DK169384B1 - Carbapenemforbindelser, deres fremstilling og anvendelse - Google Patents

Description

i DK 169384 B1

Den foreliggende opfindelse angår en række hidtil ukendte carbapenemforbindelser og tilvejebringer en fremgangsmåde til fremstilling heraf og midler, der indeholder dem.

5

Carbapenemforbindelserne er fornylig blevet udviklet som en potentielt værdifuld række antibiotika, og en lang række carbapenemforbindelser er blevet foreslået til sådan anvendelse. Carbapenemerne er baserede på carbapenemkernen, der kan il-lustreres ved hjælp af følgende formel: 7 6 i- J-N-Ij 15 0 I den ovennævnte formel er angivet det nummereringssystem, som almindeligt anvendes til sådanne forbindelser. Det fremgår, at carbapenemerne er strukturelt analoge med penicilli-,0 nerne, hvori svovlatomet i den grundlæggende penicillinkernes 1-stilling er blevet erstattet med et carbonatom. Størstedelen af carbapenemforbindelserne har en carboxygruppe eller et konventionelt derivat deraf (f.eks. ester-, salt- eller amidgruppe) i 3-stillingen.

25

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en begrænset klasse af forbindelser, som i deres 2-stillinger har et særlig udvalg af 1,2-disubstitueret-4-pyrrolidinylthiogrupper.

30 Visse lignende forbindelser kendes. I japansk patentansøgning nr. 59-16892 (Kokai) beskrives f.eks. en gruppe forbindelser med blandt andet en 1-hydroxyethylgruppe i 6-stillingen og blandt andet en lang række substituerede pyrrolidinylthiogrup-per i 2-stillingen. I europæisk patentpublikation nr. 126.587 35 beskrives ligeledes en klasse af penemforbindelser og deres carbapenemanaloge med blandt andet en 1-hydroxyethylgruppe i 6-stillingen og et stort udvalg af substituerede 4-pyrroli- 2 DK 169384 Bl dinylthiogrupper i 2-stillingen. Til de specielt i denne europæiske patentpublikation beskrevne forbindelser hører f.eks. forbindelserne 6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-dimethylcar-bamoyl-4-pyrrolidinylthio)-carbapenem-3-carboxylsyre og 6-5 (1-hydroxyethyl)-2-(2-carbamoyl-4-pyrrolidinylthio)-2-car- bapenem-3-carboxylsyre.

I US patentansøgning serie nr. 714.373, indleveret 21. marts 1985, er der beskrevet en klasse carbapenemderivater, hvoraf 10 nogle ligner forbindelserne ifølge opfindelsen, men afviger ved, at de kendte forbindelser er karakteriseret ved nærværelsen af mindst én og eventuelt to substituenter ved 1-car-bapenemstedet.

15 Det har nu overraskende vist sig, at en specifik klasse af 6-(1-hydroxyethyl)-2-(1,2-disubstitueret-4-pyrrolidinylthio)- 2-carbapenem-3-carboxylsyrederivater, hvori substituenterne ved pyrrolidinylringens 2-stilling er valgt fra en begrænset klasse af carboxy-, carbamoyl, cyano- og hydroxymethyl grupper, 20 og hvori den samme forbindelse også ved pyrrolidinylringens 1-stilling har en begrænset klasse af imidoylsubstituenter,kombinerer både reduceret renal toksicitet og fremragende biotilgængelighed. Da uønsket høj renal toksicitet og begrænset biotilgængelighed er to almindelige 25 ulemper ved forbindelser af carbapenemgruppen, forventes det, at disse fordele ved forbindelserne ifølge opfindelsen fører til spændende terapeutiske muligheder.

Det er derfor et formål med opfindelsen at tilvejebringe en o η klasse af carbapenemforbindelser med reduceret renal toksicitet og forøget biotilgængelighed i sammenligning med konventionelle carbapenemforbindelser.

Det er også et formål med opfindelsen at tilvejebringe en 3 5 o .

fremgangsmåde til fremstilling af sadanne forbindelser.

Endnu et formål med opfindelsen er at tilvejebringe midler, DK 169384 B1 3 der indeholder sådanne forbindelser, til brug ved behandlingen af bakterieinfektioner.

5 Forbindelserne ifølge opfindelsen er de forbindelser med form len I: r1 2

1 /R

,n OH · A||- 10 I f N , Λ S-J-1 "-R3 (I| ¥ ]-p J-N-

is 0 xOOH

hvori 1 4 5 R betegner en carboxygruppe, en gruppe med formlen -CONR R , hvori: 4 R betegner et hydrogenatom eller en C^—alkylgruppe og 5 R betegner et hydrogenatom, en C-^-C^ alkylgruppe, en C2 eller alkenylgruppe, en C2 eller alkynylgrup-pe, en C^-Cg cycloalkylgruppe, en phenylgruppe, en hy-droxygruppe, en C^-C4 alkoxygruppe, en cyanogruppe eller en substitueret C-^-C^ alkylgruppe med mindst én substituent valgt fra gruppen bestående af phenyl-, carbamoyl-, 30 4 5 cyano- og carboxysubstituenter, eller R og R sammen danner en ^2~C5 el^ylengruppe en alkylenoxyalky- lengruppe, hvori hver alkylendel er C-^-C^, __ en cyanogruppe eller en hydroxymethylgruppe, 3 5 2 R betegner et hydrogenatom, en C-^-C^ alkylgruppe, en alkoxy-alkylgruppe, hvori alkoxy- og alkyldelene begge er C^-C^, DK 169384 B1 4 en cyanoalkylgruppe, hvori alkyldelen er C^-C^, en C^-C^ al-kylgruppe med mindst én halogensubstituent eller en alkylthio-alkylgruppe, hvori begge alkyldele uafhængigt er valgt blandt Ci-C4 alkylgrupper og 5 R3 betegner et hydrogenatom eller en alkyl gruppe, og farmaceutisk acceptable salte og estere deraf.

Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk middel til behandling af bakterieinfektioner, hvilket middel omfatter en aktiv forbindelse i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer 10 eller et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel, hvorhos den aktive forbindelse er valgt blandt forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte og estere deraf.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved: (a) omsætning af en forbindelse med formlen III: R« 1 - 8 H3C I I (ΙΠΙ J-N- 0 COOR7 7 8 (hvori R betegner en carboxybeskyttende gruppe, R betegner en alkansulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en dialkylsul- DK 169384 B1 5 forylgruppe eller en diarylphosporylgruppe,og betegner en hydroxygruppe eller en beskyttet hydroxygruppe) eller en ringåbnet azetidinonanalog dermed, med en forbindelse med 5 formlen IV: T (IV) 10 S6 [hvori R betegner en hvilken som helst af grupperne, der er repræsenteret ved R^, eller en hvilken som helst af grupperne, der er repræsenteret ved R^, hvori enhver reaktiv grup- 6 pe eller ethvert reaktivt atom er beskyttet, og R betegner 2 3 et hydrogenatom eller en gruppe med formlen -C{R )=NR , hvori 2 3 R og R har de ovenfor definerede betydninger] til dannelse af en forbindelse med formlen V: R1' r11 —r6 25 I .1 — (v! H3t i—f (f N ^'"COOR7 30 (hvori R·*· , R^, R7 og R^ har de ovenfor definerede betydninger) eller en ringåbnet azetedinonanalog dermed, 35

C

(b) hvor R betegner et hydrogenatom, omsætning af forbindelsen med formlen V med en forbindelse med formlen VI: R90-C(R2)=NR3 (VI) DK 169384 B1 6 2 3 (hvori R og R har de ovenfor definerede betydninger, og 9 R betegner et hydrogenatom eller en C^-C^ alkylgruppe) eller med et reaktivt derivat deraf til dannelse af en forbindelse g med formlen Va: R1' ? I R2 r" -< 1° I ^ N—R2 /CH\ ^- h3c η-p 15 1 · 2 3 7 11 (hvori R , R , R , R og R har de ovenfor definerede betydninger) eller en ringåbnet azetidinonanalog dermed, 20 (c) om nødvendigt, på et passende trin, fjernelse af beskyttelsesgrupper og underkastelse af en ringåbnet azetidinonanalog for en ringlukkende Wittig-reaktion, og 25 (d) eventuelt saltdannelse og/eller forestring af forbindel sen.

Forbindelserne med formlen (I) indeholder nødvendigvis mindst én carboxygruppe (carboxygruppen, der er vist i carbapenemsy-30 stemets 3-stilling), men kan yderligere indeholde en anden carboxygruppe, hvis betegner en carboxygruppe, eller hvis 1 4 5.5 R betegner-en gruppe med formlen -CONR R , hvori R betegner en alkylgruppe med mindst én carboxysubstituent. Disse car- boxygrupper er naturligvis sure grupper og kan derfor danne 35 salte og estere. I princippet er der ingen begrænsning med hensyn til arten af saltene og estrene, der kan dannes med forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, og ethvert salt eller enhver ester, der kendes til anvendelse på Ø-lactam- antibiotikaområdet, kan anvendes. Den eneste begrænsning DK 169384 B1 7 er, at hvor forbindelserne ifølge opfindelsen skal anvendes til terapeutiske formål, skal det resulterende salt eller den resulterende ester være farmaceutisk acceptabel, hvilket, som det er velkent for fagfolk på dette område, betyder, at 5 saltet eller esteren ikke må have en forøget eller væsentlig forøget toksicitet eller en reduceret eller væsentligt reduceret aktivitet i sammenligning med de frie syrer med formlen I. Hvor imidlertid de resulterende forbindelser ikke skal ^r anvendes til terapeutiske formål, men f.eks. som mellempro dukter af fremstillingen af andre carbapenemderivater, gælder end ikke denne begrænsning.

Blandt det store antal salte, som kendes til denne forbindelsestype, er de, som for tiden antages at have den største 15 potentielle interesse: metalsalte og især alkalimetalsalte (såsom lithium, natrium eller kalium) eller jordalkalimetalsalte (f.eks. calcium eller magnesium), salte med basiske aminosyrer, såsom lysin eller arginin, ammoniumsalte og salte med organiske 50 aminer (som kan være primære, sekundære eller tertiære aminer) eller kvaternære ammoniumsalte, især cyclohexylammonium-, diisopropylammonium- og triethylammoniumsaltene. Blandt disse foretrækkes natrium- og kaliumsaltene.

Området af potentielle estere, som kendes af fagfolk på dette område, er endnu bredere, og det vil ikke tjene noget formål at gentage alle mulige estere her. De estere, som for tiden antages at være af størst potentiel interesse, omfatter imidlertid: C1-c6 alkylestere, hvori alkylgruppen er en ligekædet eller forgrenet C^-Cg alkylgruppe, fortrinsvis en C2-C4 alkylgruppe, f.eks. methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-eller t~butylestrene; C-l_-C4 og fortrinsvis C-^-C^ halogenerede alkylestere, såsom 2-jodethyl-, 2-chiorethyl-, 2-bromethyl-, 2,2-dibromethyl- eller 2,2,2-trichlorethylestrene; 35 DK 169384 B1 8 alkoxymethylestere, hvori alkoxydelen er C^-Cg, fortrinsvis C-^-C^, og kan være en ligekædet eller forgrenet gruppe, f.eks.

methoxymethyl-, ethoxymethyl-, propoxymethyl-, isopropoxy- methyl-, butoxymethyl- og isobutoxymethylestrene; 5 alifatiske carboxyliske acyloxymethylestere, hvori den alifatiske carboxyliske acylgruppe er en C-^-C^, fortrinsvis C2” C5 acylgruppe, og mere fordelagtigt er en C^-C7, fortrinsvis C_-Cc alkanoylgruppe, f.eks. acetoxymethyl-, propionyloxy-10 1 b methyl-, butyryloxymethyl-, isobutyryloxymethyl- eller piva-loyloxymethylestrene; 1-alkoxycarbonyloxyethylestere, hvori alkoxydelen er en C-^-Cg, fortrinsvis C.-C^ alkoxygruppe, som kan være en ligekædet 15 eller forgrenet gruppe, f.eks. 1-methoxycarbonyloxyethyl-, 1-ethoxycarbonyloxyethyl-, 1-propoxycarbonyloxyethyl-, 1-iso-propoxycarbonyloxyethyl-, 1-butoxycarbonyloxyethyl- eller 1-isobutoxycarbonyloxyethylestrene; 20 C^-Cg aralkylestere, hvori aryldelen er usubstitueret eller har mindst én (og muligvis fra 1 til 5, fortrinsvis fra 1 til 3 og meste fordelagtigt 1) substituent valgt fra gruppen bestående af C^”C4 alkylgrupper (f.eks. de, der er eksempli-25 ficeret oven for i relation til alkylestere), C^-C4 alkoxy- grupper (f.eks. de, som er eksemplificeret oven for som en del af alkoxymethylestrene), halogenatomer (f.eks. fluor-, chlor-, brom- eller jodatomer), hydroxygrupper, nitrogrupper, cyanogrupper, carboxygrupper eller carbamoylgrupper, f.eks. benzyl-, phenethyl-, 2-phenylpropyl-, 3-phenylpropyl-, 4-meth-

o U

oxybenzyl-, 2-nitrobenzyl- eller 4-nitrobenzylestrene; benzhydrylestrene; __ (5-methyl-2-oxy-l,3-dioxolen-4-yl )methylestrene og 3 5 phthalidylestrene.

DK 169384 B1 9

Selv om en hvilken som helst af de ovennævnte estere eller en hvilken som helst anden konventionel ester i praksis kan dannes med en hvilken som helst af carboxygrupperne i forbindelserne med formlen I, hvor betegner en carboxygruppe 5 4 5 5 eller betegner en gruppe med formlen -CONR R , og R betegner en alkylgruppe med en carboxysubstituent, er foretrukne estere af disse carboxygrupper alkylestrene, og isår de, der er eksemplificeret ovenfor, dvs. i de tilfælde, R betegner en C~-Cc alkoxycarbonylgruppe eller en gruppe med formlen 10 5 ' 5 -CONR R , hvori R betegner en C^-C^ alkylgruppe med mindst én alkoxycarbonylsubstituent.

I tilfældet med carboxygruppen ved carbapenemkernens 3-stil- ling danner denne fortrinsvis en hvilken som helst af de oven-15 nævnte estere, f.eks. alkyl-, halogenalkyl-, alkoxymethyl-, acyloxymethyl-, alkoxycarbonyloxyethyl-, aralkyl-, benzhydryl-, (5-methyl~2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl- eller phthalidyle-strene.

20 !

Hvor R betegner en hydroxymethylgruppe, kan den resulterende forbindelse også danne estere, men i dette tilfælde virker hydroxymethylgruppen som en alkoholisk gruppe, og forbindelsen kan således danne estere med syrer. Som i tilfældet med de ovennævnte salte og estere er der ikke nogen særlig begræns- 2 5 ning med hensyn til arten af den anvendte syre bortset fra, at hvor forbindelserne skal anvendes til terapeutiske formål, skal de resulterende estere være farmaceutisk acceptable og en hvilken som helst syre, som er almindeligt kendt til anvendelse ved dannelse af estere på Ø-lactam-antibiotikaområdet, 30 kan anvendes. Blandt de mange sådanne syrer omfatter de, som for tiden antages at være af størst potentiel interesse: de alifatiske carboxylsyrer og især de alifatiske carboxylsyrer, og mere fordelagtig alkansyrerne, såsom eddikesyre, propionsyre,smørsyre , isosmørsyre, pivalinsyre, 3 5 valerianesyre og isovalerianesyre, carbaminsyre og N-alkyl-og N,N-dialkylanalogerne dermed; benzoesyre, hvori benzenringen er usubstitueret eller har en eller flere substituenter DK 169384 B1 10 valgt blandt substituenterne, der er angivet ovenfor i relation til substituenter på aralkylgrupper, og kanelsyre. Blandt disse er de foretrukne syrer C2-C5 alkansYrerne og carbamin- syre, dvs. betegner fortrinsvis en (C^-Cj- alkanoyl)oxymethyl-5 * 5 eller carbamoyloxymethylgruppe.

Nitrogenatomet i imidoylgruppen ved 1-pyrrolidinylstedet har basisk karakter og kan derfor danne syreadditionssalte. Som med de ovennævnte salte og estere er arten af den anvendte 10 syre ikke afgørende, med mindre det resulterende salt skal anvendes til terapeutiske formål, hvor syren skal være farmaceutisk acceptabel. Eksempler på egnede syrer omfatter: uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre og phosphorsyre; organiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre, citronsyre, vin-15 syre, malonsyre, maleinsyre, æblesyre, itaconsyre, citracon-syre og ravsyre, og organiske sulfonsyrer, såsom methansulfon-syre, benzensulfonsyre, naphthalensulfonsyre og p-toluensul-fonsyre.

20 4 5 2 I forbindelserne ifølge opfindelsen, hvor R , R , R eller R^ betegner en C^-C^ alkylgruppe, kan dette være en ligekædet eller forgrenet gruppe, og eksempler herpå omfatter methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sec-butyl- og t-butyl-grupperne.

2 5 5

Hvor R betegner en eller alkenyl- eller alkynylgruppe, kan dette være en vinyl-, 1-propenyl-, allyl-, ethynyl-, 1-propynyl- eller 2-propynylgruppe.

30 5

Hvor R3 betegner en C^-Cg cycloalkylgruppe, kan dette være en cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl- eller cyclohexyl-gruppe.

5 35 Hvor R betegner en C-^-C^ alkoxygruppe, kan dette være en ligekædet eller forgrenet gruppe, og eksempler herpå omfatter methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sec-butoxy- og t-butoxygrupperne.

DK 169384 B1 11

Hvor R~* betegner en substitueret C-^-C^ alkylgruppe, har denne mindst én og fortrinsvis kun én substituent valgt fra gruppen bestående af phenyl-, carbamoyl-, cyano- og carboxygrupper (og i tilfældet med carboxygrupper kan disse som beskrevet 5 oven for være forestret). Alkyldelen af den substituerede alkylgruppe kan være en hvilken som helst af de oven for eksemplificerede C-^-C^ alkylgrupper. Eksempler på sådanne substituerede alkylgrupper omfatter benzyl-, phenethyl-, 2-phenyl-propyl-, 3-phenylpropyl-, carbarmoylmethyl-, cyanomethyl-, 10 carboxymethyl- (og forestrede analoger dermed), 1-carbamoyl- ethyl-, 2-carbamoylethyl-, 1-cyanoethyl-, 2-cyanoethyl-, 1- carboxyethyl-, 2-carboxyethyl- (og forestrede analoger med carboxyethylgrupperne), 3-carbamoylpropyl-, 3-cyanopropyl-, 3-carboxypropyl~ (og forestrede analoger dermed), 4-carba-15 moylbutyl-, 4-cyanobutyl- og 4-carboxybutylgrupper (og forestrede analoger dermed).

4 5

Hvor R og R tilsammen betegner en alkylengruppe eller en alkylenoxyalkylengruppe (hvori hver alkylendel er C^-C^, 2 0 fortrinsvis sammen ialt eller C. og særligt fordelagtigt 0 4 5 4 hver er C2), sa er gruppen -NR R en nitrogenholdig, mættet, heterocyclisk gruppe. Eksempler på sådanne grupper, der er 4 5 repræsenteret ved R og R , er ethylen-, tnmethylen-, tetra- methylen-, pentamethylen-, methylenoxyethylen- og ethylenoxy- 2 5 ethylengrupperne, og eksempler på de heterocycliske grupper, 4 5 der er repræsenteret ved -NR R , er 1-aziridinyl-, 1-azeti-dinyl-, 1-pyrrolidinyl-, piperidino-, perhydro-1,3-oxazol-3-yl og morpholinogrupperne, hvoraf 1-aziridinyl-, piperidino-og morpholinogrupperne, især piperidino- og morpholinogrup-

o U

perne, foretrækkes.

2

Hvor R betegner en alkoxyalkylgruppe, er alkoxy- og alkyl-delene begge C-^-C^ grupper, som kan være ligekædede eller forgrenede grupper, og eksempler omfatter de oven for eksem- 3 5 plificerede alkoxy- og alkylgrupper. Foretrukne sådanne alk-oxyalkylgrupper omfatter methoxymethyl-, ethoxymethyl-, prop-oxymethyl-, butoxymethyl-, 2-methoxyethyl-, 2-ethoxyethyl-, DK 169384 B1 12 2-propoxyethyl-, 3-methoxypropyl-, 3-ethoxypropyl-, 3-prop-oxypropyl-f 4-methoxybutyl-, 4-ethoxybutyl- og 4-propoxybu-tylgrupperne.

5 2

Hvor R betegner en cyanoalkylgruppe, er alkylgruppen en C-^-alkylgruppe, der kan være en ligekædet eller forgrenet gruppe, og eksempler omfatter de oven for eksemplificerede alkylgrupper. Eksempler på sådanne cyanoalkylgrupper omfatter cyanomethyl-, 2-cyanoethyl-, 3-cyanopropyl- og 4-cyano- 10 butylgrupperne.

Hvor R betegner en C-^-C^ alkylgruppe med mindst én halogen- substituent, kan alkyldelen være en hvilken som helst af de oven for eksemplificerede, ligekædede eller forgrenede C,-C* 15 14 alkylgrupper, og halogenatomet er fortrinsvis fluor, chlor, brom eller jod.

Eksempler på sådanne halogenalkylgrupper omfatter fluormethyl-, chlormethyl-, dichlormethyl-, trifluormethyl-, 2-jodethyl-, 20 2-chlorethyl-, 2-bromethyl-, 2-fluorethyl-, 2,2-dibromethyl-, 2,2,-dichlorethyl-, 2,2,2-trichlorethyl-, 3-chlorpropyl- og 4-chlorbutylgrupperne.

2

Hvor R betegner en alkylthioalkylgruppe, er hver alkyldel 2 5 en C-^-C^ alkylgruppe, der kan være ligekædet eller forgrenet, og eksempler er som givet ovenfor. Foretrukne alkylthioalkyl-grupper omfatter methylthiomethyl-, 2-methylthioethyl-, 3-methylthiopropyl-, 4-methylthiobutyl-, ethylthiomethyl- og 2-ethylthioethylgrupperne.

Af forbindelserne ifølge opfindelsen foretrækkes især de for- 1 4 5 bindeiser, hvori R betegner en gruppe med formlen -CONR R , 4 hvori R betegner et halogenatom eller en methylgruppe, og R^ betegner et hydrogenatom, en methylgruppe, en hydroxygrup-35 pe eller en methoxygruppe. Særligt foretrækkes sådanne for- 4 bindeiser, hvori R betegner et hydrogenatom, og mest foretrækkes sådanne forbindelser, hvori R° også betegner et hy- DK 169384 B1 13 drogenatom.

2

Der foretrækkes også især forbindelser, hvori R betegner et hydrogenatom, en methylgruppe, en ethylgruppe, en methoxy-5 methylgruppe, en methylthiomethylgruppe, en cyanomethylgrup-pe eller en halogenmethylgruppe.

3 R er fortrinsvis et hydrogenatom.

10 En foretrukken gruppe af forbindelser, er de forbindelser med formlen I hvori: R·*· betegner en alkoxycarbonylgruppe, hvori alkoxydelen er 4 5 .4 C.-C.,eller en gruppe med formlen -CONR R , hvori R beteg- 15 1 4 5 ner et hydrogenatom eller en methylgruppe, og R betegner et hydrogenatom, en methylgruppe, en hydroxygruppe eller en methoxygruppe; 2 R betegner et hydrogenatom, en methylgruppe, en ethylgruppe, 2 0 en methoxymethylgruppe, en methylthiomethylgruppe, en cyano-methylgruppe eller en halogenmethylgruppe^ og betegner et hydrogenatom.

2 5

Blandt disse er en mere foretrukken gruppe af forbindelser de forbindelser, hvori R^ betegner en gruppe med formlen 4 5 4 5 -CONR R , hvori R betegner et hydrogenatom, og R betegner et hydrogenatom, en methylgruppe, en hydroxygruppe eller en methoxygruppe, fortrinsvis et hydrogenatom.

30

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan eksistere i form af forskellige optiske isomerer og stereoisome-rer, på grund af at der findes asymmetriske carbonatomer.

Selv om alle disse isomerer heri· er angivet ved hjælp af en 35 enkel formel, må det forstås, at den foreliggende opfindelse omfatter både de enkelte isolerede isomerer såvel som blandinger af disse isomerer. Foretrukne forbindelser er de for- DK 169384 B1 14 bindeiser, hvori carbonatomer i 5-stillingen har den samme konfiguration som i den kendte forbindelse thienamycin, dvs.

R-konfigurationen. Især foretrækkes forbindelser med (5R,6S)- eller (5R,6R)-konfigurationen. Det foretrækkes også især, 5 at carbonatomet i 6-(1-hydroxyethyl)-substituentens 1-stil-ling også skal have R-konfigurationen.

Eksempler på foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er anført i den. efterfølgende liste, og forbindelserne vil her- 10 efter, hvor det er hensigtsmæssigt, blive betegnet ved hjælp af de numre, som de er blevet tildelt i denne liste. I denne liste er konfigurationen af asymmetriske carbonatomer ikke specificeret, og hver af forbindelserne, der findes opført på listen, kan være en enkelt isomer, som kan antage en hvil-15 ken som helst af de mulige konfigurationer eller kan være en blanding af isomerer. De anførte forbindelser er imidlertid fortrinsvis (5R,6S) eller (5R,6R), og 6-substituenten er særligt fordelagtigt 6—C1(R)-hydroxyethyl].

20 I den følgende liste er der anvendt følgende forkortelser:

Azi 1-aziridinyl cHx cyclohexyl 25 Mor morpholino

Ph phenyl

Pip piperidino 30

Forbin- r1 R2 R3 delse ' nr.

1 C0NH2 h h

35 2 C0NH2 CH3 H

3 C0NH2 H CH3 4 C0NH2 CH3 CH3

5 C0NH2 C2H5 H

6 CONH2 n-C3H7 H

DK 169384 B1 15 1 2 3

Forbin- R R R

delse nr.

7 conh2 ch2och3 H

5 8 conh2 ch2sch3 H

9 CONH2 CH2CN H

10 CONH CH Cl H

Z Z

11 C0NH2 CH2F h 10 12 -CONHCH3 h h 13 -CONHCH3 CH3 h 14 -C0NHCH3 CH3 CH3

15 -CON(CH3)2 Η H

15 16 -CON(CH3)2 CH3 H

17 -C0NHC2H5 h ch3

18 -CONHC-H- CH_ * H

Z D J

19 - CONHCO- C _ Hc Η H

20 2 2 5

20 -CONHCO_C_Hc CH_ H

Z Z d 6

21 -CONHCH CN , Η H

22 -C0NHCH2CN CH3 H

25 23 -CONHCH2CONH2 Η H

24 -COHNCH2CONH2 CH3 H

25 -CONH-cHx Η H

26 -CONH-cHx CH3 H

30 27 -CONH-Ph Η H

28 -CONH-Ph CH3 H

29 -CONHCH2CH=CH2 CH3 H

30 -conhch2c=ch ch3 H

35

31 CONHCH2-Ph CH3 H

32 CONHOCH3 Η H

33 CONHOCH3 CH3 H

34 CONHOH CH3 H

DK 169384 B1 16

Forbin- R1 R2 R3 delse nr.

35 CONHCN CH3 H

5

3 6 -CO-AZ i Η H

37 -CO-Azi CH3 H

38 -CO-Pip Η H

39 '-CO-Pip CH H

10 J

40 -CO-Mor Η H

41 -CO-Mor CH3 H

42 -CN CH3 H

43 -COOCH, Η H

lo o

44 -COOCH3 CH3 H

45 -COOC2H5 CH3 H

46 -CH2OH CH3 H

20 47 -CH2OCOCH3 Η H

48 -CH2OCOCH3 CH3 H

49 -CH2OCONH2 CH3 H

25 Blandt de i listen anførte forbindelser er de foretrukne forbindelser forbindelserne nr. 2, 7, 13, 16, 33, 34, 44, 46, 48 og 49, og især 6— [ 1 (R)-hydroxyethyl ]-(5R ,6S )-isomererne deraf, dvs.: 30 2. (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(2-carbamoyl-l-acetimido- yl pyrrolidin-4-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre.

7. (5R, 6S)-6-[1 (R) -hydroxyethyl ]-2- [2-carbamoyl-l-(cc-methoxy- acetimidoyl) pyrrol idin-4-ylthio]-.2-carbapenem-3-carboxylsyre 35 13. (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(2-N-methylcarbamoyl-l-acetimidoylpyrrolidin-4-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre DK 169384 B1 17 16. (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(2-N,N-dimethyl-carbamoyl-l-acetimidoylpyrrolidin-4-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre 33. (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(2-N-methoxycarbamoyl-1-5 acetimidoylpyrrolidin-4-y1thio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre 34. (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(2-N-hydroxycarbamoyl- 1-acetimidoylpyrrodilin-4-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre 10 44. (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(2-methoxycarbonyl-l-acet-imidoylpyrrolidin-4-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre 46. (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(2-hydroxymethyl-1-acet- imidolypyrrolidin-4-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre 15 48. (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(2-acetoxymethyl-l-acet-imidoylpyrrolidin-4-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre 49. (5R, 6S) — 6— [ 1 (R)-hydroxyethyl]-2-( 2-carbamoyloxymethyl- 20 l-acetimidoylpyrrolidin-4-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre.

Når der i det følgende henvises til en af de ovennævnte forbindelser ved anvendelse af forbindelsens nummer, så er det.

den specifikke isomer, der er anført ovenfor, der menes.

2 5

Farmaceutisk acceptable salte og estere af de ovennævnte forbindelser foretrækkes også.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved hjælp af de i det efterfølgende reaktionsskema anførte reaktioner: 35 DK 169384 B1 18

Ril R11

Jk „ ^CH^^X/0R8

W ^-j I trinlal^ f I

r N ^COOR7 [I N CO OR7

(III / (IIII

y/ HS^/x/R1'

trin W / + T I

/ N^r6 / . (IV] / R1' R11 R6

I I

/CH\ /^\/s ^-1 H,C ^-1 i (V) ^ N XOOR7' trinic] r!1 , 1 A,-<" I 0 jj_p3

N R

Sy N ^COOR7 (Va) trin(d| r1 , OH * ,ΑΝ-<Η /CH. /\/sJ-i \-R3 h3c η—r 0^ N ^COOH ^ DK 169384 B1 19 1 ] ! 2 3 6 7 8 I de ovénnævnte formler har R , R , R , R , R , R , R og Rde ovenfor definerede betydninger. Reaktionen gennemføres på følgende måde.

5 Trin (a) I dette trin omsættes carbapenam-2-on-forbindelsen med form- ' 8

len II med en sulfonsyre eller phosphorsyre med formlen R OH

g (hvori R betegner en sulfonyl- eller phosphorylgruppe) eller 10 med et reaktivt derivat deraf (f.eks. halogenid eller anhy-drid) til dannelse af forbindelsen med formlen III.

g R betegner især fortrinsvis en C-^-Cg alkansulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en dialkylphosphorylgruppe, hvori hver 15 alkyldel er C^-Cg, eller en diarylphosphorylgruppe hvori hver aryldel er en Cg-C-^g carboxylisk arylgruppe, som eventuelt er substitueret. Arten af gruppen, der er repræsenteret ved g R , er imidlertid ikke af nogen særlig betydning for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, da denne gruppe fjernes i løbet 20 af reaktionen og ikke spiller nogen rolle i slutproduktet.

Hvor betegner en beskyttet hydroxygruppe, er arten af en sådan gruppe ikke afgørende for den foreliggende opfindelse, og en hvilken som helst sådan gruppe, der almindeligt 25 anvendes på β-lactamkemiområdet, kan anvendes. Eksempler på sådanne grupper omfatter acyloxy- og trialkylsilyloxygrup-per. 1 stedet for at anvende sulfon- eller phosphonsyren som sådan 30 er det muligt at anvende et aktivt derivat af en sådan for bindelse. Egnede aktive derivater omfatter anhydrider og halo-genider, især chlorider og bromider. Det foretrækkes især at anvende en vandfri alkansulfonsyre, en vandfri arylsufon-syre, et alkansulfonylhalogenid, et arylsulfonylhalogenid, 35 et dialkylphosphorylhalogenid eller et diarylphosphorylhalo- genid. Foretrukne alkansulfonsyrer omfatter methansulfonsyre og ethansulfonsyre. Foretrukne arylsulfonsyrer omfatter he- DK 169384 B1 20 xensulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Hvor alkansulfon- og arylsulfonsyrerne selv anvendes, er de fortrinsvis vandfri.

Foretrukne alkansulfonylhalogenider omfatter methansulfonyl- chlorid og ethansulfonylchlorid. Foretrukne arylsulfonylha-5 logenider omfatter benzensulfonylchlorid og p-toluensulfonyl-chlorid. Foretrukne dialkylphosphorylhalogenider omfatter dimethylphosphorylchlorid og diethylphosphorylchlorid. Foretrukne diarylphosphorylhalogenider omfatter diphenylphospho-rylchlorid og diphenylphosphorylbromid. Det foretrækkes især 10 at anvende vandfri p-toluensulfonsyre eller diphenylphospho-rylchlorid.

Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en base, hvis karakter ikke er kritisk, forudsat at den ikke påvirker 15 .

reaktionen eller reagenserne, især 3-lactamnngen, negativt.

Foretrukne baser er organiske baser, især triethylamin, diiso- propylethylamin og 4-dimethylaminopyridin.

Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløs- 20 mngsmiddel, hvis karakter heller ikke er afgørende, forudsat at det ikke påvirker reaktionen negativt. Egnede opløsningsmidler omfatter: halogenerede hydrocarboner, såsom me-thylenchlorid, 1,2-dichlorethan og chloroform; nitriler, såsom acetonitril, og amider, såsom dimethylformamid eller dimethyl-25 acetamid.

Reaktionen kan gennemføres inden for et bredt temperaturinterval, idet reaktionstemperaturen ikke er afgørende, men det foretrækkes at anvende en forholdsvis lav temperatur for at 30 reducere eller regulere sidereaktioner. Det foretrækkes derfor at anvende en temperatur fra -20°C til +40°C. Det afhænger af mange faktorer, hvor lang tid reaktionen tager, men især af reaktionetemperaturen og reagensernes karakter. Et tidsrum fra ca. 10 minutter til 5 timer vil imidlertid normalt være 35 tilstrækkeligt.

DK 169384 B1 21

Trin (b) I dette trin omsættes den som beskrevet i trin (a) fremstillede forbindelse med formlen III med en mercaptan med form- 5 len IV.

I forbindelsen med formlen IV kan gruppen, der er repræsenteret 1 > ved R , være en hvilken som af grupperne, der er repræsenteret ved R1,eller en hvilken som sådan gruppe, hvori en eventuel 10 reaktiv gruppe er beskyttet. Hvor gruppen R^ f.eks. er eller indeholder en carboxygruppe, kan denne være beskyttet med en carboxybeskyttende gruppe,f.eks. en hvilken som helst af 7 de grupper, der er beskrevet i relation til R , og hvis begge carboxygrupper er beskyttede, så kan de to carboxybeskyttende 15 grupper være ens eller forskellige.

I forbindelsen med formlen IV kan symbolet R^ betegne et hy- 2 3 drogenatom, en gruppe med formlen -C(R )=NR eller en amino- g beskyttende gruppe. Hvor R betegner gruppen med formlen 2 3

20 -C(R )=NR ,kan den resulterende forbindelse med formlen IV

være blevet fremstillet af den tilsvarende forbindelse, hvori g R betegner et hydrogenatom,ved reaktion med en forbindelse 9 2 3 med formlen VI, R 0-C(R )=NR , som beskrevet nærmere i det efterfølgende trin (c).

25

Hvor R^ betegner en aminobeskyttende gruppe, kan det være en hvilken som helst sådan gruppe, der er i stand til at beskytte pyrrolidinnitrogenatomet, f.eks. en aralkyloxycarbo-nylgruppe.

30

Denne reaktion sker, ligesom reaktionen i trin (a), fortrinsvis i nærværelse af en base, hvis karakter ikke er afgørende, forudsat at den ikke påvirker reaktionen eller reagenserne, især β-lactamringen, i negativ retning. Egnede baser omfatter: 35 organiske aminer, såsom triethylamin eller diisopropylethyl- amin, og uorganiske baser, især alkalimetalcarbonater, såsom natriumcarbonat eller kaliumcarbonat.

DK 169384 B1 22

Reaktionstemperaturen er ikke afgørende, men for at reducere eller regulere bireaktioner anvendes fortrinsvis en forholdsvis lav temperatur. En egnet temperatur ligger mellem -20°C og omgivelsernes temperatur. Den nødvendige reaktionstid 5 vil variere afhængig af mange faktorer, men først og fremmest af reaktionstemperaturen og arten af reagenserne. Et tidsrum fra 30 minutter til 8 timer vil imidlertid normalt være tilstrækkeligt. Dette trin gennemføres fortrinsvis uden mellemliggende isolering af forbindelsen med formlen III og derfor 10 i det samme reaktionsmedium, som blev anvendt i trin (a).

Trin (c)

C

Hvis R betegner en aminobeskyttende gruppe, må denne først 15 fjernes i dette trin. Reaktionerne, der er involveret i fjernelsen af sådanne beskyttende grupper, er velkendte for fagfolk på området, og enkelthederne afhænger af den beskyttende gruppes karakter. Hvor f.eks. den beskyttende gruppe er en aralkyloxycarbonylgruppe (f.eks. en benzyloxycarbonyl- 20 eller p- eller o-nitrobenzyloxycarbonylgruppe), kan den fjernes ved katalytisk reduktion under anvendelse af hydrogen i nærværelse af en egnet katalysator, såsom platin eller pal-ladium/carbon ved stuetemperatur. En sådan reaktion kan samtidigt fjerne hydroxybeskyttende grupper og/eller carboxybe-25 skyttende grupper, afhængig af deres karakter. Den afbeskyttede forbindelse omsættes derpå normalt uden isolering fra reaktionsblandingen med en forbindelse med formlen VI: R90-C(R2)=NR3 (VI) 30 2 3 I denne formel har R og R de ovenfor definerede betydninger, 9 og R betegner et hydrogenatom eller en C-^-C^ alkylgruppe.

Eksempler på sådanne alkylgrupper er anført heri i relation 2 5 til lignende grupper, som kan være repræsenteret ved R -R .

35

Reaktionen gennemføres fortrinsvis i et vandigt medium, mere DK 169384 B1 23 fordelagtigt i en phosphatpufferopløsning, der holdes ved en svagt alkalisk pH-værdi f.eks. en værdi nær 8. Reaktionen vil foregå inden for et bredt temperaturinterval, f.eks. fra -10°C til +50°C, mere fordelagtigt fra 0°C til omgivelsernes 5 temperatur. Den nødvendige reaktionstid vil variere afhængig af mange faktorer, herunder reaktionstemperaturen og reagen sernes karakter, men et tidsrum fra 10 minutter til 2 timer vil normalt være tilstrækkeligt.

10 Trin (d) I dette trin kan forbindelserne ifølge opfindelsen underkastes et eller flere forskellige valgfrie trin, herunder fjernelse af beskyttelsesgrupper, forestring og saltdannelse.

15 Beskyttelsesgrupper, der skal fjernes, vil normalt være car-boxybeskyttende eller hydroxybeskyttende grupper. Arten af fjernelsesreaktionen v.il afhænge af arten af gruppen, der skal fjernes, således som det er velkendt på β-lactamkemiområdet.

20

Hvor en carboxybeskyttende gruppe skal fjernes for at efterlade en fri carboxygruppe, kan den fjernes ved reduktion.

Hvis den f.eks. er en halogenalkylgruppe, en aralkylgruppe eller en benzhydrylgruppe, kan den fjernes ved kontakt med 25 et reduktionsmiddel. I tilfældet med halogenalkylgrupper, såsom 2,2-dibromethyl- eller 2,2,2-trichlorethylgrupperne, er det foretrukne reduktionsmiddel en kombination af zink med eddikesyre. Hvis beskyttelsesgruppen er en aralkylgruppe (såsom en benzyl- eller p-nitrobenzylgruppe) eller en benz-30 hydrylgruppe, foretrækkes det, at reduktionen er enten en katalytisk reduktion under anvendelse af hydrogen og en egnet katalysator, såsom palladiumoxid eller palladium/carbon, eller reduktion med et alkalimetalsulfid, såsom natriumsulfid eller kaliumsulfid. Uafhængig af reduktionsteknikken gennemføres 35 reduktionsprocessen fortrinsvis i nærværelse af et opløsnings middel, hvis karakter ikke er afgørende, forudsat at det ikke påvirker reaktionen i negativ retning. Egnede opløsningsmidler DK 169384 B1 24 omfatter alkoholer, såsom methanol eller ethanol, ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, fedtsyrer, såsom eddikesyre, eller en blanding af et eller flere af disse organiske opløsningsmidler med vand. Reaktionen vil foregå inden for 5 et bredt temperaturinterval, selv om det normalt er hensigtsmæssigt at gennemføre reaktionen ved en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur. Den nødvendige reaktionstid vil variere afhængig af arten af udgangsmaterialerne og reduktionsmidlet, men en periode fra 5 minutter til 12 timer vil nor- 10 malt være tilstrækkelig.

Efter endt reaktion kan den ønskede forbindelse, som så vil indeholde en fri carboxygruppe, fjernes på sædvanlig måde ^ fra reaktionsblandingen. En egnet udvindingsteknik omfatter f.eks.: fraseparering af eventuelt uopløseligt bundfald, vask af det oraniske opløsningsmiddellag med vand og om nødvendigt tørring heraf og derpå afdestillation af opløsningsmidlet til opnåelse af det ønskede produkt. Dette kan, om nødvendigt, renses yderligere på sædvanlig måde, f.eks. ved omkrystallisation eller de forskellige kromatografiteknikker, såsom præparativ tyndtlagskromatografi eller søjlekromatografi.

Eksempler på beskyttede hydroxygrupper omfatter acyloxygrup- per, f.eks. alkanoyloxy-, halogenacetoxy- og aralkoxycarbo- 2 5 nyloxygrupper, og trialkylsilyloxygrupper. Hvor sådanne grupper indgår for at beskytte en hydroxygruppe, kan de fjernes på sædvanlig måde, idet fjernelsesreaktionen afhænger af arten af gruppen, der skal fjernes.

30

Hvis beskyttelsesgruppen f.eks. er en lavere (f.eks. C^-CU) alkanoylgruppe, såsom en acetylgruppe, eller en halogenacet-oxygruppe (såsom en trifluoracetyl- eller trichloracetylgrup-pe), kan denne fjernes ved behandling af den tilsvarende forbindelse med en base i nærværelse af et organisk opløsnings- 3 5 middel. Opløsningsmidlets art er ikke afgørende, og ethvert sådant opløsningsmiddel, som almindeligt anvendes til hydrolyse- DK 169384 B1 25 reaktioner,kan anvendes. Det foretrækkes imidlertid normalt at anvende vand eller en blanding af vand med et organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol (f.eks. methanol, ethanol eller propanol) eller en ether (f.eks. tetrahydrofuran eller 5 dioxan). Arten af basen er heller ikke afgørende for processen, forudsat at den ikke påvirker reaktionen eller nogen anden del af forbindelsen, især jB-lactamringen, negativt. Foretrukne baser er alkalimetalcarbonater, såsom natriumcar-bonat eller kaliumcarbonat. Reaktionstemperaturen er ikke 10 afgørende, og reaktionen vil forløbe inden for et bredt temperaturinterval, men det foretrækkes normalt at anvende en temperatur mellem 0°C og omkring omgivelsernes temperatur for at formindske eller regulere bireaktioner. Den nødvendige reaktionstid vil variere afhængigt af mange faktorer, 15 herunder arten af udgangsmaterialerne og reaktionstempera- turen, men en periode fra 1 til 6 timer vil .normalt være tilstrækkelig.

Hvis den hydroxybeskyttende gruppe er en aralkyloxycarbonyl-20 gruppe (såsom en benzyloxycarbonyl- eller p-nitrobenzyloxy- carbonylgruppe), kan denne fjernes til gendannelse af en fri hydroxygruppe ved at bringe forbindelsen i kontakt med et reduktionsmiddel. Arten af reduktionsmidlet og reaktionsbetingelserne er nøjagtigt de samme, som blev anvendt til fjer-25 nelse af en carboxybeskyttende gruppe, hvor denne carboxy- beskyttende gruppe er en aralkylgruppe. Hvis forbindelsen derfor indeholder både en aralkyloxycarbonylgruppe (som hydroxybeskyttende gruppe) og en aralkylgruppe (som carboxybeskyttende gruppe), vil disse normalt blive fjernet samtidigt. 30

Hvor forbindelsen indeholder en trialkylsilyloxygruppe, hvori hver alkylgruppe har fra 1 til 6 carbonatomer (f.eks. en t-butyldimethylsilyloxygruppe), som en beskyttet hydroxygruppe, kan beskyttelsesgruppen fjernes ved behandling af forbindelsen 35 med tetrabutylammoniumfluorid. Reaktionen gennemføres for trinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke er afgørende, forudsat at det ikke påvirker reaktionen negativt. Egnede opløsningsmidler omfatter ethere, såsom i C 169384 B1 26 tetrahydrofuran eller dioxan. Reaktionen gennemføres fortrinsvis nær omgivelsernes temperatur, og den nødvendige reaktionstid, som normalt vil variere afhængigt af reagenserne og reaktionstemperaturen, vil normalt være fra 10 til 18 timer.

5

Efter afslutning af de ovenfor beskrevne reaktioner kan det ønskede produkt udvindes fra reaktionsblandingen på sædvanlig måde. Når reaktionen f.eks. gennemføres i en pufferopløsning, skilles det ønskede produkt fortrinsvis fra ved søj-10 lekormatografi, f.eks. gennem en kolonne af Diaion (varemærke) HP-20AG (producent: Mitsibishi Chemical Industries Co., Limited). Hvis derimod forbindelsen er blevet opnået ved reaktion i et organisk opløsningsmiddel, vaskes opløsningen med vand (om nødvendigt efter at produktet er blevet bragt i opløsning 15 i et med vand ublandbart organiske opløsningsmiddel), hvorefter opløsningen om nødvendigt tørres, og opløsningsmidlet derpå afdestilleres til opnåelse af det ønskede produkt.

Dette produkt kan om nødvendigt renses yderligere ved anvendelse af sædvanlige teknikker, f.eks. ved omkrystallisation, 20 genudfældning eller de forskellige kromatografiteknikker, såsom præparativ tyndtlagskromatografi eller søjlekromatografi.

Enhver af de ovenfor nævnte reaktioner kan, om ønsket, gen-25 nemføres under anvendelse af den ringåbnede acetidinonækvi- valent til carbapenem- eller carbapenam-forbindelsen, og ringen kan derpå lukkes ved hjælp af en konventionel ringlukkende Wittig-reaktion på ethvert passende trin, f.eks. som beskrevet nærmere i det følgende som trin (e) og (f).

30

En foretrukken reaktion er imidlertid belyst i det følgende reaktionsskema: 35 DK 169384 B1 27 i' rII /Y—R?

/CHX ^/CH2\r/S

H3C Yn II

ο^~·Ηχο=ο °

I (VIII

C00R7 trin (6) ” R1* R«l Y-N—R6

¥ 1 I II

I_J| o

o ^C=P|R10I3 (VIIII

C00R7 trin(f) r1! R11 Y^N —r6 - * H3C I-f ___I (vi (r ^coqr7 DK 169384 B1 28 11 6 7 11 I de ovennævnte formler har R , R , R og R de ovenfor definerede betydninger. R^^ betegner en alkoxygruppe, fortrinsvis en C-^-Cg alkoxygruppe, en aralkyloxygruppe, hvori aryldelen fortrinsvis er en Cg-C^g carbocyclisk arylgruppe, som er usubstitueret eller har en eller flere substituenter, fortrinsvis de som er angivet ovenfor som mulige substituenter på aralkylgrupper, en dialkylaminogruppe, hvori hver al-kyldel er C^-Cg, eller en diarylaminogruppe, hvori hver aryl- del er en C,-C,n carbocyclisk arylgruppe, som er usubstitue-10 fe- iu ret eller har en eller flere substituenter, fortrinsvis de som er angivet ovenfor som mulige substituenter på aralkylgrupper.

Forbindelsen med formlen VII, der blev anvendt som udgangs-15 materiale ved denne proces, kan f.eks. fremstilles som beskrevet i US patentansøgning serie nr. 724.373, indleveret 21. marts 1985, hvis indhold skal anses for inkorporeret i den foreliggende tekst ved henvisningen hertil.

20 I trin (e) i dette reaktionsskema omsættes forbindelsen med formlen VII med en phosphorforbindelse med formlen PiR^)^ Særligt foretrukne phosphorforbindelser er trialkylphosphit- ter, hvoraf triethylphosphit, tripropylphosphit og triiso- propylphosphit er de mest foretrukne. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et inaktivt opløsningmiddel, hvis karakter ikke er afgørende, forudsat at det ikke har nogen negativ indvirkning på reaktionen. Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. alifatiske og aromatiske hydrocarboner, såsom hexan, benzen, toluen eller xylen; halogenerede hydrocarboner, 30 især halogenerede alifatiske hydrocarboner, såsom chloroform, methylenchlorid eller 1,2-dichlorethan; estere, såom ethyl-acetat; ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan; nitriler, såsom acetonitril, og amider, såsom dimethylformamid eller ^ dimethylacetamid.

Reaktionen i trin (e) gennemføres fortrinsvis med opvarmning, f.eks. til en temperatur i intervallet fra 50 til 150°C.

Den nødvendige reaktionstid vil variere afhængigt af mange faktorer, herunder arten af reagenserne og reaktionstempe DK 169384 B1 29 raturen, men et tidsrum fra 1 til 10 timer vil normalt være tilstrækkelig.

Efter afslutningen af dette tidsrum afdestilleres opløsningsmidlet og andre stoffer under reduceret tryk, hvilket giver forbindelsen med formlen VIII. Afhængig af reaktionstemperaturen og hvor lang tid, reaktionen får lov til at forløbe, kan forbindelsen med formlen VIII allerede have været udsat for ringslutning til omdannelse af noget af eller hele for- 10 bindeisen til forbindelsen med formlen V. Hvis reaktionen i trin (e) således blev gennemført ved en temperatur i intervallet fra 80°C til 150°C i et tidsrum fra 10 timer til 5 dage uden isolering af forbindelsen med formlen VIII, opnås forbindelsen V direkte. Hvis imidlertid forbindelsen ikke 15 er krystalliseret, opvarmes den så fortrinsvis f.eks. ved en temperatur i intervallet fra 80°C til 150°C i et tidsrum fra 10 timer til 5 dage til opnåelse af forbindelsen med formlen V i trin (f).

20

Om ønsket kan denne forbindelse med formlen V behandles på samme måde som den i trin (b) opnåede forbindelse til dannelse af forbindelsen med formlen (Va) eller (I).

De ved enhver af de ovennævnte metoder opnåede forbindelser 2 5 kan om ønsket omdannes til salte og/eller forestres på sædvanlig måde til opnåelse af salte og/eller estere deraf, idet eksempler på sådanne salte og estere findes i det følgende.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har fremragende antibakte-riel aktivitet og kombinerer en lavere renal toksicitet med høj biotilgængelighed. Forbindelserne blev afprøvet ved hjælp af standard-agarfortyndingsmetoden og viste sig at have en kraftig virkning mod en lang række patogene mikroorganismer, herunder både grampositive bakterier (såsom Staphylococcus 3 5 aureus og Bacillus subtilis) og gramnegative bakterier (såsom Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Serratia arter, f.eks. Serratia marcescens, DK 169384 Bl 30

Enterobåcter arter, f.eks. Enterobacter cloacae. Salmonella enteritidis og Morganella morganii), og er således nyttige til behandlingen af sygdomme, der skyldes sådanne mikroorganismer.

5

Nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen blev undersøgt for deres virkning mod forskellige mikroorganismer. De afprøvede forbindelser var de isomerer af forbindelserne nr.

2, 13, 16, 44 og 48, som tidligere er blevet beskrevet. De 10 afprøvede forbindelsers virkning mod disse mikroorganismer er vist i den efterfølgende tabel i form af deres mindste hæmmende koncentrationer (pg/ml). De specifikke isomerer af disse forbindelser, som blev anvendt i de efterfølgende undersøgelser, er de i de efterfølgende eksempler fremstil-15 lede og identificerede.

Tabel

Mikroorganisme Forbindelse nr.

20 2 13 16 44 48

Staphylococcus

2 S

aureus 209P 0,02 0, 01 0,05 0,01 0,01

Staphylococcus.

aureus 56 0,05 0,1 0,2 0,05 0,05 30

Escherichia CQli NIHJ 0,02 0,1 0,1 0,2 0,1 35

Escherichia CQli 609 0,02 0,2 0,2 0,4 0,2 DK 169384 B1 31

Tabel (fortsat)

Mikroorganisme Forbindelse nr.

5 2 13 16 44 48

Shigella flexneri 2a 0-,05- 10

Klebsiella pneumoniae 80 6 0 ,05 0 ,1 0 ,2 0 ,2 0 ,2 15

Klebsiella S£^_ 846 0 ,02 0 ,2 0 ,2 0 ,2 0 ,1 20

Proteus vulgaris 0 ,8 0,8 0,4 3 ,1 1*5

Salmonella 25 enteritidis G 0.,05 - 0,2 - 0 .,2

Morganella 3Q morqanii 1510 0,8 1,5 1,5 6,2 3,1

Serratia marcescens 35 IAM 1184 0,05 0,4 0,4 3,1 0,2 DK 169384 B1 32

Den renale toksicitet af forbindelserne ifølge opfindelsen blev også undersøgt. Forsøgsdyrene, der blev anvendt, var kaniner med en legemsvægt på ca. 3 kg. De afprøvede forbindelser blev anvendt som vandige dispersioner. De afprøvede 5 forbindelser var det kendte antibiotikum imipenem og forbindelse nr. 2 (den tidligere identificerede isomer) ifølge den foreliggende opfindelse.

Kaninerne blev delt i to grupper. En gruppe (bestående af 10 4 kaniner) fik en dosis på 75 pg/ml imipenem ved injektion i ørevenen. Den anden gruppe (bestående af 5 kaniner) fik på lignende måde en dosis på 150 Mg/ml af forbindelse nr.

2.

15

Efter en uges forløb blev nyrerne udskåret af kaninerne fra hver gruppe og undersøgt. I det tilfælde, hvor gruppen fik imipenem, blev degenerativ nekrose af de proximale renal tubules i nyrebarkområdet observeret i et væsentligt omfang hos alle fire kaniner. På den anden side viste ingen af de fem kaniner 20 i gruppen, som fik forbindelse nr. 2, tegn på tubular nekrose.

Disse resultater viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen har formindsket renal toksicitet i sammenligning med kendte forbindelser og også har fremragende antibakterielle virk-25 ninger.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives enten oralt eller parenteralt til behandling af sygdomme hos mennesker og andre dyr forårsaget af patogene mikroorganismer. Forbin-30 delserne kan formuleres til en hvilken som helst konventionel indgiftsform. Egnede formuleringer omfatter f.eks. til oral indgift tabletter, granulater, kapsler, pulvere og sirupper, medens formuleringer til parenteral indgift omfatter injicer- bare opløsninger til subkutan eller intravenøs injektion.

3 5

Dosen af forbindelsen ifølge opfindelsen vil variere afhængig DK 169384 B1 33 af patientens alder, legemsvægt og tilstand såvel som af formen og indgiftstidspunkterne. Den daglige dosis til voksne er imidlertid almindeligvis fra 200 til 3000 mg af forbindelsen, der kan gives i en enkeltdosis eller i deldoser.

5

Fremstillingen af forbindelser ifølge opfindelsen belyses yderligere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1 10 1(a) p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl3-2-[(2S,4S)- 2-carbamoyl-l-(N-p-nitrobenzyloxycarbonyl-acetimidoyl)pyrro-lidin-4-ylthio]-2-carbapenem-3-carboxylat.

Under isafkøling og under en nitrogenstrøm blev 0,182 ml diiso-propylethylamin og 0,212 ml diphenylphosphorylchlorid sat til en opløsning af 303 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l(R)-hy-droxyethyl]-2-oxocarbapenam-3-carboxylate i 5 ml acetonitril, og blandingen blev derpå omrørt ved samme temperatur i 30 20 minutter. Efter afslutningen af dette tidsrum blev en opløsning af 0,182 ml diisopropylamin og 320 mg (2S,4S)-l-(N-p-ni-trobenzyloxycarbonylacetimidoyl)-2-carbamoyl-4-mercaptopyrro-lidin i 10 ml tetrahydrofuran sat til blandingen, og hele blandingen blev derpå omrørt i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med ethylacetat, vasket først med vand og derpå med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning til opnåelse af 195 mg af titelforbindelsen .

30

Kernemagnetisk resonansspektrum [90 MHz, DCOKHCD^^l δ ppm: 1.25 (3H, doublet, J=6Hz) 1,7-2,4 (2H, multiplet) 35 2,13 og 2,33 (sammen 3H, hver singlet) 2,4-4,8 (12H, multiplet) 5.25 (2H, singlet) DK 169384 B1 34 5,35 og‘5,47 (2H, AB, J=15Hz) 7,72 og 8,30 (4H, 2AB, J=8Hz).

Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) -i cm ΙΤΙαΧ 5 3400, 1778, 1680.

1(b) (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)-2-carbamoyl- l-acetimidoylpyrrolidin-4-ylthio]-2-carbapenem-3-carboxyl-10 syre (forbindelse nr, 2) 10 ml vand og 400 mg 10% vægt/vægt palladium/carbon blev sat til en opløsning af 193 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l(R)-hydo-xyethyl]-2-[(2S,4S)-2-carbamoyl-2-(N-p-nitrobenzyloxycarbonyl-15 acetimidoyl)-pyrrolidin-4-ylthio]-2-carbapenem-3-carboxylat [opnået som beskrevet ovenfor i eksempel 1(a)] i 10 ml tetra-hydrofuran, og blandingen blev derpå omrørt i 2 timer under en hydrogenatmosfære. Efter afslutningen af dette tidsrum blev katalysatoren filtreret fra, tetrahydrofuranet fjernet 20 ved destillation under reduceret tryk og resten derpå vasket med ethylacetat. Den vandige fase blev ved inddampning under reduceret tryk koncentreret til et volumen på ca. 15 ml og derpå underkastet søjlekromatografi gennem Diaion (varemærke) CHP-20P (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.), idet der blev 25 elueret med vand til opnåelse af 24 mg af titelforbindelsen.

Kernemagnetisk resonansspektrum (90MHz, D2O) δ ppm: 30 1,10 (3H, doublet, J=6Hz) 2,06 og 2,18 (sammen 3H, hver singlet) 1,66-2,4 (2H, multiplet) 2,43-4,26 (12H, multiplet)

Ultraviolet absorptionsspektrum (H~0) λ nm (ε): z ms x 298,5 (8660).

35 DK 169384 B1 35

Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) ^rnaxcm”^: 3400, 1760, 1690.

Eksempel 2 5 2(a) p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)~ 2-methoxycarbonyl-l-(N-p-nitrobenzyloxy-carbonylacetimidoyl)-pyrrolidin-4-ylthio]-2-carbapenem-3-carboxylat 10 Den i eksempel 1(a) beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, men under anvendelse af 522 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(1(R)-hydroxyethyl]-2-oxocarbapenam-3-carboxylat i 30 ml acetonitril, 0,313 ml diisopropylethylamin, 0,367 ml diphenylphosphorylchlo-rid, 0,365 ml diisopropylamin og 800 mg (2S,4S)-l-(N-p-nitro-15 benzyloxycarbonylacetimidoy1)-2-methoxycarbony1-4-mercapto- pyrrolidin i 20 ml acetonitril, og idet reaktionsblandingen blev underkastet silicagelsøjlekromatografi til opnåelse af 780 mg af titelforbindelsen.

20 Kernemagnetisk resonansspektrum [60 MHz, CD^COCD^ + (CD^^SO] δ ppm: 1,26 (3H, duoblet, J=6,0Hz) 1,7-2,4 (IH, multiplet) 2.18 og 2,28 (sammen, 3H, hver singlet) 25 2,6-4,8 (11H, multiplet) 2,66 (3H, singlet) 5.18 (2H, singlet) 5,30, 5,50 (2H, AB-kvartet, J=14Hz) 7,65, 7,77, 822 (8H, 2AB-kvartet, J=9,0Hz).

30

Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) Nmaxcm 3430, 1775, 1745, 1690.

2(b) (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2~[(2S,45)-2-methoxycar- 35 bony1-1-acetimidoylpyrroidin-4-ylthio]-2-carbapenem-3-car- xylsyre (forbindelse nr. 44)

Den i eksempel 1(b) beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, DK 169384 Bl 36 men under anvendelse af 500 mg af det som beskrevet i eksempel 2(a) opnåede produkt i 25 ml tetrahydrofuran, 25 ml vand og 1 g 10% vægt/vægt palladium/carbon til opnåelse af 117 mg af titelforbindelsen.

5

Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, D2O) 6 ppm: 1,08 (3H, doublet, J=6,6 Hz) 2,05-2,76 (2H, multiplet) 10 2,11, 2,17 (sammen 3H, hver singlet) 2,98 (2H, doublet, J=9,l Hz) 3,23 (IH, doublet af doubletter, J=2,5, 5,8 Hz) 3,28-4,18 (5H, multiplet) 3,62, 3,64 (sammen 3H, hver singlet) 15 5,62-5,83 (IH, multiplet).

Infrarødt absorptionsspektrum (KBr)^ χοη 3370, 1770, 1740.

20 Eksempel 3 3(a) p-nitrobenzyl-(5R,6S)—6—[1(R)-hydroxyethyl]-2-[(4S)- 2-methoxycarbonyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin- 4-ylthio]-2-carbapenem-3-carboxylat 25

Den i eksempel 1(a) beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, men under anvendelse af 212 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[.l(R)-hydroxyethyl]-2-oxocarbapenam-3-carboxylat i 3 ml acetonitril, 0,127 ml diisopropylethylamin, 0,149 ml diphenylphosphoryl-30 chlorid, 0,127 ml diisopropylamin og 230 mg (4S)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl )-2-methoxycarbonyl-4-mercaptopyrrolidin i 2 ml acetonitril til oonåelse af 265 mg af titelforbindelsen. 1 1,30 (3H, doublet, J=6,6 Hz)

Kernemagnetisk resonansspektrum [60 MHz, DCONtCD^^l 6 ppm: DK 169384 B1 37 1.7- 2,4 (2H, multiplet) 3.1- 4,65 (8H, multiplet) 3,39 (2H, doublet, J=9,0 Hz) 5,25 (2H, singlet) 5 5,28, 5,47 (2H, AB-kvartet, J=14,0 Hz) 7,72, 8,16 (8H, 2AB, J=9,0 Hz).

Infrarørdt absorptionsspektrum (KBr) "ν^χ0110 3400, 1778, 1750, 1710.

10 3(b) (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]—2 — E(4S)-2-methoxy-car- bonylpyrrolidin-4-ylthio]-2-carbapenem-3-carboxylsyre.

Den i eksempel 1(b) beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, 15 men under anvendelse af 257 mg af det som beskrevet i eksempel 3(a) opnåede produkt i 25 ml tetrahydrofuran, 25 ml vand og 200 mg 10% vægt/vægt palladium/carbon til opnåelse af 36 mg af titelforbindelsen.

20 Kernemagnetisk resonansspektrum (90 MHz, DjO) δ ppm: 1,13 (3H, doublet, J=6,6 Hz) 1.8- 2,2 (IH, multiplet) 2,5-3,8 (IH, multiplet) 25 3,03 (3H, doublet, J=9,0 Hz) 3.1- 5,0 (7H, multiplet).

Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) v maxcin 3400, 1750, 1592.

30

Ultraviolet absorptionsspektrum (H00) λ nm (ε): δ max 297 (8519).

3(c) (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)-2-methoxycar- 35 bony1-1-acetimidoylpyrrolidin-4-ylthio]-2-carbapenem-3-car- boxylsyre (forbindelse nr. 44)

En opløsning af 100 mg af det som beskrevet i eksempel 3(b) DK 169384 Bl 38 opnåede'produkt i 20 ml af en phosphatpufferopløsning (pH 7,1) blev justeret til en pH-værdi på 8,5 ved tilsætning af en IN vandig opløsning af natriumhydroxid under isafkøling.

170 mg ethylacetimidathydrochlorid blev sat til denne opløs-5 ning, som igen blev indstillet til en pH-værdi på 8,5 ved tilsætning af IN vandig opløsning af natriumhydroxid. Blandingen blev omrørt i 10 minutter under afkøling, hvorefter dens pH-værdi blev indstillet på 7,0 ved tilsætning af IN saltsyre. Reaktionsblandingen blev ledt gennem en kolonne, 10 som indeholder Diaion CHP-20P og elueret med 5% volumen/vo- lumen acetone i vand. De ønskede fraktioner blev frysetørret til opnåelse af 30 g af titelforbindelsen. Forbindelsens kernemagnetiske resonans- og infrarøde spektre stemte udmærket overens med de tilsvarende værdier for produktet ifølge 15 eksempel 2(b).

Eksempel 4 4(a) p-nitrobenzyl-(5R,6S)—6—[1(R)-hydroxyethyl]-2-[(4S)~ 20 2-hydroxymethyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-4- ylthio]-2-carbapenem-3-carboxylat.

Den i eksempel 1(a) beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, men under anvendelse af 171 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1(R)-25 hydroxyethyl]-2-oxocarbapenam-3-carboxylat i 3 ml acetonitril, 0,102 ml diisopropylethylamin, 0,120 ml diphenylphosphoryl-chlorid, 0,102 ml diisopropylamin og 320 mg (4S)-l-(p-nitro-benzyloxycarbonyl)-2-hydroxylmethyl-4-mercaptopyrrolidin i 3 ml acetonitril til opnåelse af 282 mg af titelforbindelsen. 30

Kernemagnetisk resonansspektrum (60 MHz, CDCl^ + DCONiCD^^] δ ppm: 1,36 (3H, doublet, J=6,0 Hz) 35 1,8-4,4 (15H, multiplet) 5,18 (2H, singlet) 5,21, 5,42 (2H, AB-kvartet, J=14,0 Hz) DK 169384 B1 39 7,53, 7,60, 8,12 (8H, 2AB, J=9,0 Hz).

Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) 3500, 3400, 1772, 1695.

5 4(b) (5R,6S)-6- [1 (R)-hydroxyethyl ] —2— [ (4S)-2-hydorxymethyl- pyrrolidin-4-ylthio]-2-carbapenem-3-carboxylsyre.

Den i eksempel Kb) beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, 10 men under anvendelse af 265 mg af det som beskrevet i eksempel 4(a) opnåede produkt i 15 ml tetrahydrofuran, 15 ml vand og 180 mg 101 vægt/vægt palladium/carbon til opnåelse af 53 mg af titelforbindelsen.

15 Kernemagnetisk resonansspektrum (90 Mhz, D2O) δ ppm: 1,40-1,83 (IH, multiplet) 1,70 (3H, doublet, J=6,6 Hz) 2,23-2,66 (IH, multiplet) 3,03 (2H, doublet, J=9,0 Hz) 20 3,13-4,23 (9H, multiplet).

Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) '«?inaxcin 3370, 1760, 1585.

25 Ultraviolet absorptionsspektrum (H90) λ nm (ε):

& UldX

297 (9050).

4(c) p-nitrobenzyl-(5R,6S)-[l(R)-hydroxyethyl]-2-[(4S)-2-acetoxymethy1-1-(p-nitrobenzyloxycarbony)-pyrrolidin-4-ylthio]-30 2-carbapenem-3-carboxylat.

Den i eksempel 1(a) beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, men under anvendelse af 696 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-oxocarbapenam-3-carboxylat i 15 ml acetoni-35 tril, 0,418 ml diisopropylethylamin, 0,489 ml diphenylphos- phorylchlorid, 0,418 ml diisopropylamin og 780 mg (4S)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-acetoxymethyl-4-mercaptopyrrolidin DK 169384 B1 40 i 15 ml acetonitril til opnåelse af 1,2 g af titelforbindelsen.

Kernemagnetisk resonansspektrum (60 MHz, CDC1,) δ ppm: 5 13 1,34 (3H, doublet, J=6,0 Hz) 2,03 (3H, singlet) 1,7-2,8 (2H, multiplet) 3,18 (2H, doublet, J=8,0 Hz) 10 3,35-4,40 (8H, multiplet) 5,16 (2H, singlet) 5,18, 5,40 (2H, AB-kvartet, J=14,0 Hz) 7,47, 7,53, 8,12 (8H, 2AB, J=9,0 Hz).

15

Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) ^ max0111 : 3420, 1770, 1735, 1710.

4(d) p-nitrobenzyl-(5R,6S)-[l(R)-hydroxyethyl]-2-[(4S)-2-acetoxymethylr-Kp-nitrobenzyloxycarbonyl )-pyrrolidin-4-ylthio]- 2-carbapenem-3-carboxylat.

5 g af det som beskrevet i eksempel 4(a) opnåede produkt, 10 ml eddikesyreanhydrid og 0,5 ml pyridin blev blandet ved stuetemperatur i 3 timer. Vand blev sat til reaktionsbian-2 5 dingen, som derpå blev ekstraheret med ethylacetat, vasket med vand og tørret. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning under reduceret tryk til opnåelse af en rest, som derpå blev renset ved silicagelsøjlekromatografi til opnåelse af 2,5 g af titelforbindelsen.

30

De kernemagnetiske resonans- og infrarøde spektre stemte udmærket overens med de tilsvarende spektre for produktet, der blev opnået som beskrevet i eksempel 4(c).

35 4(e) (5R,6S)-[1(R)-hydroxyethyl]-2-[(4S)-2-acetoxymethyl- pyrrolidin-4-ylthio3-2-carbapenem-3-carboxylsyre.

Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1(b), blev gentaget, DK 169384 Bl 41 men undér anvendelse af hele den i eksempel 4(c) opnåede produktmængde i 60 ml tetrahydrofuran, 40 ml vand og 1,8 g 10% vægt/vægt palladium/carbon til opnåelse af 150 mg af titelforbindelsen.

5

Kernemagnetisk resonansspektrum (90 mHz, D2O) δ ppm: 1,09 (3H, doublet, J=6,6 Hz) 1,4-2,1 (IH, multiplet) 10 2,00 (3H, singlet) 2,2-2,8 (IH, multiplet) 3,00 (2H, doublet, J=9,0 Hz) 3,1-4,6 (9H, multiplet).

15 Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) v cm ^: max 3420, 1770, 1745, 1590.

Ultraviolet absorptionsspektrum (H~0) λ nm (ε): z max 297 (9027).

20 4(f) (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-[(4S)-2-acetoxymetyl- l-acetimidoylpyrrolidin-4ylthio3-2-carbapenem-3-carboxylsyre (forbindelse nr. 48).

25 Den i eksempel 3(c) beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, men under anvendelse af 100 mg af det som beskrevet i eksempel 4(e) opnåede produkt og 169 mg ethylacetimidathydrochlo-rid til opnåelse af 27 mg af titelforbindelsen.

30 Kernemagnetisk resonansspektrum (90 MHz, D2O) δ ppm: 1,07 (3H, doublet, J=6,6 Hz) 1,97 (3H, singlet) 1,85, 2,03 (sammen 3H, hver singlet) 35 1,73-1,83 (4H, multiplet) 3,03 (2H, doublet, J=9,0 Hz) 3,13-4,43 (7H, multiplet).

DK 169384 B1 42

Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) < maxCIn 3380, 1770, 1745, 1670, 1590.

Ultraviolet absorptionssoektrum (H~0) λ ran (ε): * 2 max 5 299 (5612).

Eksempel 5 5(a) p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)-10 2-N-methylcarbamoyl-l-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)- pyrrolidin-4-y1thio]-2-carbapenem-3-carboxylat.

Den i eksempel 1(a) beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, men under anvendelse af 522 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l(R)-15 hydroxyethyl]-2-oxocarbapenam-3-carboxylat i 20 ml acetoni- tril, 0,313 ml diisopropylethylamin, 0,367 ml diphenylphos- phorylchlorid, 0,365 ml diisopropylamin og 798 mg (2S,4S)-l-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)-2-N-methylcarba-moyl-4-mercaptopyrrolidin i 40 ml acetonitril til opnåelse 20 af 195 mg af titelforbindelsen.

Kernemagnetisk resonansspektrum [60 MHz, (CD^^SO] δ ppm: 1,30 (3H, doublet, J=6 Hz) 25 1,5-2,5 (2H, multiplet) 2,05, 2,25 (sammen 3H, hver singlet) 2,56 (3H, doublet, J=4,0 Hz) 3,0-4,7 (10H, multiplet) 5,13 (2H, singlet) 30 5,26, 5,41 (2H, AB-kvartet, J=14,0 Hz) 7,58, 7,68, 8,17 (2H, 2AB-kvartet, J=9,0 Hz).

Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) 'i cm ^:

IUclX

3300, 1775, 1660.

35 DK 169384 B1 43 5(b) (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)-2-N-methyl- carbamoyl-l-acetimidoylpyrrolidin-4-ylthio3-2-carbapenem-3-carboxylsyre (forbindelse nr. 13).

5 Den i eksempel 1(b) beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, men under anvendelse af 500 mg af det som beskrevet i eksempel 5(a) opnåede produkt i 25 ml tetrahydrofuran, 25 ml vand og 1 g 10% vægt/vægt palladium/carbon, og idet det vandige lags volumen før gennemførelse af søjlekromatografien blev 10 indstillet til ca. 40 ml til opnåelse af 186 mg af titelforbindelsen.

Kernemagnetisk resonansspektrum (270 Mhz, D2O) δ ppm: 15 1,08 (3H, doublet, J=6,2 Hz) 2,0-2,2 (IH, multiplet) 2,03, 2,18 (sammen 3H, hver singlet) 2,58, 2,59 (sammen 3H, hver singlet) 2,66-2,78 (IH, multiplet) 20 2,99 (2H, doublet, J=9,l Hz) 3,22 (IH, doublet af doubletter, J=2,5 og 5,9 Hz) 3,37-3,62 (IH, multiplet) 3,79-4,10 (4H, multiplet) 4,43-4,63 (IH, multiplet).

25

Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) maxcni 3250, 1765, 1670, 1615, 1585.

Eksempel 6 30 6(a) p-nitrobenzyl-(5R,6S)—6—[1(R)-hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)~ 2-N,N-dimethylcarbamoyl-l-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacet-imidoyl)pyrrolidin-4-ylthio]-2-carbapenem-3-carboxylat.

35 Den i eksempel 1(a) beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, men under anvendelse af 522 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-oxocarbapenam-3-carboxylate i 20 ml acetoni- DK 169384 B1 44 tril, 313 ml diisopropylethylamin, 0,367 ml diphenhylphos-phorylchlorid, 365 ml diisopropylamin og 799 mg (2s,4S)-l-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)-2-N,N-dimethylcarbamoyl- 4-mercaptopyrrolidin i 3 ml acetonitril, og idet reaktions-5 produktet blev underkastet søjlekromatografi, til opnåelse af 967 mg af titelforbindelsen.

Kernemagnetisk resonansspektrum (60 MHz, CD^COCD^ δ ppm: 10 1,28 (3H, doublet, J=6,0 Hz) 1.5- 2,5 (2H, multiplet) 2,04, 2,26 (sammen 3H, hver singlet) 2.5- 4,5 (9H, multiplet) 2,85 (3H, singlet) 15 3,04 (3H, singlet) 4,97 (IH, triplet), J=8,0 Hz) 5,15 (2H, singlet) 5,28, 5,47 (2H, AB-kvartet, J=14,0 Hz) 7,72, 7,68, 8,17 (8H, 2AB-kvartet, J=9,0 Hz).

20

Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) imaxcm 3400, 1775, 1655.

6(b) (5R,6S)-[l(R)-hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)-2-N,N-dimethyl- 25 carbamoyl-l-acetimidoylpyrrolidin-4-ylthio]-2-carbapenem-3- carboxylsyre (forbindelse nr. 16).

Den i eksempel 1(b) beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, men under anvendelse af 800 mg af det som beskrevet i eksem-30 pel 6(a) opnåede produkt i 40 ml tetrahydrofuran, 40 ml vand og 1,6 10% vaegt/vsegt palladium/carbon, og idet det vandige lags volumen blev indstillet på ca. 60 ml, til opnåelse af 180 mg af titelforbindelsen.

35 Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, D2O) δ ppm: 1,08 (3H, doublet, J=6,6 Hz) DK 169384 B1 45 1.7- 2,1'(IH, multiplet) 1,93, 2,18 (sammen 3H, hver singlet) 2.7- 3,1 (IH, multiplet) 2,77, 2,79 (sammen 3H, hver singlet) 5 2,89, 2,93 (sammen 3H, hver singlet) 3,01 (2H, doubletlignende, J=9,5 Hz) 3,22 (IH, doublet af doubletter, J=2,5 og 5,9 Hz) 3,32-3,53 (IH, multiplet) 3,72-4,16 (4H, multiplet) 10 4,78-5,07 (IH, multiplet).

Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) -vmaxcm 3400, 1765, 1640, 1585.

15 Eksempel 7 7(a) (3S,4R)-4-j[(2S,4S)-2-carbamoyl-2-[N-(p-nitrobenzyloxy- carbonyl)acetimidoyl]pyrrolidin-4-ylthio]-carbonylmethyl$- 3-[1(R)-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-ethyl]-!-[!-(p-nitro-20 benzyloxycarbonyl)-l-triisopropoxyphosphoranylidenmethylj- 2-azetidinon.

454 mg (0,5 mmol) (3S,4R)-4-([(2S,4S)-2-carbamoyl-l-[N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)acetimidoyl]pyrrolidin-4-ylthio]car-25 bonylmethylj —3—[1(R)-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl]-l- (p-nitrobenzyloxyoxalyl)-2-azetdinon og 520 mg (2,5 mmol) triisopropylphosphit blev opløst i 10 ml toluen. Opløsningen blev opvarmet i en strøm af nitrongas ved 90°C i 2 timer. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under reduceret 30 tryk. Resten blev underkastet kromatografi under anvendelse af en Lobarkolonne, idet der blev elueret med en 30:10:1 vo-lumen/volumen/volumen blanding af acetylacetat, chloroform og methanol til opnåelse af 330 mg (60% udbytte) af titelproduktet, som et olieagtigt stof.

35 DK 169384 B1 46 7(b) p-nitrobenzyl-(5R,6S)-2-((2S,4S)-2-carbamoyl-l-[1—(p— nitrobenzyloxycarbonyl )acetimidoyl ]pyrrolidin-4-ylthio]r-6- [1(R)-(ρ-nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl3-carbapen-2-em-3- carboxylat.

5

En blanding af 300 mg (3s,4R)-4-f[(2S,4S)-2-carbamoyl-l-[N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)acetimidoy1]pyrrolidin-4-ylthio]-carbonylmethyl}-3-[1(R)-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl]-l-[l-(p-nitronzyloxycarbonyl)-1-triisopropoxyphosphoranyli- 10 denmethyl]-2-azetidinon [fremstillet som beskrevet i eksempel 7(a)] og 10 mg hydroquinon i 30 ml toluen blev opvarmet til 110°C under en strøm af nitrogengas i 24 timer. Toluenet blev derpå afdestilleret under reduceret tryk, og resten blev underkastet væskekromatografi under anvendelse af en Lobar-15 kolonne A, idet der blev elueret med en 10:30:1 volumen/volumen/ volumen blanding af chloroform, ethylacetat og methanol, til opnåelse af 120 mg af titelproduktet.

7(c) (5R,6S)-2-[(2S,4S)-2-carbomyl-l-acetimidoylpyrrolidin- 20 4-ylthio]-6-[1(R)-hydroxyethyl]carbapen-2-em-3-carboxylsyre (forbindelse nr. 2).

500 mg p-nitrobenzyl-( 5R, 6S )-2-(( 2S, 4S)-2-carbamoyl-l-[N-(p- nitrobenzyloxycarbonyl)acetimidoyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6- 2 5 [1(R) — (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl]carbapen-2-em-3-car-boxylat [fremstillet som beskrevet i eksempel 7(b)] blev opløst i en blanding af 25 ml tetrahydrofuran og 25 ml af en 0,1M phosphatpufferopløsning (pH 7,1). Til denne opløsning blev sat 1,4 g af en 10% vægt/vægt palladium/carbon-kataly- 3 0 sator og blandingen blev omrørt under en strøm af hydrogengas ved atmosfærisk tryk i 70 minutter. Efter afslutningen af dette tidsrum blev katalysatoren filtreret fra, og 15 ml af den ovennævnte pufferopløsning blev sat til filtratet. Blandingen blev vasket med ethylacetat. Det vandige lag blev 3 5 skilt fra og koncentreret til ca. halvdelen af dets oprindelige volumen ved inddampning ved stuetemperatur under reduceret tryk. Koncentratet blev underkastet søjlekromatografi DK 169384 B1 47 gennem 20 ml Diaion CHP-20P harpiks. Fraktionerne, der blev elueret med vand, blev opsamlet og frysetørret til opnåelse af 120 mg af titelproduktet som et hvidt pulver.

5 Produktets kernemagnetiske resonans- og infrarøde spektre stemte udmærket overens med de tilsvarende værdier for produktet fra eksempel 1(b).

Eksempel 8 10 8(a) p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1(R)-trimethylsilyloxyethyl]- 2->(2S,4S)-2-carbamoy1-1-[N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)acet-imidoyl ] pyrrol idin-4-ylthioj· -2-carbapenem-2-carboxylat, 15 454 mg (0,5 mmol) (3S,4R)-3-[l(R)-(trimethylsilyloxy)ethyl]- 4-[{(2S,4S)-2-carbamoy1-1-[N-(p-bitrobenzyloxycarbonyl)acet-imidoyl]pyrrolidin-4-ylthioj -carbonylmethyl]-l-(p-nitroben-zyloxyoxalyl)-2-azetidionen, 10 mg hydroquinon og 1 ml tri-ethylphosphit blev opløst i 80 ml xylen. Opløsningen blev 20 opvarmet under en strøm af nitrogengas ved 110°C i 24 timer.

Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under reduceret tryk. Resten blev underkastet kromatografi under anvendelse af en Lobar-kolonne, idet der blev elueret med 2:1 volumen/ volumen blanding af ethylacetat og benzen,til opnåelse af 25 200 mg af titelforbindelsen som et olieagtigt stof.

8(b) (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]2-[(2s,4S)-2-carbamoyl- l-acetimidoylpyrrolidin-4ylthio]carbapen-2-em-3-carboxylsy- re (forbindelse nr. 2).

30

Til en opløsning af 200 mg af det som beskrevet i eksempel 8(a) fremstillede produkt i 200 ml acetonitril blev der sat en opløsning af 40 mg kaliumchlorid i 1 ml vand og 0,1 ml eddikesyre. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 35 time, hvorefter den blev ekstraheret med ethylacetat. Eks trakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under redu- DK 169384 Bl 48 ceret tryk til opnåelse af en olierest, som derpå blev opløst i en blanding af 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml af 0,1M phos-phatpufferopløsning. Opløsningen blev derpå behandlet på samme måde som i eksempel 7(c) til opnåelse af 60 mg af ti-5 telforbindelsen, hvis fysiske egenskaber stemte fint overens med de fysiske egenskaber for produktets fra eksempel 1(b).

10 15 20 25 30 35

Claims (25)

1. Forbindelser, kendetegnet ved formlen I: 5 R1 2 Λ / oh Χ'ή—c

10 Jk —1 n_r3 m ¥ ]-f (f N TOOH 15 hvori : 1 4 5 R betegner en carboxygruppe, en gruppe med formlen -CONR R , hvori: 4 R betegner et hydrogenatom eller en C-,-C. alkylgruppe, 20 14 og 5 R betegner et hydrogenatom, en C^-C^ alkylgruppe, en 0-2 eller alkenylgruppe, en C2 eller alkynyl- gruppe, en 0.,-C^ cycloalkylgruppe, en phenylgruppe, 25 3 ό en hydroxygruppe, en C-^-C^ alkoxygruppe, en cyanogrup- pe eller en susbtitueret C-^-C^ alkylgruppe med mindst én phenyl-, carbamoyl-, cyano- eller carboxysubsti-4 5 tuent, eller R og R sammen danner en C-2~C5 alkylen- gruppe eller en alkylenoxylalkylengruppe, hvori hver 30 alkylendel er C^-C^, en cyanogruppe eller hydroxymethylgruppe, 2 R betegner et hydrogenatom, en C.-C. alkylgruppe, en alkoxy-35 ·*· ^ alkylgruppe, hvori alkoxy- og alkyldelene begge er C-^-C^, en cyanoalkylgruppe, hvori alkyldelen er C^-C^, en C-^-C^ alkylgruppe med mindst én halogensubstituent eller en en alkyl- DK 169384 B1 thioalkylgruppe, hvori begge alkyldelene er C^-C^ alkylgruppe r , og 3 R betegner et hydrogenatom eller en C^-C4 alkylgruppe, 5 og farmaceutisk acceptable salte og estere deraf.

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 R* betegner en gruppe med formlen -CCNR4R1, hvori: 4 R betegner et hydrogenatom eller en C^-C^ alkylgruppe, og

15 R^ betegner et hydrogenatom, en C-^-C^ alkylgruppe, en C2 eller alkenylgruppe, en C2 eller alkynyl-gruppe, en C^-Cg cycloalkylgruppe, en phenylgruppe eller en substitueret C-^-C^ alkylgruppe med mindst én phenyl-, carbamoyl-, cyano- eller carboxysubsti- 20 4 5 tuent, eller R og R sammen danner en ^2^5 alkylen" gruppe eller en alkylenoxyalkylengruppe, hvori hver alkylendel er

3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, 25 at R^ betegner en 0,-0^ alkoxycarbonylgruppe eller en gruppe ^4 5 5 med formlen -C0NR R , hvori R betegner en C^-C^ alkylgruppe med mindst én C2~C5 alkoxycarbonylsubstituent. 30

4. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at esteren af carboxygruppen ved carbapenem-3-stillingen er alkyl-, halogenalkyl-, alkoxymethyl-, acyloxymethyl-, alkoxy- carbonyloxyethyl-, aralkyl-, benzhydryl-, (5-methyl-2-oxo-l,3-35 dioxolen-4-yl)methyl- eller phthalidylesteren. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^· betegner en gruppe med formlen -C0NR4R^, hvori R4 be- DK 169384 B1 tegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, og betegner et hydrogenatom, en methylgruppe, en hydroxygruppe eller en methoxygruppe.

6. Forbindelser ifølge krav 5, kendetegnet ved, 4 at R betegner et hydrogenatom.

7. Forbindelser ifølge krav 6, kendetegnet ved, 5 at R betegner et hydrogenatom. 10

8. Forbindelser ifølge ethvert af de foregående krav, k e n- 2 detegnet ved, at R betegner et hydrogenatom, en methylgruppe, en ethylgruppe, en methoxymethylgruppe, en methyl-thiomethylgruppe, en cyanomethylgruppe eller en halogenmethyl-15 gruppe.

9. Forbindelser ifølge ethvert af de foregående krav, k e n- 3 detegnet ved, at R betegner et hydrogenatom.

10. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ betegner en alkoxycarbonylgruppe, hvori alkoxydelen 4 5 4 er eller en gruppe med formlen -CONR R , hvori R be tegner et hydrogenatom eller en methylgruppe,; og R5 betegner et hydrogenatom, en methylgruppe, en hydroxygruppe eller en methoxygruppe, 2 R betegner et hydrogenatom, en methylgruppe, en ethylgruppe, en methoxymethylgruppe, methylthiomethylgruppe, en cyanomethylgruppe eller en halogenmethylgruppe/og 30 3 R betegner et hydrogenatom.

11. Forbindelser ifølge krav 10, kendetegnet ved, at R^ betegner en gruppe med formlen -CONR^R^, hvori R4 be- 3 5 5 tegner et hydrogenatom, og R betegner et hydrogenatom, en methylgruppe, en hydroxygruppe eller en methoxygruppe. DK 169384 B1

12. Forbindelser ifølge krav 11, kendetegnet ved, at betegner et hydrogenatom. 13. (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(2-carbamoyl-1-acetimidoyl- 5 pyrrolidin-4-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-[2-carbamoy1-1-(a-methoxyacet-imidoyl)pyrrolidin-4-ylthio]-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 10 (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(2-N-methylcarbamoyl-l-acet- imidoylpyrrolidin-4-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(2-N ,N-dimethylcarbamoy1-1- acetimidoylpyrrolidin-4-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 15 (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(2-N-methoxycarbamoyl-l-acet-imidoylpyrrolidin-4-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(2-N-hydroxycarbamoyl-l-acet- 2 0 xmidcylpyrrolidxn-4-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(2-methoxycarbonyl-l-acetimi-doylpyrrolidin-4-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, o ς (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(2-hydroxymethy1-1-acetimi-doylpyrrolidin-4-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(2-acetoxymethyl-l-acetimi- doylpyrrolidin-4-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre og 30 (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(2-carbamoyloxymethyl-l-acet-imidoylpyrrolidin-4“ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre samt farmaceutisk acceptable salte og estere af disse syrer. 35

14. Farmaceutisk middel til behandling af bakterieinfektioner omfattende en antibiotisk forbindelse i blanding med et far- DK 169384 B1 maceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel, kendetegnet ved, at den antibiotiske forbindelse er mindst én forbindelse, som er defineret i et af de foregående krav. 5

15. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-13, kendetegnet ved, at den omfatter: (a) omsætning af en forbindelse med formlen (III): R11 1 8 ^CH\ /-V/OR8 » ¥ I-[ I (III] J-N-k .

0 COOR' 20 7 8 (hvori R betegner en carboxybeskyttende gruppe, R betegner en alkansulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en dialkyl-phosphorylgruppe eller en diarylphosphorylgruppe, og R^ be-25 tegner en hydroxygruppe eller en beskyttet hydroxygruppe) eller en ringåbnet azetidinonanalog dermed med en forbindelse med formlen (IV):

30 HS\ I (iv) S6 35

1 I [hvori R betegner en hvilken som helst af grupperne, der er repræsenteret ved R^ eller en hvilken som helst af grupper- DK 169384 B1 ner, der er repræsenteret ved , hvori enhver reaktiv grup- g pe eller ethvert reaktivt atom er beskyttet , og R betegner 2 3 et hydrogenatom eller en gruppe med formlen -C(R )=NR , hvori 2 3 R og R har de i krav 1 definerede betydninger] til dannelse c af en forbindelse med formlen (V): -.j R1 r11 -R6

10 Jh\ ^' (VI w i—i γ N ^ CO OR7 I1, b 7 11 (hvori R , R , R og R har de ovenfor definerede betyd-15 ninger) eller en ringåbnet azetidinonanalog dermed, g (b) hvor R betegner et hydrogenatom, omsætning af forbindelsen med formlen (V) med en forbindelse med formlen (VI):

20 R90-C(R2)=NR3 (VI) 2 3 9 (hvori R og R har de ovenfor definerede betydninger, og R betegner et hydrogenatom eller en C^-C^ alkylgruppe) eller med et reaktivt derivat deraf til dannelse af en forbindelse med formlen (Va): 60 R*1 2 i fr R11 —ccf - JL s n-r3 V N XOQR7 (Va| 1*2 3 7 11 (hvori R , R , R , R og R har de ovenfor definerede betydninger) eller en ringåbnet azetidinonanalog dermed, 35 DK 169384 B1 (c) om nødvendigt på et hvilket som helst passende trin fjernelse af beskyttelsesgrupper og udsættelse af en eventuel ringåbnet azetidinonanalog for en ringlukkende Wittig-reak-tion , og 5 (d) eventuelt saltdannelse og/eller forestring af forbindelsen.

16. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge 10 ethvert af kravene 1-13, kendetegnet ved, at den omfatter: (a') omsætning af en forbidnelse med formlen (VII):

15 I I?1 2 3 4 5 r" Λρ6 ¥ 1 li

0 I 0 (VII) COQR7 8 25 1 6 7 11 2 (hvori R , R , R og R1 har de i krav 15 definerede betyd 3 ninger) med en phosphorforbindelse med formlen: 4 30 5 P(R10)3 6 (hvori R"*"^ betegner en alkoxygruppe, en araloxygruppe, en 7 dialkylaminogruppe eller en diarylaminogruppe) til dannelse 8 35 af en forbindelse med formlen (VIII): DK 169384 B1 tf' Rll /^N—ft6 _/CH2^c/S ¥ Γ II ______ ^ O (Γ ^C= P(R10l3 (VIIII 10 COOR7 (hvori R1', R6, R7, R10 og R11 har de ovenfor definerede betydninger) , 15 (b*) opvarmning af forbindelsen med formlen (VIII) til dannelse af en forbindelse med formlen (V): R1'

20 I oli /"NI— R6 ! ,_Xj HjC I ,V| 25 ____ il , / xC00R7 30 (hvori R^ , R^, R7 og R^ har de ovenfor definerede betyd ninger), og om nødvendigt, trin (c) og/eller (d) som defineret i krav 15.

17. Fremgangsmåde ifølge krav 16, kendetegnet ved, at trin (a1) og (b1) gennemføres i et enkelt trin ved at gennemføre reaktionen mellem forbindelsen med formlen (VII) 35 DK 169384 Bl og phosphorforbindelsen ved en temperatur fra 80°C til 150°C. 5 10 15 20 25 30 35