KR102360512B1 - 카바페넴 항생물질의 제조 방법 - Google Patents

카바페넴 항생물질의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이종성 촉매의 존재하에 수소 가스로, 보호된 카바페넴의 용액을 처리하여 카바페넴을 형성하는 단계를 포함하는 카바페넴의 제조를 위한 방법을 제공하며, 상기 이종성 촉매는 적어도 2개의 백금족 금속을 포함한다.

Description

카바페넴 항생물질의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING A CARBAPENEM ANTIBIOTIC}
본 발명은 카바페넴의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
N. Tewari et. al.(Organic Process Research & Development 2007, 11, 773-775)은 중간체 4의 분리 없이 중간체 2 및 3으로부터 메로페넴의 합성을 설명한다. 중간체 4의 메로페넴 1로의 전환에 사용된 촉매는 5% Pd/C이다.
Figure 112016102887018-pct00001
카바페넴 전구체 및 카바페넴 생성물은 황-함유 측쇄가 촉매 피독제로 작용할 수 있기 때문에 Pd/C 또는 Pt/C 촉매를 사용한 수소화 반응에서 함께 사용하는데 문제가 될 수 있다. 또는 달리, 또는 이에 더하여, 카베페넴 생성물은 불안정할 수 있다. 따라서, 메로페넴과 같은 카바페넴의 제조를 위한 개선된 방법을 제공할 필요성이 여전히 있다.
선행기술에서의 한계를 극복한 카베페넴의 제조를 위한 방법을 제공할 필요성이 여전히 있다.
한 양태에서, 본 발명은 카바페넴의 제조를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 이종성 촉매의 존재하에 수소 가스로, 보호된 카바페넴의 용액을 처리하여 카바페넴을 형성하는 단계를 포함하고, 상기 이종성 촉매는 적어도 2개의 백금족 금속을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 이종성 촉매의 존재하에 수소 가스로, 보호된 카바페넴의 용액을 처리하여 카바페넴을 형성하는 단계를 포함하는 카바페넴의 제조에서 이종성 촉매의 사용을 제공하며, 상기 이종성 촉매는 적어도 2개의 백금족 금속을 포함한다.
정의
작용기(moiety) 또는 치환체의 부착점은 "-"로 표시된다. 예를 들어, -OH는 산소 원자를 통해서 부착된다.
"알킬"은 직쇄, 분지쇄 또는 환형 포화 탄화수소 기를 말한다. 특정 실시형태에서, 알킬 기는 1-20 탄소 원자, 특정 실시형태에서 1-15 탄소 원자, 특정 실시형태에서 1-8 탄소 원자를 가질 수 있다. 알킬 기는 치환되지 않을 수 있다. 또는 달리, 알킬 기는 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 알킬 기는 임의의 적합한 탄소 원자에 부착될 수 있고, 치환된다면 임의의 적합한 원자에서 치환될 수 있다. 전형적인 알킬 기는, 제한은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 시클로헥실 등을 포함한다.
"아릴" 또는 "Ar"은 방향족 탄소환 기를 말한다. 아릴 기는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 아릴 기는 5-20 탄소 원자, 특정 실시형태에서 6-15 탄소 원자, 특정 실시형태에서 6-12 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴 기는 치환되지 않을 수 있다. 또는 달리, 아릴 기는 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 아릴 기는 임의의 적합한 탄소 원자에 부착될 수 있고, 치환된다면 임의의 적합한 원자에서 치환될 수 있다. 아릴 기의 예들은, 제한은 아니지만, 페닐, 나프틸, 안트라센일 등을 포함한다.
"아릴알킬"은 식 아릴-알킬-의 선택적으로 치환된 기를 말하며, 여기서 아릴 및 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"치환된"은 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5) 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 치환체로 각각 독립적으로 치환된 기를 말한다. 치환체의 예들은, 제한은 아니지만, -할로, -C(할로)3, -Ra, =0, -O-Ra, -S-Ra, -NRaRb, -CN, -SCN, -NCS, -N02, -C(0)-Ra, -COORa, 및 -CONRaRb, 예컨대 -할로, -C(할로)3, -Ra, -O-Ra 및 -N02를 포함한다. Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다. Ra 및 Rb는 치환되지 않거나 여기 정의된 대로 더 치환될 수 있다.
카바페넴은 β-락탐 항생물질의 한 부류로서, 전형적으로 광범위한 항균 활성을 가진다. 카바페넴은 다음의 일반 구조식으로 표시될 수 있다:
Figure 112016102887018-pct00002
R은 -H 또는 -Me일 수 있다. R2는 관능화된 측쇄이며, 이것은 황-함유 작용기를 포함한다. 카바페넴의 예들은 티엔아미신, 이미페넴, 파니페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 비페넴 등을 포함한다.
본 발명자들은 적어도 2개의 백금족 금속(PGM)을 포함하는 이종성 촉매가 단 하나의 PGM을 함유하는 이종성 촉매를 대신해 사용된다면 카바페넴의 합성이 개선된다는 것을 발견했다. 따라서, 상기 언급된 대로, 본 발명은 카바페넴의 제조를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 이종성 촉매의 존재하에 수소 기체로, 보호된 카바페넴의 용액을 처리하여 보호되지 않은 카바페넴을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 이종성 촉매는 적어도 2개의 백금족 금속을 포함한다.
보호된 카바페넴은 합성의 초기 단계에 도입된 보호기를 함유하며, 이것은 수소첨가분해 반응에서 제거가능하다. 수소첨가분해는 이종성 촉매의 존재하에 수소 가스로 처리되었을 때 C-N 단일 결합 및/또는 C-O 단일 결합이 절단되는(즉, "용해"를 겪는다) 화학 반응이다.
보호된 카바페넴은 미치환 벤질, 치환 벤질, 미치환 -카복시벤질, 치환 -카복시벤질 기, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 보호기를 포함할 수 있다.
본 분야에 알려진 대로, 벤질 기는, 예를 들어 카복실산의 보호를 위해 유기 합성에서 사용되는 보호기이다. 벤질 기는 일반 구조 -CH2-페닐을 가지며, 여기서 페닐 기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 따라서, 벤질화 반응은 벤질 기가 분자에 도입되는 화학 반응이다(즉, 분자가 벤질화된다). 분자는 본 분야에 공지된 방법에 의해 벤질화될 수 있다. 반대로, 탈벤질화 반응은 벤질 기가 분자로부터 제거되는 화학 반응이다(즉, 분자가 탈벤질화된다).
보호된 카바페넴은 하나 이상의 벤질 기를 함유할 수 있지만, 전형적으로는 2개 이하를 함유한다. 따라서, 한 실시형태에서, 카바페넴은 하나의 벤질 기를 포함한다. 다른 실시형태에서, 카바페넴은 2개의 벤질 기를 포함한다.
카복시벤질 기는, 예를 들어 아민의 보호를 위해 유기 합성에서 사용되는 보호기이다. 카복시벤질 기는 일반 구조 -C(0)-0-CH2-페닐을 가지며, 여기서 페닐 기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 따라서, 카복시벤질화 반응은 카복시벤질 기가 분자에 도입되는 화학 반응이다(즉, 분자가 카복시벤질화된다). 분자는 본 분야에 공지된 방법에 의해 카복시벤질화될 수 있다. 반대로, 탈카복시탈벤질화 반응은 카복시벤질 기가 분자로부터 제거되는 화학 반응이다(즉, 분자가 탈카복시벤질화된다).
보호된 카바페넴은 하나 이상의 카복시벤질 기를 함유할 수 있지만, 전형적으로는 2개 이하를 함유한다. 따라서, 한 실시형태에서, 보호된 카바페넴은 하나의 카복시벤질 기를 포함한다. 다른 실시형태에서, 보호된 카바페넴은 2개의 카복시벤질 기를 포함한다.
특정 실시형태에서, 보호된 카바페넴은 벤질 기 및 카복시벤질 기를 포함할 수 있다.
보호된 카바페넴은 카바페넴을 형성하기 위해 처리되며, 여기서 보호된 카바페넴 및 카바페넴 생성물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure 112016102887018-pct00003
상기 열거된 보호된 카바페넴의 각각은 벤질 기 및 카복시벤질 기를 포함할 수 있다. 한 바람직한 실시형태에서, 보호된 카바페넴이 보호된 메로페넴일 때, 보호된 메로페넴은 벤질 기 및 카복시벤질 기를 포함할 수 있다.
적합한 벤질 기의 예들은, 제한은 아니지만, -CH2C6H5 및 -CH2-C6H4-N02를 포함하며, 여기서 -N02 기는 오쏘-, 메타- 또는 파라-일 수 있고, 바람직하게는 파라-이다. 한 실시형태에서, 벤질 기는 -CH2C6H5이다. 다른 실시형태에서, 벤질 기는 -CH2C6H4-N02이다.
적합한 카복시벤질 기의 예들은, 제한은 아니지만, 하기 구조들을 포함한다:
Figure 112016102887018-pct00004
한 실시형태에서, 카복시벤질 기는
Figure 112016102887018-pct00005
이다. 다른 실시형태에서, 카복시벤질 기는
Figure 112016102887018-pct00006
이다.
한 실시형태에서, 보호된 카바페넴은 보호된 메로페넴이며, 여기서 보호된 메로페넴은
-CH2C6H4-N02 및
Figure 112016102887018-pct00007
기를 포함한다. 한 바람직한 실시형태에서, 보호된 메로페넴은 식 1의 화합물이다.
Figure 112016102887018-pct00008
보호된 카바페넴은 물을 포함할 수 있다. 또는 달리, 보호된 카바페넴은 실질적으로 건조 상태일 수 있는데, 즉 물을 실질적으로 포함하지 않을 수 있다. 보호된 카바페넴이 물을 포함하는지의 여부와 관계가 있든 없든 사용된 보호된 카바페넴의 양 등은 보호된 카바페넴의 건조 중량%에 기초하여 계산된다.
보호된 카바페넴은 용액을 형성하기 위해 적합한 용매 또는 용매 혼합물에 용해된다. 용매 또는 용매들은 물, 양성자성 용매, 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 물이 사용될 때, 촉매 및/또는 보호된 카바페넴(이 둘은 모두 습윤 상태로 사용될 수 있다)에 존재하는 물의 양은 사용되는 물의 총량을 계산할 때 고려될 수 있다. 용매 혼합물이 이용될 때, 용매들은 실질적으로 혼화성인 것이 일반적으로 바람직하다. 극성 용매는, 제한은 아니지만, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올(n- 및 i-), 부탄올(n-, i- 또는 t-), 펜탄올, 헥산올을 포함한다. 비양성자성 용매는, 제한은 아니지만, 에테르 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 또는 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트, 염소화된 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 아미드 용매, 예컨대 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸아세타미드(DMA)를 포함한다. 한 실시형태에서, 물과 THF를 포함하는 용매 혼합물이 이용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 용매는 에틸 아세테이트일 수 있다.
이종성 촉매의 존재하에 수소 가스로, 보호된 카바페넴의 용액의 처리는 염기를 더 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 염기를 포함하는 버퍼가 이용될 수 있다. 염기는 무기 또는 유기 염기일 수 있다. 한 실시형태에서, 염기는 루티딘(예를 들어 2,6-루티딘), 메틸몰폴린(예를 들어 4-메틸몰폴린), 트리에틸아민, 피리딘, (N,N-디메틸아미노)피리딘 (예를 들어 2-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 3-(N,N-디메틸아미노)피리딘 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘), (N,N-디에틸아미노)피리딘 (예를 들어 2-(N,N-디에틸아미노)피리딘, 3-(N,N-디에틸아미노)피리딘 또는 4-(N,N-디에틸아미노)피리딘) 등으로 구성되는 군으로부터 선택된 유기 염기일 수 있다. 한 바람직한 실시형태에서, 유기 염기는 루티딘이다. 다른 실시형태에서, 염기는 수산화물, 알콕사이드, 탄산염 또는 아세테이트로 구성되는 군으로부터 선택된 무기 염기일 수 있다. 적합한 수산화물은 알칼리 금속 수산화물(예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 또는 테트라알킬암모늄 수산화물(예를 들어 테트라부틸암모늄 수산화물)을 포함한다. 적합한 알콕사이드는 알칼리 금속 알콕사이드(예를 들어 리튬 알콕사이드, 나트륨 알콕사이드 또는 칼륨 알콕사이드) 또는 테트라알킬암모늄 알콕사이드를 포함한다. 적합한 탄산염은 알칼리 금속 탄산염(예를 들어 리튬 탄산염, 나트륨 탄산염 또는 칼륨 탄산염)을 포함한다. 적합한 아세테이트는 알칼리 금속 아세테이트(예를 들어 리튬 아세테이트, 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 아세테이트)를 포함한다.
이종성 촉매는 적어도 2개의 백금족 금속, 예컨대 2, 3 또는 4개 PGM, 예를 들어 2개의 PGM을 포함한다. 백금족 금속은 루테늄, 로듐, 팔라듐, 이리듐 또는 백금, 예를 들어 팔라듐 및 백금일 수 있다. 이론에 결부되기를 원하지 않지만, 둘 이상의 PGM은 청구된 반응에 상승작용적으로 영향을 미치며 증진된 전환(즉, 반응에서 전부 사용된 출발 물질의 양) 및/또는 선택성(즉, 반응에서 형성된 모든 생성물에 비해 형성된 원하는 생성물의 양)을 가져온다고 생각된다.
카바페넴 전구체 및 카바페넴 생성물은 황-함유 측쇄가 촉매 피독제로 작용할 수 있으므로 Pd/C 또는 Pt/C 촉매를 사용한 수소화 반응에서 함께 사용하는데 문제가 될 수 있다. 이론과 결부되기를 원하지 않지만, 적어도 2개의 PGM을 포함하는 이종성 촉매는 카바페넴 전구체, 카바페넴 생성물, 황-함유 반응 중간체 및/또는 황-함유 반응 부산물이 촉매 피독제로 작용하는 경향을 완화시킨다.
카바페넴 생성물, 예컨대 메로페넴은 시간에 따라 반응 혼합물에서 변성되려는 경향을 가질 수 있다. 이론과 결부되기를 원하지 않지만, 단일 PGM을 포함하는 선행기술의 이종성 촉매, 예컨대 Pd/C 또는 Pt/C는 적어도 부분적으로 변성을 초래할 수 있다. 본 발명에 따른 적어도 2개의 PGM을 포함하는 이종성 촉매의 사용은 변성되려는 카바페넴 생성물의 경향을 개선하는 것으로 나타났으며, 따라서 선행기술의 과정과 비교하여 카바페넴 생성물의 수율의 증가가 얻어질 수 있다.
이종성 촉매가 2개의 PGM을 포함할 때, 하나의 PGM 대 나머지 PGM의 wt% 비는 약 20 : 약 0.001 내지 약 0.001 : 약 20, 예컨대 약 10 : 약 0.01 내지 약 0.01 : 약 10, 예를 들어 약 5 : 약 0.1 내지 약 0.1 : 약 5.의 범위 내일 수 있다.
이종성 촉매가 백금 및 또 다른 PGM(예를 들어, 팔라듐)을 포함할 때, 백금 대 나머지 PGM의 wt% 비는 약 0.01 : 약 20 내지 약 5.0 : 약 20, 예컨대 약 0.05 : 약 10 내지 약 3.75 : 약 10, 예컨대 약 0.1 : 약 5 내지 약 2.5 : 약 5의 범위 내일 수 있다.
이종성 촉매는 둘 이상의 PGM의 합금, 예컨대 콜로이드상 PGM 합금, PGM 합금 스펀지, PGM 합금 플레이트 또는 PGM 합금 와이어일 수 있다. PGM 합금 촉매의 예들은, 제한은 아니지만, 콜로이드상 백금/팔라듐, 백금/팔라듐 스펀지, 백금/팔라듐 플레이트 또는 백금/팔라듐 와이어를 포함한다.
이종성 촉매는 고체 지지체 상에 적어도 2개의 백금족 금속을 포함할 수 있다. 지지체는 탄소, 알루미나, 탄산칼슘, 탄산바륨, 황산바륨, 티타니아, 실리카, 지르코니아, 세리아 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 지지체가 알루미나일 때, 알루미나는 알파-Al203, 베타-Al203, 감마-Al203, 델타-Al203, 세타-Al203 또는 이들의 조합의 형태일 수 있다. 지지체가 탄소일 때, 탄소는 활성탄(예를 들어, 중성, 염기성 또는 산성 활성탄), 카본 블랙 또는 그래파이트(예를 들어, 천연 또는 합성 그래파이트)의 형태일 수 있다. 적합한 탄소 지지체의 예들은, 제한은 아니지만, Ceca L4S, Ceca ENO 및 Ceca CPL을 포함한다.
이종성 촉매가 고체 지지체 상에 적어도 2개의 백금족 금속을 포함할 때, 이종성 촉매의 평균 입자 크기는 약 10 내지 약 100μm, 예컨대 약 15 내지 약 45μm, 예를 들어 약 20 내지 약 40μm, 예컨대 약 23 내지 약 32μm의 범위 내일 수 있다.
고체 지지체 상에서 금속 분산물의 총 %는 금속 표면적 값을 사용하여 계산될 수 있다. 금속 촉매에 대한 총 금속 분산물은 약 0.1 내지 약 100%, 예컨대 약 5 내지 약 95%, 예컨대 약 10 내지 약 90%, 예컨대 약 20 내지 88%, 예컨대 약 30 내지 약 87%, 예컨대 약 40 내지 약 85%의 범위일 수 있다. 한 실시형태에서, 5% 총 금속 촉매에서 총 금속 분산물은 약 40 내지 약 90%, 예컨대 약 50 내지 약 85%, 예컨대 약 53 내지 약 83%, 예컨대 약 56 내지 약 79%의 범위일 수 있다. 다른 실시형태에서, 10% 총 금속 촉매에서 총 금속 분산물은 약 20 내지 약 80%, 예컨대 약 30 내지 약 70%, 예컨대 약 40 내지 약 68%, 예컨대 약 43 내지 약 64%의 범위일 수 있다.
이종성 촉매는 물을 포함할 수 있다. 또는 달리, 이종성 촉매는 실질적으로 건조된 상태일 수 있는데, 즉 물을 실질적으로 포함하지 않을 수 있다. 이종성 촉매가 물을 포함하는지의 여부와 관계가 있든 없든 촉매 로딩 등은 촉매의 건조 중량%에 기초하여 계산된다.
이종성 촉매의 형태와 무관하게, 본 발명은 하나 이상의 다른 PGM과 조합된 하나의 개별 PGM의 혼합, 예를 들어 Pt/C와 조합된 Pd/C를 포괄하지 않는다. 대신, 본 발명의 유익한 효과는 합금으로 제조되거나 동일한 지지체 위에 부착된(예를 들어, Pd,Pt/C) 둘 이상의 PGM 사이에서 상승작용적 상호작용의 결과로서 일어난다. 다시 말해서, 본 발명의 이종성 촉매는 혼합된 금속 촉매이다.
촉매 로딩은 촉매의 건조 중량 : 보호된 카바페넴의 건조 중량이 최대 약 100 중량%일 수 있다. 한 실시형태에서, 촉매 로딩은 최대 약 50 중량%, 예컨대 최대 30 중량%일 수 있고, 다른 실시형태에서 약 0.1-30.0 중량%의 범위 내일 수 있다. 한 바람직한 실시형태에서, 촉매 로딩은 기판에 대하여 약 25 중량%일 수 있다.
전형적으로 수소화 촉매의 단일 충전이 반응 혼합물에 첨가되는 것이 충분하지만, 반응이 완전히 진행되지 않고 출발 물질이 남았다고 결정되었다면(예를 들어, 과정 중 분석을 통해서) 제2의 또는 추가의 충전을 추가하고 수소화를 계속하는 것이 고려된다.
용매에서 보호된 카바페넴의 농도는 임의의 적합한 농도일 수 있다. 보호된 카바페넴 : 용매의 농도는 약 0.0001 : 약 10 g/mL, 예컨대 약 0.001 : 약 1 g/mL, 예컨대 약 0.05 : 약 0.5 g/mL, 예컨대 약 0.01 : 약 0.1 g/mL, 예를 들어 0.02 g/mL 또는 0.03 g/mL의 범위 내일 수 있다.
수소화가 수행되는 압력에는 특별한 제한은 없다. 이와 관련하여, 수소화는 약 5 내지 약 500 psi, 예컨대 약 10 내지 약 400 psi, 예컨대 약 40 psi 내지 약 300 psi, 예컨대 약 75 내지 약 290 psi, 예컨대 약 90 내지 약 270 psi, 예를 들어 약 94 psi, 150 psi 또는 약 260 psi의 범위 내의 초기 수소 압력에서 편리하게 수행될 수 있다.
본 발명의 방법은 약 -10℃ 내지 약 50℃, 예를 들어 약 10℃ 내지 약 45℃, 예컨대 약 20℃ 내지 약 40℃의 범위 내의 하나 이상의 온도에서 수행될 수 있다. 온도는 보호된 카바페넴 및/또는 카바페넴 생성물의 분해 온도 이하로 유지된다. 이와 같이, 보호된 카바페넴 및/또는 카바페넴 생성물은 상기 주어진 온도 범위 내 에서 분해하는 것으로 알려져 있으며, 온도는 분해 온도 이하로 유지되어야 한다.
반응은 약 수 분 내지 약 24시간의 기간 동안 수행될 수 있지만, 통상 실험실 규모 반응에서는 약 2시간 이내에 완료된다. 완료시 수소 압력이 해제되고, 이종성 촉매가 임의의 적절한 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리되는데, 예를 들어 촉매는 셀라이트 위에서 여과되고 선택적으로 세척(예를 들어, 물로)될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은, 전형적으로 여과물의 적합한 냉각, 아세톤과 같은 항-용매의 첨가, 여과 및 침전물 세척에 의해서 얻어진 여과물로부터 카바페넴 생성물을 침전시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 다음에, 결과의 침전된 생성물은 원한다면 진공하에 건조될 수 있다.
적합하게, 본 발명에 따른 방법은 정제 단계, 예컨대 재결정화를 더 포함할 수 있다. 이 예에서, 카바페넴은 적합한 용매 또는 용매 혼합물(상기 설명된 것들과 같은)에 용해될 수 있고, 이어서 적합한 가열, 여과 및 항-용매, 예컨대 아세톤의 첨가가 행해진다.
전형적으로, 이 과정은 HPLC 분석을 이용할 수 있으며, 이로써 적절한 카바페넴 품질이 얻어지는 것을 보장한다. 적합한 HPLC 조건은 첨부한 실시예들에서 아래 설명된다.
다른 양태에서, 본 발명은 이종성 촉매의 존재하에 수소 가스로, 보호된 카바페넴의 용액을 처리하는 단계를 포함하는 카바페넴의 제조에서 이종성 촉매의 사용을 제공하며, 상기 이종성 촉매는 적어도 2개의 백금족 금속을 포함한다.
본 발명의 제1 양태에 대해 상기 설명된 과정 조건은 일반적으로 본 발명의 이 양태에도 마찬가지로 적용된다.
본 발명의 실시형태 및/또는 선택적인 특징들이 상기 설명되었다. 본 발명의 임의의 양태는 문맥상 달리 요구되지 않는다면 본 발명의 임의의 다른 양태와 조합될 수 있다. 임의의 양태의 실시형태 또는 선택적인 특징들 중 임의의 것은 문맥상 달리 요구되지 않는다면 단독으로 또는 본 발명의 임의의 양태와 조합하여 조합될 수 있다.
본 발명은 이제 이후의 도면을 참조하여 다음의 실시예들에 의해서 더 예시될 것이며, 이것은 예시의 목적을 위한 것이고, 청구항에 의해서 제한되는 보호의 범위를 제한하는 것으로 사용되지 않는다:
도 1은 2.5 wt%(PdxPt2 .5-x)/C 촉매에 의한 메로페넴의 합성에서 달성된 전환 및 선택성을 도시한 그래프이다.
도 2는 탄소 지지체와 함께, Pd:Pt의 wt% 비가 변화되는(5% 총 금속) 9개의 상이한 Pd,Pt/C 촉매를 이용하여 얻어진 결과를 상세히 나타낸다.
도 3 및 4는 탄소 지지체와 함께, Pd:Pt의 wt% 비가 변화되는(10% 총 금속) 6개의 상이한 Pd,Pt/C 촉매를 이용하여 얻어진 결과를 상세히 나타낸다. 두 비교용 Pd 단독 촉매의 결과가 또한 제공된다.
도 5는 탄소 지지체가 Ceca L4S인 Pd10 - xPtx/C 촉매에서 Pt %에 대한 분리된 메로페넴 몰 수율(%)을 도시한다.
도 6은 탄소 지지체가 Ceca ENO인 Pd10 - xPtx/C 촉매에서 Pt %에 대한 분리된 메로페넴 몰 수율(%)을 도시한다.
실시예
질산팔라듐(II) 용액(분석에서 15.06 wt% Pd를 가짐), 질산백금(IV) 용액(분석에서 16.44 wt% Pt를 가짐), 4-메틸몰폴린(99%), 디이소프로필아민(99+%), 1-메틸-2-피롤리디논, 무수물(99.5%)은 Alfa Aesar로부터 얻을 수 있다. 탄소 지지체(Ceca ENO, Ceca L4S 및 Ceca CPL)는 상업적으로 이용가능하다.
식 2의 보호된 메로페넴은 문헌의 과정에 따라서 제조될 수 있다(Sunagawa et. al., Journal of Antibiotics, 1990, 43, 519-532; US Patent No. 4,888,344).
HPLC 분석은 N. Tewari et. al., Organic Process Research & Development 2007, 11, 773-775에 설명된 과정에 따라서 수행될 수 있다.
실시예 1
촉매 제조
금속 전구체(들)을 초기 습윤 과정에 의해서 Ceca ENO 활성탄 지지체 위에 부착한다.
총 금속 중량으로 0.25g을 함유하는 25ml 수성 용액을 9.75g 탄소에 첨가하고, 이것을 1분 동안 손으로 교반해서 수분을 전부 흡수시킨다. 실험은 이것이 흡수되지 않는 액체가 관찰되지 않고 활성탄에 첨가될 수 있는 물의 최대량임을 증명한다.
첨가된 용액은 촉매의 원하는 중량 로딩에 따라서 변한다:
Figure 112016102887018-pct00009
다음에, 혼합물을 24시간 동안 105℃에서 오븐에서 건조시킨다. 이후, 결과의 검은색 분말 5.0g을 실리카 도가니로 옮기고 Carbolite STF 관 퍼니스에 넣고 대략 0.5 L/분의 5% H2/N2의 유량을 샘플 위로 통과시킨다. 10분 동안 체류 후, 퍼니스를 최대 200℃까지 10℃/분의 상승 속도로 가열하도록 프로그램한다. 1시간 동안 이 온도에 고정한 후 다시 실온으로 냉각시킨다.
탈보호된 메로페넴 스크리닝 반응
Figure 112016102887018-pct00010
반응 스크리닝에 사용된 장치는 HEL Chemscan 유닛이며, 이것은 8개의 개별 반응 관을 가진다.
버퍼 용액을 다음과 같이 제조한다. 1.06g 4-메틸몰폴린 + 0.43g g-아세트산, 물로 100ml까지 만듦. 버퍼는 pH 7.0 - pH 7.5 범위 내여야 한다. 이것은 어느 한 성분을 조정함으로써 달성된다. 이 경우, 4-메틸몰폴린의 대략 20uL를 첨가하여 pH를 다시 7.1로 한다.
촉매 반응은 35mg 건조 혼합 금속 촉매를 사용하여 수행한다(기판에 대하여 중량 기준으로 25% 촉매 로딩과 등가). 이것에 기질 0.140g, 에틸 아세테이트 3mL 및 버퍼 용액 2mL를 첨가한다. 반응 전 용기를 실온에서 질소와 이어서 수소 가스로 5회 퍼지한다(교반 없이). 다음에, 반응을 90분 동안 26℃, 6.48 바의 수소, 900rpm의 교반 속도에서 행한다. 반응 동안, 온도와 압력 값을 유지하고, 수소 흡수를 기록한다.
반응 관들을 Chemscan에서 꺼내고, 각각의 내용물을 개별적으로 번호를 매긴 시험관에 각기 따른다. 각 반응관을 메탄올 5.0mL로 2번 세척하고, 세척한 액을 적절히 번호를 매긴 시험관에 가한다. 다음에, 모든 시험관을 15분 동안 소니피케이션한다. 싱글 플라이 Kimtech Science 페이퍼 티슈를 약 10㎠로 자르고 그것을 유리 파스퇴르 피펫에 팁 단부까지 아래로 꽉꽉 채워 샘플 필터를 제조한다. 다음에, 각 소니피케이션된 용액 대략 1mL를 중력하에 여과한다.
결과
Figure 112016102887018-pct00011
상기 표에 제시된 데이터는 도 1에 그래프로 도시된다. 이 데이터로부터 탄소 촉매 상의 금속에서 팔라듐을 백금으로 치환하는 것이 출발 물질의 전환 및 원하는 생성물에 대한 선택성에 모두 증가를 가져온다는 것을 알 수 있다. 그러나, 이 증가는 선형이 아니며, 원하는 생성물의 수율(즉, 전환x선택성)은 혼합된 금속 재료에서 최대임이 관찰된다. 예를 들어, 2.5 wt% (PdxPt2 .5-x)/C 재료 내에 1.25, 1.5, 및 2% Pd를 함유하는 혼합된 금속 촉매의 전환이 최고값을 가진다. 여기서, 금속들은 상승작용적으로 조합되어 증진된 성능을 제공하는 것으로 나타난다. 또한, 혼합된 금속 촉매의 선택성은 두 단일금속 유사체의 가중 평균보다 유의하게 더 크며, 또한 상승작용적 거동을 나타낸다.
실시예 2
이 실시예에 이용된 Pd,Pt/C 촉매는 Johnson Matthey Catalysis and Chiral Technologies로부터 상업적으로 얻을 수 있거나, 또는 활성탄 탄소 지지체 위에 금속염 성분들의 수성 슬러리 함침 및 이어서 본 분야에 알려진 방법, 예를 들어 G. J. K. Acres et. al. in "The Design and Preparation of Supported Catalysts", Catalysis Volume 4, pages 1-30, Royal Society of Chemistry, January 1981에 설명된 방법을 사용한 환원에 의해서 제조될 수 있다.
수소화를 위한 과정:
Figure 112016102887018-pct00012
상기 식 1의 보호된 메로페넴(2.5g), 테트라하이드로푸란(THF)(63.5mL), 물( 50mL), 2,6-루티딘(0.5mL) 및 Pd,Pt/C 페이스트(30% 건조 wt 기준)(도 2에 확인된 촉매에 기초하여)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 70분 동안 260 psi에서 수소화한다. 반응 종료시 H2 압력을 해제하고, 셀라이트 층 위에서 덩어리를 여과한다. 촉매층을 최소량의 물로 세척한다(10mL).
용액으로부터 생성물의 분리:
얻어진 여과물을 얼음에서 냉각하고(0-2℃), 상기 식 2의 메로페넴을 1시간에 걸쳐서 미리 냉각된 아세톤(188.5mL)을 적가하여 결정화한다. 메로페넴은 고체로서 침전한다. 메로페넴을 함유하는 용액을 30분 동안 더 0-2℃에서 교반하고 여과하고 아세톤(12.5mL)과 물(4mL)의 냉각된 혼합물로 세척한다. 생성물을 30분 동안 진공하에 건조시킨다.
조 메로페넴의 정제:
40℃로 가온하여 생성물을 THF-물 혼합물(1.3:1)에 용해하고 여과한다. 여과물을 냉각하고, 아세톤을 가하여 생성물을 결정화한다. 얻어진 고체를 진공하에 건조시킨다.
결과
도 2는 탄소 지지체와 함께, Pd:Pt의 wt% 비가 변화되는(5% 총 금속) 9개의 상이한 Pd,Pt/C 촉매를 이용하여 얻어진 결과를 상세히 나타낸다. 전환은 모든 경우 높고, 분리된 메로페넴의 수율과 HPLC 순도도 높다. 따라서, 혼합된 금속 촉매는 우수한 내지는 뛰어난 분리된 수율을 가져오는 전환율 및/또는 선택성의 증가를 증명한다.
실시예 3
이 실시예에 이용된 Pd,Pt/C 촉매는 Johnson Matthey Catalysis and Chiral Technologies로부터 상업적으로 얻을 수 있거나, 또는 활성탄 탄소 지지체 위에 금속염 성분들의 수성 슬러리 함침 및 이어서 본 분야에 알려진 방법, 예를 들어 G. J. K. Acres et. al. in "The Design and Preparation of Supported Catalysts", Catalysis Volume 4, pages 1-30, Royal Society of Chemistry, January 1981에 설명된 방법을 사용한 환원에 의해서 제조될 수 있다.
수소화를 위한 과정:
Figure 112016102887018-pct00013
상기 식 1의 보호된 메로페넴(2.5g), 테트라하이드로푸란(THF)(63.5mL), 물( 50mL), 2,6-루티딘(0.5mL) 및 Pd,Pt/C 페이스트(50% 건조 wt 기준)(도 3 및 4에 확인된 촉매에 기초하여)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 120분 동안 150 psi에서 수소화한다. 반응 종료시 H2 압력을 해제하고, 셀라이트 층 위에서 덩어리를 여과한다. 촉매층을 최소량의 물로 세척한다(10mL).
용액으로부터 생성물의 분리:
얻어진 여과물을 얼음에서 냉각하고(0-2℃), 상기 식 2의 메로페넴을 1시간에 걸쳐서 미리 냉각된 아세톤(188.5mL)을 적가하여 결정화한다. 메로페넴은 고체로서 침전한다. 메로페넴을 함유하는 용액을 30분 동안 더 0-2℃에서 교반하고 여과하고 아세톤(12.5mL)과 물(4mL)의 냉각된 혼합물로 세척한다. 생성물을 60분 동안 진공하에 그리고 30분 동안 N2 퍼지하며 진공하에 건조시킨다.
결과
도 3 및 4는 탄소 지지체와 함께, Pd:Pt의 wt% 비가 변화되는(10% 총 금속) 6개의 상이한 Pd,Pt/C 촉매를 이용하여 얻어진 결과를 상세히 나타낸다. 두 비교용 Pd 단독 촉매의 결과가 또한 제공된다. 도 5 및 6은 탄소 지지체가 Ceca L4S( 도 5) 또는 Ceca ENO(도 6)인 Pd10 - xPtx/C 촉매에서 Pt %에 대한 분리된 메로페넴 몰 수율(%)을 도시한다. 전환은 모든 경우 높고, 분리된 메로페넴의 수율과 HPLC 순도도 높다. 그러나, 혼합된 금속 촉매가 Pd 단독 촉매보다 더 높은 분리된 메로페넴 생성물 수율을 제공한다.

Claims (15)

  1. 이종성 촉매의 존재하에 수소 가스로, 보호된 카바페넴의 용액을 처리하여 카바페넴을 형성하는 단계를 포함하는 카바페넴의 제조 방법으로서,
    상기 보호된 카바페넴은 미치환 벤질, 치환 벤질, 미치환 -카복시벤질, 치환 -카복시벤질 기, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 보호기를 포함하고,
    상기 이종성 촉매는 혼합된 금속 촉매이고, 적어도 2개의 백금족 금속을 포함하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 보호된 카바페넴 및 카바페넴은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112016102887018-pct00014
  3. 제 1 항에 있어서, 이종성 촉매는 고체 지지체 상에 적어도 2개의 백금족 금속을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 고체 지지체는 탄소, 알루미나, 탄산칼슘, 탄산바륨, 황산바륨, 티타니아, 실리카, 지르코니아, 세리아 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 고체 지지체는 활성탄, 카본 블랙 또는 그래파이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 백금족 금속은 루테늄, 로듐, 팔라듐, 이리듐 및 백금 중 둘 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 백금족 금속은 팔라듐 및 백금인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 용매는 물, 양성자성 용매, 비양성자성 용매 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 용매는 물, 알코올 용매, 에테르 용매, 에스테르 용매, 염소화된 용매, 아미드 용매 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 방법은 염기를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 염기는 무기 또는 유기 염기인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 유기 염기는 루티딘인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 삭제
  15. 삭제
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