和40℃氢化70分钟。在反应结束时,释放H2压力,并且将物质在Celite床上过滤。用最小量的水(10mL)清洗催化剂床。
从溶液中分离产物:
将所获得的滤出液在冰(0-2℃)中冷却,并且通过在1小时内逐滴添加预冷却的丙酮(188.5mL)来结晶出上式2的美罗培南。美罗培南作为固体沉淀出来。将含有美罗培南的溶液在0-2℃搅拌另外30分钟并过滤,用丙酮(12.5mL)和水(4mL)的冷却混合物清洗。将产物在真空下干燥30分钟。
粗美罗培南的纯化:
通过升温到40℃将产物溶解在THF-水混合物(1.3:1)中,并过滤。冷却滤出液,并且将产物通过添加丙酮来结晶。所获得的固体在真空下干燥。
结果
图2详述了使用九种不同的Pd,Pt/C催化剂与碳载体一起获得的结果,催化剂中Pd:Pt的重量%比是变化的(5%总金属)。转化率在全部情况中是高的,以及分离的美罗培南的产率和HPLC纯度也是高的。因此,混合金属催化剂表现出增加的转化率和/或选择性,这产生了良好的到优异的分离产率。
实施例3
这个实施例所用的Pd,Pt/C催化剂可以商购自Johnson Matthey Catalysis andChiral Technologies,或者可以通过将金属盐组分的含水浆料浸渍到活性炭载体上,随后使用本领域已知的方法进行还原来制备,如G.J.K.Acres等人在“The Design andPreparation of Supported Catalysts”,Catalysis第4卷,第1-30页,Royal Society ofChemistry,1981年1月中所述。
随后用于氢化的方法:
添加上式1的受保护的美罗培南(2.5g)、四氢呋喃(THF)(63.5mL)、水(50mL)、2,6-二甲基吡啶(0.5mL)和Pd,Pt/C糊(50%干重基准)(基于图3和4所示的催化剂),并且将混合物在150psi和30℃氢化120分钟。在反应结束时,释放H2压力,并且将物质在Celite床上过滤。用最小量的水(10mL)清洗催化剂床。
从溶液中分离产物:
将所获得的滤出液在冰(0-2℃)中冷却,并且通过在1小时内逐滴添加预冷却的丙酮(188.5mL)来结晶出上式2的美罗培南。美罗培南作为固体沉淀出来。将含有美罗培南的溶液在0-2℃搅拌另外30分钟并过滤,用丙酮(12.5mL)和水(4mL)的冷却混合物清洗。将产物在真空下干燥60分钟和在真空下用N2吹扫30分钟。
结果
图3和4详述了使用六种不同的Pd,Pt/C催化剂与碳载体一起获得的结果,催化剂中Pd:Pt的重量%比是变化的(10%总金属)。还提供了两种对比的仅Pd催化剂的结果。图5和6显示了分离的美罗培南摩尔产率(%)相对于Pd10-xPtx/C催化剂中的%Pt,其中碳载体是Ceca L4S(图5)或Ceca ENO(图6)。转化率在全部情况中是高的,以及分离的美罗培南的产率和HPLC纯度也是高的。但是,混合金属催化剂产生了比仅Pd的催化剂更高的分离的美罗培南产物产率。
Claims (9)
1.制备碳青霉烯的方法,所述方法包括在非均相催化剂存在下,用氢气处理受保护的碳青霉烯的溶液来形成碳青霉烯的步骤,其中该受保护的碳青霉烯包含选自未取代的苄基、取代的苄基、未取代的羧苄基、取代的羧苄基及其组合中的一种或多种保护性基团,
其中该非均相催化剂是混合金属催化剂并且包含两种铂族金属(PGM),其中该两种铂族金属是钯和铂,其中铂与钯的重量%比是0.001:20至5.0:20,和
其中该混合金属催化剂不包含该两种铂族金属的混合物,而是包含沉积在同一固体载体上的该两种铂族金属,其中该固体载体选自活性炭、炭黑和石墨。
2.根据权利要求1所述的方法,其中该受保护的碳青霉烯和碳青霉烯选自:
。
3.根据权利要求1所述的方法,其中溶剂选自水、质子溶剂、非质子溶剂及其混合物。
4.根据权利要求3所述的方法,其中该溶剂选自水、醇溶剂、醚溶剂、酯溶剂、氯化溶剂、酰胺溶剂及其混合物。
5.根据权利要求4所述的方法,其中该溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺及其混合物。
6.根据权利要求1所述的方法,其中该方法进一步包含碱。
7.根据权利要求6所述的方法,其中该碱是无机碱或有机碱。
8.根据权利要求7所述的方法,其中该有机碱是二甲基吡啶。
9.非均相催化剂在制备碳青霉烯中的用途,其包括在非均相催化剂存在下,用氢气处理受保护的碳青霉烯的溶液来形成碳青霉烯,其中该受保护的碳青霉烯包含选自未取代的苄基、取代的苄基、未取代的羧苄基、取代的羧苄基及其组合中的一种或多种保护性基团,
其中该非均相催化剂是混合金属催化剂并且包含两种铂族金属(PGM),该两种铂族金属是钯和铂,其中铂与钯的重量%比是0.001:20至5.0:20,和
其中该混合金属催化剂不包含该两种铂族金属的混合物,而是包含沉积在同一固体载体上的该两种铂族金属,其中该固体载体选自活性炭、炭黑和石墨。
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