DK147684B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 16alfa-ethyl-4,9,11-oestratrien-3-oner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 16alfa-ethyl-4,9,11-oestratrien-3-oner Download PDFInfo
- Publication number
- DK147684B DK147684B DK208780AA DK208780A DK147684B DK 147684 B DK147684 B DK 147684B DK 208780A A DK208780A A DK 208780AA DK 208780 A DK208780 A DK 208780A DK 147684 B DK147684 B DK 147684B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- ethyl
- solution
- methyl
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 claims description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical group O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 16
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- -1 cycloaliphatic Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- BCWWDWHFBMPLFQ-VXNCWWDNSA-N (8r,9s,13s,14s)-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical group C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 BCWWDWHFBMPLFQ-VXNCWWDNSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCKIXPGOVHWCBF-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyacetyl) tridecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CO LCKIXPGOVHWCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHJVQLWFUQMADH-XSYGEPLQSA-N (8r,9s,13s,14s)-13-ethyl-3-methoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound COC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](CC)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FHJVQLWFUQMADH-XSYGEPLQSA-N 0.000 description 1
- NFUXTINRFUFRJY-JFYQVNSESA-N (8r,9s,13s,14s)-16-(dimethylaminomethylidene)-13-ethyl-3-methoxy-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound COC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](CC)(C(C(=CN(C)C)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NFUXTINRFUFRJY-JFYQVNSESA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004057 1,4-benzoquinones Chemical class 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGWYSWDBYCVDY-UHFFFAOYSA-N 2-chlorocyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound ClC1=CC(=O)C=CC1=O WOGWYSWDBYCVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- DNXUGBMARDFRGG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dioxocyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C#N)=C1C#N DNXUGBMARDFRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDEXQZFQDZGFLQ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibromo-3,6-dioxocyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound BrC1=C(Br)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HDEXQZFQDZGFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZROXXGLBIKCO-UHFFFAOYSA-N 4-keto palmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(=O)CCC(O)=O DRZROXXGLBIKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylglycine Chemical compound CCN(CC)CC(O)=O SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N N-(2-Carboxymethyl)-morpholine Chemical compound OC(=O)CN1CCOCC1 VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQKDUIGLLZYQMQ-BNDYYXHWSA-N n-[[(8r,9s,13s,14s)-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]amino]-n-methylmethanamine Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=NN(C)C)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 HQKDUIGLLZYQMQ-BNDYYXHWSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i 147684
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 16a-ethylsteroider med den i kravet anførte almene formel I.
Forbindelserne af den almene formel I har værdifulde farmakologiske egenskaber. Således udviser forbindelserne en gestagen virkning svarende til levonorgestrel og kun en meget ringe androgen virkning. Egenskaberne af de hidtil ukendte 16a-ethylsteroider af den almene formel I kunne ikke forudses, da de tilsvarende forbindelser uden en 16a-alkylstubsti-tuent udviser meget stærk androgen virkning (Comptes Rendus Acad.Sc. 257 (1963) 569-570) .
På grund af deres gunstige farmakologiske egenskaber kan forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen anvendes i præparater til behandling af gynækologiske forstyrrelser.
Med henblik på anvendelsen forarbejdes de hidtil ukendte forbindelser med de i den galeniske farmaci sædvanlige tilsætninger, bærestoffer og smagskorrigenser på i og for sig kendte måder til de sædvanlige lægemiddelformer. Til oral applikation kan der især være tale om tabletter, drageer, kapsler, piller, suspensioner eller opløsninger. Til pa-renteral applikation kan der især være tale om olieagtige opløsninger som for eksempel sesamolieopløsninger eller ricinusolieopløsninger, der eventuelt kan indeholde yderligere et fortyndingsmiddel som for eksempel benzylbenzoat eller benzylalkohol. Koncentrationen af det virksomme stof er afhængig af applikationsformen. Således indeholder for eksempel tabletter til oral applikation fortrinsvis 0,01 - 0,5 mg virksomt stof og opløsninger til parenteral applikation fortrinsvis 1 - 100 mg virksomt stof pr. ml opløsning.
Doseringen af de farmaceutiske præparater kan andre sig med formen og formålet med indgiften.
2 147684 2
Som acylgrupper R kan der være tale om de fysiologisk anvendelige syrer, der afledes af organiske carboxylsyrer med 1- 17 carbonatomer. Carboxylsyrer kan høre til den alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske, aromatisk-alifatiske eller heterocykliske række. Disse syrer kan endvidere være mættede eller umættede, enbasiske eller flerbasiske og/eller være substitueret på sædvanlig måde. Som eksempler på sub-stituenterne skal nævnes hydroxy-, alkoxy-, acyloxy-, oxo-, aminogrupper eller halogenatomer.
For eksempel skal nævnes følgende carboxylsyrer: Myresyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, valerianesyre, isovalerianesyre, capronsyre, ønantsyre, caprylsyre, pelargonsyre, caprinsyre, undecylsyre, laurinsyre, tridecyl-syre, myristinsyre, pentadecylsyre, trimethyleddikesyre, diethyleddikesyre, tertiær butyleddikesyre, 3-cyklopentyl= propionsyre, cyklohexyleddikesyre, cyklohexancarbonsyre, phenyleddikesyre, phenoxyeddikesyre, mono-, di- og trichlor= eddikesyre, aminoeddikesyre, diethylaminoeddikesyre, pipe= ridinoeddikesyre, morpholinoeddikesyre, mælkesyre, ravsyre, adipinsyre, benzoesyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, furan- 2- carbonsyre, O-tridecanoylglycolsyre, 3-tridecanoylpropionsyre .
Ganske særligt foretrukket er alkancarbonsyrer med 2-7 carbonatomer.
Dehydreringen af en forbindelse af den almene formel II kan foretages på i og for sig kendt måde med dehydreringsmidler. Egnede dehydreringsmidler er for eksempel selen= dioxid og substituerede p-quinoner, især substituerede p-benzoquinoner såsom 2,3-dichlor-5,6-dicyan-benzoquinon (DDQ), 2,3-dibrom-5,6-dicyanbenzoquinon, 2,3-dicyan-4-chlorbenzoquinon, 2,3-dicyanbenzoquinon og 2,3,5,6-tetra= chlorbenzoquinon (chloranil).
Dehydreringen foretages hensigtsmæssigt i et organisk opløsningsmiddel, som for eksempel med substituerede quinoner 147684 3 i methylenchlorid, dichlorethan, benzol, toluol, dioxan, eddikeester og også i chlorbenzol, diethylether, ethylen= glycol, dimethylformamid, nitrobenzol, dimethylsulfoxid og andre. Reaktionen kan udføres ved stuetemperatur eller under forhøjet temperatur, og fortrinsvis arbejdes ved stuetemperatur under en indifferent gas. Dehydreringen af ^5(10), 9 (11) -g-j-eroider med substituerede quinoner til 4 9 11 Δ ' ' -steroider er allerede beskrevet udførligt i amerikansk patent nr. 3.453.267.
Dehydreringen med selendioxid sker for eksempel i dioxan i kogevarme.
Hydrolysen af 17β-acyloxygrupper kan ske på i og for sig kendt måde. For eksempel foretages hydrolysen med baser i vandig-alkoholisk opløsning, for eksempel med kaliumcarbo= nat i vandig-methanolisk opløsning.
Til den eventuelt efterfølgende forestring af de sekundære hydroxygrupper kan der benyttes de i steroidkemien sædvanlig anvendte fremgangsmåder til forestring. For eksempel skal nævnes omsætningen med syrer eller syreanhydrider i nærværelse af stærke syrer, for eksempel trifluoreddikesyre eller p-toluolsulfonsyre, ved stuetemperatur eller noget forhøjet temperatur, eller omsætningen med et syreanhydrid i nærværelse af en tertiær amin i varmen ved ca. 20 - 200°C.
Hvis der anvendes pyridin og 4-(dimethylamino)-pyridin som tertiære aminer i fællesskab, kan forestringen udføres ved stuetemperatur.
De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser af den almene formel II kan fremstilles på i og for sig kendte måder.
Til fremstilling af forbindelser af den almene formel II, hvor R"*· betyder hydrogen, omdannes østronmethylether først 147684 4 ifølge tysk offentliggørelsesskrift 2.757.157 til den tilsvarende 16a-alkyløstronmethylether og omdannes analogt med den i amerikansk patent nr. 3.453.267 beskrevne fremgangsmåde ved reduktion af 17-ketonen med natriumborhydrid, Birch-reduktion af aromatmethyletheren, sur hydrolyse af Birch-produktet til -3-oxoderivatet, omsætning med pyridin= hydrobromidperbromid i nærværelse af pyri din til 3-oxoderivatet, acetylering af 17-hydroxygruppen, ketali-sering til /^(10), ® (H) -3-ketalen og derefter sur ketal-spaltning i nærværelse af pyrodruesyre eller oxalsyre til 170-acetoxy-16a-.etbyl--5 (10) ,9 (11) -østradien-3-on.
1) 17g-acetoxy-16a-ethyl—5(10),9(11)-østradien-3-on.
a) En opløsning af 5 g 3-methoxy-lf3,5(10)-østratrien-17-on i 100 ml ethanol, 15 ml dimethylhydrazin og 3 ml ortho-myresyretriethylester opvarmes under tilbagesvaling i 30 timer. Efter afkøling hælder man i ca. 500 ml vand, ekstraherer med eddikeester, vasker eddikeesterekstrakterne med mættet kogsaltopløsning, tørrer over natriumsulfat og inddamper i vakuum.
Den olieagtige remanens krystalliseres af acetonitril. Man får 5,6 g 3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien-17-on-N,N-dimethyl-hydrazon med smeltepunkt 85-86°C.
b) Til en opløsning af 20,4 g 3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien-17-on-N,N-dimethylhydrazon i 200 ml absolut tetrahydrofuran (THF ) sættesved 0°C dråbevis 52,8 ml af en 15% opløsning af n-butyllithium i hexan. Efter tilsætningen omrører man i 60 minutter under argon ved 0°C, tildrypper derpå 9,2 ml bromethan ved 0°C og omrører i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur. Med henblik på oparbejdning hælder man i mættet ammoniumchloridopløsning og ekstraherer med eddikester. Efter krystallisation af acetonitril får man 20,2 g 16a-ethyl-3-methoxy-1,3,5{10)-østratrien-17-on-N,N-dimethylhydrazon med smeltepunkt 122 - 124°C.
147684 5 c) Til en opløsning af 20,2 g 16a-ethyl-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien-17-on-N,N-dimethylhydrazon i 900 ml tetrahydro-furan (THF) og 180 ml vand sættes en opløsning af 22,8 g kobber (II)-chlorid (CuCl2, 2^0) i 280 ml vand, og der omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Derpå hælder man i vand og ekstraherer med eddikeester. Efter krystallisation af methanol får man 16,2 g 16a-ethyl-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien-17-on som en farveløs olie.
d) 16,0 g 16a-ethyl-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien-17-on opløses i 200 ml ethanol, og under køling med isvand tilsættes dråbevis en opløsning af 2,1 g natriumborhydrid i 100 ml 80% vandig ethanol. Man omrører i 16 timer ved stuetemperatur, tilsætter så forsigtigt ln saltsyre til reaktionsopløsningen, hælder i vand og ekstraherer med eddikeester. Efter krystallisation af methanol får man 13,4 g 16a-ethyl-3-methoxy-1,3,5 (10 )-østratrien-17j3-ol med smeltepunkt 75-76°C.
e) En opløsning af 10,0 g 16a-ethyl-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien-173-ol i 200 ml absolut THF og 20 ml tert.-butanol dryppes ved -50°C til ca. 500 ml ammoniak, og derpå tilsættes protionsvis 6,3 g lithium. Man omrører i 3 timer ved -40°C, lader ammoniak fordampe natten over, optager remanensen i ca. 1 liter vand og ekstraherer med eddikeester. Man får 9,6 g 16a-ethyl-3-methoxy-2,5(10)-østradien-170-ol som amorft råprodukt, der uden videre rensning anvendes i følgende trin.
9,6 g af det ovennævnte produkt omrøres i 400 ml acetone og 100 ml vand med 7,5 g oxalsyre i 60 minutter ved 40°C. Efter afkøling hælder man i vand, ekstraherer med methylenchlorid, vasker methylenchloridekstrakterne med mættet NaHCO^-opløsning og mættet NaCl-opløsning, tørrer over natriumsulfat og inddamper. Man får 8,5 g 16a-ethyl-17/3-hydroxy-5 (10 )-østren-3-on, som uden videre rensning anvendes til den følgende reaktion.
Til en opløsning af 8,5 g af ovennævnte råprodukt i 390 ml 6 14768Å pyridin sættes under køling med isvand portionsvis 12,1 g pyridinhydrobromid-perbromid, og der omrøres i 2 timer ved 50°C under argon. Efter afkøling hælder man i ca. 2 1 2n saltsyre og ekstraherer med eddikeester. Eddikeesterekstrakterne vaskes i rækkefølge med 4n saltsyre og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Det olieagtige råprodukt kromato-graferes på kiselgel med benzin/eddikeester. Man får 7,8 g 16a-ethyl-17(3-hydroxy-4,9(10)-østradien-3-on med smeltepunkt 132 - 135°C (af eddikeester/diisopropylether).
f) En opløsning af 7,8 g 16a-ethyl-173-hydroxy-4,9(10)-østra-dien-3-on i 25 ml pyridin og 8 ml eddikesyreanhydrid omrøres i 6 timer ved 50°C under argon. Efter afkøling hælder man i mættet NaHCOg-opløsning og ekstraherer med eddikeester. Eddikeesterekstrakterne vaskes i rækkefølge med vand, 2n saltsyre og mættet NaCl-opløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Efter krystallisation af ether får man 6,6 g 17/3-acetoxy-16a-ethyl-4,9(10)-østradien-3-on med smeltepunkt 124 - 126°C.
g) En opløsning af 3,6 g 17/3-acetoxy-16a-ethyl-4,9(10)-østra-dien-3-on i 6,5 'ml ethanol, 30 ml orthomyresyretriethylester og 100 mg p-toluensulfonsyre omrøres ved stuetemperatur i 45 minutter. Derefter hælder man i mættet NaHCO^-opløsning og ekstraherer med eddikeester. Efter inddampning får man 3,8 g 17]3-acetoxy-16a-ethyl-5(10),9(11)-østradien-3,3-diethyl-ketal som farveløs olie, der uden rensning anvendes i følgende trin.
En opløsning af 3,8 g af ovennævnte råprodukt i 150 ml acetone og 20 ml vand bliver efter tilsætning af 3,0 g oxalsyre omrørt i 60 minutter ved 40°C. Derefter hælder man i mættet NaHCO-j-opløsning og ekstraherer med eddikeester. Man får 3,2 g 170-acetoxy-16a-ethyl-5(10),9(ll)-østradien-3-on som en farveløs olie.
7 U7684 2) 17p-acetoxy-16a-ethyl-18-methyl-5(10),9(11)-østradien- 3-on a) En blanding af 10 g 3-methoxy-18-methyl-l,3,5(10)-Østratrien-17-on og 15 g bis-dimethylamino-tertiær but= oxymethan omrøres i 3 timer ved 160°C. Efter afkøling tilsætter men 50 ml ethanol og lader henstå ved -5 C til krystallisation. Efter frafiltrering og tørring får man 10,6 g 16-dimethylaminomethylen-3-methoxy-18-methy1-1,3,5(10)-østratrien-17-on med smeltepunkt 157 - 159°C.
b) Til en opløsning af 5,0 g 16-dimethylaminomethylen- 3-methoxy-18-methyl-l,3,5(10)-østratrien-17-on i 150 ml toluol sættes dråbevis ved -10°C 30 ml af en 5 %-ig opløsning af methyllithium i ether. Efter tildrypnin-gen omrører man i 15 minutter ved - 10°C, tilsætter derefter ca. 10 ml vand til reaktionsopløsningen og hælder så denne i ca. 200 ml 0,5 n saltsyre. Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og inddampes. Efter krystallisation af remanensen af methanol får man 4,9 g le-ethyliden-S-methoxy-lS-methyl-l,,3,5 (10)-østra= trien-17-on med smeltepunkt 155 - 157°C.
c) En opløsning af 1,3 g 16-ethyliden-3-methoxy-18-methyl-l,3,5(10)-østradien-17-on i 180 ml ethanol bliver efter tilsætning af 130 mg 10 %-ig pal= ladiumkul hydreret ved stuetemperatur og normaltryk.
Efter optagelse af 115 ml hydrogen filtrerer man fra katalysatoren og inddamper filtratet. Krystallisation af methanol giver 1,3 g 16p-ethyl-3-methoxy-18-methyl- 1,3,5 (10)-østratrien-17-on med smeltepunkt 101 - 102°C.
d) En opløsning af 1,3 g 163-ethyl-3-methoxy-18-methyl-1,3,5(10)-østratrien-17-on i 14,5 ml iseddike og 2 ml 147684 8 koncentreret saltsyre omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Derpå hælder man i vand, ekstraherer med eddikeester, vasker eddikeesterekstrakterne efter hinanden med mættet NaHCO^-opløsning og mættet NaCl-opløsning, tørrer over natriumsulfat og inddamper i vakuum. Det olieagti-ge råprodukt reduceres med natriumborhydrid ifølge 1 d). Efter kromatografi på kiselgel med benzin/eddikeester får man 620 mg 16a-ethyl-3-methoxy-18-methyl-l,3,5(10)-østratrien-173-ol med smeltepunkt 112 - 114°C (af meth= anol).
Ved Birch-reduktion, sur hydrolyse, omsætning med pyri= dinhydrobromidperbromid, acetylering i 17-stilling, ke-talisering og afketalisering i 3-stilling fås 170-acetoxy-16a-ethyl-18-methyl-5(10),9(11)-østradien-3-on som en olie.
Som beskrevet for produkterne af den almene formel I kan også udgangsforbindelserne af den almene formel II omdannes ved hydrolyse af 17 β-acetoxygruppen og eventuelt fornyet forestring af den frie sekundære 173-hydroxygruppe.
EKSEMPEL 1 3,2 g 173-acetoxy-16a-ethyl-5(10),9(11)-østradien-3-on opløses i 120 ml toluol og 40 ml methylenchlorid, og ved stuetemperatur tilsættes dråbevis en opløsning af 5,5 g dichlordicyan-p-benzoquinon i 80 ml toluol og 20 ml meth= ylenchlorid. Man omrører i endnu 16 timer ved stuetemperatur, filtrerer over neutralt aluminiumoxid og inddamper. Efter krystallisation af diethylether får man 2,8 g 17β-acetoxy-16a-ethyl-4,9,ll-østratrien-3-on med smeltepunkt 95 - 98°C.
147684 9 EKSEMPEL 2
En opløsning af 2,5 g l7(3-acetoxy-16a-ethyl-4,9,ll-østratri= en-3-on i 120 ml methanol og 5 ml vand bliver efter tilsætning af 6,0 g kaliumcarbonat omrørt i 4 timer ved stuetemperatur. Derefter hældes i vand og ekstraheres med eddike-syreethylester. Efter krystallisation af råproduktet af eddikeester får man 1,9 g 16a-ethyl-173-hydroxy-4,9,ll-østra= trien-3-on med smeltepunkt 139 - 141°C.
EKSEMPEL 3
Af 3,1 g 173-acetoxy-16a-ethyl-18-methyl-5(10),9(11)-østra= dien-3-on får man analogt med eksempel 1 efter krystallisation af ether 2,0 g 178-acetoxy-16a-ethyl-18-methyl-4,9,ll-østratrien-3-on med smeltepunkt 123 - 127°C.
EKSEMPEL 4
Analogt med eksempel 2 hydrolyseres 1,5 g 17|3-acetoxy-16a-ethyl-18-methyl-4,9,ll-østratrien-3-on. Man får efter krystallisation af acetonitril 1,35 g 16a-ethyl-17|3-hydroxy-18-methyl-4,9,ll-østratrien-3-on med smeltepunkt 184 - 187°C.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har en gestagen virkning af samme størrelsesorden som af levonorgestrel, som er det stærkeste kendte gestagen. Det fremgår af den i følgende tabel opsummerede undersøgelse.
Claubergprøve af gestagen virkning på infantile kastrerede hunkaniner.
Claims (1)
147684 ίο Forbindelse Dosis (mg) McPhail A 0,1 3,5 0,03 1,6 0,01 1,1 B 0,1 4,0 0,03 2,0 0,01 1,1 A = 16a-ethyl-17|3-hydroxy-4,9,ll-østratrien-3-on. B = levonorgestrel. Ved McPhail =1,5 ligger tærskelværdien for den gestagene virkning. For A og B ligger tærskelværdien mellem 0,01 og 0,03 mg. Patentkrav . Analogifremgangsmåde til fremstilling af 16a-ethy1-4,9,11-østratrien-3-oner med den almene formel I sS f C2H5 (I)'
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK193982A DK193982A (da) | 1979-05-17 | 1982-04-30 | Kemiske forbindelser til anvendelse i antikonceptionsmidler |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2920184 | 1979-05-17 | ||
| DE19792920184 DE2920184A1 (de) | 1979-05-17 | 1979-05-17 | 16 alpha -alkylsteroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK208780A DK208780A (da) | 1980-11-18 |
| DK147684B true DK147684B (da) | 1984-11-12 |
| DK147684C DK147684C (da) | 1985-08-26 |
Family
ID=6071134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK208780A DK147684C (da) | 1979-05-17 | 1980-05-13 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 16alfa-ethyl-4,9,11-oestratrien-3-oner |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4333928A (da) |
| EP (1) | EP0019247B1 (da) |
| JP (1) | JPS55154996A (da) |
| AT (1) | ATE430T1 (da) |
| DE (2) | DE2920184A1 (da) |
| DK (1) | DK147684C (da) |
| IE (1) | IE50019B1 (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3331288A1 (de) * | 1983-08-26 | 1985-03-14 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue estran-derivate |
| EP0148616B1 (en) * | 1984-01-05 | 1991-04-17 | The Upjohn Company | Stabilised monolithium acetylide and the ethynylation of steroids |
| IL156208A0 (en) * | 2000-12-15 | 2003-12-23 | Akzo Nobel Nv | 14 (15)-unsaturated 15-and/or 16-substituted androgens with mixed androgen-progestational profile |
| FR2884501B1 (fr) | 2005-04-19 | 2007-06-08 | Oreal | Dispositif de conditionnement et d'application d'un produit, par exemple cosmetique |
| FR2891708B1 (fr) * | 2005-10-10 | 2010-12-17 | Oreal | Dispositif de conditionnement et d'application d'un produit. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH488682A (de) * | 1965-07-30 | 1970-04-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 4,9,11-Trienen der 19-Nor-androstanreihe |
| US3810885A (en) * | 1967-12-12 | 1974-05-14 | Roussel Uclaf | Novel steroids and processes |
| FR2054525B1 (da) * | 1969-07-28 | 1973-01-12 | Roussel Uclaf | |
| FR2129895B1 (da) * | 1971-03-19 | 1975-04-18 | Roussel Uclaf |
-
1979
- 1979-05-17 DE DE19792920184 patent/DE2920184A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-05-10 AT AT80102599T patent/ATE430T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-10 EP EP80102599A patent/EP0019247B1/de not_active Expired
- 1980-05-10 DE DE8080102599T patent/DE3060096D1/de not_active Expired
- 1980-05-13 DK DK208780A patent/DK147684C/da active
- 1980-05-16 JP JP6519980A patent/JPS55154996A/ja active Granted
- 1980-05-16 IE IE1016/80A patent/IE50019B1/en unknown
- 1980-05-16 US US06/150,518 patent/US4333928A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55154996A (en) | 1980-12-02 |
| ATE430T1 (de) | 1981-12-15 |
| DK147684C (da) | 1985-08-26 |
| EP0019247B1 (de) | 1981-11-25 |
| DE2920184A1 (de) | 1980-11-27 |
| US4333928A (en) | 1982-06-08 |
| JPS6321680B2 (da) | 1988-05-09 |
| EP0019247A1 (de) | 1980-11-26 |
| DE3060096D1 (en) | 1982-01-28 |
| DK208780A (da) | 1980-11-18 |
| IE50019B1 (en) | 1986-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Colton et al. | 17-Alkyl-19-nortestosterones | |
| DK168444B1 (da) | 7beta-methyl- eller 7beta-ethyl-11-aminophenylsteroidforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| US3318926A (en) | 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones | |
| JPS63280097A (ja) | 新規な１１−アリールエストラン及び１１−アリールプレグナン誘導体 | |
| EP0434571B1 (fr) | Nouveaux produits stéroides comportant, en position 10, un radical éthyle substitué, leur procédé de préparation, application comme médicament de l'un de ces produits et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
| CA1305699C (en) | 17-substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives | |
| DK147684B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 16alfa-ethyl-4,9,11-oestratrien-3-oner | |
| US5731345A (en) | Seco-D steroids active on the cardiovascular system and pharmaceutical compositions containing same | |
| HU176715B (en) | Process for preparing 17alpna-ethinyl-3,7,17beta-trihadroxy-estratriene derivatives | |
| US4789671A (en) | 14,17β-ethano-14β-estratrienes and estratetraenes, process for their production, and pharmaceutical preparations containing them | |
| IE47557B1 (en) | New process for preparing 3-oxime steroid derivatives | |
| US4057561A (en) | D-Homo-19-norsteroids | |
| FI91158C (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 6,21-dimetyyli-19-norprogesteronijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NZ228453A (en) | Delta 4 -androstene derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US3753979A (en) | Substituted 1,2alpha-methylene-6,7alpha-halomethylene-20-spirox-4-en-3-ones or 3-ols and acyl esters thereof | |
| NO163068B (no) | Bygningskonstruksjon. | |
| US4390530A (en) | 3-Deoxy-Δ15 -steroids | |
| US3469008A (en) | Medicinal compositions which contain 15,16beta-methylene steroids of the 19 nor-androstane series | |
| Van der Sijde et al. | 14. alpha., 17. alpha.-alkylidenedioxyprogesterone derivatives | |
| US4178381A (en) | C-homoestratrienes | |
| US3462465A (en) | 6,7-methylene steroids | |
| Kohen et al. | Hypocholesterolemic agents. 9. C-20 Epimeric 22, 25-diazacholesterols | |
| SU231408A1 (da) | ||
| US5439902A (en) | 14α, 16α-ethanoand 14α, 16α-etheno-estratrienes | |
| GB1564144A (en) | D-homosteroids |