CN113956133A - 25-羟基甾体化合物的合成方法、其侧链的制备方法以及侧链中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了25‑羟基甾体化合物的合成方法、其侧链的制备方法以及侧链中间体的制备方法，对卤代物L1结构的筛选、格式试剂溶剂的筛选、合适的添加剂以及严格控制反应温度，使L1在格式反应过程中抑制卤代物I降解消除，提高卤代物I的反应收率和选择性，高收率得到卤代物I；从而使得卤代物I在制备卤代物II中提高卤代物II的收率。本发明提供的合成25‑羟基甾体化合物的方法，通过将25‑羟基甾体化合物拆分为侧链卤代物II和5,7‑二烯中间体两个部分，侧链以卤代物L1为原料，经特定方法制备卤代物I后再制成卤代物II，增加了产物收率，且通过一锅煮制备，工艺流程简单，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及25-羟基甾体化合物的制备技术领域，更具体地，涉及一种25-羟基甾体化合物的合成方法、其侧链的制备方法以及侧链中间体的制备方法。
背景技术
25-羟基维生素D3主要通过全合成、半合成方式获得。全合成方法通常逆合成分析手段，将25-羟基维生素D3拆分成若干个简单的小分子片段，然后选择合适的合成手段将其拼接起来，化学全合成法普遍存在合成路线过长、原料不易得、价格昂贵、总收率低、原子利用率不高等问题，其应用前景差。目前工业化生产25-羟基维生素D3采用的是半合成法，其合成路线主要是以具有维生素D3母核类似结构的甾体化合物为原料，然后对其环与侧链的结构修饰得到目标产物，但现有的半合成方法存在原料价格昂贵、总收率低等问题。
在25-羟基维生素D3的合成中，半合成方法显然比全合成方法更具有应用价值，其难点在于对天然甾体化合物进行结构修饰得到25-羟基-7-脱氢胆固醇(25-OH-7-DHC)并通过光照反应最终得到目标产物。
发明内容
基于现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种合成25-羟基甾体化合物的新方法，将所述25-羟基甾体化合物拆分为两个片段：
1、5,7-二烯中间体；
2、侧链卤代物II；
最终经过格式偶联、水解一锅反应得到25-羟基甾体化合物；
其中，所述5,7-二烯中间体具有如下式IV结构：
所述侧链卤代物II具有如下式III结构：
其中，R1选自-Ac、-THP、-TMS、-H中的一种，R2选自-OTS、-Br、-Cl、-I中的一种。
上述方案中，所述25-羟基甾体化合物为25-羟基-7-脱氢胆固醇。
在侧链卤代物II合成过程中，卤代物L1因其含α-H，在碱性条件下极易消除生成烯酮，导致格式反应生成卤代物I时，收率低。基于此，本发明还提供了一种卤代物I(即25-羟基甾体化合物侧链中间体)的制备方法，通过本发明的方法，可使反应原料卤代物L1在格式反应过程中抑制卤代物I的降解消除，提高收率和选择性，高收率得到卤代物I，从而使卤代物I经TMS保护制备卤代物II过程中提高收率，进而提高25-羟基甾体化合物的收率。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
卤代物I的制备方法，包括以下步骤：
将第一格式试剂降温至-20～20℃，依次加入添加剂、卤代物L1，在-20～20℃下进行格式反应，得到卤代物I；其中，所述卤代物I具有如下式I结构，所述卤代物L1具有如下式II结构，所述添加剂为无水氯化铜、无水氯化铁或无水氯化铝中的至少一种；所述第一格式试剂为R-X-Mg的四氢呋喃、乙醚、正己烷、正庚烷中的一种的溶液；
所述R为-Me、-OMe、-OEt中的一种，所述X为Cl、Br中的一种。
具体地，卤代物I的制备包括以下步骤：
将所述第一格式试剂将为至-20～20℃，加入所述添加剂，然后滴加所述卤代物L1，滴加完成后，在-20～20℃下进行格式反应，接着滴加水淬灭，再加入稀盐酸进行中和，分液，得到的有机相浓缩至无液滴，即得卤代物I。
本发明还提供了卤代物II(即25-羟基甾体化合物侧链)的制备方法，该方法包括以下步骤：
S1、制备所述卤化物I；
S2、在氮气保护下，将所述卤化物I溶于DCM中，接着加入咪唑，降温至0～10℃，然后加入TMSCl进行反应，反应完成后，加入水淬灭，静置分液，得到的有机相为卤代物II；其中，所述卤化物II具有以下式III结构：
步骤S1的方法为权利要求1或2所述的制备方法。
本发明提供的合成25-羟基甾体化合物的方法，包括以下步骤：
将所述卤代物II和5,7-二烯中间体经格式偶联、水解一锅反应，得到25-羟基-7-脱氢胆固醇；其中，所述5,7-二烯中间体结构如式VI所示：
其中，R1选自-Ac、-THP、-TMS、-H中的一种，R2选自-OTS、-Br、-Cl、-I中的一种；其中，所述卤代物II采用上述的制备方法制成。
在一些实施方式中，所述合成25-羟基甾体化合物的方法，包括以下步骤：
1)制备所述卤代物II；
2)制备第二格式试剂：在反应容器中加入镁、第一有机溶剂，氮气置换，升温，然后加入1,2-二溴乙烷进行反应，待反应趋于平稳，再升高体系温度，滴加步骤1)制得的卤代物II溶液，保温反应直至镁屑消失，得到第二格式试剂；
3)制备铜锂试剂：将氯化铜、氯化锂加入反应容器中，再加入第二有机溶剂，氮气置换，搅拌至完全溶解，得到铜锂试剂，氮气保护待用；
4)制备25-羟基甾体化合物：步骤2)制得的所述第二格式试剂在氮气保护下降温至-20～-15℃，缓慢滴加步骤3)制得的所述铜锂试剂，滴加过程中保持体系温度小于-8℃，滴加完成后保持-8℃以下温度使二者完全混合，得到格式-铜锂试剂；氮气保护下，在所述格式-铜锂试剂中加入所述5，7-二烯中间体，完全加入后，升温使体系温度保持在0～10℃并进行反应；
5)待步骤4)反应完成后，将反应体系降温至-10℃以下，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后升温至室温，接着降温至0～5℃，加入冰醋酸；再升温浓缩干燥溶剂，降温析晶、过滤，干燥固体，加入DCM/甲醇溶解，减压浓缩，甲醇置换出料，降温析晶，得到的固体用甲醇淋洗后干燥，得到25-羟基甾体化合物。
在一些实施方式中，所述第一有机溶剂和第二有机溶剂分别为四氢呋喃、乙醚、正己烷、正庚烷中的一种。
在一些实施方式中，步骤2)中，所述镁、1,2-二溴乙烷、卤代物II的质量比为1：5：9。
在一些实施方式中，所述步骤4)中，所述铜锂试剂与所述格式试剂的质量比为：1：10～20。
在一些实施方式中，步骤4)中，所述格式-铜锂试剂与所述5,7-二烯中间体的质量比为5～10：1。
相较于现有技术，本发明的有益效果如下：
本发明通过对卤代物L1结构的筛选、格式试剂溶剂的筛选、合适的添加剂以及严格控制反应温度，使L1在格式反应过程中抑制卤代物I降解消除，提高卤代物I的反应收率和选择性，高收率得到卤代物I；从而使得卤代物I在制备卤代物II中提高卤代物II的收率。
另外，本发明提供的合成25-羟基甾体化合物的方法，通过将25-羟基甾体化合物拆分为侧链卤代物II和5,7-二烯中间体两个部分，侧链以卤代物L1为原料，经特定方法制备卤代物I后再制成卤代物II，增加了产物收率，且通过一锅煮制备，工艺流程简单，适于工业化生产。
具体实施方式
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
由卤代物L1制备卤代物I(4-氯-2-甲基-2-丁醇)，包括以下步骤：
将400ml甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(2M)降温至-20℃，加入无水氯化铝0.5g，缓慢滴加50gβ-氯代丁酮，滴加过程控温小于-10℃；滴加完后保持-10℃反应5h，而后滴加50ml水淬灭；再加入200ml的浓度为10％稀盐酸中和，分液，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相40℃减压浓缩至无液滴得4-氯-2甲基-2-丁醇，收率110％，TLC显示无杂点，GC纯度大于97％。
实施例2
卤代物II(4-氯-2-甲基-2-三甲基硅氧基丁烷)的制备，包括以下步骤：
S1、采用实施例1的方法制备4-氯-2-甲基-2-丁醇；
S2、氮气保护下，将40g步骤S1制得的4-氯-2-甲基-2-丁醇、250ml的DCM加入反应瓶，搅拌下加入咪唑66g，而后降温至0～10℃，滴加TMSCl，保持体系温度5℃左右，滴加完后保持5-10℃反应1h，TLC监控，反应完后加入150ml水，搅拌，静置分液，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩至无液滴，得卤代物II，收率155％，TLC显示无杂点，GC纯度大于96％。
实施例3
25-脱氢-7-羟基胆固醇的制备，包括以下步骤：
1)卤代物II的制备：采用实施例2的方法制备卤代物II；
2)制备格式试剂：向洁净干燥的反应瓶中加入10gMg、140mlTHF，氮气置换，搅拌升温至40℃左右，而后加入5g1,2-二溴乙烷，待引发反应完毕趋于平稳后，将体系升温至60℃，缓慢滴加90g卤代物II与140mlTHF的混合液，滴加完毕后保持60℃直至镁屑消失；
3)制备铜锂试剂：将2g氯化铜、1.2g氯化锂加入洁净干燥的反应瓶中，搅拌下加入60mlTHF，氮气置换，搅拌至全部溶解，此时铜锂试剂制备好，氮气保护待用；
4)上述步骤2)制成的格式试剂在氮气保护下降温至-20～-15℃，缓慢滴加步骤3)所制的铜锂试剂，滴加过程保持体系温度小于-8℃，滴加完后保持-8℃以下搅拌20～30min，得到格式-铜锂试剂；氮气保护下，向上述温度在-8℃以下的格式-铜锂试剂中加入20g的5,7-二烯中间体固体，加完后使其缓慢升温保持在0～10℃反应；
5)原料反应完成后，反应体系降温至-10℃以下，滴加100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，而后升至室温搅拌变蓝，而后降温至0-5℃，滴加25g冰醋酸；升温浓缩干溶剂，降温析晶过滤，固体干燥，干燥固体，加入DCM\甲醇溶解，减压浓缩，甲醇置换出料，降温析晶，过滤，固体用少量甲醇淋洗，50℃干燥得25-羟基-7-脱氢胆固醇精品。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.25-羟基甾体化合物侧链中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将第一格式试剂降温至-20～20℃，依次加入添加剂、卤代物L1，在-20～20℃下进行格式反应，得到25-羟基甾体化合物侧链中间体；其中，所述25-羟基甾体化合物侧链中间体具有如下式I结构，所述卤代物L1具有如下式II结构，所述添加剂为无水氯化铜、无水氯化铁或无水氯化铝中的至少一种；所述第一格式试剂为R-X-Mg的四氢呋喃、乙醚、正己烷、正庚烷中的一种的溶液；
所述R为-Me、-OMe、-OEt中的一种，所述X为Cl、Br中的一种。
2.根据权利要求1所述的25-羟基甾体化合物侧链中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述格式试剂降温至-20～20℃，加入所述添加剂，然后滴加所述卤代物L1，滴加完成后，在-20～20℃下进行格式反应，接着滴加水淬灭，再加入稀盐酸进行中和，分液，得到的有机相浓缩至无液滴，即得25-脱氢胆固醇侧链中间体。
3.25-羟基甾体化合物侧链的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、制备权利要求1或2所述的25-羟基甾体化合物中间体；
S2、在氮气保护下，将所述25-羟基甾体化合物侧链中间体溶于DCM中，接着加入咪唑，降温至0～10℃，然后加入TMSCl进行反应，反应完成后，加入水淬灭，静置分液，得到的有机相为所述25-羟基甾体化合物侧链；其中，所述25-羟基甾体化合物侧链具有以下式III结构：
步骤S1的方法为权利要求1或2所述的制备方法。
4.一种25-羟基甾体化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将权利要求3所述的25-羟基甾体化合物侧链和5,7-二烯中间体经格式偶联、水解一锅反应，得到25-羟基甾体化合物；其中，所述5,7-二烯中间体结构如式VI所示：
其中，R1选自-Ac、-THP、-TMS、-H中的一种，R2选自-OTs、-Br、-Cl、-I中的一种；其中，所述25-羟基甾体化合物侧链采用权利要求3所述的制备方法制成。
5.根据权利要求4所述的25-羟基甾体化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)制备所述25-羟基甾体化合物侧链；
2)制备第二格式试剂：在反应容器中加入镁、第一有机溶剂，氮气置换，升温，然后加入1,2-二溴乙烷进行反应，待反应趋于平稳，再升高体系温度，滴加含步骤1)制得的所述25-羟基甾体化合物侧链的溶液，保温反应直至镁屑消失，得到第二格式试剂；
3)制备铜锂试剂：将氯化铜、氯化锂加入反应容器中，再加入第二有机溶剂，氮气置换，搅拌至完全溶解，得到铜锂试剂，氮气保护待用；
4)制备25-羟基甾体化合物：步骤2)制得的所述格式试剂在氮气保护下降温至-15～-20℃，缓慢滴加步骤3)制得的所述铜锂试剂，滴加过程中保持体系温度小于-8℃，滴加完成后保持-8℃以下温度使二者完全混合，得到格式-铜锂试剂；氮气保护下，在所述格式-铜锂试剂中加入所述5，7-二烯中间体，完全加入后，升温使体系温度保持在0～10℃并进行反应；
5)待步骤4)反应完成后，将反应体系降温至-10℃以下，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后升温至室温，接着降温至0～5℃，加入冰醋酸；再升温浓缩干燥溶剂，降温析晶、过滤，干燥固体，加入DCM/甲醇溶解，减压浓缩，甲醇置换出料，降温析晶，得到的固体甲醇淋洗后干燥，得到25-羟基甾体化合物精品。
6.根据权利要求5所述的25-羟基甾体化合物的合成方法，其特征在于，所述第一有机溶剂和第二有机溶剂分别为四氢呋喃、乙醚、正己烷、正庚烷中的一种。
7.根据权利要求5所述的合成25-羟基甾体化合物的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述镁、1,2-二溴乙烷、25-羟基甾体化合物侧链的质量比为1：5：9。
8.根据权利要求5所述的25-羟基甾体化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述铜锂试剂与所述格式试剂的质量比为：1：10～20。
9.根据权利要求5所述的25-羟基甾体化合物的合成方法，其特征在于，步骤5)中，所述格式-铜锂试剂与所述5,7-二烯中间体的质量比为5～10：1。
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