JPH08245671A - 光学活性１，１’−ビス（１−ヒドロキシアルキル）メタロセンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】フェロセニルアミノアルコールを触媒に用い、
高収率で高い光学純度を有する光学活性１，１’−ビス
（１−ヒドロキシアルキル）メタロセンを製造する、工
業的利用に適した方法を提供する。 【構成】キラルフェロセン誘導体触媒の存在下、１，
１’−ジホルミルメタロセンとジアルキル亜鉛を反応さ
せ、光学活性１，１’−ビス（１−ヒドロキシアルキ
ル）メタロセンを製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、キラルなフェロセン誘
導体を触媒とする不斉アルキル化反応を用いる光学活性
１，１’−ビス（１−ヒドロキシアルキル）メタロセン
の製造方法に関し、さらに詳細にはキラルなフェロセン
誘導体触媒の存在下、１，１’−ジホルミルメタロセン
とジアルキル亜鉛を反応させる光学活性１，１’−ビス
（１−ヒドロキシアルキル）メタロセンの製造方法に関
する。

【０００２】光学活性１，１’−ビス（１−ヒドロキシ
アルキル）メタロセンは立体化学を保持したままジアミ
ンに容易に変換することができるので不斉触媒の原料と
して有用である。例えば該ジアミンから誘導したフェロ
セニルジホスフィンとＰｄとの錯体は不斉クロスカップ
リング反応に利用されている（ジャ−ナルオブケミカル
ソサエティ，１９８９年，４９５．）。

【０００３】

【従来の技術】従来、光学活性１，１’−ビス（１−ヒ
ドロキシアルキル）メタロセンを製造する方法としては
酵素を用いるラセミ体及びメソ体混合物の立体選択的酢
酸エステル化が知られている（テトラヘドロン：アシン
メトリー，１９９３年，４巻，９１９頁．）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかるに、酵素による
不斉加水分解法はラセミ体／メソ体比が１の混合原料を
使用せねばならないことから理論収率が２５％と低い。
さらに、濃度が低いなど酵素法は工業的に利用するのに
適したものではなかった。

【０００５】そこで本発明の目的は、キラルなフェロセ
ニルアミノアルコールを触媒に用い、１，１’−ジホル
ミルメタロセンへのジアルキル亜鉛の不斉付加反応で、
高収率で高い光学純度を有する光学活性１，１’−ビス
（１−ヒドロキシアルキル）メタロセンへ変換する、工
業的利用に適した製造方法を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題に
関し鋭意検討した結果、本発明に到達した。即ち本発明
は、式［Ｉ］又は［ＩＩ］で表されるキラルフェロセン
誘導体触媒の存在下、式［ＩＩＩ］で表される１，１’
−ジホルミルメタロセンとジアルキル亜鉛を反応させる
ことを特徴とする、式［ＩＶ］で表される光学活性１，
１’−ビス（１−ヒドロキシアルキル）メタロセンの製
造方法

【０００７】

【化５】

【０００８】

【化６】

【０００９】

【化７】

【００１０】

【化８】

【００１１】（式［Ｉ］及び［ＩＩ］中、Ｒ¹はメチル
基またはエチル基を示し、Ｒ²とＲ³は同一または異な
り、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロ
フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基またはｔ
−ブチル基を示し、ｎは４または５のいずれかから選ば
れる整数である。式［ＩＩＩ］及び［ＩＶ］中、ＭはＦ
ｅあるいはＲｕを示し、式［ＩＶ］中、Ｒは炭素数１〜
６のアルキル基を示し、Ｃ＊は不斉炭素を示す。）であ
る。

【００１２】以下、本発明を詳細に説明する。

【００１３】本発明で触媒として用いられる化合物は、
式［Ｉ］又は［ＩＩ］の構造を有するキラルなフェロセ
ン誘導体である。これらの誘導体は例えば特開平３−１
１２９９６及び特開平４−９９７８６号公報等に従って
製造することができる。

【００１４】本発明において不斉アルキル化されるカル
ボニル化合物としては式［ＩＩＩ］で示される１，１’
−ジホルミルメタロセンである。メタロセンの金属Ｍと
してはＦｅあるいはＲｕを示し、具体的には、１，１’
−ジホルミルフェロセン、１，１’−ジホルミルルテノ
センである。

【００１５】本発明の製造方法に用いられるジアルキル
亜鉛としては炭素数１〜６のアルキル基を有するもので
ある。具体的には、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、ジ
（ｎ−プロピル）亜鉛、ジ（ｉｓｏ−プロピル）亜鉛、
ジ（ｎ−ブチル）亜鉛、ジ（ｎ−ヘキシル）亜鉛等が用
いられる。これらジアルキル亜鉛はヘキサンあるいはト
ルエンの０．５〜３．０Ｍ溶液として使用することが好
ましい。

【００１６】本発明の製造方法においては溶剤を用いる
ことが好ましい。該溶媒は反応に対し不活性なものであ
り、具体的には、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シク
ロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水
素類、エチルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テ
ル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素が挙げられる。これらの溶媒は１，
１’−ジホルミルメタロセン１重量部に対し、通常１〜
１００重量部、好ましくは５〜８０重量部存在させる。

【００１７】１，１’−ジホルミルメタロセンとジアル
キル亜鉛を反応させる際、１，１’−ジホルミルメタロ
センに対しジアルキル亜鉛は１．５〜５．０当量、好ま
しくは１．７〜４．０当量とすることが適当である。

【００１８】光学活性な触媒である式［Ｉ］または［Ｉ
Ｉ］で表されるキラルなフェロセン誘導体の使用量は
１，１´−ジホルミルメタロセンに対し通常０．５〜３
０モル％、より好ましくは１〜１５モル％である。

【００１９】反応温度は通常、−１０℃〜６０℃、より
好ましくは０℃〜４０℃である。

【００２０】反応時間は１〜１００時間である。反応圧
力は常圧から加圧のいずれでもよいが、好ましくは１〜
３気圧下で行われる。また反応は窒素あるいはアルゴン
等の不活性ガス雰囲気下で行われる。

【００２１】反応の進行状況は薄層クロマトグラフィ−
より判定することができる。反応後は水を加えて反応を
停止し、抽出し、溶媒の濃縮後、再結晶あるいはカラム
クロマトグラフィ−より目的生成物を単離することがで
きる。生成物である１，１’−ビス（１−ヒドロキシア
ルキル）メタロセンのジアステレオ選択性及び光学純度
はキラルシフト試薬であるＥｕ（ｈｆｃ）₃を用いたプ
ロトンＮＭＲ分析によって決定することができる。一
方、反応に用いた触媒は目的生成物の単離の過程で同時
に分離回収することができる。

【００２２】この様にして本発明の方法により製造され
る化合物としては、例えば（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス
（１−ヒドロキシエチル）フェロセン、（Ｓ，Ｓ）−
１，１’−ビス（１−ヒドロキシプロピル）フェロセ
ン、（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス（１−ヒドロキシブチ
ル）フェロセン、（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス（１−ヒ
ドロキシエチル）ルテノセン、（Ｓ，Ｓ）−１，１’−
ビス（１−ヒドロキシプロピル）ルテノセン、（Ｓ，
Ｓ）−１，１’−ビス（１−ヒドロキシブチル）ルテノ
セン、（Ｒ，Ｒ）−１，１’−ビス（１−ヒドロキシエ
チル）フェロセン、（Ｒ，Ｒ）−１，１’−ビス（１−
ヒドロキシプロピル）フェロセン、（Ｒ，Ｒ）−１，
１’−ビス（１−ヒドロキシブチル）フェロセン、
（Ｒ，Ｒ）−１，１’−ビス（１−ヒドロキシエチル）
ルテノセン、（Ｒ，Ｒ）−１，１’−ビス（１−ヒドロ
キシプロピル）ルテノセン、（Ｒ，Ｒ）−１，１’−ビ
ス（１−ヒドロキシブチル）ルテノセン等を好適なもの
として挙げることができる。

【００２３】

【実施例】

実施例１ 窒素雰囲気下、撹はん機を有するガラス製常圧反応装置
に、式［Ｉ］で表される触媒として（Ｒ）−１−
［（Ｓ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）フェロ
セニル］−１−ピペリジノエタン（２８．０ｍｇ、０．
０５８ｍｍｏｌ、１，１’−ジホルミルフェロセンに対
して５ｍｏｌ％）、１，１’−ジホルミルフェロセン
（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタ
ン９ｍｌの混合物に室温でジメチル亜鉛のトルエン溶液
（１．９ｍｌ，１．９Ｍ、３．６８ｍｍｏｌ）を加え、
室温で４０時間反応させた。氷冷した後、水を加えて反
応を停止させた。得られた混合物をエ−テルで抽出し、
有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。残渣をエタノール中、水素化ホウ素ナトリウムで還
元し、常法処理した後、アルミナカラムクロマトグラフ
ィ−で精製し（展開溶媒ヘキサン−酢酸エチル）、収率
８４％で（Ｓ，Ｓ）体と（Ｓ，Ｒ）体との混合物として
黄色結晶の１，１’−ビス（１−ヒドロキシエチル）フ
ェロセン（２３７ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を得た。
同時に（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルヒドロ
キシメチル）フェロセニル］−１−ピペリジノエタンが
２６．５ｍｇ（９４％）回収された。

【００２４】生成物のジアステレオ選択性及び光学純度
はキラルシフト試薬Ｅｕ（ｈｆｃ）₃を用いたプロトン
ＮＭＲより決定した。

【００２５】１，１’−ビス（１−ヒドロキシエチル）
フェロセン （Ｓ，Ｓ）体：（Ｓ，Ｒ）体（メソ体） ＝ ９５：５ （Ｓ，Ｓ）体の光学純度： ＞９９％ｅｅ さらにヘキサン／ベンゼン＝４（容量比）から再結晶化
して、（Ｓ，Ｓ）体のみを単離した。

【００２６】［α］_D ²⁵＋７４．３（ｃ ０．７１，Ｃ₆
Ｈ₆） 融点 ６２℃。

【００２７】実施例２〜４ アルデヒド、ジアルキル亜鉛、及び反応時間を表１に示
した化合物及び条件とした以外は実施例１と同様な操作
を繰り返して１，１’−ビス（１−ヒドロキシアルキ
ル）メタロセンを得た。結果を表１に示す。

【００２８】実施例２の生成物 （Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス（１−ヒドロキシプロピ
ル）フェロセン （Ｓ，Ｓ）体：（Ｓ，Ｒ）体（メソ体） ＝ ９５：５ （Ｓ，Ｓ）体の光学純度： ＞９９％ｅｅ。

【００２９】実施例３の生成物 （Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス（１−ヒドロキシエチル）
ルテノセン （Ｓ，Ｓ）体：（Ｓ，Ｒ）体（メソ体） ＝ ９５：５ （Ｓ，Ｓ）体の光学純度： ＞９９％ｅｅ。

【００３０】さらに酢酸エチル／ヘキサン＝２（容量
比）から再結晶化して、（Ｓ，Ｓ）体のみを単離した。

【００３１】［α］_D ²⁵ ＋５１．５（ｃ ０．６７，
ＣＨＣｌ₃） 融点 １１６℃。

【００３２】実施例４の生成物 （Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス（１−ヒドロキシプロピ
ル）ルテノセン （Ｓ，Ｓ）体：（Ｓ，Ｒ）体（メソ体） ＝ ９５：５ （Ｓ，Ｓ）体の光学純度： ＞９９％ｅｅ。

【００３３】実施例５ 式［ＩＩ］で表される触媒として（Ｓ）−１−［（Ｒ）
−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）フェロセニル］
−１−ピペリジノエタンを用いた以外は実施例１と同様
な操作を繰り返して（Ｒ，Ｒ）−１，１’−ビス（１−
ヒドロキシエチル）フェロセンを収率８３％で得た。

【００３４】（Ｒ，Ｒ）体：（Ｓ，Ｒ）体（メソ体）
＝ ９５：５ （Ｒ，Ｒ）体の光学純度： ＞９９％ｅｅ さらにヘキサン／ベンゼン＝４（容量比）から再結晶化
して、（Ｒ，Ｒ）体のみを単離した。

【００３５】［α］_D ²⁵ −７４．３（ｃ ０．６５，
Ｃ₆Ｈ₆） 融点 ６２℃。

【００３６】

【表１】

【００３７】なお表中の収率は、（Ｓ，Ｓ）体と（Ｓ，
Ｒ）体との混合物としての収率を表す。

【００３８】

【発明の効果】本発明によれば、式［Ｉ］または［Ｉ
Ｉ］で表されるキラルなフェロセン誘導体を触媒として
用いることにより、高いジアステレオ選択性及び光学純
度を有する光学活性１，１’−ビス（１−ヒドロキシア
ルキル）メタロセンの両対掌体を効率よく得ることがで
きる。さらに本発明では高価な不斉源が触媒量で済むの
みならず、不斉アルキル化反応を室温付近の極めておだ
やかな条件下でも高立体選択性を達成することができる
ことから工業的に有利に行うことができる。

【００３９】さらに従来、一般的にキラルアミノアルコ
ールを触媒とするジアルキル亜鉛のアルデヒドへの不斉
付加反応では、ジメチル亜鉛をアルキル化剤とした場
合、触媒活性及び立体選択性とも低く実用に耐えるもの
ではなかった。しかし、本発明のフェロセン誘導体を触
媒として用いるとジメチル亜鉛を用いても、触媒活性及
び立体選択性とも高く工業的利用にも充分耐えうるもの
であることがわかった。通常医薬あるいはその中間体に
おいてはキラルなメチルカルビノール構造を有するもの
が多く見られる。従って、本発明の方法は医薬あるいは
その中間体の製造に利用することが可能である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式［Ｉ］又は［ＩＩ］で表されるキラルフ
   ェロセン誘導体触媒の存在下、式［ＩＩＩ］で表される
   １，１’−ジホルミルメタロセンとジアルキル亜鉛を反
   応させることを特徴とする、式［ＩＶ］で表される光学
   活性１，１’−ビス（１−ヒドロキシアルキル）メタロ
   センの製造方法 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 （式［Ｉ］及び［ＩＩ］中、Ｒ¹はメチル基またはエチ
   ル基を示し、Ｒ²とＲ³は同一または異なり、フェニル
   基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、
   １−ナフチル基、２−ナフチル基またはｔ−ブチル基を
   示し、ｎは４または５のいずれかから選ばれる整数であ
   る。式［ＩＩＩ］及び［ＩＶ］中、ＭはＦｅあるいはＲ
   ｕを示し、式［ＩＶ］中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル
   基を示し、Ｃ＊は不斉炭素を示す。）。