EP1173397A1 - Preparation stereospecifique de composes 4-hydroxyalc-1-ene - Google Patents

Preparation stereospecifique de composes 4-hydroxyalc-1-ene

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EP1173397A1
EP1173397A1 EP00927309A EP00927309A EP1173397A1 EP 1173397 A1 EP1173397 A1 EP 1173397A1 EP 00927309 A EP00927309 A EP 00927309A EP 00927309 A EP00927309 A EP 00927309A EP 1173397 A1 EP1173397 A1 EP 1173397A1
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EP
European Patent Office
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formula
alkyl
group
configuration
aryl group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00927309A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Janine Cossy
Samir Bouzbouz
Jean-Claude Caille
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Zach System SA
Original Assignee
PPG Sipsy SAS
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Filing date
Publication date
Application filed by PPG Sipsy SAS filed Critical PPG Sipsy SAS
Publication of EP1173397A1 publication Critical patent/EP1173397A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to the teresospec i f ic preparation of 4-hydroxyal c - 1 - ene compounds of configuration ⁇ R) or ⁇ S) of general formula (I):
  • X represents an oxygen atom
  • R is chosen from an alkyl, aryl, trityl, SiR 3 group [Si (Alkyl) 3 , • Si (Alkyl) 2 Ph], cyclic ether, tetrahydrofuryl, or a group of formula -CO-R '', where R '' represents an alkyl group or an aryl group, R 'represents the free oxygen doublet, and n is an integer greater than or equal to 1, or X represents an atom nitrogen, and in this case R is chosen from a hydrogen atom, an alkyl or aryl group, R 'is chosen from a group of formulas -C0 2 R'', -S0 2 R'',-COR''whereR''represents an alkyl group, an aryl group, or a group -CF 3 , and n is an integer greater than or equal to 1.
  • titanium complexes derived from the trichloro-cyclopentadienyl-titanium complex (CpTiCl 3 ), to facilitate the enantioselective addition of the allylic group to aldehydes, is also described by Duthaler et al. (Pure & Applied Chemistry, 1990, vol. 62, n ° 4, pages 631-642, "Asymmetric CC bond formation ith titanium carbohydrate complexes").
  • optically active compounds 4-hydroxyalkenes are very useful intermediates for the preparation of pharmaceutically active compounds.
  • a more particular subject of the present invention is a process for the enantioselective preparation of 4-hydroxyalk-1-enes of configuration (R) or (S) of formula general (I) previously defined by an enantioselective allylation reaction of aldehydes of formula (II):
  • R ' represents a group -C0 2 R''whereR''represents an alkyl or aryl group, or R' represents a group -S0 2 R '' where R '' represents an alkyl, CF 3 or aryl group, or alternatively
  • R ' represents a group -COR''whereR''represents an alkyl or aryl group.
  • High yields and high enantiomeric excesses are obtained by the use of an allyl-cyclopentadienyl-ti tane complex, having a bidentate ligand 2, 3-O-isopropylidene-l, 1, 4, 4-tetraphenylthreitol of configuration (2i ?, 3.) Of formula (Illa) or (25.35) of formula (Illb) below:
  • This precursor can also be prepared according to the method described by Duthaler et al. (Pure & Applied Chemistry, 1990, vol. 62, n ° 4, pages 631-642, "Asymmetric C-C bond formation with titanium carbohydrate complexes").
  • the present invention relates very particularly to a process for the enantioselective preparation of 4-hydroxyalkc-1-enes of general formula (I) comprising: a) the reaction of an aldehyde of formula (II) with ⁇ R, R) - cyclopentadienyl- [ ⁇ 4R, trans) -2, 2-dimethyl- ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ ' - tetraphenyl-1, 3-dioxolane-4, 5-dimethanolato-O, 0 '-] -prop-2- enyl-titanium of formula (Illa), and b) hydrolysis of the product of reaction (a) to obtain the 4-hydroxyalk-1-ene compound of configuration (5) of formula (la).
  • the allyl-cyclopentadienyl-titanium complex composed of formulas (Illa) or (Illb) in solution in ether is preferably cooled in step (a) to a temperature below about -70 ° C, preferably to -78 ° C.
  • the aldehyde of formula (II), in an appropriate solvent, is then added to the compound of formula (III) by suitable means of addition. Generally, it is desirable to add the aldehyde solution slowly.
  • step (b) After stirring the reaction medium, for a time sufficient to allow the formation of the compound of formulas (la) or (Ib), it is hydrolyzed in step (b) at the same temperature as in step (a) by slow addition of water.
  • the reaction medium is then maintained at ambient temperature for a sufficient time, generally less than 10 to 20 hours approximately, preferably approximately 13 to 15 hours.
  • reaction medium is filtered and washed with an appropriate solvent, for example diethyl ether.
  • organic phase is separated and washed, preferably with ether, then dried over MgS0 4 .
  • the residue is treated with an appropriate solvent (alkane), to precipitate the ligand.
  • the filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel.
  • Example 2 Preparation of (5) -1-benzyloxyhex-5-en-3-ol (compound of formula (I) in which R represents a benzyl group and n is 2).
  • the mixture is hydrolyzed at this same temperature with water (15 ml) and the mixture is left to stir for 14 hours at room temperature.
  • the content of the bicol is then filtered on Celite.
  • the Celite is washed with ether (2X30 ml).
  • the mixture is then washed with salt water and then extracted with ether.
  • the organic phases are dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo.
  • the residue obtained is treated with hexane to precipitate the ligand, after filtration, the filtrate is evaporated and the residue is chromatographed on a column of silica gel (eluent AcOEt / Hexane 1: 9).

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation stéréospécifique de composés 4-hydroxyalc-1-ene de configuration (R) ou (S) de formule générale (I) dans laquelle: X représente un atome d'oxygène, et dans ce cas R est choisi parmi un groupe alkyl, aryl, trityl, SiR3 [Si(Alkyl)3; Si(Alkyl)2Ph], éther cyclique, tétrahydrofuryl, ou un groupe de formule -CO-R'', où R'' représente un groupe alkyl ou un groupe aryl, R' représente le doublet libre de l'oxygène, et n est un nombre entier supérieur ou égal à 1, ou X représente un atome d'azote, et dans ce cas R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyl, aryl, R' est choisi parmi un groupe de formules -CO2R'', -SO2R'', -COR'' où R'' représente un groupe alkyl, un groupe aryl, ou un groupe -CF3, et n est un nombre entier supérieur ou égal à 1, par une réaction d'allylation énantiosélective d'aldéhydes de formule (II) dans laquelle: X, R, R' et n ont la même signification que dans la formule (I).

Description

PREPARATION STEREOSPECIFIQUE DE COMPOSES 4 - HYDROXYA C - 1 -ENE .
La présente invention concerne la préparation s téréospéc i f ique de composés 4 -hydroxyal c - 1 - ene de configuration {R) ou { S) de formule générale ( I ) :
(I) dans laquelle :
X représente un atome d'oxygène, et dans ce cas R est choisi parmi un groupe alkyl, aryl, trityl, SiR3 [Si (Alkyl) 3,• Si (Alkyl) 2Ph] , éther cyclique, tetrahydrofuryl, ou un groupe de formule -CO-R' ' , où R' ' représente un groupe alkyl ou un groupe aryl, R' représente le doublet libre de l'oxygène, et n est un nombre entier supérieur ou égal à 1, ou X représente un atome d'azote, et dans ce cas R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyl, aryl, R' est choisi parmi un groupe de formules -C02R' ' , -S02R' ' , -COR'' où R' ' représente un groupe alkyl, un groupe aryl , ou un groupe -CF3, et n est un nombre entier supérieur ou égal à 1.
Les composés 4-hydroxyalc-l-ene de configuration
( S) ou { R) de formule générale (I) peuvent être représentés respectivement par les formules (la) et (Ib) ci-dessous, dans lesquelles R, R' et n ont la même signification que dans la formule (I) ci-dessus :
[Ia) : ib)
On a décrit, dans l'art antérieur par exemple dans le brevet US No . 5 047 557, l'addition asymétrique du groupement allylique sur des aldéhydes, en utilisant divers complexes organo-titane .
L'utilisation de complexes de titane, dérivant du complexe trichloro-cyclopentadienyl-titane (CpTiCl3) , pour faciliter l'addition enantioselective du groupement allylique sur des aldéhydes, est également décrite par Duthaler et coll. (Pure & Applied Chemistry, 1990, vol. 62, n°4, pages 631-642, « Asymmetric C-C bond formation ith titanium carbohydrate complexes ») . Ces auteurs rapportent plus particulièrement la synthèse du cycle threitol (base) -titane, dérivé du complexe CpTiCl3 et des esters tartriques, et l'utilisation de réactifs allyliques correspondants, pour additionner le groupement allylique sur des aldéhydes désignés .
Les composés optiquement actifs 4-hydroxyalc-l- enes sont des intermédiaires très utiles pour la préparation de composés pharmaceutiquement actifs.
La Demanderesse a maintenant mis au point un nouveau procédé de préparation de ces composés 4-hydroxyalc- 1-enes, par une réaction de titanation allylique enantioselective, particulièrement performante qui n'est pas connue ou suggérée dans l'art antérieur.
La présente invention a plus particulièrement pour objet, un procédé de préparation enantioselective des 4- hydroxyalc-1-enes de configuration {R ) ou (S) de formule générale ( I ) dé f ini s précédemment par une réac tion d ' allylation enantioselective d' aldéhydes de formule ( II ) :
( II )
dans laquelle X, R, R' et n ont la même signification que dans la formule (I) .
Un premier mode de mise en œuvre du procédé de l'invention concerne la préparation de composés de formule
(I) à partir de composés de formule (II) dans lesquelles X représente un atome d'oxygène et R est choisi parmi un groupe alkyl, aryl, trityl, SiR3 [Si (Alkyl) 3 ; Si (Alkyl) 2Ph] , éther cyclique, tetrahydrofuryl, ou un groupe -CO-R'' où R'' représente un groupe alkyl ou aryl, et R' représente le doublet libre de l'oxygène et n est un nombre entier supérieur ou égal à 1.
Un second mode de mise en œuvre du procédé de l'invention concerne la préparation de composés de formule
(I) à partir de composés de formule (II) dans lesquels X représente un atome d'azote, n est un nombre entier supérieur ou égal à 1, et R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyl ou aryl , et
R' représente un groupe -C02R' ' où R' ' représente un groupe alkyl ou aryl , ou R' représente un groupe -S02R' ' où R' ' représente un groupe alkyl, CF3 ou aryl, ou encore
R' représente un groupe -COR'' où R'' représente un groupe alkyl ou aryl . Des rendements élevés et des excès énantiomériques élevés sont obtenus par l'utilisation d'un complexe allyl-cyclopentadienyl-ti tane , ayant un ligand bidentate 2 , 3-O-isopropylidene-l, 1 , 4 , 4-tétraphenylthreitol de configuration (2i?,3. ) de formule (Illa) ou (25,35) de formule (Illb) ci-dessous :
(Il a) (Illb)
Le précurseur du complexe allyl-cyclopentadienyle titane, le complexe chloro-cyclopentadienyle titane, soit le composé {R,R) ou {S, S) cyclopentadienyl- (4 , 5-trans) -dimethyl- 2 , 2-tetraphenyl-oc, α, α' , oc' -dixolane-1, 3-dimethanaloto-4 , 5- 0,0']- chloro-titane, est diponible chez FLUKA, ALDRICH, SIGMA. Ce précurseur peut être aussi préparé selon le procédé décrit par Duthaler et coll. (Pure & Applied Chemistry, 1990, vol. 62, n°4, pages 631-642, « Asymmetric C-C bond formation with titanium carbohydrate complexes ») .
On entend par « allylation » la réaction d'allylation proprement dite suivie d'une réaction d'hydrolyse aqueuse.
La présente invention se rapporte tout particulièrement à un procédé de préparation enantioselective des 4-hydroxyalc-l-enes de formule générale (I) comprenant: a) la réaction d'un aldéhyde de formule (II) avec le {R, R) -cyclopentadienyl- [ {4R, trans) -2 , 2-dimethyl-α, α, α' , α' - tetraphényl-1, 3-dioxolane-4 , 5-dimethanolato-O, 0' -] -prop-2- enyl-titane de formule (Illa) , et b) l'hydrolyse du produit de la réaction (a) pour obtenir le composé 4-hydroxyalc-l-ene de configuration (5) de formule (la) .
La même réaction peut être conduite, avec le (5, S) -cyclopentadienyl- [ (45, trans) -2 , 2-dimethyl-α, α, α' , α' - tetraphényl-1, 3-dioxolane-4 , 5-dimethanolato-O, 0' -] -prop-2- enyl-titane, composé (Illb), pour préparer des composés 4- hydroxyalc-1-enes de configuration {R) de formule (Ib).
Le complexe allyl-cyclopentadienyl- titane , composé de formules (Illa) ou (Illb) en solution dans 1 ' éther est préferentiellement refroidi à l'étape (a) à une température inférieure à environ -70°C, de préférence à -78°C. L'aldéhyde de formule (II), dans un solvant approprié, est ensuite additionné au composé de formule (III) par des moyens d'addition appropriés. D'une manière générale, il est souhaitable d'additionner la solution de l'aldéhyde lentement.
Après agitation du milieu réactionnel, pendant un temps suffisant pour permettre la formation du composé de formules (la) ou (Ib), il est hydrolyse à l'étape (b) à la même température qu'à l'étape (a) par une addition lente d'eau. Le milieu réactionnel est ensuite maintenu à température ambiante pendant un temps suffisant, généralement moins de 10 à 20 heures environ, préferentiellement 13 à 15 heures environ.
Pour isoler les composés 4-hydroxyalc-l-enes de configuration {R ) ou (5) de formule générale (I), le milieu réactionnel est filtré et lavé avec un solvant approprié par exemple du diethyl éther. La phase organique est séparée et lavée, préferentiellement avec de l' éther, puis séchée sur MgS04. Le résidu est traité avec un solvant approprié (alcane) , pour précipiter le ligand. Après filtration, le filtrat est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice.
Ces étapes peuvent être représentées, par les schémas réactionnels suivants:
s
(la)
(Illa) configuration {R, R)
( Illb) configuration { S, S)
D'autres avantages et caractéris iques de l'invention apparaîtront dans la description qui suit et qui se rapporte à des exemples de mise en œuvre, étant entendu que l'homme du métier est à même de transposer cet enseignement à d'autres exemples, en adaptant les produits, les quantités, les rapports, les températures, les conditions de réactions, etc..., en fonction des réactifs mis en jeu.
Exemple 1 : Préparation du ( S ) - 1 -
( triphenylméthoxy) pent-4-en-2-ol (composé de forume (I) dans laquelle R représente un groupe triphenylmethyl et n est 1) .
Dans un ballon (bicol de 50 ml) sous argon, on place (1,22g, 2 mmol ) du complexe { R , R ) -chloro- cyclopentadienyle titane (Novartis) puis on ajoute (20 ml) de 1 ' éther sec (c = 0,1 M), après refroidissement du ballon à -20°C, on ajoute (0,85 ml, 1,7 mmol) une solution 2 M de chlorure d' allylmagnésium (acheté chez Aldrich) dans l' éther. Après la fin de l'addition, on laisse agiter le mélange à 0°C
(bain de glace) une solution orange est alors formée, on refroidit ensuite le mélange à -78°C. L'aldéhyde, trityloxyacétaldéhyde (0,453 g, 1,5 mmol) dissous dans (3 ml) d'éther sec, est ajouté sur une période de 10 minutes, le mélange est ensuite agité pendant 4 heures à -78°C.
Après 4 heures, le mélange est hydrolyse à cette même température par de l'eau (15 ml) et on laisse le mélange agiter pendant 14 heures à température ambiante. Le contenu du bicol est ensuite filtré sur Célite. La Célite est lavée par de 1 ' éther (2X30 ml) . Le mélange est ensuite lavé par de l'eau salée puis extrait à l' éther. Les phases organiques sont séchées sur MgS04 et évaporées sous vide. Le résidu obtenu est traité par de 1 ' hexane pour précipiter le ligand, après filtration, le filtrat est évaporé et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant AcOEt / Hexane 1:9) .
On obtient 0,472 g d'alcool (5) - 1 - ( triphenylméthoxy) pent-4-en-2-ol (huile incolore). Rdt: 91 % [ ]D 22 = -8,13 (c 1,5 MeOH) . L'excès énantiomérique (e.e.) du composé de configuration (5) est déterminé par HPLC ( ODH Chiracel Hexane/Ethanol : 85/15) et est de 95 % .
Exemple 2 : Préparation du (5) -l-benzyloxyhex-5- en-3-ol (composé de forume (I) dans laquelle R représente un groupe benzyl et n est 2) .
Dans un ballon (bicol de 50 ml) sous argon, on place (1,22g, 2 mmol) du complexe (ϋ,i?) -c loro- cyclopentadienyl-titane (Novartis) puis on ajoute (20 ml) d' éther sec (c = 0,1 M), après refroidissement du ballon à -20°C, on ajoute (0,85 ml, 1,7 mmol) d'une solution 2 M dans l'éther de chlorure d'allyl magnésium (acheté chez Aldrich) . Après la fin de l'addition, on laisse agiter le mélange à 0°C (bain de glace) une solution orange est alors formée, on refroidit ensuite le mélange à -78°C. L'aldéhyde le 3- (benzyloxy) propanai (0,246 g, 1,5 mmol) dissous dans (3 ml) d' éther sec est ajouté sur une période de 10 minutes, le mélange est ensuite agité pendant 4 heures à -78°C.
Le mélange est hydrolyse à cette même température par de l'eau (15 ml) et on laisse le mélange agiter pendant 14 heures à température ambiante. Le contenu du bicol est ensuite filtré sur Célite. La Célite est lavée par de l'éther (2X30 ml). Le mélange est ensuite lavé par de l'eau salée puis extrait à l'éther. Les phases organiques sont séchées sur MgS04 et évaporées sous vide. Le résidu obtenu est traité par de l' hexane pour précipiter le ligand, après filtration, le filtrat est évaporé et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant AcOEt / Hexane 1:9) .
On obtient 0,281g d'alcool (5) -l-benzyloxyhex-5- en-3-ol (huile incolore) .
Rdt: 91 % [CX]D 22= -3,6 (c 0,87, CHCl3) ; e.e. > 96% RMN'H : 7,3-7,2 (m, 5H) ; 5,91-5,78 (m, 1H) ; 5,13- 5,08 (m, 2H) ; 4,52 (s, 2H) ; 3,91-3,84 (m, 1H) ; 3,76-3,60 (m, 2H) ; 2,87
(s large, 1H) ; 2,25 (t, J=7 , 2 , 2H) ; 1,81 (m, 2H) . RMN13C : 35,7 ( t ) ; 41,8 ( t ) ; 68,8 ( t ) ; 70,2 (d) ;
73,2 (t), 117,4 (t), 127,5 (2d, Ph) ; 127,6 (d, Ph) , 128,3 (2d, Ph) ; 134,7 (d) ; 137,8 (s) .
Exemple 3 : Préparation du {R ) - 1 - Triphénylméthoxyhex-5-en-3-ol (composé de forume (I) dans laquelle R représente un groupe triphenylmethyl et n est 2) .
Dans un ballon (bicol de 50 ml) sous argon, on place (1,22g, 2 mmol) du complexe (5, 5) -chloro- cyclopentadienyle titane puis on ajoute (20 ml) d'éther sec (c = 0,1 M), après refroidissement du ballon à -20 °C, on ajoute (0,85 ml, 1,7 mmol) d'une solution 2 M dans l'éther de chlorure d' allylmagnesium (acheté chez Aldrich). Après la fin de l'addition, on laisse agiter le mélange à 0°C (bain de glace) une solution orange se forme alors, on refroidit ensuite le mélange à -78°C. L'aldéhyde
3- (trityloxy) propanai (0,474 g, 1,5 mmol) dissous dans (3 ml) d'éther sec est ajouté sur une période de 10 minutes, le mélange est ensuite agité pendant 4 heures à - 78°C.
Le mélange est hydrolyse à cette même température par de l'eau (15 ml) et on laisse le mélange agiter pendant 14 heures à température ambiante. Le contenu du bicol est ensuite filtré sur Célite. La Célite est lavée par de l'éther (2X30 ml) . Le mélange est ensuite lavé par de l'eau salée puis extrait à l'éther. Les phases organiques sont séchées sur MgS04 et évaporées sous vide. Le résidu obtenu est traité par de 1 ' hexane pour précipiter le ligand, après filtration, le filtrat est évaporé et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant AcOEt / Hexane 1:9). On obtient 0, 477g d'alcool (R ) - 1 -
( Triphenylméthoxy) hex-5-en-3-ol (huile incolore) .
Rdt: 89 % [α]D 22 = +20,7 (c 0,94; CHC13) ; e.e. > 96% RMNXH : 7,4-7,1 (m, 15H) ; 5,90-5,72 (m, 1H) ;
5,11-5,02 (m, 2H) ; 3,87-3,74 (m, 1H) ; 3,46-3,34 (m, 1H; CH2- OTr) ; 3,24-3,15 (m, 2H; CH2-OTr) ; 2,88 (s large, 1H) ; 2,23 (t, J=7, 0; 2H) ; 1, 85-1,70 (m, 2H) . RMN13C : 36,1 (t) ; 47,7 ( t ) ; 62,3 (t) ; 70,2 (d) ;
80,9 (s) , 117,4 (t) , 127,0-127,4-127,8 (15d, 3Ph) ; 123,8 (d) , 143,2 (3s, 3Ph) .

Claims

REVENDICATIONS
1) Procédé de préparation stéréospécifique de composés 4-hydroxyalc-l-ene de configuration { R ) ou (5) de formule générale (I) :
(D dans laquelle :
X représente un atome d'oxygène, et dans ce cas R est choisi parmi un groupe alkyl, aryl, trityl, SiR3 [Si (Alkyl) 3; Si (Alkyl) 2Ph] , éther cyclique, tetrahydrofuryl, ou un groupe de formule -CO-R' ' , où R' ' représente un groupe alkyl ou un groupe aryl, R' représente le doublet libre de l'oxygène, et n est un nombre entier supérieur ou égal à 1, ou X représente un atome d'azote, et dans ce cas R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyl, aryl, R' est choisi parmi un groupe de formules -C02R'A -S02R' ' , -COR'' où R' ' représente un groupe alkyl, un groupe aryl, ou un groupe -CF3, et n est un nombre entier supérieur ou égal à 1, par une réaction d ' al lylation enantioselective d ' aldéhydes de formule ( II ) :
( II )
dans laquel le X , R , R ' et n ont la même signif ication que dans la formule ( I ) . 2) Procédé de préparation stéréospécifique de composés 4-hydroxyalc-l-ene de configuration { R) ou (5) de formule générale (I) à partir de composés de formule (II) selon la revendication 1, dans lesquelles X représente un atome d'oxygène et R est choisi parmi un groupe alkyl, aryl, trityl, SiR3 [ Si (Alkyl ) 3 ; Si (Alkyl ) 2Ph] , éther cyclique, tetrahydrofuryl, ou un groupe -CO-R'' où R'' représente un groupe alkyl ou aryl, et R' représente le doublet libre de l'oxygène et n est un nombre entier supérieur ou égal à 1.
3) Procédé de préparation stéréospécifique de composés 4-hydroxyalc-l-ene de configuration { R) ou (5) de formule générale (I) à partir de composé de formule (II) selon la revendication 1, dans lesquelles X représente un atome d'azote, n est un nombre entier supérieur ou égal à 1, et R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyl ou aryl, et
R' représente un groupe -C02R'' où R' ' représente un groupe alkyl ou aryl, ou
R' représente un groupe -S02R' ' où R'' représente un groupe alkyl, CF3 ou aryl, ou encore
R' représente un groupe -COR' ' où R' ' représente un groupe alkyl ou aryl .
4) Procédé de préparation stéréospécifique de composés 4-hydroxyalc-l-ene de configuration { R) ou (5) de formule générale (I) à partir de composés de formule (II) selon l'une des revendications 1 à 3 par une réaction de titanation allylique enantioselective.
5) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on utilise un complexe allyl-cyclopentadienyl- titane, ayant un ligand bidentate 2 , 3 -O-isopropylidene- 1 , 1 , 4 , 4-tétraphenylthreitol de configuration (2i?,3J?) de formule (Illa) ou (25,35) de formule (Illb) ci-dessous :
(Illa) (Illb)
6) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que qu'il comprend les étapes suivantes : a) la réaction d'un aldéhyde de formule (II) avec le {R, R) -cyclopentadienyl- [ { AR, trans) -2 , 2-dimethyl-α, α, α' , α' - tetraphényl-1 , 3-dioxolane-4 , 5-dimethanolato-O, O ' -] -prop-2- enyl-titane de formule (Illa), et b) l'hydrolyse du produit de la réaction (a) pour obtenir le composé 4-hydroxyalc-l-ene de configuration ( S) .
7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que qu'il comprend les étapes suivantes : a) la réaction d'un aldéhyde de formule (II) avec le { S, S) -cyclopentadienyl- [ (45, trans) -2 , 2-dimethyl-α, α, α' , α' - tetraphényl-1, 3-dioxolane-4 , 5-dimethanolato-O, 0' -] -prop-2- enyl-titane, composé (Illb), et b) l'hydrolyse du produit de la réaction (a) pour obtenir le composé 4-hydroxyalc-l-ene de configuration { R) .
8 ) Pro c édé s e l on l ' une que l c onque de s revendications 6 ou 7 , caractérisé en ce qu ' à l ' étape ( a ) le complexe allyl-cyclopentadienyl-titane de formules (Illa) ou (Illb) en solution dans l'éther est préferentiellement refroidi à une température inférieure à environ -70°C, de préférence à -78°C.
9) Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce qu'à l'étape (a) l'aldéhyde de formule (II), dans un solvant approprié, est additionné lentement au composé de formule (III) par des moyens d'addition appropriés.
10) Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce qu'après agitation du milieu réactionnel, pendant un temps suffisant pour permettre la formation du composé de formule (I) de configuration { R) ou (5), celui-ci est hydrolyse à l'étape (b) à la même température qu'à l'étape (a) par une addition lente d'eau dans le milieu réactionnel, puis maintenu à température ambiante pendant un temps suffisant, de l'ordre de 10 à 20 heures environ, préferentiellement 13 à 15 heures environ.
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