CN117106002A - 一种四烯雌酮的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种四烯雌酮的制备方法，包括如下步骤：S1.醚化反应：在溶剂中，在催化剂的存在下，使化合物Ⅰ与醚化试剂甲醇进行醚化反应以生成化合物Ⅱ，得到化合物Ⅱ的溶液；S2.格氏反应：使S1得到的化合物Ⅱ的溶液与格氏试剂，进行格氏反应以生成化合物Ⅲ，得到化合物Ⅲ的溶液；S3.水解反应：在酸的存在下，使S2得到的化合物Ⅲ的溶液进行水解反应以生成化合物Ⅳ，得到化合物Ⅳ的溶液；S4.脱氢反应：在脱氢试剂的存在下，使S3得到的化合物Ⅳ的溶液进行脱氢反应以生成化合物Ⅴ，得到四烯雌酮。该制备路线具有反应操作简单、整体收率高、产物纯度高等特点，降低了整条路线生产成本。

Description

一种四烯雌酮的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，更具体地涉及一种四烯雌酮的制备方法。

背景技术

四烯雌酮(Altrenogest)，也叫烯丙孕素，是一种合成的trienic-C21甾类孕激素，属于19-去甲睾丸素类。它是具有口服活性的促孕激素。在兽医领域，四烯雌酮用来促使母马和母猪的发情，主要用于动物避孕药，比如可用于海豚避孕，猪等家禽的避孕。

四烯雌酮具有如下结构：

目前四烯雌酮的合成有如下几种路线：

路线1：专利CN106946961报道一种制备四烯雌酮的方法，该路线以雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮为原料，对3位进行保护、脱保护，再用烯丙基氯化镁进行格氏反应上侧链。该路线看似简单，其实有明显的弊端：以三烯物为原料对3位上保护时，由于三烯物中形成较为稳定的4,9,11(12)共轭结构，对3位保护时反应较为困难，反应不彻底；且同一体系内进行格氏反应，脱保护后的醇类物质残留，会直接影响格氏反应效果。

路线2：专利CN106810584报道一种制备四烯雌酮的方法，该路线采用缩酮进行3位保护，该路线存在缩酮水解不彻底或者水解过度会产生副产物△4,9物(如下式Ⅵ)，该杂质极性与产物相近，后续精制很难精制去除，需多次精制，导致整体收率偏低。

总体来说，现有技术路线操作工序复杂，存在副产物偏大，杂质难以去除，整体收率偏低等问题，导致生产成本较高，难以商业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，克服以上背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种四烯雌酮的制备方法，以提高收率和产品纯度。

为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为：

一种四烯雌酮的制备方法，包括如下步骤：

S1.醚化反应：在溶剂中，在催化剂的存在下，使化合物Ⅰ与醚化试剂甲醇进行醚化反应以生成化合物Ⅱ，得到化合物Ⅱ的溶液；

S2.格氏反应：使S1得到的化合物Ⅱ的溶液与格氏试剂，进行格氏反应以生成化合物Ⅲ，得到化合物Ⅲ的溶液；

S3.水解反应：在酸的存在下，使S2得到的化合物Ⅲ的溶液进行水解反应以生成化合物Ⅳ，得到化合物Ⅳ的溶液；

S4.脱氢反应：在脱氢试剂的存在下，使S3得到的化合物Ⅳ的溶液进行脱氢反应以生成化合物Ⅴ，得到四烯雌酮；

作为进一步的改进，S1中所述醚化反应所用的溶剂选自甲醇、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的至少一种；和/或

所述催化剂选自乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯、氯乙酰氯或三氯乙酰氯中的至少一种。

作为进一步的改进，S1中采用甲醇作为醚化试剂和反应溶剂，采用乙酰氯作为催化剂。

作为进一步的改进，S2中所述格氏反应所用的溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或无水乙醚中的至少一种；和/或

所述格氏试剂选自烯丙基溴化镁或烯丙基氯化镁中的至少一种。

作为进一步的改进，S2中采用四氢呋喃作为反应溶剂，采用烯丙基氯化镁作为格氏试剂。

作为进一步的改进，S3中所述水解反应所用的溶剂为丙酮、乙腈、甲醇或乙醇中的至少一种；和/或

所述酸选自盐酸、硫酸、硫酸氢钾、硫酸氢钠、磷酸或草酸中的至少一种。

作为进一步的改进，S3中采用乙腈作为反应溶剂，采用硫酸氢钾作为酸。

作为进一步的改进，S4中所述脱氢反应所用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮中的至少一种；和/或

所述脱氢试剂选自2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌或四氯苯醌中的至少一种。

作为进一步的改进，S4中采用二氯甲烷作为反应溶剂，采用2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌作为脱氢试剂。

作为进一步的改进：

S1中在原料反应完后，将反应液倒入碳酸钠水溶液中并搅拌，然后用二氯甲烷提取、分液，得有机相，将有机相中的二氯甲烷置换为四氢呋喃，得到化合物Ⅱ的四氢呋喃溶液；和/或

S2中在原料反应完后，用氯化铵溶液淬灭反应，分层后得有机相，将有机相中的四氢呋喃置换为乙腈，得化合物Ⅲ的乙腈溶液；和/或

S3中在原料反应完后，用碳酸钠水溶液终止反应，然后浓缩，加入水和二氯甲烷，分层，得到有机相并用水洗涤，即得化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液；和/或

S4中在原料反应完后，过滤，在有机相中加入焦亚硫酸钠的水溶液反应，过滤，滤液分层，得有机相，有机相浓缩、析晶，然后采用乙酸乙酯重结晶，即得四烯雌酮。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明的四烯雌酮的制备方法，以化合物Ⅰ为起始原料，经醚化、格氏、水解、脱氢反应，各中间体后处理时无需离心、干燥、出料，只需得到中间体的溶液，就可以连续投料进行下一步反应，避免了中间操作环节物料损失，可以理解为一锅法制备四烯雌酮。同时，各步骤通过采用特定的溶剂和试剂，原料反应完后采用特定的后处理手段，使得各步产物收率高、纯度高，尤其是副产物△4,9-物含量低，并且各步副产物不影响下一步反应，得以使得整体收率高，终产物纯度高。因此，该制备路线具有反应操作简单、整体收率高、产物纯度高等特点，降低了整条路线生产成本。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是实施例3的HPLC图谱；

图2是实施例4中四烯雌酮的HNMR图谱；

图3是实施例4中四烯雌酮的HPLC图谱。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下文将结合说明书附图和较佳的实施例对本发明做更全面、细致地描述，但本发明的保护范围并不限于以下具体实施例。

除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。

除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。

在一些实施方式中，本发明的四烯雌酮的制备方法，包括如下步骤：

S1.醚化反应：

以化合物Ⅰ(4,9-物)为起始原料，在惰性气氛中，在醚化试剂及催化剂的存在下，进行醚化反应以生成化合物Ⅱ，得到化合物Ⅱ的溶液。

在一些具体实施例中，醚化反应的溶剂选自甲醇、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的至少一种。醚化试剂优选甲醇。优选采用甲醇同时作为醚化试剂和溶剂，与传统工艺中用缩酮保护相比较，大幅提升了中间体Ⅱ的收率和纯度。

在一些具体实施例中，催化剂选自乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯中的至少一种，优选乙酰氯，优选将催化剂滴加至反应体系中。

在一些具体实施例中，醚化反应的反应温度为-30～20℃，优选为0～5℃，反应时间为0.5～4h。

在一些具体实施例中，原料反应完后，将反应液倒入碳酸钠水溶液中，于10～20℃搅拌0.5～1.5小时，然后用二氯甲烷提取、分液，得有机相，将二氯甲烷置换为四氢呋喃(格氏反应中采用四氢呋喃作溶剂可以提高反应收率和纯度)，得到化合物Ⅱ的四氢呋喃溶液。因为反应体系里有氯化氢作为催化剂，碳酸钠水溶液起到终止反应的作用，并且将反应液倒入碱性水溶液中，物料始终保持碱性环境，化合物Ⅱ在碱性环境下稳定性较好，不会发生变质。

S2.格氏反应：

在惰性气氛中，将化合物Ⅱ的溶液，在格氏试剂的存在下，进行格氏反应以生成化合物Ⅲ，得到化合物Ⅲ的溶液。

在一些具体实施例中，格氏反应的溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和无水乙醚中的至少一种，优选四氢呋喃。

在一些具体实施例中，格氏试剂选自烯丙基溴化镁、烯丙基氯化镁中的至少一种，优选烯丙基氯化镁。

在一些具体实施例中，将化合物Ⅲ的溶液滴加至溶剂和格式试剂中，进行反应。在一些具体实施例中，格氏反应的反应温度为-10至40℃，优选为15～18℃，反应时间为0.5～1小时。

在一些具体实施例中，用氯化铵溶液淬灭反应(搅拌0.5～1小时)，分层后得有机相，将四氢呋喃置换为乙腈，得化合物Ⅲ的丙酮溶液。

S3.水解反应：

在惰性气氛中，将化合物Ⅲ的溶液，在酸的存在下，进行水解反应以生成化合物Ⅳ，得到化合物Ⅳ的溶液。

与传统工艺中用缩酮保护相比较，本步骤减少了副反应中的各种杂质，尤其是缩酮反应不彻底时原料剩余较大，若水解过度，则会产生副产物△4,9-物。本步骤的水解物是最后一步精制和制备高纯度四烯雌酮的重要前提。

在一些具体实施例中，水解反应的溶剂为丙酮、乙腈、甲醇和乙醇中的至少一种，优选乙腈，产物中△4,9-物含量最低。

在一些具体实施例中，水解所用酸选自盐酸、硫酸、硫酸氢钾、硫酸氢钠、磷酸、草酸中的至少一种。优选采用硫酸氢钾，产物中各杂质，尤其是△4,9-物含量最低，而采用其它酸可能会导致水解不彻底或者水解过度，从而产生较多的副产物△4,9-物，导致纯度偏低。优选以硫酸氢钾水溶液的形式添加，硫酸氢钾水溶液质量浓度为16.5％～23％，体积用量/mL为起始原料4,9-物质量/g的1.8倍～2.5倍。

在一些具体实施例中，水解反应的反应温度为0～40℃，优选16～22℃，反应时间1～2小时。

在一些具体实施例中，原料反应完后，用碳酸钠水溶液终止反应，然后浓缩，加入水和二氯甲烷，分层，得到有机相并用水洗涤，即化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液。

S4.脱氢反应：

在惰性气氛中，将化合物Ⅳ的溶液，在脱氢试剂的存在下，进行脱氢反应以生成化合物Ⅴ(四烯雌酮)。

在一些具体实施例中，脱氢反应的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮中的至少一种，优选二氯甲烷。

在一些具体实施例中，脱氢试剂选自2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌或四氯苯醌，优选2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌。

在一些具体实施例中，脱氢反应的反应温度为-10～30℃，优选为18～22℃，反应时间为0.5～1.5h。

在一些具体实施例中，原料反应完后，过滤，有机相中加入焦亚硫酸钠的水溶液反应，过滤，滤液分层，得有机相。有机相浓缩、析晶，即得四烯雌酮粗品。其中加入焦亚硫酸钠的水溶液与脱氢试剂发生氧化还原反应，将溶液中残留的脱氢试剂洗涤干净。

在一些具体实施例中，四烯雌酮粗品可以通过采用乙酸乙酯重结晶的方法进行精制，收率高、纯度高。

一般来说，一锅法反应过程中产生的副产物或杂质有可能影响下一步反应，比如影响下一步反应的收率，增加副产物。但在本发明中，上述各步骤通过采用特定的溶剂和试剂(醚化反应采用甲醇+乙酰氯，格氏反应采用四氢呋喃+烯丙基氯化镁，水解反应采用乙腈+硫酸氢钾，脱氢反应采用二氯甲烷+2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌)，原料反应完后采用特定的后处理手段，使得各步产物收率高、纯度高、尤其是副产物△4,9-物含量低，并且产生的副产物或杂质不影响下一步反应，得以使得整体收率高，终产物纯度高。

下面结合实施例对本申请作进一步的详细说明。下述实施例的四烯雌酮通过如下工艺路线来合成：

实施例1

中间体Ⅱ的制备：

干燥的2L三口反应瓶，氮气保护，向反应瓶中加入500g甲醇，加入100g化合物Ⅰ(4,9-物)，恒压滴液漏斗中称量100g乙酰氯，氮气置换三次，降温至0～5℃。将乙酰氯缓慢地滴加至醚化反应瓶中，控制温度在5-10℃，滴毕，于0～5℃保温反应2小时。TLC，原料反应完全。将反应液倒入碳酸钠水溶液中水析，于10～20℃搅拌1小时。加入200ml二氯甲烷提取，分液，得有机相，于50℃减压浓缩，加入100ml四氢呋喃置换，得化合物Ⅱ的四氢呋喃溶液(水分小于0.10％)，直接投下一步反应。

实施例2

中间体Ⅲ的制备：

2000L三口反应瓶中加入15g镁屑，190g四氢呋喃，氮气保护，置换三次，开搅拌，缓慢滴加80g 3-氯丙烯和200g四氢呋喃混合液，滴加温度控制在10-25℃，加完后，于10-20℃保持反应1小时，控温至10-20℃。滴加实施例1所得化合物Ⅱ的四氢呋喃溶液，滴加完毕，15～18℃保温反应1小时，原料反应完全，将210ml质量浓度为20％的氯化铵溶液缓慢滴加到反应体系中淬灭反应，室温下搅拌1小时，静置分层，水相用100ml四氢呋喃提取一次，合并有机相，50℃减压浓缩，加入150ml乙腈浓缩置换，得中间体Ⅲ的乙腈溶液，直接投下一步反应。

实施例3

中间体Ⅳ的制备：

在实施例2得到的中间体Ⅲ的乙腈溶液中加入800g乙腈，氮气保护，置换三次，缓慢加入硫酸氢钾水溶液，加完后，于16～22℃保持反应1.5小时，原料反应完全。向反应液中加入碳酸钠水溶液终止反应，控温≤55℃减压浓缩至小体积后，加入800g水，900g二氯甲烷，搅拌5分钟，静置15分钟，分层，有机相暂存。水相用二氯甲烷提取两次，每次用二氯甲烷450g，搅拌5分钟，静置15分钟，所有有机相合并。加饮用水洗涤2次，每次用饮用水350g，搅拌约5分钟，静置约30分钟，分出有机层。即得到中间体Ⅳ的二氯甲烷溶液，HPLC图谱如图1，HPLC纯度98.4％(按峰面积归一化法计算)，△4,9-物(RRT≈0.922)含量0.7％；直接投下一步反应。

HPLC检测条件：色谱柱:4.6×250mm ZORBAXCN 5μm，流动相：正己烷：异丙醇＝90：10，流速：1.5ml/min，波长：235nm，进样量：10μl，时间：至少运行40min。

在本实施例基础上，进行如下对比实验(表1)，区别只在于所用酸和溶剂的不同，产物纯度及杂质含量列于表1。

表1

其中1体积定义为：酸溶液的体积(mL)/起始原料4,9-物质量(g)＝1。

实施例4

四烯雌酮粗品的制备：

2L三口反应瓶中加入实施例3制备的中间体Ⅳ的二氯甲烷溶液，氮气保护，置换三次，开搅拌，调温15-20℃，将2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌缓慢加入反应体系，加毕，于18-22℃保持反应1小时，原料反应完全。反应完全后，过滤，滤饼用200g*2二氯甲烷洗涤两次，有机相转入反应瓶中，加入160ml 10％焦亚硫酸钠的水溶液，搅拌10分钟，静置15分钟，体系中大量固体析出，过滤，滤液静置分层，有机相转入反应瓶中，加入120ml 10％焦亚硫酸钠的水溶液，搅拌5分钟，静置10分钟，体系中大量固体析出，过滤，滤液静置分层，水相弃置。有机相转入反应瓶中，浓缩、析晶：控温≤50℃减压浓缩至干，加入100g异丙醚置换，控温≤50℃继续减压浓缩至糊状，体系有大量结晶固体析出，停止减压浓缩，缓慢降温至0-5℃，析晶2小时。过滤，干燥，得到固体87g，质量收率87％(以初始原料4,9-物计)，纯度≥98％。

实施例5

产品精制：

将800g乙酸乙酯加入2L单口烧瓶，加热至50-60℃，加入实施例4得到的四烯雌酮粗品87g，搅拌溶解。热滤，收集滤液，控制温度≤55℃减压浓缩，至约余2-3体积时，停止浓缩，降温至13-16℃搅拌1小时，再于-5～0℃搅拌2小时，过滤，得白色结晶状固体81g，精制收率93％，产物HNMR图谱如图2。产物HPLC图谱如图3，HPLC纯度99.8％，最大杂质为△4,9-物(保留时间17.810，含量约0.10％～0.15％)，符合质量标准。以初始原料4,9-物计总收率为81％。

其中HPLC的检测条件是：色谱柱:4.6×250mm ZORBAXCN 5μm，流动相：正己烷：异丙醇＝96：4，流速：1ml/min，波长：235nm，进样量：10μl，时间：至少运行40min。

上述只是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应落在本发明技术方案保护的范围内。

Claims (10)

1.一种四烯雌酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1.醚化反应：在溶剂中，在催化剂的存在下，使化合物Ⅰ与醚化试剂甲醇进行醚化反应以生成化合物Ⅱ，得到化合物Ⅱ的溶液；

S2.格氏反应：使S1得到的化合物Ⅱ的溶液与格氏试剂，进行格氏反应以生成化合物Ⅲ，得到化合物Ⅲ的溶液；

S3.水解反应：在酸的存在下，使S2得到的化合物Ⅲ的溶液进行水解反应以生成化合物Ⅳ，得到化合物Ⅳ的溶液；

S4.脱氢反应：在脱氢试剂的存在下，使S3得到的化合物Ⅳ的溶液进行脱氢反应以生成化合物Ⅴ，得到四烯雌酮；

2.根据权利要求1所述的四烯雌酮的制备方法，其特征在于，S1中所述醚化反应所用的溶剂选自甲醇、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的至少一种；和/或

所述催化剂选自乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯、氯乙酰氯或三氯乙酰氯中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的四烯雌酮的制备方法，其特征在于，S1中采用甲醇作为醚化试剂和反应溶剂，采用乙酰氯作为催化剂。

4.根据权利要求1所述的四烯雌酮的制备方法，其特征在于S2中所述格氏反应所用的溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或无水乙醚中的至少一种；和/或

所述格氏试剂选自烯丙基溴化镁或烯丙基氯化镁中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的四烯雌酮的制备方法，其特征在于，S2中采用四氢呋喃作为反应溶剂，采用烯丙基氯化镁作为格氏试剂。

6.根据权利要求1所述的四烯雌酮的制备方法，其特征在于，S3中所述水解反应所用的溶剂为丙酮、乙腈、甲醇或乙醇中的至少一种；和/或

所述酸选自盐酸、硫酸、硫酸氢钾、硫酸氢钠、磷酸或草酸中的至少一种。

7.根据权利要求6所述的四烯雌酮的制备方法，其特征在于，S3中采用乙腈作为反应溶剂，采用硫酸氢钾作为酸。

8.根据权利要求1所述的四烯雌酮的制备方法，其特征在于，S4中所述脱氢反应所用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮中的至少一种；和/或

所述脱氢试剂选自2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌或四氯苯醌中的至少一种。

9.根据权利要求8所述的四烯雌酮的制备方法，其特征在于，S4中采用二氯甲烷作为反应溶剂，采用2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌作为脱氢试剂。

10.根据权利要求1～9任一项所述的四烯雌酮的制备方法，其特征在于：

S1中在原料反应完后，将反应液倒入碳酸钠水溶液中并搅拌，然后用二氯甲烷提取、分液，得有机相，将有机相中的二氯甲烷置换为四氢呋喃，得到化合物Ⅱ的四氢呋喃溶液；和/或

S2中在原料反应完后，用氯化铵溶液淬灭反应，分层后得有机相，将有机相中的四氢呋喃置换为乙腈，得化合物Ⅲ的乙腈溶液；和/或

S3中在原料反应完后，用碳酸钠水溶液终止反应，然后浓缩，加入水和二氯甲烷，分层，得到有机相并用水洗涤，即得化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液；和/或

S4中在原料反应完后，过滤，在有机相中加入焦亚硫酸钠的水溶液反应，过滤，滤液分层，得有机相，有机相浓缩、析晶，然后采用乙酸乙酯重结晶，即得四烯雌酮。