CN110423261A - 一种7-酮基石胆酸中间体及其制备工艺、应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种7‑酮基石胆酸中间体及其制备工艺、应用，本发明以猪胆酸为起始原料，先进行酯化反应，然后硅烷类保护基高选择性的保护3位羟基，再利用猪胆酸6,7位羟基特异的空间结构，常规的保护方式就可以选择性的在6位连接强离去基团得到7‑酮基石胆酸中间体，7‑酮基石胆酸中间体依次经过氧化、脱除、还原、水解脱除保护基得到目标产物7‑酮基石胆酸。本发明所述工艺制备的7‑酮基石胆酸不仅纯度高，且工艺流程简单、极大的简化了合成路线节省了工业化成本。

Description

一种7-酮基石胆酸中间体及其制备工艺、应用

技术领域

本发明涉及胆酸类药物重要中间体的制备工艺领域，具体涉及一种7-酮基石胆酸中间体及其制备工艺、应用。

背景技术

7-酮基石胆酸是一种重要的药物中间体，为制备熊去氧胆酸，奥贝胆酸，牛磺酸熊去氧胆酸等多种胆酸类药物的主要起始原料。

熊去氧胆酸为一种重要的肝胆科药物，对于胆囊胆固醇结石，胆汁淤积性肝病，胆汁反流性胃炎等多种肝胆类疾病有明确疗效，古老的熊去氧胆酸的制备方案主要从熊胆中提取，近年来直接从熊胆提取熊去氧胆酸的方案由于资源的限制逐渐被化学合成熊去氧胆酸的方案所替代，而目前几乎所有熊去氧胆酸的化学合成工艺均需要直接或者间接的以7-酮基石胆酸为起始原料。

奥贝胆酸为一种新型的胆酸类衍生化药物其可以激动体内的法尼醇X受体，通过多种机制直接调节胆汁酸相关基因来影响胆汁酸的合成、分泌、转运和吸收，对于原发性胆汁性肝硬化，非酒精性脂肪性肝病，慢性胆汁酸性腹泻等多种肝胆类疾病有明确疗效，其制备完全来源于化学合成，而目前几乎所有的奥贝胆酸化学合成方案均是以7-酮基石胆酸为起始原料，因此7-酮基石胆酸在多种胆酸类药物的制备上都起着至关重要的作用。

目前7-酮基石胆酸的制备主要有两个方案，一种是从猪，鹅等动物的胆膏中提取鹅去氧胆酸然后进行氧化得到，另一种是从牛，羊等动物的胆膏中提取牛羊胆酸脱除12位羰基得到。

我国为猪肉消耗大国，猪胆资源丰富，目前对于猪胆的利用方式主要是将其中的鹅去氧胆酸和猪去氧胆酸提取并加以利用，而占据猪胆膏中总胆酸含量近20％的猪胆酸一直没有得到有效利用，大多作为下脚料废弃，造成巨大的资源浪费和环境污染。

上个世纪八十年代，周维善的研究小组对猪胆酸的综合利用进行了研究，期望利用猪胆酸制备熊去氧胆酸(中国科学(B辑)[M].1991,7:680)，但是该路线需要多次选择性的保护，脱保护，氧化等过程，会出现多种由于选择性不完全而得到的杂质，报道收率仅为38％，并且该方法无法直接制备7-酮基石胆酸而是得到3,6-双酮-5α-胆烷酸，该化合物进行还原时会出现部分3β的手性异构体，造成分离困难，难以工业化生产。

此后关于猪胆酸的开发利用一直处于停滞状态，造成占据猪胆粉总胆酸成分近20％的猪胆酸一直处于被废弃状态，因此对于该部分胆酸的开发利用，让其变废为宝是一件十分有意义的工作。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的以猪胆酸为起始原料制备7-酮基石胆酸的方法，该方法制备的7-酮基石胆酸不仅纯度高，且工艺流程简单、极大的简化了合成路线节省了工业化成本。

本发明通过下述技术方案实现：

7-酮基石胆酸中间体，该中间体的结构式如下：

其中，R₁为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基、异丁基中的一种；R₂为三甲基硅基、三乙基硅基、二甲基叔丁基硅基中的一种；R₃为甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲烷磺酰基中的一种。

上述7-酮基石胆酸中间体为一种新的化合物，其中，当R₁为甲基，R₂为三甲基硅基，；R₃为甲烷磺酰基时，其结构式为：

其核磁图谱或红外图谱如图3所示。

本发明所述7-酮基石胆酸中间体能够直接用于制备7-酮基石胆酸，该工艺不经过鹅去氧胆酸直接得到7-酮基石胆酸从而避免了传统的7-酮基石胆酸工艺中鹅去氧胆酸的选择性氧化选择性不够所带来的3位被氧化的杂质以及鹅去氧胆酸自身氧化不完全所残留的原料杂质。

一种7-酮基石胆酸中间体的制备工艺，包括以下步骤：

步骤1：将猪胆酸溶解于醇中，加入酸性催化剂，进行酯化反应得到中间体1，所述中间体1的结构式如下：

步骤2：将中间体1溶解于溶剂中加入保护基试剂A和碱性催化剂，加热搅拌反应得到中间体2，加热温度为35-100℃，所述中间体2的结构式如下：

步骤3：将中间体2在溶剂中与保护基试剂B搅拌反应得到中间体3，该中间体3为7-酮基石胆酸中间体。

申请人经过长期试验发现：

硅烷类保护基对于猪胆酸的3位羟基有特殊的选择性，可以高选择性的保护3位羟基而6,7位上的两个羟基基本不受影响，从而得到中间体2的独特结构，极大的简化了合成路线。

本发明利用猪胆酸6,7位羟基特异的空间结构，常规的保护方式就可以选择性的在6位连接强离去基团得到特有的化合物中间体3，无需特殊的操作，极大的简化反应路线。

且本发明各个步骤都是常规反应，反应条件温和不苛刻，原料、试剂均是价廉易得，且安全系数高，适合工业化生产。

综上，本发明通过选用硅烷类保护基对于猪胆酸的3位羟基有特殊的选择性，无需多余的保护步骤直接得到暴露6,7位羟基的特异性结构化合物，再利用猪胆酸6,7位羟基特异的空间结构，常规的保护方式就可以选择性的在6位连接强离去基团得到特有的7-酮基石胆酸中间体，无需特殊的操作，极大的简化反应路线。

进一步地，醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种；所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯、DMF、DMSO、氮甲基吡咯烷酮中的一种或几种。

进一步地，保护基试剂A为三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、三乙基氯硅烷中的一种。

进一步地，保护基试剂B为甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯、三氟甲烷磺酸酯中的一种。

进一步地，碱性催化剂为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、咪唑、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶中的一种或几种，所述酸性催化剂为盐酸、硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、磷酸中的一种或几种。

一种7-酮基石胆酸中间体的应用，将7-酮基石胆酸中间体用于制备7-酮基石胆酸，具体制备过程如下：

第一步：将中间体3在溶剂中加入氧化剂进行氧化反应得到中间体4，所述中间体4的结构式如下：

第二步：将中间体4在溶剂中在脱除试剂作用下加热脱除得到中间体5，所述中间体5的结构式如下：

第三步：将中间体5在溶剂中与还原剂反应得到中间体6，所述中间体6的结构式如下：

第四步：将中间体6在碱性条件下进行水解得到目标产物7-酮基石胆酸。

采用7-酮基石胆酸中间体制备7-酮基石胆酸，不经过鹅去氧胆酸直接得到7-酮基石胆酸从而避免了传统的7-酮基石胆酸工艺中鹅去氧胆酸的选择性氧化选择性不够所带来的3位被氧化的杂质以及鹅去氧胆酸自身氧化不完全所残留的原料杂质，该工艺所得产物纯度高，HPLC检测纯度可达99.5％以上。

进一步地，氧化剂为三氧化铬、PCC、重铬酸钾、高锰酸钾、琼斯试剂、次氯酸钠、NBS中的一种或几种；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种；第一步、第三步所用溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯、DMF、DMSO、氮甲基吡咯烷酮中的一种或几种；第二步所用溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、DMF、DMSO、氮甲基吡咯烷酮中的一种或几种；所述碱性条件采用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶中的一种或几种。

进一步地，脱除试剂为碘化钠、碘、溴化钠、碘化锂、溴化锂、碘化亚铜、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、三乙基膦、三苯基膦、锌粉、铁粉、硫粉、镁粉、铜粉中的一种或几种。

采用上述混合物中的一种或几种组成的脱除试剂制备中间体5时收率较大

进一步地，所述脱除试剂为碘化锂、锌粉和三苯基膦的混合物，三者的混合比例为：3-4:1-2:1，或碘、锌粉和三乙基膦的混合物，三者的混合比例为：3-3.5:1-2:1。

申请人通过研究发现，不同脱除试剂对中间体5的收率影响较大。采用脱除试剂制备中间体5时收率大于70％。

本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：

1、本发明所述7-酮基石胆酸中间体能够直接用于制备7-酮基石胆酸，该工艺不经过鹅去氧胆酸直接得到7-酮基石胆酸从而避免了传统的7-酮基石胆酸工艺中鹅去氧胆酸的选择性氧化选择性不够所带来的3位被氧化的杂质以及鹅去氧胆酸自身氧化不完全所残留的原料杂质。

2、本发明通过选用硅烷类保护基对于猪胆酸的3位羟基有特殊的选择性，无需多余的保护步骤直接得到暴露6,7位羟基的特异性结构化合物，再利用猪胆酸特殊的空间结构无需特殊的保护手段即可高选择性的区分6,7位羟基，形成只将离去基团连接于6位的特异性结构，两次高选择性的步骤极大的简化了合成路线节省了工业化成本，提高总体收率。

3、本发明的原料猪胆酸目前基本处于无其他用途的废弃状态，造成大量的资源浪费，在废料的处理过程中甚至还会形成相应的环境污染，通过本发明能够变废为宝，且制备的7-酮基石胆酸为多种胆酸类药物的重要通用中间体，具有巨大的经济价值。

附图说明

此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：

图1为当R₁为甲基时中间体1的核磁氢谱；

图2为当R₁为甲基，R₂为三甲基硅基时中间体2的核磁氢谱；

图3为当R₁为甲基，R₂为三甲基硅基，R₃为甲烷磺酰基时中间体3的核磁氢谱。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。

本发明中，7-酮基石胆酸的合成路线为：

该路线中的中间体3为7-酮基石胆酸中间体，其中R₁为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基、异丁基中的一种；R₂为三甲基硅基、三乙基硅基、二甲基叔丁基硅基中的一种；R₃为甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲烷磺酰基中的一种。

由于上一中间体到下一中间体的制备过程中，试剂不同，R₁，R₂，R₃不同，由于不同试剂的操作相似，在以下实施例中就不一一阐述了，仅以R₁为甲基，R₂为三甲基硅基，R₃为甲烷磺酰基或R₁为甲基，R₂为二甲基叔丁基，R₃为甲烷磺酰基为例。

实施例1：

在本实施例中，R₁为甲基，R₂为三甲基硅基，R₃为甲烷磺酰基。

7-酮基石胆酸中间体的制备工艺，包括以下步骤：

步骤1：将5kg猪胆酸溶解于50kg甲醇中，加入300g硫酸，升温至回流搅拌3小时，TLC监控反应完全，停止反应，浓缩除去溶剂，大量固体析出，过滤得到中间体1，真空干燥的得白色固体5kg；

步骤2：将2kg中间体1溶解于20kg二氯甲烷中，加入2kg三甲基氯硅烷、1.2kg三乙胺，升温至回流搅拌2小时，TLC监控反应完全，停止反应，浓缩除去溶剂，大量固体析出，过滤得到中间体2，真空50℃干燥的白色固体2.1kg；

步骤3：将1kg中间体2溶解于20kg乙腈中，加入2.3kg碳酸钾，滴加3kg甲烷磺酰氯，常温反应2小时，TLC监控原料反应完全，停止反应，浓缩除去溶剂，加入20kg去离子水，大量固体析出，过滤得到中间体3，真空50℃干燥得白色固体0.98kg。

7-酮基石胆酸中间体的应用，包括以下步骤：

第一步：将1kg中间体3溶解于10kg丙酮中，加入750g NBS、1kg醋酸、1kg去离子水，常温搅拌2小时，TLC监控反应完成，停止反应，加入5％的亚硫酸氢钠20kg溶解搅拌5分钟，加入20kg二氯甲烷萃取，有机相浓缩干加入20kg去离子水，大量固体析出，过滤得中间体4，50℃真空干燥得白色固体0.85kg；

第二步：将10g中间体4溶解于200g丙酮中，加入18.5g碘化钠、8g充分活化后的锌粉和10g去离子水，回流搅拌72小时，停止反应，TLC监控反应完全，停止反应，将反应液滴入400g去离子水中，大量固体析出，过滤得到中间体5，50℃真空干燥得白色固体3.2g；

第三步：将10g中间体5溶解于200g甲醇中，加入10g硼氢化钾，室温搅拌2小时，停止反应，TLC监控反应完全，停止反应，将反应液滴入400g去离子水中，大量固体析出，过滤得到中间体5，50℃真空干燥得白色固体7.2g；

第四步：将40g中间体6溶解于100g乙醇中，加入5g水和10g氢氧化钠，回流搅拌2小时，TLC监控反应完全，用稀盐酸调PH小于2，大量固体析出，过滤干燥得目标产物7-酮基石胆酸32g，HPLC检测纯度大于99.5％。

实施例2：

在本实施例中，R₁为甲基，R₂为二甲基叔丁基硅基，R₃为甲烷磺酰基。

7-酮基石胆酸中间体的制备工艺，包括以下步骤：

步骤1：将5kg猪胆酸溶解于甲醇50kg中，加入300g硫酸，升温至回流搅拌3小时，TLC监控反应完全，停止反应，浓缩除去溶剂，大量固体析出，过滤得到中间体1，真空干燥的得白色固体5kg；

步骤2：将2kg中间体1溶解于20kg甲苯中，加入2kg二甲基叔丁基氯硅烷、1.3kg咪唑，升温至回流搅拌2小时，TLC监控反应完全，停止反应，浓缩除去溶剂，大量固体析出，过滤得到中间体2，真空50℃干燥的白色固体2.1kg；

步骤3：将1kg中间体2溶解于8kg吡啶中，滴加3kg甲烷磺酰氯，常温反应2小时，升温至50℃搅拌1小时，TLC监控原料反应完全，停止反应，浓缩除去溶剂，加入20kg去离子水，大量固体析出，过滤得到中间体3，真空50℃干燥得白色固体1.08kg。

7-酮基石胆酸中间体的应用，包括以下步骤：

第一步：将1kg中间体3溶解于10kg四氢呋喃中，加入琼斯试剂750g、去离子水1kg，常温搅拌2小时，TLC监控反应完成，停止反应，加入5％的亚硫酸氢钠20kg溶解搅拌5分钟，加入20kg二氯甲烷萃取，有机相浓缩干加入20kg去离子水，大量固体析出，过滤得中间体4，50℃真空干燥得白色固体0.95kg；

第二步：将中间体4 10g溶解于200g丁酮中，加入18.2g碘化锂和8g充分活化后的锌粉10g去离子水，回流搅拌72小时，停止反应，TLC监控反应完全，停止反应，将反应液滴入400g去离子水中，大量固体析出，过滤得到中间体5,50℃真空干燥得白色固体4.3g；

第三步：将10g中间体5溶解于200g四氢呋喃中，加入10g硼氢化钠，室温搅拌2小时，停止反应，TLC监控反应完全，停止反应，将反应液滴入400g去离子水中，大量固体析出，过滤得到中间体5，50℃真空干燥得白色固体7.2g；

第四步：将40g中间体6溶解于100g乙醇中，加入5g水和10g氢氧化钠，回流搅拌2小时，TLC监控反应完全，用稀盐酸调PH小于2，大量固体析出，过滤干燥得目标产物7-酮基石胆酸32g，HPLC检测纯度大于99.5％。

实施例3：

本实施例基于实施例1或实施例2，与实施例1或实施例2的区别在于：

第二步：中间体5的制备：

将10g中间体4溶解于200g甲基异丁基酮中，加入36.4g碘化锂、16g充分活化后的锌粉和10g去离子水，回流搅拌72小时，停止反应，TLC监控反应完全，停止反应，将反应液滴入400g去离子水中，大量固体析出，过滤得到中间体5，50℃真空干燥得白色固体6.8g。

实施例4：

本实施例基于实施例1或实施例2，与实施例1或实施例2的区别在于：

第二步：中间体5的制备：

将10g中间体4溶解于200g甲基异丁基酮中，加入36.4g碘化锂、16g充分活化后的锌粉、10g去离子水和11.2g三苯基膦，回流搅拌72小时，停止反应，TLC监控反应完全，停止反应，将反应液滴入400g去离子水中，大量固体析出，过滤得到中间体5，50℃真空干燥得白色固体7.5g。

实施例5：

本实施例基于实施例1或实施例2，与实施例1或实施例2的区别在于：

第二步：中间体5的制备：

将10g中间体4溶解于200g甲基异丁基酮中，加入21g碘化亚铜、16g充分活化后的锌粉和10g去离子水，回流搅拌72小时，停止反应，TLC监控反应完全，停止反应，将反应液滴入400g去离子水中，大量固体析出，过滤得到中间体5，50℃真空干燥得白色固体4.8g。

实施例6：

本实施例基于实施例1或实施例2，与实施例1或实施例2的区别在于：

第二步：中间体5的制备：

将10g中间体4溶解于200g甲基异丁基酮中，加入18g溴化锂、8g充分活化后的锌粉和10g去离子水，回流搅拌72小时，停止反应，TLC监控反应完全，停止反应，将反应液滴入400g去离子水中，大量固体析出，过滤得到中间体5，50℃真空干燥得白色固体2.8g。

实施例7：

本实施例基于实施例1或实施例2，与实施例1或实施例2的区别在于：

第二步：中间体5的制备：

10g将中间体4溶解于200g甲基异丁基酮中，加入18.2g碘化锂、8g充分活化后的铁粉和10g去离子水，回流搅拌72小时，停止反应，TLC监控反应完全，停止反应，将反应液滴入400g去离子水中，大量固体析出，过滤得到中间体5，50℃真空干燥得白色固体0.8g。

实施例8：

本实施例基于实施例1或实施例2，与实施例1或实施例2的区别在于：

第二步：中间体5的制备：

将10g中间体4溶解于200g甲基异丁基酮中，加入18.2g碘化锂、16.2g硫代硫酸钠和10g去离子水，回流搅拌72小时，停止反应，TLC监控反应完全，停止反应，将反应液滴入400g去离子水中，大量固体析出，过滤得到中间体5，50℃真空干燥得白色固体1.2g。

实施例9：

本实施例基于实施例1或实施例2，与实施例1或实施例2的区别在于：

第二步：中间体5的制备：

将10g中间体4溶解于200g乙腈中，加入18.2g碘化锂、14.3g亚硫酸氢钠和10g去离子水，回流搅拌72小时，停止反应，TLC监控反应完全，停止反应，将反应液滴入400g去离子水中，大量固体析出，过滤得到中间体5，50℃真空干燥得白色固体0.6g。

实施例10：

本实施例基于实施例1或实施例2，与实施例1或实施例2的区别在于：

第二步：中间体5的制备：

将10g中间体4溶解于200g乙腈中，加入32g碘、16g充分活化后的锌粉、10g去离子水和11.2g三乙基膦，回流搅拌72小时，停止反应，TLC监控反应完全，停止反应，将反应液滴入400g去离子水中，大量固体析出，过滤得到中间体5，50℃真空干燥得白色固体7.2g。

以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种7-酮基石胆酸中间体，其特征在于，该中间体的结构式如下：

其中，R₁为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基、异丁基中的一种；R₂为三甲基硅基、三乙基硅基、二甲基叔丁基硅基中的一种；R₃为甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲烷磺酰基中的一种。

2.一种如权利要求1所述7-酮基石胆酸中间体的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：将猪胆酸溶解于醇中，加入酸性催化剂，进行酯化反应得到中间体1，所述中间体1的结构式如下：

步骤2：将中间体1溶解于溶剂中加入保护基试剂A和碱性催化剂，加热搅拌反应得到中间体2，加热温度为35-100℃，所述中间体2的结构式如下：

步骤3：将中间体2在溶剂中与保护基试剂B搅拌反应得到中间体3，该中间体3为7-酮基石胆酸中间体。

3.根据权利要求2所述7-酮基石胆酸中间体的制备工艺，其特征在于，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种；所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯、DMF、DMSO、氮甲基吡咯烷酮中的一种或几种。

4.根据权利要求2所述7-酮基石胆酸中间体的制备工艺，其特征在于，所述保护基试剂A为三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、三乙基氯硅烷中的一种。

5.根据权利要求2所述7-酮基石胆酸中间体的制备工艺，其特征在于，所述保护基试剂B为甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯、三氟甲烷磺酸酯中的一种。

6.根据权利要求2所述7-酮基石胆酸中间体的制备工艺，其特征在于，所述碱性催化剂为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、咪唑、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶中的一种或几种，所述酸性催化剂为盐酸、硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、磷酸中的一种或几种。

7.一种如权利要求1所述7-酮基石胆酸中间体的应用，其特征在于，将7-酮基石胆酸中间体用于制备7-酮基石胆酸，具体制备过程如下：

第一步：将中间体3在溶剂中加入氧化剂进行氧化反应得到中间体4，所述中间体4为的结构式如下：

第二步：将中间体4在溶剂中在脱除试剂作用下加热脱除得到中间体5，所述中间体5为的结构式如下：

第三步：将中间体5在溶剂中与还原剂反应得到中间体6，所述中间体6的结构式如下：

第四步：将中间体6在碱性条件下进行水解得到目标产物7-酮基石胆酸。

8.根据权利要求7所述7-酮基石胆酸中间体的应用，其特征在于，所述氧化剂为三氧化铬、PCC、重铬酸钾、高锰酸钾、琼斯试剂、次氯酸钠、NBS中的一种或几种；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种；第一步、第三步所用溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯、DMF、DMSO、氮甲基吡咯烷酮中的一种或几种；第二步所用溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、DMF、DMSO、氮甲基吡咯烷酮中的一种或几种；所述碱性条件采用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶中的一种或几种。

9.根据权利要求7所述7-酮基石胆酸中间体的应用，其特征在于，所述脱除试剂为碘化钠、碘、溴化钠、碘化锂、溴化锂、碘化亚铜、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、三乙基膦、三苯基膦、锌粉、铁粉、硫粉、镁粉、铜粉中的一种或几种。

10.根据权利要求7所述7-酮基石胆酸中间体的应用，其特征在于，所述脱除试剂为碘化锂、锌粉和三苯基膦的混合物，三者的混合比例为：3-4:1-2:1，或碘、锌粉和三乙基膦的混合物，三者的混合比例为：3-3.5:1-2:1。