JP2004526710A - マンデル酸誘導体の製造 - Google Patents
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Abstract
マンデル酸誘導体の製造方法を提供する。該方法は、
（ａ）式（２）
【化１】
を有する化合物を立体選択的にシアノ化して、該当するシアノヒドリンを生じ；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を加水分解して、式（１）
【化２】
（式中、Ｘは置換基である）
を有する該当する化合物にする工程を含む。
（ａ）式（２）
【化１】
を有する化合物を立体選択的にシアノ化して、該当するシアノヒドリンを生じ；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を加水分解して、式（１）
【化２】
（式中、Ｘは置換基である）
を有する該当する化合物にする工程を含む。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キラルの形のオルト置換マンデル酸の製造方法に関する。
オルト位に置換されたマンデル酸は、薬剤、特に、クロピドグレル（clopidogrel）のような抗凝固薬（ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ）の合成における重要な中間体である。
【０００２】
マンデル酸の鏡像異性体の製造については、多数の異なった方法が提案されてきている。例えば、ＵＳ５２２３４１６号には、生物学的方法が記載されているが、これは、（Ｒ）、（Ｓ）−ベンズアルデヒドシアノヒドリンまたは誘導体、または青酸およびベンズアルデヒドの混合物に、微生物の作用を施すことを含む。しかしながら、最も一般的に用いられる方法は、該当するシアノヒドリンの（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体を選択的に形成させた後、加水分解して、立体化学的純度を損なうことなく所望の２−ヒドロキシ酸を生じることに基づいている。
【０００３】
アリールアルデヒドへのシアノ化（ｃｙａｎａｔｉｎｇ）剤の不斉付加（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ａｄｄｉｔｉｏｎ）に関する多数の方法がこれまで文献に報告されている。これらの方法は、Comprehensive Asymmetric Catalysis; Eds. Jacobsen, E.N., Pfaltz, A. and Yamamoto, H; Chapter 28 に概説されている。シアノヒドリンの一方または他方の鏡像異性体の高い鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）は、酵素およびペプチド触媒でこれまでに達成されている。しかしながら、非生物学的触媒では、はるかに低い光学的収率（ｏｐｔｉｃａｌ ｙｉｅｌｄ）が認められる。これらの方法は、概して、高レベルの触媒（すなわち、５ｍｏｌ％を超える触媒）の使用も必要とする。
【０００４】
最近の二つの論文（Journal of the American Chemical Society, 1999, 121, 3968-3973; および Organic Letters, 2000, 2, 1617-1619）は、低レベルの触媒を用いて、アリールアルデヒドを周囲温度（またはそれより低い温度）においてシアノヒドリンの該当するトリメチルシリルエーテルへと高い収率および光学純度で変換することができる新しいチタンおよびバナジウムのキラル触媒をそれぞれ記載している。これらの方法は汎用性であるが、それらは、オルト置換ベンズアルデヒド、特に、アルデヒドが電子不足である場合のものについて、より低い光学純度の生成物を生じる。
【０００５】
本発明により、式（１）
【０００６】
【化１】
【０００７】
（式中、Ｘは置換基である）
を有する化合物の立体選択的製造方法であって、
（ａ）式（２）
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｘは置換基である）
を有するベンズアルデヒドを立体選択的にシアノ化して、該当するシアノヒドリンを生じ；そして
（ｂ）工程（ａ）の生成物を加水分解して、式（１）の該当する化合物にする工程を含む方法を提供する。
【００１０】
Ｘはハロゲン、より好ましくは、ＣｌまたはＢｒ、特に、Ｃｌであるのが好適である。
工程（ａ）で用いられるシアノ化剤は、好ましくは、式ＹＣＮ（式中、Ｙは、Ｈ、またはアルカリ金属、アルカリ土類金属または遷移金属である）の化合物およびトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）の混合物；ＹＣＮおよび無水酢酸の混合物、またはトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）であり、必要によりルイス酸と一緒であってよい。
【００１１】
好ましくは、シアノ化剤はＴＭＳＣＮである。
立体特異的触媒は、工程（ａ）で用いることができる。
好ましい立体特異的触媒は、式（３）、式（４）、式（５）または式（６）
【００１２】
【化３】
【００１３】
（式中、Ｍは、遷移金属錯体であって、好ましくは、Ｖ＝０、Ｖ（ＯＨ）、Ｖ（ＯＨ）２、Ｖ（ＯＲ５）、Ｖ（ＯＲ５）２、ＶＣｌ、ＶＢｒ、ＶＣｌ２、ＶＢｒ２、Ｔｉ（ＯＨ）２、Ｔｉ（ＣＮ）２、ＴｉＣｌ２、ＴｉＢｒ２、Ｔｉ（ＯＲ５）２、ＺｒＣｌ２、Ｃｒ、ＷＣｌ、ＭｎＣｌ、ＦｅＣｌ、ＲｅＯ、ＲｕＯから成る群より選択されるものであり、ここにおいて、Ｒ５はＣ１−６−アルキルであり；
各々のＭ１は、独立して、Ｖ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｃｒ、Ｗ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＲｅおよびＲｕから成る群より選択される遷移金属であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓまたはハロゲンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−１６−アルキル、Ｃ１−１６−アルコキシ、ハロゲンまたはニトロであり；そして
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−１６−アルキル、置換されていてよい芳香族またはヘテロ芳香族環であり、またはＲｘおよびＲｙは一緒になって、脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族の環系である）
を有するもの、または式（３）および式（５）または式（４）および式（６）の触媒混合物である。
【００１４】
好ましくは、式（３）、式（４）、式（５）および式（６）の触媒において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一つはＣ１−４−アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一つはｔ−ブチルである。式（３）、式（４）、式（５）および式（６）の触媒において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が全てｔ−ブチルである場合、それは特に好都合である。
【００１５】
好ましくは、式（３）、式（４）、式（５）および式（６）において、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、置換されていてよい脂肪族環系、特に、置換されていてよいＣ３−６脂肪族環系であり、またはＲｘおよびＲｙは一緒になって、置換されていてよいフェニルである。
【００１６】
式（３）および式（４）において、Ｍは、好ましくは、Ｖ＝０、Ｖ（ＯＨ）、Ｖ（ＯＨ）２、Ｖ（ＯＲ５）、Ｖ（ＯＲ５）２、ＴｉＣｌ２、ＴｉＢｒ２、Ｔｉ（ＯＲ５）２、ＺｒＣｌ２、Ｃｒ、ＭｎＣｌ、ＦｅＣｌであり、ここにおいて、Ｒ５はＣ１−６−アルキルであり、より好ましくは、Ｍは、ＴｉＣｌ２、ＴｉＢｒ２、Ｖ（ＯＨ）、Ｖ（ＯＨ）２、Ｖ（ＯＲ５）またはＶ＝０、特に、Ｖ＝０またはＶ（ＯＨ）である。
【００１７】
式（３）および式（４）の触媒は、追加の配位子を有していてよい。好ましくは、これら配位子は、置換されていてよい脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族のジオールを介して式（３）および式（４）の触媒中の金属に連結することができる当該ジオールを含む。
【００１８】
式（５）および式（６）の触媒において、Ｍ１は各々、好ましくは、異なった遷移金属である。
好ましくは、式（５）および式（６）において、各々のＭ１は、独立して、ＴｉまたはＶである。
【００１９】
工程（ａ）において、式（３）および／または式（５）の触媒を用いて、（Ｒ）鏡像異性体を主生成物として生じることができるし、式（４）および／または式（６）の触媒を用いて、（Ｓ）鏡像異性体を主生成物として生じることができる。
【００２０】
式（３）、式（４）、式（５）および式（６）の触媒は、Journal of the American Chemical Society, 1999, 121, 3968-3973; および Organic Letters, 2000, 2, 1617-1619 に記載の手順を用いて製造することができ、これら方法は本明細書中に援用される。
【００２１】
工程（ａ）において、式（３）および式（４）の触媒は、本明細書中に示されるものとは別の互変異性体で存在しうると考えられる。具体的には、それらは、式（５）および式（６）を有する触媒を含めた二量体および他の多重形（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｆｏｒｍｓ）を形成してよい（例えば、Journal of the American Chemical Society, 1999, 121, 3968-3973 の図２および Organic Letters, 2000, 2, 1617-1619 のスキーム１を参照されたい）。これら互変異性体は、本発明の範囲内に包含される。
【００２２】
多くの態様において、工程（ａ）におけるシアノ化剤対式（２）化合物のモル比は、０．９：１〜１０：１、好ましくは、１：１〜５：１の範囲内であるのが好適である。
好ましくは、工程（ａ）の生成物は、６０％を超える鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）で、より好ましくは、６５％を超えるｅ．ｅ．で生じる。工程（ａ）の生成物は、７０％を超えるｅ．ｅ．、特に、７５％を超えるｅ．ｅ．、具体的には、８０％を超えるｅ．ｅ．で生じるのが特に好適である。
【００２３】
本方法の工程（ａ）は、用いられる試薬に対して反応しない有機溶媒の存在下で行うことができる。適当な溶媒の例には、ハロカーボン、特に、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼンのようなクロロカーボン、エーテル、具体的には、ｔ−ブチルメチルエーテルのようなＣ１−６アルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ｔ−ブタノールのようなアルコール、２，６−ルチジンのような窒素含有複素環式化合物、トルエンおよびそれらの混合物が含まれる。好ましくは、溶媒は、ジクロロメタン、クロロベンゼン、ｔ−ブタノール、２，６−ルチジン、トルエン、ｔ−ブチルメチルエーテルまたはそれらの混合物である。より好ましくは、溶媒は、ジクロロメタン、ｔ−ブタノール、２，６−ルチジンまたはそれらの混合物である。
【００２４】
式（３）および式（４）中のＭがＴｉＣｌ２またはＴｉＢｒ２である場合、本方法の工程（ａ）は、無水条件下で行わないことが好適である。
工程（ａ）および（ｂ）は、連続法で行ってもよい。好ましい連続法では、式（３）、式（４）、式（５）または式（６）の触媒を固体支持体上に固定する。式（３）、式（４）、式（５）および式（６）の触媒は、当業者に周知の技法を用いて固定することができる。
【００２５】
この固体支持体は、例えば、球状ポリマービーズ（マクロかまたはミクロ多孔質）、無機粒子（シリカ、イオン交換樹脂、ゼオライト）、膜、フィルムおよび複合構造体より選択することができる。
【００２６】
可溶性物質を不溶性マトリックス材料中または上に固定するのに一般的に用いられる技法には、カプセル封入；予備成形される架橋不溶性ポリマーマトリックスへの物質の共有結合付着；または予備成形される直鎖状ポリマーへの物質の共有結合付着が含まれる。
【００２７】
本方法の工程（ａ）は、好ましくは、−２０℃〜５０℃の範囲内、より好ましくは、−５℃〜３０℃の範囲内の温度で行われる。工程（ａ）は、０℃〜２５℃の範囲内の温度で行われるのが特に好適である。
【００２８】
本方法の工程（ａ）は、好都合には、少なくとも９０％の転化率まで進行させる。
本発明の方法の工程（ａ）の反応時間は、多数の因子、例えば、試薬濃度、撹拌速度、試薬の相対量、そして特に、反応温度に依存するであろう。典型的な反応時間は、試薬添加時間に加えて、０．５時間〜４８時間であり、１〜２０時間の反応時間が一般的である。反応を周囲温度で行う場合、２〜１８時間の反応時間がしばしば用いられる。
【００２９】
本方法の工程（ｂ）において、加水分解は、好ましくは、ＨＣｌのような水性鉱酸との接触によって行われる。好ましくは、この鉱酸濃度は、１Ｍを超える、より好ましくは、５Ｍを超える。工程（ｂ）は、加水分解が完了するまで反応混合物を加熱することによって、例えば、５０〜１１０℃の温度で１〜４８時間行うことができる。
【００３０】
工程（ｂ）の生成物は、結晶化によって更に精製することができる。この結晶化は、好ましくは、立体特異的結晶化である。
結晶化は、好ましくは、溶媒の存在下で行われる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、ｎ−ブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノールのようなアルコール、tert−ブチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフランのようなエーテル、ｎ−またはイソペンタン、ｎ−またはイソヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンまたはオクタンのようなアルカン、トルエンまたはキシレンのような芳香族溶媒、またはジクロロメタンまたはクロロベンゼンのような塩素化溶媒、またはそれらの混合物である。
【００３１】
好ましくは、この結晶化の生成物は、８０％を超える鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）で、より好ましくは、８５％を超えるｅ．ｅ．で生じる。工程（ａ）の生成物は、９０％を超えるｅ．ｅ．で、特に、９５％を超えるｅ．ｅ．で生じるのが特に好適である。
【００３２】
好都合には、結晶化混合物に、式（１）の化合物の所望の鏡像異性体の結晶を播種している。好ましくは、結晶化混合物に播種するのに用いられる結晶は、９５％を超えて純粋である。より好ましくは、それは９９％を超えて純粋である。
【００３３】
この結晶化を２回またはそれを超えて繰り返して、所望の純度の材料を生じることができる。
工程（ａ）の生成物は、工程（ｂ）の前に単離することができる。しかしながら、好ましくは、工程（ａ）の生成物は、更に処理することも精製することもなく、工程（ｂ）で用いられる。
【００３４】
本方法の好ましい態様は、本明細書中の前に定義の式（１）の化合物の立体選択的製造方法であって、
（ａ）本明細書中の前に定義の式（２）の化合物と、式ＹＣＮ（式中、Ｙは、Ｈ、またはアルカリ金属、アルカリ土類金属または遷移金属である）の化合物およびトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）の混合物またはトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）とを、場合により、ルイス酸と一緒に反応させて、式（３）または式（５）の触媒の存在下において該当するシアノヒドリンのトリメチルシリルエーテルの（Ｒ）鏡像異性体を生じ、または式（４）または式（６）の触媒の存在下において該当するシアノヒドリンのトリメチルシリルエーテルの（Ｓ）鏡像異性体を生じ
【００３５】
【化４】
【００３６】
（式中、Ｍは遷移金属錯体であり；
各々のＭ１は、独立して、Ｖ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｃｒ、Ｗ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＲｅおよびＲｕから成る群より選択される遷移金属であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓまたはハロゲンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−１６−アルキル、Ｃ１−１６−アルコキシ、ハロゲンまたはニトロであり；そして
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−１６−アルキル、置換されていてよい芳香族またはヘテロ芳香族環であり、またはＲｘおよびＲｙは一緒になって、脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族の環系である）
；そして
（ｂ）工程（ａ）からの生成物を加水分解して、式（１）の該当する化合物にする工程を含む方法である。
【００３７】
好ましくは、式（３）および式（４）において、Ｍは、Ｖ＝０、Ｖ（ＯＨ）、Ｖ（ＯＨ）２、Ｖ（ＯＲ５）、Ｔｉ（ＯＲ５）２、ＶＣｌ、ＶＢｒ、ＶＣｌ２、ＶＢｒ２、Ｔｉ（ＯＨ）２、Ｔｉ（ＣＮ）２、ＴｉＣｌ２、ＴｉＢｒ２、Ｔｉ（ＯＲ５）２、ＺｒＣｌ２、Ｃｒ、ＷＣｌ、ＭｎＣｌ、ＦｅＣｌ、ＲｅＯ、ＲｕＯから成る群より選択される遷移金属錯体であり、ここにおいて、Ｒ５はＣ１−６−アルキルである。
【００３８】
本方法のより好ましい態様は、（Ｒ）−クロロマンデル酸の製造方法であって、
（ａ）２−クロロベンズアルデヒドとトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）とを、式（７）
【００３９】
【化５】
【００４０】
を有する触媒の存在下において反応させて、（Ｒ）−２−クロロマンデロニトリルシリルエーテルを生じ；
（ｂ）工程（ａ）からの生成物を加水分解して、（Ｒ）−２−クロロマンデル酸を生じ；そして
（ｃ）工程（ｂ）からの生成物を立体特異的結晶化によって精製する工程を含み、ここにおいて、結晶化混合物は、９９％を超える純度の（Ｒ）−２−クロロマンデル酸の結晶を播種されている方法である。
【００４１】
本発明を、下に更に詳しく説明するが、ここにおいて、部および百分率は全て、特に断らない限り重量による。
実施例１
工程１（ａ）
【００４２】
【化６】
【００４３】
ｏ−クロロベンズアルデヒド（０．４５９ｇ，０．３７ｍｌ，３．２６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の式（７）の触媒（２ｍｇ，３．３ｘ１０−３ｍｍｏｌ）にシリンジによって加えた後、ＴＭＳＣＮ（０．３５７ｇ，０．４８ｍｌ，３．５９７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を２０℃の室温で一晩撹拌した。Ｇ．Ｃ．による分析は、その反応が、１８時間後に９２％の転化率（７６％ｅ．ｅ．）および４８時間後に９６％の転化率（７６％ｅ．ｅ．）まで進行したことを示した。その混合物をシリカのプラグを介して通過させ且つジクロロメタンで洗浄することによって触媒を除去した。
【００４４】
工程１（ｂ）
【００４５】
【化７】
【００４６】
工程１（ａ）からの２’−クロロマンデロニトリルのシリルエーテル（０．３９ｇ，１．６２６ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍｌ）を、還流冷却器を装備した１００ｍｌフラスコ中に入れた。塩酸（３７％，５ｍｌ）を滴下漏斗によって加え、その溶液を撹拌し且つ８０℃に４８時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えた。３０分間激しく撹拌後、撹拌機を止めた。反応の程度は、（Ｒ）２−クロロマンデル酸の該当するメチルエステルへの転化率によって決定した。０．２ｍｌの試料を、Ｇ．Ｃ．バイアル中のメタノール（１ｍｌ）中に取り入れ、周囲温度で１時間放置して、メチルエステルを形成させた。このメチルエステルは、１００％の転化率を示したＧ．Ｃ．分析により、出発物質の痕跡を含まないことが確認され、４８時間後に反応が完了したことが示された。最終生成物の光学純度は、トリフルオロ酢酸エステルへの転化後のＧ．Ｃ．分析によって決定した。この分析は、立体化学保留性（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）で反応が進行したことを示した。
【００４７】
生成物を、反応混合物からジエチルエーテル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、シリカのプラグ（ｐｌｕｇ）を介して通過させることによって精製し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮した。
【００４８】
工程１（ｃ）
工程１（ｂ）からの粗製（Ｒ）２−クロロマンデル酸を、トルエン中で溶解するまで加熱し、そして純粋な（Ｒ）２−クロロマンデル酸の種結晶を加えた。この溶液を周囲温度まで徐々に冷却し、この間に結晶化が起こった。結晶は、ブフナー漏斗／フィルターシステムを用いて集めた。この結晶化工程を繰り返して、＞９９％ｅ．ｅ．（Ｇ．Ｃ．分析によりトリフルオロ酢酸エステルとして分析される）を有する結晶を得た。
【００４９】
実施例２
工程２（ａ）
【００５０】
【化８】
【００５１】
ｏ−クロロベンズアルデヒド（２．００ｇ，１．６２ｍｌ，１４．２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の式（７）のバナジウム触媒（８．７ｍｇ，１．４２ｘ１０−２ｍｍｏｌ）に加えた後、ＴＭＳＣＮ（１．４１ｇ，１．９５ｍｌ，１４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を２０℃の室温で一晩撹拌した。Ｇ．Ｃ．による分析は、その反応が、１．５時間後に９５％の転化率（８１％ｅ．ｅ．）および２２時間後に９７％の転化率（８１％ｅ．ｅ．）まで進行したことを示した。その混合物をシリカのプラグを介して通過させ且つ１０：１ｖ／ｖのヘキサン：酢酸エチルで洗浄することによって触媒を除去した。
【００５２】
工程２（ｂ）
【００５３】
【化９】
【００５４】
工程２（ａ）からの（Ｒ）２−クロロマンデロニトリルシリルエーテル（０．３９ｇ，１．６２６ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍｌ）を、還流冷却器を装備した１００ｍｌフラスコ中に入れた。塩酸（３７％，５ｍｌ）を滴下漏斗によって加え、その溶液を撹拌し且つ８０℃に５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えた。３０分間激しく撹拌後、撹拌機を止めた。
【００５５】
反応の程度は、（Ｒ）２−クロロマンデル酸の該当するメチルエステルへの転化率によって決定した。０．２ｍｌの試料を、Ｇ．Ｃ．バイアル中のメタノール（１ｍｌ）中に取り入れ、周囲温度で１時間放置して、メチルエステルを形成させた。このメチルエステルは、１００％の転化率を示したＧ．Ｃ．分析により、出発物質の痕跡を含まないことが確認され、４８時間後に反応が完了したことが示された。
【００５６】
最終生成物の光学純度は、トリフルオロ酢酸エステルへの転化後のＧ．Ｃ．分析によって決定した。この分析は、立体化学保留性で反応が進行したことを示した。
生成物を、反応混合物からジエチルエーテル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、シリカのプラグを介して通過させることによって精製し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮した。
【００５７】
工程２（ｃ）
工程２（ｂ）からの粗製（Ｒ）２−クロロマンデル酸を、トルエン中で溶解するまで加熱し、そして純粋な（Ｒ）−２−クロロマンデル酸の種結晶を加えた。この溶液を周囲温度まで徐々に冷却し、この間に結晶化が起こった。結晶は、ブフナー漏斗／フィルターシステムを用いて集めた。この結晶化工程を繰り返して、＞９９％ｅ．ｅ．（Ｇ．Ｃ．分析によりトリフルオロ酢酸エステルとして分析される）を有する結晶を得た。
【００５８】
実施例３
工程（ａ）の実施例
（Ｒ）２−クロロマンデロニトリルシリルエーテルの製造
【００５９】
【化１０】
【００６０】
ｏ−クロロベンズアルデヒド（１．００ｇ，０．８１ｍｌ，７．１１４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｌ）中の式（８）
【００６１】
【化１１】
【００６２】
を有するチタン二量体触媒（８．６ｍｇ，７．１１４ｘ１０−３ｍｍｏｌ）に加えた後、ＴＭＳＣＮ（０．７７６ｇ，１．０６ｍｌ，７．８２５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を２０℃の室温で一晩撹拌した。Ｇ．Ｃ．による分析は、その反応が、１時間後に９７％の転化率（６０％ｅ．ｅ．）および１８時間後に９７％の転化率（５９％ｅ．ｅ．）まで進行したことを示した。その混合物をシリカのプラグを介して通過させ且つジクロロメタンで洗浄することによって触媒を除去した。
【００６３】
実施例４
工程（ａ）の実施例
（Ｓ）−クロロマンデロニトリルシリルエーテルの製造
【００６４】
【化１２】
【００６５】
ｏ−クロロベンズアルデヒド（９．９ｇ，８．０ｍｌ，７０．４３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の式（９）
【００６６】
【化１３】
【００６７】
を有するバナジウム触媒（４３．５ｍｇ，７．１１ｘ１０−２ｍｍｏｌ）に加えた後、ＴＭＳＣＮ（６．９０ｇ，９．４５ｍｌ，６９．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を２０℃の室温で一晩撹拌した。Ｇ．Ｃ．による分析は、その反応が、２５時間後に９４％の転化率（７９％ｅ．ｅ．）および４４．５時間後に９６％の転化率（７９％ｅ．ｅ．）まで進行したことを示した。その混合物をシリカのプラグを介して通過させ且つジクロロメタンで洗浄することによって触媒を除去した。
【００６８】
実施例５
工程（ａ）の実施例
（Ｒ）２−クロロマンデロニトリルアセテートの製造
【００６９】
【化１４】
【００７０】
ｏ−クロロベンズアルデヒド（２．０ｇ，１．６２ｍｌ，１４．２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｌ）中の式（７）のバナジウム触媒＊（９０ｍｇ，１４．２３ｘ１０−２ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（２．７９３ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジによって加えた後、２，６−ルチジン（０．１４７ｇ，０．１６ｍｌ，１．３７ｍｍｏｌ）および水（０．２５ｇ，０．２５ｍｌ，１３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。そのスラリーを−６℃の温度に冷却し、無水酢酸（３．０８ｇ，２．８５ｍｌ，３０．１７ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。スラリーを−５℃〜０℃の温度で撹拌した。Ｇ．Ｃ．による分析は、その反応が、４時間後に５１％の転化率（６２％ｅ．ｅ．）および７時間後に６１％の転化率（５３％ｅ．ｅ．）まで進行したことを示した。過剰のシアン化カリウムを濾去し、生成物をジクロロメタンで洗浄後、濾液を真空中で減少させた。残留物を、１０：２ｖ／ｖのヘキサン：酢酸エチル中に溶解させ、そしてその混合物をシリカ床を介して通過させ且つ１０：１ｖ／ｖのヘキサン：酢酸エチルで洗浄することによって触媒を除去した。
【００７１】
実施例６
工程（ａ）の実施例
（Ｒ）２−クロロマンデロニトリルアセテートの製造
【００７２】
【化１５】
【００７３】
ｏ−クロロベンズアルデヒド（１．０ｇ，０．８２ｍｌ，７．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｌ）中の式（８）のチタン二量体触媒（７２．８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１．８５ｇ，２８．４６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジによって加えた後、ｔ−ブタノール（０．５６ｇ，０．７２ｍｌ，７．４９ｍｍｏｌ）を加えた。そのスラリーを−５℃の温度に冷却し、無水酢酸（２．９０５ｇ，２．６８ｍｌ，２８．４６ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。スラリーを−５℃〜０℃の温度で撹拌した。Ｇ．Ｃ．による分析は、その反応が、４時間後に３１％の転化率（４９％ｅ．ｅ．）および５．７５時間後に３３％の転化率（５１％ｅ．ｅ．）まで進行したことを示した。
【００７４】
実施例７
工程（ａ）の実施例
（Ｓ）２−クロロマンデロニトリルアセテートの製造
【００７５】
【化１６】
【００７６】
ｏ−クロロベンズアルデヒド（２．０ｇ，１．６２ｍｌ，１４．２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｌ）中の式（９）のバナジウム触媒（８７ｍｇ，１４．２３ｘ１０−２ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（２．７９３ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジによって加えた後、２，６−ルチジン（０．１４７ｇ，０．１６ｍｌ，１．３７ｍｍｏｌ）および水（０．２５ｇ，０．２５ｍｌ，１３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。そのスラリーを０℃の温度に冷却し、無水酢酸（３．０８ｇ，２．８５ｍｌ，３０．１７ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。スラリーを−５℃〜０℃の温度で撹拌した。Ｇ．Ｃ．による分析は、その反応が、１．５時間後に６５％の転化率（８１％ｅ．ｅ．）および５時間後に９４％の転化率（７９％ｅ．ｅ．）まで進行したことを示した。過剰のシアン化カリウムを濾去し、生成物をジクロロメタンで洗浄後、濾液を真空中で減少させた。残留物を、１０：２ｖ／ｖのヘキサン：酢酸エチル中に溶解させ、そしてその混合物をシリカ床を介して通過させ且つ１０：１ｖ／ｖのヘキサン：酢酸エチルで洗浄することによって触媒を除去した。
【００７７】
実施例３〜７の化合物を、上の工程１（ｂ）および２（ｂ）に類似した条件を用いて加水分解して、該当するマンデル酸にした。
【０００１】
本発明は、キラルの形のオルト置換マンデル酸の製造方法に関する。
オルト位に置換されたマンデル酸は、薬剤、特に、クロピドグレル（clopidogrel）のような抗凝固薬（ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ）の合成における重要な中間体である。
【０００２】
マンデル酸の鏡像異性体の製造については、多数の異なった方法が提案されてきている。例えば、ＵＳ５２２３４１６号には、生物学的方法が記載されているが、これは、（Ｒ）、（Ｓ）−ベンズアルデヒドシアノヒドリンまたは誘導体、または青酸およびベンズアルデヒドの混合物に、微生物の作用を施すことを含む。しかしながら、最も一般的に用いられる方法は、該当するシアノヒドリンの（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体を選択的に形成させた後、加水分解して、立体化学的純度を損なうことなく所望の２−ヒドロキシ酸を生じることに基づいている。
【０００３】
アリールアルデヒドへのシアノ化（ｃｙａｎａｔｉｎｇ）剤の不斉付加（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ａｄｄｉｔｉｏｎ）に関する多数の方法がこれまで文献に報告されている。これらの方法は、Comprehensive Asymmetric Catalysis; Eds. Jacobsen, E.N., Pfaltz, A. and Yamamoto, H; Chapter 28 に概説されている。シアノヒドリンの一方または他方の鏡像異性体の高い鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）は、酵素およびペプチド触媒でこれまでに達成されている。しかしながら、非生物学的触媒では、はるかに低い光学的収率（ｏｐｔｉｃａｌ ｙｉｅｌｄ）が認められる。これらの方法は、概して、高レベルの触媒（すなわち、５ｍｏｌ％を超える触媒）の使用も必要とする。
【０００４】
最近の二つの論文（Journal of the American Chemical Society, 1999, 121, 3968-3973; および Organic Letters, 2000, 2, 1617-1619）は、低レベルの触媒を用いて、アリールアルデヒドを周囲温度（またはそれより低い温度）においてシアノヒドリンの該当するトリメチルシリルエーテルへと高い収率および光学純度で変換することができる新しいチタンおよびバナジウムのキラル触媒をそれぞれ記載している。これらの方法は汎用性であるが、それらは、オルト置換ベンズアルデヒド、特に、アルデヒドが電子不足である場合のものについて、より低い光学純度の生成物を生じる。
【０００５】
本発明により、式（１）
【０００６】
【化１】
（式中、Ｘは置換基である）
を有する化合物の立体選択的製造方法であって、
（ａ）式（２）
【０００８】
【化２】
（式中、Ｘは置換基である）
を有するベンズアルデヒドを立体選択的にシアノ化して、該当するシアノヒドリンを生じ；そして
（ｂ）工程（ａ）の生成物を加水分解して、式（１）の該当する化合物にする工程を含む方法を提供する。
【００１０】
Ｘはハロゲン、より好ましくは、ＣｌまたはＢｒ、特に、Ｃｌであるのが好適である。
工程（ａ）で用いられるシアノ化剤は、好ましくは、式ＹＣＮ（式中、Ｙは、Ｈ、またはアルカリ金属、アルカリ土類金属または遷移金属である）の化合物およびトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）の混合物；ＹＣＮおよび無水酢酸の混合物、またはトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）であり、必要によりルイス酸と一緒であってよい。
【００１１】
好ましくは、シアノ化剤はＴＭＳＣＮである。
立体特異的触媒は、工程（ａ）で用いることができる。
好ましい立体特異的触媒は、式（３）、式（４）、式（５）または式（６）
【００１２】
【化３】
（式中、Ｍは、遷移金属錯体であって、好ましくは、Ｖ＝０、Ｖ（ＯＨ）、Ｖ（ＯＨ）２、Ｖ（ＯＲ５）、Ｖ（ＯＲ５）２、ＶＣｌ、ＶＢｒ、ＶＣｌ２、ＶＢｒ２、Ｔｉ（ＯＨ）２、Ｔｉ（ＣＮ）２、ＴｉＣｌ２、ＴｉＢｒ２、Ｔｉ（ＯＲ５）２、ＺｒＣｌ２、Ｃｒ、ＷＣｌ、ＭｎＣｌ、ＦｅＣｌ、ＲｅＯ、ＲｕＯから成る群より選択されるものであり、ここにおいて、Ｒ５はＣ１−６−アルキルであり；
各々のＭ１は、独立して、Ｖ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｃｒ、Ｗ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＲｅおよびＲｕから成る群より選択される遷移金属であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓまたはハロゲンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−１６−アルキル、Ｃ１−１６−アルコキシ、ハロゲンまたはニトロであり；そして
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−１６−アルキル、置換されていてよい芳香族またはヘテロ芳香族環であり、またはＲｘおよびＲｙは一緒になって、脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族の環系である）
を有するもの、または式（３）および式（５）または式（４）および式（６）の触媒混合物である。
【００１４】
好ましくは、式（３）、式（４）、式（５）および式（６）の触媒において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一つはＣ１−４−アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一つはｔ−ブチルである。式（３）、式（４）、式（５）および式（６）の触媒において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が全てｔ−ブチルである場合、それは特に好都合である。
【００１５】
好ましくは、式（３）、式（４）、式（５）および式（６）において、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、置換されていてよい脂肪族環系、特に、置換されていてよいＣ３−６脂肪族環系であり、またはＲｘおよびＲｙは一緒になって、置換されていてよいフェニルである。
【００１６】
式（３）および式（４）において、Ｍは、好ましくは、Ｖ＝０、Ｖ（ＯＨ）、Ｖ（ＯＨ）２、Ｖ（ＯＲ５）、Ｖ（ＯＲ５）２、ＴｉＣｌ２、ＴｉＢｒ２、Ｔｉ（ＯＲ５）２、ＺｒＣｌ２、Ｃｒ、ＭｎＣｌ、ＦｅＣｌであり、ここにおいて、Ｒ５はＣ１−６−アルキルであり、より好ましくは、Ｍは、ＴｉＣｌ２、ＴｉＢｒ２、Ｖ（ＯＨ）、Ｖ（ＯＨ）２、Ｖ（ＯＲ５）またはＶ＝０、特に、Ｖ＝０またはＶ（ＯＨ）である。
【００１７】
式（３）および式（４）の触媒は、追加の配位子を有していてよい。好ましくは、これら配位子は、置換されていてよい脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族のジオールを介して式（３）および式（４）の触媒中の金属に連結することができる当該ジオールを含む。
【００１８】
式（５）および式（６）の触媒において、Ｍ１は各々、好ましくは、異なった遷移金属である。
好ましくは、式（５）および式（６）において、各々のＭ１は、独立して、ＴｉまたはＶである。
【００１９】
工程（ａ）において、式（３）および／または式（５）の触媒を用いて、（Ｒ）鏡像異性体を主生成物として生じることができるし、式（４）および／または式（６）の触媒を用いて、（Ｓ）鏡像異性体を主生成物として生じることができる。
【００２０】
式（３）、式（４）、式（５）および式（６）の触媒は、Journal of the American Chemical Society, 1999, 121, 3968-3973; および Organic Letters, 2000, 2, 1617-1619 に記載の手順を用いて製造することができ、これら方法は本明細書中に援用される。
【００２１】
工程（ａ）において、式（３）および式（４）の触媒は、本明細書中に示されるものとは別の互変異性体で存在しうると考えられる。具体的には、それらは、式（５）および式（６）を有する触媒を含めた二量体および他の多重形（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｆｏｒｍｓ）を形成してよい（例えば、Journal of the American Chemical Society, 1999, 121, 3968-3973 の図２および Organic Letters, 2000, 2, 1617-1619 のスキーム１を参照されたい）。これら互変異性体は、本発明の範囲内に包含される。
【００２２】
多くの態様において、工程（ａ）におけるシアノ化剤対式（２）化合物のモル比は、０．９：１〜１０：１、好ましくは、１：１〜５：１の範囲内であるのが好適である。
好ましくは、工程（ａ）の生成物は、６０％を超える鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）で、より好ましくは、６５％を超えるｅ．ｅ．で生じる。工程（ａ）の生成物は、７０％を超えるｅ．ｅ．、特に、７５％を超えるｅ．ｅ．、具体的には、８０％を超えるｅ．ｅ．で生じるのが特に好適である。
【００２３】
本方法の工程（ａ）は、用いられる試薬に対して反応しない有機溶媒の存在下で行うことができる。適当な溶媒の例には、ハロカーボン、特に、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼンのようなクロロカーボン、エーテル、具体的には、ｔ−ブチルメチルエーテルのようなＣ１−６アルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ｔ−ブタノールのようなアルコール、２，６−ルチジンのような窒素含有複素環式化合物、トルエンおよびそれらの混合物が含まれる。好ましくは、溶媒は、ジクロロメタン、クロロベンゼン、ｔ−ブタノール、２，６−ルチジン、トルエン、ｔ−ブチルメチルエーテルまたはそれらの混合物である。より好ましくは、溶媒は、ジクロロメタン、ｔ−ブタノール、２，６−ルチジンまたはそれらの混合物である。
【００２４】
式（３）および式（４）中のＭがＴｉＣｌ２またはＴｉＢｒ２である場合、本方法の工程（ａ）は、無水条件下で行わないことが好適である。
工程（ａ）および（ｂ）は、連続法で行ってもよい。好ましい連続法では、式（３）、式（４）、式（５）または式（６）の触媒を固体支持体上に固定する。式（３）、式（４）、式（５）および式（６）の触媒は、当業者に周知の技法を用いて固定することができる。
【００２５】
この固体支持体は、例えば、球状ポリマービーズ（マクロかまたはミクロ多孔質）、無機粒子（シリカ、イオン交換樹脂、ゼオライト）、膜、フィルムおよび複合構造体より選択することができる。
【００２６】
可溶性物質を不溶性マトリックス材料中または上に固定するのに一般的に用いられる技法には、カプセル封入；予備成形される架橋不溶性ポリマーマトリックスへの物質の共有結合付着；または予備成形される直鎖状ポリマーへの物質の共有結合付着が含まれる。
【００２７】
本方法の工程（ａ）は、好ましくは、−２０℃〜５０℃の範囲内、より好ましくは、−５℃〜３０℃の範囲内の温度で行われる。工程（ａ）は、０℃〜２５℃の範囲内の温度で行われるのが特に好適である。
【００２８】
本方法の工程（ａ）は、好都合には、少なくとも９０％の転化率まで進行させる。
本発明の方法の工程（ａ）の反応時間は、多数の因子、例えば、試薬濃度、撹拌速度、試薬の相対量、そして特に、反応温度に依存するであろう。典型的な反応時間は、試薬添加時間に加えて、０．５時間〜４８時間であり、１〜２０時間の反応時間が一般的である。反応を周囲温度で行う場合、２〜１８時間の反応時間がしばしば用いられる。
【００２９】
本方法の工程（ｂ）において、加水分解は、好ましくは、ＨＣｌのような水性鉱酸との接触によって行われる。好ましくは、この鉱酸濃度は、１Ｍを超える、より好ましくは、５Ｍを超える。工程（ｂ）は、加水分解が完了するまで反応混合物を加熱することによって、例えば、５０〜１１０℃の温度で１〜４８時間行うことができる。
【００３０】
工程（ｂ）の生成物は、結晶化によって更に精製することができる。この結晶化は、好ましくは、立体特異的結晶化である。
結晶化は、好ましくは、溶媒の存在下で行われる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、ｎ−ブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノールのようなアルコール、tert−ブチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフランのようなエーテル、ｎ−またはイソペンタン、ｎ−またはイソヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンまたはオクタンのようなアルカン、トルエンまたはキシレンのような芳香族溶媒、またはジクロロメタンまたはクロロベンゼンのような塩素化溶媒、またはそれらの混合物である。
【００３１】
好ましくは、この結晶化の生成物は、８０％を超える鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）で、より好ましくは、８５％を超えるｅ．ｅ．で生じる。工程（ａ）の生成物は、９０％を超えるｅ．ｅ．で、特に、９５％を超えるｅ．ｅ．で生じるのが特に好適である。
【００３２】
好都合には、結晶化混合物に、式（１）の化合物の所望の鏡像異性体の結晶を播種している。好ましくは、結晶化混合物に播種するのに用いられる結晶は、９５％を超えて純粋である。より好ましくは、それは９９％を超えて純粋である。
【００３３】
この結晶化を２回またはそれを超えて繰り返して、所望の純度の材料を生じることができる。
工程（ａ）の生成物は、工程（ｂ）の前に単離することができる。しかしながら、好ましくは、工程（ａ）の生成物は、更に処理することも精製することもなく、工程（ｂ）で用いられる。
【００３４】
本方法の好ましい態様は、本明細書中の前に定義の式（１）の化合物の立体選択的製造方法であって、
（ａ）本明細書中の前に定義の式（２）の化合物と、式ＹＣＮ（式中、Ｙは、Ｈ、またはアルカリ金属、アルカリ土類金属または遷移金属である）の化合物およびトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）の混合物またはトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）とを、場合により、ルイス酸と一緒に反応させて、式（３）または式（５）の触媒の存在下において該当するシアノヒドリンのトリメチルシリルエーテルの（Ｒ）鏡像異性体を生じ、または式（４）または式（６）の触媒の存在下において該当するシアノヒドリンのトリメチルシリルエーテルの（Ｓ）鏡像異性体を生じ
【００３５】
【化４】
（式中、Ｍは遷移金属錯体であり；
各々のＭ１は、独立して、Ｖ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｃｒ、Ｗ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＲｅおよびＲｕから成る群より選択される遷移金属であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓまたはハロゲンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−１６−アルキル、Ｃ１−１６−アルコキシ、ハロゲンまたはニトロであり；そして
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−１６−アルキル、置換されていてよい芳香族またはヘテロ芳香族環であり、またはＲｘおよびＲｙは一緒になって、脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族の環系である）
；そして
（ｂ）工程（ａ）からの生成物を加水分解して、式（１）の該当する化合物にする工程を含む方法である。
【００３７】
好ましくは、式（３）および式（４）において、Ｍは、Ｖ＝０、Ｖ（ＯＨ）、Ｖ（ＯＨ）２、Ｖ（ＯＲ５）、Ｔｉ（ＯＲ５）２、ＶＣｌ、ＶＢｒ、ＶＣｌ２、ＶＢｒ２、Ｔｉ（ＯＨ）２、Ｔｉ（ＣＮ）２、ＴｉＣｌ２、ＴｉＢｒ２、Ｔｉ（ＯＲ５）２、ＺｒＣｌ２、Ｃｒ、ＷＣｌ、ＭｎＣｌ、ＦｅＣｌ、ＲｅＯ、ＲｕＯから成る群より選択される遷移金属錯体であり、ここにおいて、Ｒ５はＣ１−６−アルキルである。
【００３８】
本方法のより好ましい態様は、（Ｒ）−クロロマンデル酸の製造方法であって、
（ａ）２−クロロベンズアルデヒドとトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）とを、式（７）
【００３９】
【化５】
を有する触媒の存在下において反応させて、（Ｒ）−２−クロロマンデロニトリルシリルエーテルを生じ；
（ｂ）工程（ａ）からの生成物を加水分解して、（Ｒ）−２−クロロマンデル酸を生じ；そして
（ｃ）工程（ｂ）からの生成物を立体特異的結晶化によって精製する工程を含み、ここにおいて、結晶化混合物は、９９％を超える純度の（Ｒ）−２−クロロマンデル酸の結晶を播種されている方法である。
【００４１】
本発明を、下に更に詳しく説明するが、ここにおいて、部および百分率は全て、特に断らない限り重量による。
実施例１
工程１（ａ）
【００４２】
【化６】
ｏ−クロロベンズアルデヒド（０．４５９ｇ，０．３７ｍｌ，３．２６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の式（７）の触媒（２ｍｇ，３．３ｘ１０−３ｍｍｏｌ）にシリンジによって加えた後、ＴＭＳＣＮ（０．３５７ｇ，０．４８ｍｌ，３．５９７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を２０℃の室温で一晩撹拌した。Ｇ．Ｃ．による分析は、その反応が、１８時間後に９２％の転化率（７６％ｅ．ｅ．）および４８時間後に９６％の転化率（７６％ｅ．ｅ．）まで進行したことを示した。その混合物をシリカのプラグを介して通過させ且つジクロロメタンで洗浄することによって触媒を除去した。
【００４４】
工程１（ｂ）
【００４５】
【化７】
工程１（ａ）からの２’−クロロマンデロニトリルのシリルエーテル（０．３９ｇ，１．６２６ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍｌ）を、還流冷却器を装備した１００ｍｌフラスコ中に入れた。塩酸（３７％，５ｍｌ）を滴下漏斗によって加え、その溶液を撹拌し且つ８０℃に４８時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えた。３０分間激しく撹拌後、撹拌機を止めた。反応の程度は、（Ｒ）２−クロロマンデル酸の該当するメチルエステルへの転化率によって決定した。０．２ｍｌの試料を、Ｇ．Ｃ．バイアル中のメタノール（１ｍｌ）中に取り入れ、周囲温度で１時間放置して、メチルエステルを形成させた。このメチルエステルは、１００％の転化率を示したＧ．Ｃ．分析により、出発物質の痕跡を含まないことが確認され、４８時間後に反応が完了したことが示された。最終生成物の光学純度は、トリフルオロ酢酸エステルへの転化後のＧ．Ｃ．分析によって決定した。この分析は、立体化学保留性（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）で反応が進行したことを示した。
【００４７】
生成物を、反応混合物からジエチルエーテル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、シリカのプラグ（ｐｌｕｇ）を介して通過させることによって精製し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮した。
【００４８】
工程１（ｃ）
工程１（ｂ）からの粗製（Ｒ）２−クロロマンデル酸を、トルエン中で溶解するまで加熱し、そして純粋な（Ｒ）２−クロロマンデル酸の種結晶を加えた。この溶液を周囲温度まで徐々に冷却し、この間に結晶化が起こった。結晶は、ブフナー漏斗／フィルターシステムを用いて集めた。この結晶化工程を繰り返して、＞９９％ｅ．ｅ．（Ｇ．Ｃ．分析によりトリフルオロ酢酸エステルとして分析される）を有する結晶を得た。
【００４９】
実施例２
工程２（ａ）
【００５０】
【化８】
ｏ−クロロベンズアルデヒド（２．００ｇ，１．６２ｍｌ，１４．２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の式（７）のバナジウム触媒（８．７ｍｇ，１．４２ｘ１０−２ｍｍｏｌ）に加えた後、ＴＭＳＣＮ（１．４１ｇ，１．９５ｍｌ，１４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を２０℃の室温で一晩撹拌した。Ｇ．Ｃ．による分析は、その反応が、１．５時間後に９５％の転化率（８１％ｅ．ｅ．）および２２時間後に９７％の転化率（８１％ｅ．ｅ．）まで進行したことを示した。その混合物をシリカのプラグを介して通過させ且つ１０：１ｖ／ｖのヘキサン：酢酸エチルで洗浄することによって触媒を除去した。
【００５２】
工程２（ｂ）
【００５３】
【化９】
工程２（ａ）からの（Ｒ）２−クロロマンデロニトリルシリルエーテル（０．３９ｇ，１．６２６ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍｌ）を、還流冷却器を装備した１００ｍｌフラスコ中に入れた。塩酸（３７％，５ｍｌ）を滴下漏斗によって加え、その溶液を撹拌し且つ８０℃に５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えた。３０分間激しく撹拌後、撹拌機を止めた。
【００５５】
反応の程度は、（Ｒ）２−クロロマンデル酸の該当するメチルエステルへの転化率によって決定した。０．２ｍｌの試料を、Ｇ．Ｃ．バイアル中のメタノール（１ｍｌ）中に取り入れ、周囲温度で１時間放置して、メチルエステルを形成させた。このメチルエステルは、１００％の転化率を示したＧ．Ｃ．分析により、出発物質の痕跡を含まないことが確認され、４８時間後に反応が完了したことが示された。
【００５６】
最終生成物の光学純度は、トリフルオロ酢酸エステルへの転化後のＧ．Ｃ．分析によって決定した。この分析は、立体化学保留性で反応が進行したことを示した。
生成物を、反応混合物からジエチルエーテル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、シリカのプラグを介して通過させることによって精製し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮した。
【００５７】
工程２（ｃ）
工程２（ｂ）からの粗製（Ｒ）２−クロロマンデル酸を、トルエン中で溶解するまで加熱し、そして純粋な（Ｒ）−２−クロロマンデル酸の種結晶を加えた。この溶液を周囲温度まで徐々に冷却し、この間に結晶化が起こった。結晶は、ブフナー漏斗／フィルターシステムを用いて集めた。この結晶化工程を繰り返して、＞９９％ｅ．ｅ．（Ｇ．Ｃ．分析によりトリフルオロ酢酸エステルとして分析される）を有する結晶を得た。
【００５８】
実施例３
工程（ａ）の実施例
（Ｒ）２−クロロマンデロニトリルシリルエーテルの製造
【００５９】
【化１０】
ｏ−クロロベンズアルデヒド（１．００ｇ，０．８１ｍｌ，７．１１４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｌ）中の式（８）
【００６１】
【化１１】
を有するチタン二量体触媒（８．６ｍｇ，７．１１４ｘ１０−３ｍｍｏｌ）に加えた後、ＴＭＳＣＮ（０．７７６ｇ，１．０６ｍｌ，７．８２５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を２０℃の室温で一晩撹拌した。Ｇ．Ｃ．による分析は、その反応が、１時間後に９７％の転化率（６０％ｅ．ｅ．）および１８時間後に９７％の転化率（５９％ｅ．ｅ．）まで進行したことを示した。その混合物をシリカのプラグを介して通過させ且つジクロロメタンで洗浄することによって触媒を除去した。
【００６３】
実施例４
工程（ａ）の実施例
（Ｓ）−クロロマンデロニトリルシリルエーテルの製造
【００６４】
【化１２】
ｏ−クロロベンズアルデヒド（９．９ｇ，８．０ｍｌ，７０．４３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の式（９）
【００６６】
【化１３】
を有するバナジウム触媒（４３．５ｍｇ，７．１１ｘ１０−２ｍｍｏｌ）に加えた後、ＴＭＳＣＮ（６．９０ｇ，９．４５ｍｌ，６９．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を２０℃の室温で一晩撹拌した。Ｇ．Ｃ．による分析は、その反応が、２５時間後に９４％の転化率（７９％ｅ．ｅ．）および４４．５時間後に９６％の転化率（７９％ｅ．ｅ．）まで進行したことを示した。その混合物をシリカのプラグを介して通過させ且つジクロロメタンで洗浄することによって触媒を除去した。
【００６８】
実施例５
工程（ａ）の実施例
（Ｒ）２−クロロマンデロニトリルアセテートの製造
【００６９】
【化１４】
ｏ−クロロベンズアルデヒド（２．０ｇ，１．６２ｍｌ，１４．２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｌ）中の式（７）のバナジウム触媒＊（９０ｍｇ，１４．２３ｘ１０−２ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（２．７９３ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジによって加えた後、２，６−ルチジン（０．１４７ｇ，０．１６ｍｌ，１．３７ｍｍｏｌ）および水（０．２５ｇ，０．２５ｍｌ，１３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。そのスラリーを−６℃の温度に冷却し、無水酢酸（３．０８ｇ，２．８５ｍｌ，３０．１７ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。スラリーを−５℃〜０℃の温度で撹拌した。Ｇ．Ｃ．による分析は、その反応が、４時間後に５１％の転化率（６２％ｅ．ｅ．）および７時間後に６１％の転化率（５３％ｅ．ｅ．）まで進行したことを示した。過剰のシアン化カリウムを濾去し、生成物をジクロロメタンで洗浄後、濾液を真空中で減少させた。残留物を、１０：２ｖ／ｖのヘキサン：酢酸エチル中に溶解させ、そしてその混合物をシリカ床を介して通過させ且つ１０：１ｖ／ｖのヘキサン：酢酸エチルで洗浄することによって触媒を除去した。
【００７１】
実施例６
工程（ａ）の実施例
（Ｒ）２−クロロマンデロニトリルアセテートの製造
【００７２】
【化１５】
ｏ−クロロベンズアルデヒド（１．０ｇ，０．８２ｍｌ，７．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｌ）中の式（８）のチタン二量体触媒（７２．８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１．８５ｇ，２８．４６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジによって加えた後、ｔ−ブタノール（０．５６ｇ，０．７２ｍｌ，７．４９ｍｍｏｌ）を加えた。そのスラリーを−５℃の温度に冷却し、無水酢酸（２．９０５ｇ，２．６８ｍｌ，２８．４６ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。スラリーを−５℃〜０℃の温度で撹拌した。Ｇ．Ｃ．による分析は、その反応が、４時間後に３１％の転化率（４９％ｅ．ｅ．）および５．７５時間後に３３％の転化率（５１％ｅ．ｅ．）まで進行したことを示した。
【００７４】
実施例７
工程（ａ）の実施例
（Ｓ）２−クロロマンデロニトリルアセテートの製造
【００７５】
【化１６】
ｏ−クロロベンズアルデヒド（２．０ｇ，１．６２ｍｌ，１４．２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｌ）中の式（９）のバナジウム触媒（８７ｍｇ，１４．２３ｘ１０−２ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（２．７９３ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジによって加えた後、２，６−ルチジン（０．１４７ｇ，０．１６ｍｌ，１．３７ｍｍｏｌ）および水（０．２５ｇ，０．２５ｍｌ，１３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。そのスラリーを０℃の温度に冷却し、無水酢酸（３．０８ｇ，２．８５ｍｌ，３０．１７ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。スラリーを−５℃〜０℃の温度で撹拌した。Ｇ．Ｃ．による分析は、その反応が、１．５時間後に６５％の転化率（８１％ｅ．ｅ．）および５時間後に９４％の転化率（７９％ｅ．ｅ．）まで進行したことを示した。過剰のシアン化カリウムを濾去し、生成物をジクロロメタンで洗浄後、濾液を真空中で減少させた。残留物を、１０：２ｖ／ｖのヘキサン：酢酸エチル中に溶解させ、そしてその混合物をシリカ床を介して通過させ且つ１０：１ｖ／ｖのヘキサン：酢酸エチルで洗浄することによって触媒を除去した。
【００７７】
実施例３〜７の化合物を、上の工程１（ｂ）および２（ｂ）に類似した条件を用いて加水分解して、該当するマンデル酸にした。
Claims (16)
- 式（１）
を有する化合物の立体特異的製造方法であって、
（ａ）式（２）
を有するベンズアルデヒドを立体選択的にシアノ化して、該当するシアノヒドリンを生じ；そして
（ｂ）工程（ａ）の生成物を加水分解して、式（１）の該当する化合物にする工程を含む方法。 - ＸがＣｌまたはＢｒである請求項１に記載の方法。
- ＸがＣｌである請求項１かまたは請求項２に記載の方法。
- 工程（ａ）において、シアノ化剤がＴＭＳＣＮである請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- 工程（ｂ）において、工程（ａ）の生成物を水性鉱酸との接触によって加水分解する請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
- 工程（ｂ）において、鉱酸がＨＣｌである請求項５に記載の方法。
- 請求項１に記載の式（１）の化合物の製造方法であって、
（ａ）請求項１に記載の式（２）の化合物と、式ＹＣＮ（式中、Ｙは、Ｈ、またはアルカリ金属、アルカリ土類金属または遷移金属である）の化合物およびトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）の混合物またはトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）とを、場合により、ルイス酸と一緒に反応させて、式（３）または式（５）の触媒の存在下において該当するシアノヒドリンのトリメチルシリルエーテルの（Ｒ）鏡像異性体を生じ、または式（４）または式（６）の触媒の存在下において該当するシアノヒドリンのトリメチルシリルエーテルの（Ｓ）鏡像異性体を生じ
各々のＭ１は、独立して、Ｖ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｃｒ、Ｗ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＲｅおよびＲｕから成る群より選択される遷移金属であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓまたはハロゲンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−１６−アルキル、Ｃ１−１６−アルコキシ、ハロゲンまたはニトロであり；そして
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−１６−アルキル、置換されていてよい芳香族またはヘテロ芳香族環であり、またはＲｘおよびＲｙは一緒になって、脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族の環系である）
；そして
（ｂ）工程（ａ）からの生成物を加水分解して、式（１）の該当する化合物にする工程を含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。 - 式（３）および式（４）において、Ｍが、Ｖ＝０、Ｖ（ＯＨ）、Ｖ（ＯＨ）２、Ｖ（ＯＲ５）、Ｔｉ（ＯＲ５）２、ＶＣｌ、ＶＢｒ、ＶＣｌ２、ＶＢｒ２、Ｔｉ（ＯＨ）２、Ｔｉ（ＣＮ）２、ＴｉＣｌ２、ＴｉＢｒ２、Ｔｉ（ＯＲ５）２、ＺｒＣｌ２、Ｃｒ、ＷＣｌ、ＭｎＣｌ、ＦｅＣｌ、ＲｅＯ、ＲｕＯから成る群より選択される遷移金属錯体であり、ここにおいて、Ｒ５がＣ１−６−アルキルである請求項７に記載の方法。
- 式（３）および式（４）において、ＭがＶ＝０またはＶ（ＯＨ）である請求項７かまたは請求項８に記載の方法。
- 式（３）、式（４）、式（５）および式（６）において、ＲｘおよびＲｙが一緒になって、置換されていてよい脂肪族環系であるか、またはＲｘおよびＲｙが一緒になって、置換されていてもよいフェニルである請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
- 工程（ａ）において、触媒が式（３）または式（５）を有するものである請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
- 式（３）、式（４）、式（５）または式（６）の触媒において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一つがｔ−ブチルである請求項７〜１１のいずれか１項に記載の方法。
- 式（３）、式（４）、式（５）または式（６）の触媒において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が全てｔ−ブチルである請求項７〜１２のいずれか１項に記載の方法。
- 工程（ｂ）の生成物を、立体特異的結晶化によって精製する請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
- 結晶化を、式（１）の化合物の所望の鏡像異性体の結晶を播種して行う請求項１４に記載の方法。
- （Ｒ）−クロロマンデル酸の製造方法であって、
（ａ）２−クロロベンズアルデヒドとトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）とを、式（７）
（ｂ）工程（ａ）からの生成物を加水分解して、（Ｒ）−クロロマンデル酸を生じ；そして
（ｃ）工程（ｂ）からの生成物を立体特異的結晶化によって精製する工程を含み、ここにおいて、結晶化混合物に、９９％を超える純度の（Ｒ）−２−クロロマンデル酸の結晶を播種する、ことを含む方法。
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