FI120347B - Uusi menetelmä di-isopinokamfeyyliklooriboraanin valmistamiseksi ja menetelmä prokiraalisen ketonin pelkistämiseksi - Google Patents
Uusi menetelmä di-isopinokamfeyyliklooriboraanin valmistamiseksi ja menetelmä prokiraalisen ketonin pelkistämiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI120347B FI120347B FI970564A FI970564A FI120347B FI 120347 B FI120347 B FI 120347B FI 970564 A FI970564 A FI 970564A FI 970564 A FI970564 A FI 970564A FI 120347 B FI120347 B FI 120347B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pinene
- process according
- optical purity
- preparation
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N 1S,5S-(-)-alpha-Pinene Natural products CC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N 0.000 claims abstract description 35
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N α-pinene Chemical compound CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N alpha-pinene Natural products CC1=CCC23C1CC2C3(C)C MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical group COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GRWFGVWFFZKLTI-RKDXNWHRSA-N (+)-α-pinene Chemical group CC1=CC[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-RKDXNWHRSA-N 0.000 claims description 5
- -1 7-chloro-2-quinolinyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane of uncertain configuration Natural products CC1CCC2C(C)(C)C1C2 XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- UOALEFQKAOQICC-UHFFFAOYSA-N chloroborane Chemical compound ClB UOALEFQKAOQICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006720 (-)-alpha-pinene Natural products 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-KZVJFYERSA-N (1r,3s,4s,5s)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptan-3-ol Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](C)[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 REPVLJRCJUVQFA-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- JQYYUWHWGCJWTN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyoxolane Chemical compound CCOC1CCCO1 JQYYUWHWGCJWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INCCMBMMWVKEGJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1CCOCO1 INCCMBMMWVKEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015844 BCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N Diisoamyl ether Chemical class CC(C)CCOCCC(C)C AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N Pseudopinene Natural products C1C2C(C)(C)C1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- DNXFCUINRMVXSF-UHFFFAOYSA-N chloroboron;methylsulfanylmethane Chemical compound Cl[B].CSC DNXFCUINRMVXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004567 concrete Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Lock And Its Accessories (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Uusi menetelmä d±-isop±nokamfeyyl±]clooriboraan.in valmistamiseksi ja menetelmä prokiraalisen ketonin pelkistämiseksi
Keksinnön tausta 5 Keksintö koskee di-isopinokamfeyyliklooriboraanin valmistamista. Keksintö koskee myös raa’an di-isopinokamfe-yyliklooriboraanituotteen käyttöä prokiraalisten betonien pelkistämisessä.
Di-isopinokamfeyyliklooriboraani on hyvin tunnettu 10 pelkistin, ja useita menetelmiä sen valmistamiseksi on raportoitu. Eräässä aikaisessa viitteessä (Brown, H. C. ja Jadhav. P. K., J. Am, Chem. Soc, . 1983, 105, 2092 - 2093) di-isopinokamfeyyliklooriboraani valmistettiin saattamalla monoklooriboraanieteraatti reagoimaan α-pineenin kanssa di-15 etyylieetterissä. Monoklooriboraanieteraatti valmistettiin taas litiumboorihydridistä ja booritrikloridista (Brown, H.
C. ja Ravindran, N., J. Am. Chem. Soc,. 1972, 94, 2112 - 2113). US-patentti 5 043 479 raportoi, että edellä mainittu menetelmä tuotti tuoteseoksen, joka oli sopimaton ketonien 20 asymmetriseen pelkistämiseen korkealla enantiomeerisellä yli määrällä .
US-patentti 5 043 479 raportoi edelleen uuden menetelmän di-isopinokamfeyyliklooriboraanin valmistamiseksi. Tässä menetelmässä välituote di-isopinokamfeyyliboraani on en-25 sin valmistettava ja eristettävä kiteyttämällä. Tämä välituote on hyvin herkkä sekä hapelle että vedelle, mikä monimutkaistaa sen eristämistä. Di-isopinokamfeyyliklooriboraanin enantiomeerinen puhtaus lisättiin arvoon > 99 % kiteytyksen jälkeen, lähtien α-pineenistä, jonka optinen puhtaus 30 oli noin 90 %. Tätä di-isopinokamfeyyliklooriboraanin enan-tiomeerisen puhtauden nostamista kiteytyksen avulla pidettiin kriittisenä maksimaalisen enantioselektiivisyyden saavuttamiseksi pelkistettäessä ketoneja alkoholeiksi. Katso Brown, H. C. et ai., J. Org. Chem., 1987, 52, 5406 ja siinä 35 olevia viitteitä; Brown, H. C. et ai., J. Org. Chem., 1986, 51, 3394; Srebnik, M. et ai., J. Org. Chem., 1988, 53, 2 2916; ja Brown, H. C. et ai., J. Am. Chem. Soc, . 1988, 1539.
US-patentissa 5 292 946 raportoitiin, että in situ valmistettu di-isopinokamfeyyliklooriboraani, ilman joko lop-5 putuotteen tai välituotteen di-isopinokamfeyyliboraanin eristämistä tai erillistä puhdistamista, käyttäytyy samalla tavalla kuin eristetty reagenssi. US-patenttien 5 043 479 ja 5 292 946 mukaiset menetelmät vaativat molemmat syövyttävän reagenssin kloorivedyn käyttöä, ja ne ovat siten vähemmän 10 soveliaita teolliseen sovellutukseen.
Vielä toisessa menetelmässä (King, A. O. et ai., J, Org. Chem., 1993, 58, 3731 - 3735) di-isopinokamfeyylikloo-riboraani valmistettiin monoklooriboraani-dimetyylisulfidi-kompleksista ja α-pineenistä. Tämän menetelmän boorilähde 15 sisältää haisevan yhdisteen, dimetyylisulfidin, joka tekee siitä epämieluisan reagenssin käytettäväksi suurina määrinä.
Edellä raportoidut menetelmät edellyttävät kaikki joko boraanin tai monoklooriboraanin käyttöä, jotka molemmat ovat kalliita reagensseja ja molemmat hyvin herkkiä ha-20 pelle ja kosteudelle. Sen tähden tarvitaan taloudellinen, sovelias ja tehokas menetelmä di-isopinokamfeyyliklooribo-raanituotteen valmistamiseksi, joka on sovelias prokiraa-listen ketonien pelkistämiseksi hydroksiyhdisteiden saamiseksi korkealla optisella puhtaudella.
2 5 Keksinnön yhteenveto
Esillä oleva keksintö koskee di-isopinokamfeyyli-klooriboraanin in situ valmistamista, ja tämän käyttöä pro-kiraalisten ketonien pelkistämisessä alkoholeiksi, joilla on korkea optinen puhtaus.
30 Keksinnön seikkaperäinen kuvaus
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää di-isopino-kamfeyyliklooriboraanin valmistamiseksi, joka käsittää nat-riumboorihydridin ja α-pineenin saattamisen kosketukseen boo-ritrikloridin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, 35 jolloin saadaan koostumus, joka sisältää di-isopinokamfeyy-liklooriboraania.
3
Edullisessa suoritusmuodossa α-pineeni on (1R)—(+)— α-pineeni, ja di-isopinokamfeyyliklooriboraanilla on kaava I: l«ir 5 Tässä käytettynä "di-isopinokamfeyyliklooriboraania sisältävä koostumus" on tarkoitettu viittaamaan siihen, että mainittu reaktiotuote di-isopinokamfeyyliklooriboraani ei ole millään tavalla tai missään määrin erotettu aineista kuten liuottimesta, reagoimattomista reagensseista, tai mah-10 dollisesti sivureaktiotuotteista, jotka voivat olla läsnä reaktioastiassa. Lyhennys "ee" tarkoittaa enantiomeeristä ylimäärää. Termi "korkea optinen puhtaus" tarkoittaa vähintään suhdetta 95:5 enantiomeerisestä parista suosien haluttua enantiomeeriä.
15 Esillä olevassa keksinnössä käytetty α-pineeni voi olla (lR)-(+)- tai (IS)-(-)-α-pineeni, jolla enantiomeeri-nen ylimäärää voi olla niinkin alhainen kuin noin 70 %. Siten myös α-pineeni, jonka optinen puhtaus on noin 70 %, johtaa rutiininomaisesti noin 94-%:isesti puhtaaseen lopul-20 liseen alkoholiin, α-pineeniä, jonka optinen puhtaus on alempi kuin noin 70 %, voidaan myös käyttää, jolloin lopullisen alkoholin optinen puhtaus hiukan kärsii. Edullisessa suoritusmuodossa käytetään (1R)-{+)-α-pineeniä, jonka ee on 70 % tai korkeampi.
25 Esillä olevassa keksinnössä käytetty orgaaninen liuotin voi olla mikä tahansa, joka ei oleellisesti vaikuta haluttuun reaktioon. Edullisia liuottimia ovat polyoksyge-noidut eetterit. Esimerkkejä polyoksygenoidusta eettereistä ovat, näihin rajoittumatta, 1,2-dimetoksietaani, diglyymi, 30 triglyymi ja vastaavat. Edullinen polyoksygenoitu liuotin on 1,2-dimetoksietaani.
4
Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa noin -40 -noin 60 °C, Edullisesti reaktion lämpötila pidetään noin 0 °C:ssa tai alempana lisättäessä booritrikloridia muihin reaktantteihin; sitten lämpötila voidaan nostaa noin 5 40 °C:seen. Reaktio saa jatkua, kunnes se on oleellisesti täydellinen, mikä voi kestää noin 15 minuutista noin kahteen tuntiin; tyypillisesti reaktio on oleellisesti täydellinen noin 30 minuutissa. Reaktion etenemistä voidaan monitoroida alalla tunnetuin menetelmin; esimerkiksi a-pineenin 10 kuluminen voidaan monitoroida HPLC:llä, tai määrittämällä isopinokamfeolin (joka saadaan di-isopinokamfeyyliklooribo-raanin vetyperoksidihapetuksella) ja α-pineenin suhdetta käyttäen kaasukromatografia-analyysiä.
Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä atmosfää-15 rissä, esimerkiksi typen alla.
Natriumboorihydridin moolisuhde booritrikloridiin on edullisesti noin 1:1,1. α-pineenin moolisuhde natrium-boorihydridiin ja booritrikloridiin on vähintään 4:1:1,1.
Di-isopinokamfeyyliklooriboraania sisältävää koos-20 tumusta, joka on valmistettu edellä kuvatulla menetelmällä, voidaan käyttää ilman eri puhdistusta prokiraalisten keto-nien kiraaliseen pelkistämiseen.
Keksinnön toinen näkökohta antaa siten käyttöön menetelmän prokiraalisen ketonin pelkistämiseksi, jolloin 25 saadaan optisesti aktiivinen alkoholi, jolla on korkea optinen puhtaus, mikä käsittää: (a) natriumboorihydridin ja booritrikloridin saat tamisen kosketukseen α-pineenin kanssa, jonka optinen puhtaus on noin 70 % tai korkeampi, inertissä orgaanisessa 30 liuottimessa, jolloin saadaan koostumus, joka sisältää di- isopinokamfeyyliklooriboraania; (b) prokiraalisen ketonin saattamisen reagoimaan vaiheessa (a) saadun koostumuksen kanssa, jolloin saadaan vastaava optisesti aktiivinen alkoholi, jolla on korkea op- 35 tinen puhtaus.
5
Edullisessa suoritusmuodossa mainittu α-pineeni on (1R)-{+)-α-pineeni, mainitulla di-isopinokamfeyyliklooribo-raanilla on kaava I:
’ I IsBCI
jC/Y 1 Ιψί, 5 mainitulla ketonilla on kaava II: ______11 ja mainitulla alkoholilla on kaava III: R\
f X
10 jossa A on -CH=CH-S- tai -CH=CH-CH=CH-; R1 ja R2 tarkoittavat itsenäisesti vetyä tai halogeenia; 15 R3 on C02R6, COR6 tai C{R7)2-0-R8; R6 on vety tai alempi alkyyli; R7 on alempi alkyyli; ja
Rs on vety tai hydroksisuojaryhmä; ja mainittu liuotin on polyoksygenoitu eetteri.
20 Edullisemmassa suoritusmuodossa R1, R2 ja bisykli- nen heterosykli, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat yhdessä 7~kloori-2-kinolinyylin.
6
Esillä olevassa menetelmässä vaihe (a) suoritetaan edellä kuvatun mukaisesti. Vaihe (b) suoritetaan edullisesti eetteriliuottimessa. Tämän selityksen tarkoituksia varten eetteriliuottimia ovat, näihin rajoittumatta, eetterit 5 kuten dietyylieetteri, di-n-butyyli- ja di-isopentyylieet-terit, anisoli, sykliset eetterit kuten tetrahydropyraani, 4-metyyli-l,3-dioksaani, dihydropyraani, tetrahydrofuraani, furaani, 2-metyylitetrahydrofuraani ja 2-etoksitetrahydro-furaani, edullisimmin tetrahydrofuraani.
10 Reaktio voidaan suorittaa -25 - 25 °C:ssa, edulli sesti noin -20 - noin 0 °C:ssa. Reaktio saa jatkua, kunnes se on oleellisesti täydellinen noin 1 - 100 tunnissa; käyttäen edullisen suoritusmuodon mukaista prokiraalista keto-nia ja di-isopinokamfeyyliklooriboraania optisesti aktiivi-15 sen alkoholin konversio on tyypillisesti 90 % noin kolmessa tunnissa noin -20 °C:ssa; ja konversiota voidaan edelleen kiihdyttää antamalla reaktioseoksen lämmetä noin 0 °C:seen. Reaktio suoritetaan edullisesti ympäristön paineessa ja inertissä atmosfäärissä, esimerkiksi typen alla. Käsittelyn 20 jälkeen haluttu optisesti aktiivinen alkoholi voidaan eristää tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi kiteyttämällä, jolloin saadaan haluttu optinen isomeeri, jopa 90 %:n enan-tiomeerisellä ylimäärällä.
Di-isopinokamfeyyliklooriboraani on arvokas rea-25 genssi prokiraalisten ketonien pelkistämiseksi vastaaviksi kiraalisiksi hydroksiyhdisteiksi. Kaavan III mukaiset yhdisteet kuvaavat kiraalisten hydroksiyhdisteiden käyttökelpoisuutta. Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat välituotteita valmistettaessa kaavan IV mukaisia leukotrieeniantagonisteja: 7 co2h λ 0] f R° jossa A on määritelty edellä; Ra ja Rb tarkoittavat, inter alia, vetyä tai halogeenia; ja Rc voi olla C02Rd, CORd tai 5 C(Re)2~0H; Rd voi olla vety tai alempi alkyyli; ja Re voi olla alempi alkyyli; ja ALK tarkoittaa esimerkiksi syklo-propyyli-1,1-(bis)metyleeniä, isopropyyliä ja vastaavaa.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä ast-manvastaisina, allergianvastaisina, tulehduksenvastaisina ja 10 soluja suojäävinä aineina. Näiden leukotrieeniantagonistien valmistamista käyttäen kaavan III mukaisia kiraalisia hyd-roksiyhdisteitä on kuvattu US-patentissa 5 270 324 ja EP-hakemusjulkaisussa 604 114, sekä myös vireillä olevassa US-hakemuksessa sarjanumero 08/174 931. Edellä mainittu US- 15 patentti, EP-hakemus ja vireillä oleva US-hakemus kuvaavat myös kaavan II mukaisten prokiraalisten ketonien prekurso-rien valmistamista.
Seuraavat esimerkit esitetään esillä olevaa keksintöä kuvaavina, eikä niitä ole millään tavalla tarkoitettu 20 rajaamaan keksinnön suojapiiriä, joka määritellään ainoastaan hakemuksen patenttivaatimusten avulla.
Esimerkki 1
Di-isopinokamfeyyliklooriboraanin in situ valmistus
NaBH4:ä (1,89 g, 50,0 mmol) laitettiin 250 ml:n 25 pyörökolviin ja atmosfääri korvattiin typellä. Dimetoksi-etaania (30 ml) ja (+)-a-pineeniä (85 % ee, 31,8 ml, 200 mmol) lisättiin ja seos jäähdytettiin -20 °C:seen. Liuos, jossa oli BCl3:a (55 ml, 1,0 M heptaanissa, 55,0 mmol) lisättiin siten, että reaktioseoksen lämpötila ei ylittänyt 30 0 °C:ta (15 min). Seosta sekoitettiin peräkkäin 0 °C:ssa 15 8 minuuttia, huoneenlämpötilassa tunnin ajan ja 40 °C:ssa tunnin ajan, jolloin saatiin kiraalinen pelkistin di-iso-pinokamfeyyliklooriboraani.
Esimerkki 2 5 Metyyli-2-(3-(3-(2~(7-kloori-2-kinolinyyli)etenyy- li)fenyyli)-3-oksopropyyli)bentsoaatin pelkistys metyyli-2-(3-(3-(2-(7-kloori-2-kinolinyyli)etenyyli)fenyyli)-3-(S)-hydroksipropyyli)bentsoaatiksi
Erilliseen pulloon valmistettiin liete, jossa oli 10 metyyli-2-(3-(3-(2-(7-kloori-2-kinolinyyli)etenyyli)fenyy li) -3-oksopropyyli)bentsoaattia (tämän jälkeen ketoesteri 25,77 g, 97,3 paino-%, 55 mmol) tetrahydrofuraanissa (200 ml) typen alla ja jäähdytettiin -20 °C:seen. Esimerkin 1 mukaisen kiraalisen pelkistimen jäähdytetty liete lisättiin 15 (-20 °C:ssa) ketoesteriin ja seosta kypsytettiin -20 °C:ssa neljä tuntia ja sitten 0 °C:ssa tunnin ajan.
Reaktio lopetettiin bentsaldehydillä (15 ml) ja seos lämmitettiin 40 °C:seen ja kypsytettiin 1,5 tuntia. Kun seos oli jäähdytetty -20 °C:seen, se kaadettiin hitaasti 20 voimakkaasti sekoitettuun K2C03:n vesiliuokseen (30 paino-%, 100 ml). Sekoittamista jatkettiin, kunnes kaikki kiintoaine oli liuennut. Orgaaninen kerros erotettiin, suodatettiin ja konsentroitiin sitten 1/3 osaan alkuperäisestä tilavuudesta (20 - 23 tuuman (51 - 7 6 mm) vakuumi; 4 0 - 50 °C:n haude-25 lämpötila). Heptaania (120 ml), sekä vettä (3 ml) lisättiin kiteytymisen aikaansaamiseksi. Lisää heptaania (120 ml) lisättiin sitten ja seosta kypsytettiin huoneenlämpötilassa neljä tuntia kiteytymisen loppuun saattamiseksi. Suodattamalla ja pesemällä kakku THF/ heptaani-seoksella (1/5, kun-30 nes suodos tuli melkein värittömäksi, 120 ml) ja kuivaamalla vakuumiuunissa 40 °C:ssa saatiin 24,3 g otsikon mukaista (S)-hydroksiesterimonohydraattia keltaisena kiintoaineena (94,7 %:n saanto korjattuna 98 paino-%:n puhtaudella), ee % on > 99,0 %.
Claims (7)
1. Menetelmä di-isopinokamfeyyliklooriboraanin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että natriumboorihyd- 5 ridi ja α-pineeni saatetaan kosketukseen booritrikloridin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, jolloin saadaan koostumus, joka sisältää di-isopinokamfeyyliklooriboraania.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu α-pineeni on {1R)-(+)-a-pi- 10 neeni ja mainitulla di~isopinokamfeyyliklooriboraanilla on kaava I: tor
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu liuotin on polyoksygenoitu 15 eetteri.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu liuotin on 1,2-dimetoksi-etaani,
5. Menetelmä prokiraalisen ketonin pelkistämiseksi 20 optisesti aktiivisen alkoholin saamiseksi, jolla on korkea optinen puhtaus, tunnettu siitä, että (a} natriumboorihydridi ja booritrikloridi saatetaan kosketukseen α-pineenin kanssa, jonka optinen puhtaus on noin 70 % tai korkeampi, inertissä orgaanisessa liuotti-25 messa, jolloin saadaan koostumus, joka sisältää di-isopi-nokamfeyyliklooriboraania; (b) prokiraalinen ketoni saatetaan reagoimaan vaiheessa (a) saadun koostumuksen kanssa, jolloin saadaan vastaava optisesti aktiivinen alkoholi, jolla on korkea opti-30 nen puhtaus.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu α-pineeni on (1R)-(+)-a-pi- neeni, mainitulla di-isopinokamfeyyliklooriboraanilla on kaava I: i^f mainitulla ketonilla on kaava II: R\ /3^^ 11 5 ja mainitulla alkoholilla on kaava III: Υα|ΓΧ_ J?H R3 jossa Ά on -CH-CH-S- tai -CH=CH-CH=CH-;
10 R1 ja R2 tarkoittavat itsenäisesti vetyä tai halogeenia; R3 on C02R6, COR6 tai C(R7)2-0-R8; R6 on vety tai alempi alkyyli; R7 on alempi alkyyli; ja R8 on vety tai hydroksisuojaryhmä; ja 15 mainittu liuotin on polyoksygenoitu eetteri.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1, R2 ja bisyklinen heterosykli, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat yhdessä 7-kloori~2-kinolinyylin.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28907794 | 1994-08-11 | ||
| US08/289,077 US5545758A (en) | 1994-08-11 | 1994-08-11 | Process for the preparation of diisopinocampheylchloroborane |
| US9509921 | 1995-08-07 | ||
| PCT/US1995/009921 WO1996005206A1 (en) | 1994-08-11 | 1995-08-07 | Novel process for the preparation of diisopinocampheylchloroborane |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI970564A FI970564A (fi) | 1997-02-10 |
| FI970564A0 FI970564A0 (fi) | 1997-02-10 |
| FI120347B true FI120347B (fi) | 2009-09-30 |
Family
ID=23109960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI970564A FI120347B (fi) | 1994-08-11 | 1997-02-10 | Uusi menetelmä di-isopinokamfeyyliklooriboraanin valmistamiseksi ja menetelmä prokiraalisen ketonin pelkistämiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5545758A (fi) |
| EP (1) | EP0775146B1 (fi) |
| JP (1) | JPH10504307A (fi) |
| KR (1) | KR100355916B1 (fi) |
| CN (2) | CN1051087C (fi) |
| AT (1) | ATE219087T1 (fi) |
| AU (1) | AU693588B2 (fi) |
| BR (1) | BR9508578A (fi) |
| CA (1) | CA2195776C (fi) |
| CZ (2) | CZ286602B6 (fi) |
| DE (1) | DE69527070T2 (fi) |
| DK (1) | DK0775146T3 (fi) |
| ES (1) | ES2176335T3 (fi) |
| FI (1) | FI120347B (fi) |
| HU (1) | HU215183B (fi) |
| MX (1) | MX9701087A (fi) |
| NZ (1) | NZ291101A (fi) |
| PT (1) | PT775146E (fi) |
| RO (1) | RO115882B1 (fi) |
| RU (1) | RU2150472C1 (fi) |
| SI (1) | SI0775146T1 (fi) |
| UA (1) | UA46741C2 (fi) |
| WO (1) | WO1996005206A1 (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1406854A1 (en) * | 2001-07-17 | 2004-04-14 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Process and intermediates to prepare latanoprost |
| WO2006021974A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Morepen Laboratories Limited | A process for synthesizing diol (viii)-an intermediate of montelukast sodium |
| US20060223999A1 (en) * | 2006-05-10 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Process for preparing montelukast and precursors thereof |
| CN101225089B (zh) * | 2007-01-17 | 2011-06-15 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 制备二异松蒎基氯甲硼烷的方法 |
| ATE547513T1 (de) * | 2007-09-28 | 2012-03-15 | Codexis Inc | Ketoreduktase-polypeptide und verwendungen davon |
| US20100055052A1 (en) * | 2008-08-26 | 2010-03-04 | James Albert Berta | Processing System for Oral Care Compositions |
| CN101525344B (zh) * | 2009-04-09 | 2011-10-05 | 霸州市路德精细化工有限公司 | 异松蒎基硼烷氯化物的制备方法 |
| CN103030658B (zh) * | 2012-06-29 | 2015-08-19 | 山东威智医药工业有限公司 | 二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法 |
| CN103601708B (zh) * | 2013-12-11 | 2015-06-17 | 武汉武药科技有限公司 | 一种前列素药物杂质的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5043479A (en) * | 1986-08-29 | 1991-08-27 | Aldrich Chemical Company, Inc. | Chemically and optically pure diisopinocampheylhaloboranes |
| CA2050820A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | Pamela M. Simpson | In-situ preparation of diisopinocamphenyl chloroborane |
| US5220072A (en) * | 1991-07-15 | 1993-06-15 | Aldrich Chemical Co., Inc. | Process of synthesizing chemically and optically pure B-halodiiso-2-ethylapopinocampheylboranes |
| US5159116A (en) * | 1991-07-15 | 1992-10-27 | Aldrich Chemical Company, Inc. | Chemically and optically pure B-halodiiso-2-ethylapopinocampheylboranes |
| US5270324A (en) * | 1992-04-10 | 1993-12-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| US5220077A (en) * | 1992-08-19 | 1993-06-15 | Vista Chemical Company | Alkoxylation process |
-
1994
- 1994-08-11 US US08/289,077 patent/US5545758A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-08-07 MX MX9701087A patent/MX9701087A/es unknown
- 1995-08-07 PT PT95928320T patent/PT775146E/pt unknown
- 1995-08-07 ES ES95928320T patent/ES2176335T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 SI SI9530597T patent/SI0775146T1/xx unknown
- 1995-08-07 CZ CZ1997387A patent/CZ286602B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 BR BR9508578A patent/BR9508578A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 NZ NZ291101A patent/NZ291101A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 CN CN95195485A patent/CN1051087C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 RU RU97103951/04A patent/RU2150472C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 EP EP95928320A patent/EP0775146B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 RO RO97-00268A patent/RO115882B1/ro unknown
- 1995-08-07 AU AU32135/95A patent/AU693588B2/en not_active Ceased
- 1995-08-07 DE DE69527070T patent/DE69527070T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 JP JP8507416A patent/JPH10504307A/ja not_active Ceased
- 1995-08-07 CA CA002195776A patent/CA2195776C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 KR KR1019970700854A patent/KR100355916B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 DK DK95928320T patent/DK0775146T3/da active
- 1995-08-07 CZ CZ19993445A patent/CZ294311B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 HU HU9701953A patent/HU215183B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 UA UA97031025A patent/UA46741C2/uk unknown
- 1995-08-07 AT AT95928320T patent/ATE219087T1/de active
- 1995-08-07 WO PCT/US1995/009921 patent/WO1996005206A1/en active IP Right Grant
-
1996
- 1996-01-16 US US08/586,037 patent/US5693816A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-10 FI FI970564A patent/FI120347B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-28 CN CN99108855A patent/CN1122039C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6528688B2 (en) | Prostacyclin derivatives | |
| Biloski et al. | A new. beta.-lactam synthesis | |
| FI120347B (fi) | Uusi menetelmä di-isopinokamfeyyliklooriboraanin valmistamiseksi ja menetelmä prokiraalisen ketonin pelkistämiseksi | |
| KR20040072711A (ko) | 펜세린 및 그 유사체의 제조방법 | |
| CN111018807B (zh) | 一种合成1,2,4-噻二唑衍生物的方法 | |
| EP0561637B1 (en) | A catalyst for asymmetric induction | |
| US6329536B1 (en) | Stereoselective process for producing nitro compounds | |
| KR20090105309A (ko) | 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체의제조방법 | |
| KR100302346B1 (ko) | 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법 | |
| Datta et al. | Polarized ketene dithioacetals 63: Stereoselective synthesis of α-ylidene-γ-butyrolactones | |
| AU2002241271B2 (en) | Method for preparing 7-quinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate | |
| CN107325122A (zh) | 制备贝前列腺素的新中间体及其制备方法 | |
| US6559323B1 (en) | Process for the preparation of an oxirane, aziridine or cyclopropane | |
| US4533745A (en) | Amino ketones and their preparation | |
| EP0245417B1 (fr) | Nouveau procede d'obtention d'alpha-aminonitriles et leurs applications en synthese organique | |
| JP2737304B2 (ja) | キラルなフェロセン誘導体 | |
| CA2053791A1 (en) | Process for the preparation of racemic pilosinine derivatives | |
| EP0456391A1 (en) | Process for preparing dihydrofuranone derivatives | |
| FR2788764A1 (fr) | Procede de preparation d'un compose de type indanone ou thioindanone | |
| JPH08245671A (ja) | 光学活性１，１’−ビス（１−ヒドロキシアルキル）メタロセンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 120347 Country of ref document: FI |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. Free format text: MERCK SHARP & DOHME CORP. |
|
| MM | Patent lapsed |