JP2016514967A - 神経刺激性ステロイド、組成物およびそれらの使用 - Google Patents
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- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
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Abstract
Description
脳の興奮性は、昏睡から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルとして定義され、様々な神経伝達物質によって制御される。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を越えたイオンのコンダクタンスの制御に関与する。静止時、ニューロン膜は、およそ−70mVの電位(または膜電圧)を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。その電位(電圧)は、ニューロン半透膜を越えたイオン(K+、Na+、Cl−、有機アニオン)バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の結果として放出される。シナプス間隙に放出されると、アセチルコリンなどの興奮性化学伝達物質は、膜の脱分極(−70mVから−50mVへの電位の変化)を引き起こす。この作用は、アセチルコリンによって刺激されてNa+イオンの膜透過性を高めるシナプス後ニコチンレセプターによって媒介される。膜電位の低下は、シナプス後活動電位を発生させる確率を高め、それは、ニューロンの興奮性を上昇させる。
PSに加えて、他のいくつかの3β−ヒドロキシステロイドが、NMDAレセプターを増強すると示されている(例えば、Paulら、J.Pharm.and Exp.Ther.1994,271,677−682;Madauら、Program No.613.2/B87.2009 Neuroscience Meeting Planner.Chicago,IL:Society for Neuroscience,2009;Connickら、Program No.613.1/B86.2009 Neuroscience Meeting Planner.Chicago,IL:Society for Neuroscience,2009;Paulら、J.Neurosci.2013,33,17290−17300を参照のこと)。
患者、例えば、本明細書中に記載される障害を有する患者を評価するかまたは処置する方法が、とりわけ本明細書中に記載され、その方法は、a)必要に応じて患者サンプルを取得する工程;b)対照基準と比較したときの24(S)−ヒドロキシコレステロールのレベルの変化についてサンプルの評価を取得する工程および/またはそのサンプルを評価する工程を含む。ある特定の実施形態において、その方法は、有効量の、24(S)−ヒドロキシコレステロールまたは構造的に関係するステロールもしくはステロイド、オキシステロール、NMDARのアゴニストまたはNMDARの正のアロステリックモジュレーター(positive allosteric modulator)(PAM)あるいは式(I)の化合物などの本明細書中に記載される化合物を患者に投与する工程をさらに含む。ある特定の実施形態において、その方法は、有効量の、NMDARのアンタゴニストもしくはNMDARの負のアロステリックモジュレーター(negative allosteric modulator)(NAM)または式(I)の化合物などの本明細書中に記載される化合物を患者に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、その方法は、24(s)−ヒドロキシコレステロールの内在活性または内在量を高める(例えば、増加させる)化合物(例えば、24(s)−ヒドロキシコレステロールを代謝する酵素を阻害する化合物、例えば、24−ヒドロキシコレステロール7アルファ−ヒドロキシラーゼ(CYP39)を阻害する化合物)を被験体に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、その方法は、24(s)−ヒドロキシコレステロールの内在活性または内在量を減少させる化合物(例えば、24(s)−ヒドロキシコレステロールを生成する酵素を活性化する化合物、例えば、コレステロール24(S)−ヒドロキシラーゼ(CYP46)を活性化する化合物)を患者に投与する工程をさらに含む。
24(S)−ヒドロキシコレステロールを、24(S)−ヒドロキシコレステロールと相互作用できる作用物質(例えば、プローブ、NMDAまたはNMDAR)と混和する工程
を含む。
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせであり;
式中:
Zは、式(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)の基であり:
またはその薬学的に許容され得る塩であり;
式中:
Zは、式(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)の基であり:
L3は、置換もしくは非置換C1−C6アルキレン、置換もしくは非置換C2−C6アルケニレン、置換もしくは非置換C2−C6アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロC1−C6アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロC2−C6アルケニレンまたは置換もしくは非置換ヘテロC2−C6アルキニレンであり;
X1およびX2の各実例は、独立して、−O−、−S−または−NH−であり;
R1は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R3bは、水素であり;
R3aは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルであり;
R2、R11aおよびR11bの各実例は、独立して、水素または−ORB1であり、ここで、RB1は、水素または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいはR11aおよびR11bは、一体となって、オキソ(=O)基を形成し;
R6aおよびR6bの各々は、独立して、水素、ハロまたは置換もしくは非置換アルキルであり、
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が存在する場合、R6aまたはR6bのうちの一方は存在せず、単結合が存在する場合、C5における水素は、アルファ位またはベータ位であり;
R19およびR20の各実例は、独立して、水素または−CH3であり;
R23aおよびR23bの各実例は、独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいはR23aおよびR23bは、共に接続して、置換または非置換C3−C6シクロアルキルを形成し;
R24は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
Yは、−O−、−S−または−NRZ5−であり;
RZ4は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ5、−SRZ5または−N(RZ5)2であり;
RZ5の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RZ6の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは2つのRZ6基は、接続して、C3−6炭素環を形成し;
下付き文字nは、0または1であるが;
但し、以下の化合物は、明確に除外される:
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法において使用される化合物は、
である。
式中、pは、1、2または3であり;RZ7およびRZ8の各実例は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換C1−6アルキルまたは−ORZ5である。
式中、wは、0もしくは1であり、かつpは、1、2もしくは3であるか、またはwは、1であり、かつpは、0、1、2もしくは3であり;RZ7およびRZ8の各実例は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換C1−6アルキルまたは−ORZ5である。
は、単結合を表し、C5における水素は、アルファ位に存在する。ある特定の実施形態において、
は、二重結合を表す。ある特定の実施形態において、R19は、−CH3である。
化学的定義
0 具体的な官能基および化学用語の定義を下記でより詳細に説明する。化学元素は、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.,内表紙に従って特定され、具体的な官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに具体的な官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;およびCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
が挙げられ、式中、R56およびR57のうちの1つは、水素であり得、R56およびR57のうちの少なくとも1つは、各々独立して、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、アルカノイル、C1−C8アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR58COR59、NR58SOR59NR58SO2R59、COOアルキル、COOアリール、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S−アルキル、SOアルキル、SO2アルキル、Sアリール、SOアリール、SO2アリールから選択されるか;またはR56およびR57は、接続して、5〜8個の原子、N、OもしくはSの群から選択される1つもしくはそれを超えるヘテロ原子を必要に応じて含む環式環(飽和または不飽和)を形成し得る。R60およびR61は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6−C10アリール、置換C6−C10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは置換5〜10員ヘテロアリールである。
が挙げられ:式中、各Wは、C(R66)2、NR66、OおよびSから選択され;各Yは、カルボニル、NR66、OおよびSから選択され;R66は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C3−C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6−C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールである。
が挙げられ、式中、各Yは、カルボニル、N、NR65、OおよびSから選択され;R65は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C3−C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6−C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールである。
に示され、式中、各Wは、CR67、C(R67)2、NR67、OおよびSから選択され;各Yは、NR67、OおよびSから選択され;R67は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C3−C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6−C10アリール、5〜10員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル(カルバモイルまたはアミド)、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−S−アルキル、−S−アリール、−S(O)−アルキル,−S(O)−アリール、−S(O)2−アルキルおよび−S(O)2−アリールからなる群より選択される1つまたはそれを超える基で必要に応じて置換され得る。置換基は、例えば、ラクタム誘導体および尿素誘導体を提供する、カルボニルまたはチオカルボニルを含む。
または炭素原子上の2つのジェミナル水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbbもしくは=NORccで置き換えられ;
Raaの各実例は、独立して、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基は、接続して、3〜14員ヘテロシクリル環もしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各実例は、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2,C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基は、接続して、3〜14員ヘテロシクリル環もしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rccの各実例は、独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基は、接続して、3〜14員ヘテロシクリル環もしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rddの各実例は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2,−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されるか、または2つのジェミナルRdd置換基は、一体となって、=Oもしくは=Sを形成し得;
Reeの各実例は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリルおよび3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rffの各実例は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基は、接続して、3〜14員ヘテロシクリル環もしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rggの各実例は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1−6アルキル、−ON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)3 +X−、−NH(C1−6アルキル)2 +X−、−NH2(C1−6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−N(OH)(C1−6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1−6アルキル、−SS(C1−6アルキル)、−C(=O)(C1−6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−OC(=O)(C1−6アルキル)、−OCO2(C1−6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHCO2(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1−6アルキル),−OC(=NH)(C1−6アルキル)、−OC(=NH)OC1−6アルキル、−C(=NH)N(C1−6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1−6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1−6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1−6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2NH2,−SO2C1−6アルキル、−SO2OC1−6アルキル、−OSO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−Si(C1−6アルキル)3、−OSi(C1−6アルキル)3 −C(=S)N(C1−6アルキル)2、C(=S)NH(C1−6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1−6アルキル)、−C(=S)SC1−6アルキル、−SC(=S)SC1−6アルキル、−P(=O)2(C1−6アルキル)、−P(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであるか;または2つのジェミナルRgg置換基は、一体となって、=Oもしくは=Sを形成し得;ここで、X−は、対イオンである。
「薬学的に許容され得る」は、連邦政府もしくは州政府の規制当局または米国以外の国における対応する当局によって認可されているまたは認可され得るという意味、あるいは動物、より詳細にはヒトにおける使用について米国薬局方または他の一般に認められている薬局方に列挙されているという意味である。
本発明のある特定の実施形態の詳細な説明
本明細書中に記載される例示的な化合物としては、NMDARのアゴニストまたはNMDARの正のアロステリックモジュレーター(PAM)が挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、NMDARのアンタゴニストまたはNAMを含む。本明細書中に記載される化合物は、天然に存在するおよび天然に存在しないステロイドおよびステロール(例えば、24(S)−ヒドロキシコレステロール)を含む。いくつかの実施形態において、その化合物は、オキシステロールである。いくつかの実施形態において、その化合物は、式(I)の化合物に示されているように、C−17β側アルキル側鎖、およびステロイド骨格の様々な位置に随意の置換を有する3−βヒドロキシルステロイドである。さらなる例示的な化合物としては、24(s)−ヒドロキシコレステロールの内在活性もしくは内在量を高める(例えば、増加させる)化合物(例えば、24(s)−ヒドロキシコレステロールを代謝する酵素を阻害する化合物、例えば、24−ヒドロキシコレステロール7アルファ−ヒドロキシラーゼ(CYP39)を阻害する化合物)または24(s)−ヒドロキシコレステロールの内在活性もしくは内在量を減少させる化合物(例えば、24(s)−ヒドロキシコレステロールを生成する酵素を活性化する化合物、例えば、コレステロール24(S)−ヒドロキシラーゼ(CYP46)を活性化する化合物)が挙げられる。
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせであり;
式中:
Zは、式(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)の基であり:
L1およびL2は、結合、置換もしくは非置換C1−C6アルキレン、置換もしくは非置換C2−C6アルケニレン、置換もしくは非置換C2−C6アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロC1−C6アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロC2−C6アルケニレンおよび置換もしくは非置換ヘテロC2−C6アルキニレンからなる群より選択され;
L3は、置換もしくは非置換C1−C6アルキレン、置換もしくは非置換C2−C6アルケニレン、置換もしくは非置換C2−C6アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロC1−C6アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロC2−C6アルケニレンまたは置換もしくは非置換ヘテロC2−C6アルキニレンであり;
X1およびX2の各実例は、独立して、−O−、−S−、−N(RX)−であり、ここで、RXの各実例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキルまたはアミノ保護基であり;
R1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、ハロ、−N3、−NO2、−SCN、−CN、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−N=NRA1、−N=C(RA1)2、−N(ORA1)(RA1),−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA1)2、−C(=O)N(ORA1)(RA1),−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA1)2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)SRA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−SC(=O)RA2、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA1)2、−OS(=O)2RA2、−OS(=O)2ORA1、−S−S(=O)2RA2、−S−S(=O)2ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、−NRA1SO2RA2、or −SO2N(RA1)2であり、ここで、RA1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着されているときは酸素保護基、硫黄原子に付着されているときは硫黄保護基、窒素原子に付着されているときは窒素保護基であるか、あるいは2つのRA1基は、接続して、置換または非置換の複素環式環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいはRA1基およびRA2基は、接続して、置換または非置換の複素環式環を形成し;
R2、R4a、R4b、R7a、R7b、R11aおよびR11bの各実例は、独立して、水素、−OH、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−N3、−NO2、−SCN、−CN、−ORB1、−SRB1、−N(RB1)2、−N=NRB1、−N=C(RB1)2、−N(ORB1)(RB1)、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)SRB1、−C(=O)N(Rb1)2、−C(=O)N(ORB1)(RB1),−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、−OC(=O)SRB1、−OC(=O)N(RB1)2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)SRB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−SC(=O)RB2、−SC(=O)ORB1、−SC(=O)SRB1、−SC(=O)N(RB1)2、−OS(=O)2RB2、−OS(=O)2ORB1、−S−S(=O)2RB2、−S−S(=O)2ORB1、−S(=O)RB2、−SO2RB2、−NRB1SO2RB2、or −SO2N(RB1)2であり、ここで、RB1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着されているときは酸素保護基、硫黄原子に付着されているときは硫黄保護基、窒素原子に付着されているときは窒素保護基であるか、あるいは2つのRB1基は、接続して、置換または非置換の複素環式環を形成し;RB2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいはRB1基およびRB2基は、接続して、置換または非置換の複素環式環を形成するか;または必要に応じて、R4aおよびR4bの各々ならびに/もしくはR7aおよびR7bの各々ならびに/もしくはR11aおよびR11bの各々は、一体となって、オキソ(=O)基を形成し;
R3aは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3bは、水素、−C(=O)RC1、−C(=O)ORC1、−C(=O)SRC1、−C(=O)N(RC1)2、−S(=O)2RC2、−S(=O)2ORC1、−P(=O)2RC2、−P(=O)2ORC1、−P(=O)(ORC1)2、−P(=O)(RC2)2、or −P(=O)(RC2)(ORC1)であり、ここで、RC1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着されているときは酸素保護基、硫黄原子に付着されているときは硫黄保護基、窒素原子に付着されているときは窒素保護基であるか、あるいは2つのRC1基は、接続して、置換または非置換の複素環式環を形成し;RC2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R6aおよびR6bの各々は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルであり、
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が環Bに存在する場合、R6aまたはR6bのうちの一方は、存在せず、単結合が環Bに存在する場合、C5における水素は、アルファ位またはベータ位であり;
R14は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R17は、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは−ORD1であり、ここで、RD1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは酸素保護基であり;
R18、R19およびR20の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R23aおよびR23bの各実例は、独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいはR23aおよびR23bは、共に接続して、置換もしくは非置換C3−C6シクロアルキルを形成し;
R24は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−C(=O)RE1、−C(=O)ORE1、−C(=O)SRE1、−C(=O)N(RE1)2、−S(=O)2RE2、−S(=O)2ORE1、−P(=O)2RE2、−P(=O)2ORE1、−P(=O)(ORE1)2、−P(=O)(RE2)2、or −P(=O)(RE2)(ORE1)であり、ここで、RE1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着されているときは酸素保護基、硫黄原子に付着されているときは硫黄保護基、窒素原子に付着されているときは窒素保護基であるか、あるいは2つのRE1基は、接続して、置換または非置換の複素環式環を形成し;RE2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
Yは、−O−、−S−または−NRZ5−であり;
RZ4は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ5、−SRZ5または−N(RZ5)2であり;
RZ5の各実例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着されているときは酸素保護基、硫黄原子に付着されているときは硫黄保護基、窒素原子に付着されているときは窒素保護基であるか、または2つのRZ5基は、接続して、置換もしくは非置換の複素環式環を形成し;
RZ6の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは2つのRZ6基は、接続して、C3−6炭素環を形成し;
下付き文字nは、0、1、2または3である。
ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドまたはそれらの組み合わせは、明確に除外される。
上で一般に定義されたように、R3aは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R3aは、アルファ位(下)またはベータ位(上)に存在し得ることが、広く理解される。ある特定の実施形態において、R3aは、アルファである。ある特定の実施形態において、R3aは、ベータである。
上で一般に定義されたように、基−X1R3bに対して、X1は、独立して、−O−、−S−または−N(RX)−であり、ここで、RXの各実例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキルまたはアミノ保護基であり;R3bは、水素、−C(=O)RC1、−C(=O)ORC1、−C(=O)SRC1、−C(=O)N(RC1)2、−S(=O)2RC1、−S(=O)2ORC1、−P(=O)2RC1、−P(=O)2ORC1、−P(=O)(ORC1)2、−P(=O)(RC1)2、or −P(=O)(RC1)(ORC1)であり、ここで、RC1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着されているときは酸素保護基、硫黄原子に付着されているときは硫黄保護基、窒素原子に付着されているときは窒素保護基であるか、あるいは2つのRC1基は、接続して、置換もしくは非置換の複素環式環を形成する。基−X1−R3bは、アルファ位(下)またはベータ位(上)に存在し得ることが、広く理解される。ある特定の実施形態において、基−X1−R3bは、アルファである。ある特定の実施形態において、基−X1−R3bは、ベータである。
Zが式(iii)、(iv)または(v)の基である様々な実施形態
式中、pは、1、2または3であり;RZ7およびRZ8の各実例は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換C1−6アルキルまたは−ORZ5である。ある特定の実施形態において、pは、1である。ある特定の実施形態において、pは、2である。ある特定の実施形態において、pは、3である。
式中、qは、0、1または2であり;RZ7およびRZ8の各実例は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換C1−6アルキルまたは−ORZ5である。ある特定の実施形態において、qは、0である。ある特定の実施形態において、qは、1である。ある特定の実施形態において、qは、2である。
式中、wは、0もしくは1であり、pは、1、2もしくは3であるか、またはwは、1であり、pは、0、1、2もしくは3であり;RZ7およびRZ8の各実例は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換C1−6アルキルまたは−ORZ5である。
上で一般に定義されたように、R2、R11aおよびR11bの各実例は、独立して、H、−OH、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−N3、−NO2、−SCN、−CN、−ORB1、−SRB1、−N(RB1)2、−N=NRB1、−N=C(RB1)2、−N(ORB1)(RB1)、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)SRB1、−C(=O)N(Rb1)2、−C(=O)N(ORB1)(RB1),−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、−OC(=O)SRB1、−OC(=O)N(RB1)2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)SRB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−SC(=O)RB2、−SC(=O)ORB1、−SC(=O)SRB1、−SC(=O)N(RB1)2、−OS(=O)2RB2、−OS(=O)2ORB1、−S−S(=O)2RB2、−S−S(=O)2ORB1、−S(=O)RB2、−SO2RB2、−NRB1SO2RB2、or −SO2N(RB1)2であり、かつ/あるいはR11aおよびR11bは、一体となって、オキソ(=O)基を形成する。
R4a、R4b、R6、R7a、R7b、R14、R17、R18およびR19の様々な実施形態
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が環Bに存在する場合、R6aまたはR6bの一方は、存在せず、単結合が環Bに存在する場合、C5における水素は、アルファ位またはベータ位である。
が単結合を表すある特定の実施形態において、R6aは、水素であり、R6bは、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、R6aは、水素であり、R6bは、ハロ(例えば、フルオロ)である。ある特定の実施形態において、R6aは、水素であり、R6bは、置換または非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−2アルキル、置換もしくは非置換C2−3アルキル、置換もしくは非置換C3−4アルキル、置換もしくは非置換C4−5アルキルまたは置換もしくは非置換C5−6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。ある特定の実施形態において、R6aは、水素であり、R6bは、置換または非置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、R6aは、水素であり、R6bは、置換または非置換アルキニルである。
が単結合を表すある特定の実施形態において、R6bは、水素であり、R6aは、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、R6bは、水素であり、R6aは、ハロ(例えば、フルオロ)である。ある特定の実施形態において、R6bは、水素であり、R6aは、置換または非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−2アルキル、置換もしくは非置換C2−3アルキル、置換もしくは非置換C3−4アルキル、置換もしくは非置換C4−5アルキルまたは置換もしくは非置換C5−6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。ある特定の実施形態において、R6bは、水素であり、R6aは、置換または非置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、R6bは、水素であり、R6aは、置換または非置換アルキニルである。
が二重結合を表すある特定の実施形態において、R6aは、水素である。
が二重結合を表すある特定の実施形態において、R6aは、ハロ、例えば、フルオロである。
が二重結合を表すある特定の実施形態において、R6aは、置換または非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−2アルキル、置換もしくは非置換C2−3アルキル、置換もしくは非置換C3−4アルキル、置換もしくは非置換C4−5アルキルまたは置換もしくは非置換C5−6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
が二重結合を表すある特定の実施形態において、R6aは、置換または非置換アルケニルである。
が二重結合を表すある特定の実施形態において、R6aは、置換または非置換アルキニルである。
上記の実施形態の様々な組み合わせが、本明細書中でさらに企図される。例えば、ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−w)の化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、R3bは、水素である。ある特定の実施形態において、C3位における基−X1R3bは、ベータである。ある特定の実施形態において、R3aは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある特定の実施形態において、R2は、水素または−ORB1である。ある特定の実施形態において、R11aは、水素であり、R11bは、水素または−ORB1である。
が単結合を表すある特定の実施形態において、R5は、アルファ(下)であり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、
は、二重結合を表す。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方とも水素である。ある特定の実施形態において、R6aは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、R6bは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。ある特定の実施形態において、R19は、メチルである。
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、C3位における基−OHは、ベータである。ある特定の実施形態において、R3aは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある特定の実施形態において、R2は、水素または−ORB1である。ある特定の実施形態において、R11aは、水素であり、R11bは、水素または−ORB1である。
が単結合を表すある特定の実施形態において、R5は、アルファ(下)であり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、
は、二重結合を表す。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方とも水素である。ある特定の実施形態において、R6aは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、R6bは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。ある特定の実施形態において、R19は、メチルである。
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、C3位における基−OHは、ベータである。ある特定の実施形態において、R3aは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある特定の実施形態において、R2は、水素または−ORB1である。ある特定の実施形態において、R11aは、水素であり、R11bは、水素または−ORB1である。
が単結合を表すある特定の実施形態において、R5は、アルファ(下)であり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、
は、二重結合を表す。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方とも水素である。ある特定の実施形態において、R6aは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、R6bは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、C3位における基−OHは、ベータである。ある特定の実施形態において、R3aは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある特定の実施形態において、R2は、水素または−ORB1である。ある特定の実施形態において、R11aは、水素であり、R11bは、水素または−ORB1である。
が単結合を表すある特定の実施形態において、R5は、アルファ(下)であり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、
は、二重結合を表す。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方とも水素である。ある特定の実施形態において、R6aは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、R6bは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、R3bは、水素である。ある特定の実施形態において、C3位における基−OR3bは、ベータである。ある特定の実施形態において、R3aは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある特定の実施形態において、R2は、水素または−ORB1である。ある特定の実施形態において、R11aは、水素であり、R11bは、水素または−ORB1である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方とも水素である。ある特定の実施形態において、R6aは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、R6bは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、R3bは、水素である。ある特定の実施形態において、R3aは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある特定の実施形態において、R2は、水素または−ORB1である。ある特定の実施形態において、R11aは、水素であり、R11bは、水素または−ORB1である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方とも水素である。ある特定の実施形態において、R6aは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、R6bは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、R3bは、水素である。ある特定の実施形態において、R3aは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある特定の実施形態において、R2は、水素または−ORB1である。ある特定の実施形態において、R11aは、水素であり、R11bは、水素または−ORB1である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方とも水素である。ある特定の実施形態において、R6aは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、R6bは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、R3bは、水素である。ある特定の実施形態において、C3位における基−X1R3bは、ベータである。ある特定の実施形態において、R3aは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある特定の実施形態において、R2は、水素または−ORB1である。ある特定の実施形態において、R11aは、水素であり、R11bは、水素または−ORB1である。
が単結合を表すある特定の実施形態において、R5は、アルファ(下)であり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、
は、二重結合を表す。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方とも水素である。ある特定の実施形態において、R6aは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、R6bは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。ある特定の実施形態において、R19は、メチルである。ある特定の実施形態において、各RZ6は、独立して、水素またはメチルである。
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、R3aは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある特定の実施形態において、R2は、水素または−ORB1である。ある特定の実施形態において、R11aは、水素であり、R11bは、水素または−ORB1である。
が単結合を表すある特定の実施形態において、R5は、アルファ(下)であり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、
は、二重結合を表す。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方とも水素である。ある特定の実施形態において、R6aは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、R6bは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。ある特定の実施形態において、R19は、メチルである。ある特定の実施形態において、各RZ6は、独立して、水素またはメチルである。
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、R3bは、水素である。ある特定の実施形態において、C3位における基−X1R3bは、ベータである。ある特定の実施形態において、R3aは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある特定の実施形態において、R2は、水素または−ORB1である。ある特定の実施形態において、R11aは、水素であり、R11bは、水素または−ORB1である。
が単結合を表すある特定の実施形態において、R5は、アルファ(下)であり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、
は、二重結合を表す。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方とも水素である。ある特定の実施形態において、R6aは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、R6bは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。ある特定の実施形態において、R19は、メチルである。ある特定の実施形態において、各RZ6は、独立して、水素またはメチルである。ある特定の実施形態において、RZ5は、水素またはメチルである。
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、R3aは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある特定の実施形態において、R2は、水素または−ORB1である。ある特定の実施形態において、R11aは、水素であり、R11bは、水素または−ORB1である。
が単結合を表すある特定の実施形態において、R5は、アルファ(下)であり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、
は、二重結合を表す。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方とも水素である。ある特定の実施形態において、R6aは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、R6bは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。ある特定の実施形態において、R19は、メチルである。ある特定の実施形態において、各RZ6は、独立して、水素またはメチルである。ある特定の実施形態において、RZ5は、水素またはメチルである。
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、R3bは、水素である。ある特定の実施形態において、C3位における基−X1R3bは、ベータである。ある特定の実施形態において、R3aは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある特定の実施形態において、R2は、水素または−ORB1である。ある特定の実施形態において、R11aは、水素であり、R11bは、水素または−ORB1である。
が単結合を表すある特定の実施形態において、R5は、アルファ(下)であり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、
は、二重結合を表す。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方とも水素である。ある特定の実施形態において、R6aは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、R6bは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。ある特定の実施形態において、R19は、メチルである。ある特定の実施形態において、RZ6は、イソプロピルである。
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、R3aは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある特定の実施形態において、R2は、水素または−ORB1である。ある特定の実施形態において、R11aは、水素であり、R11bは、水素または−ORB1である。
が単結合を表すある特定の実施形態において、R5は、アルファ(下)であり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、
は、二重結合を表す。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方とも水素である。ある特定の実施形態において、R6aは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、R6bは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、R6aは、水素である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。ある特定の実施形態において、R19は、メチルである。ある特定の実施形態において、RZ6は、イソプロピルである。
のいずれか1つまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。
のいずれか1つまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。
のいずれか1つまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。
のいずれか1つまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。
のいずれか1つまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。
のいずれか1つまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。
のいずれか1つまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。
およびその薬学的に許容され得る塩であり;
式中:
R1は、置換または非置換の脂肪族(alphatic)であり;
R2は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換シクロプロピルまたは−ORA2であり、ここで、RA2は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R3aは、水素または−ORA3であり、ここで、RA3は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、R3bは、水素であるか;またはR3aおよびR3bは、一体となって、オキソ(=O)基を形成し;
R4は、水素、置換もしくは非置換アルキルまたはハロゲンであり;
Xは、−C(RX)2−または−O−であり、ここで、RXは、水素もしくはフッ素であるか、または1つのRX基およびR5bは、一体となって、二重結合を形成し;
R5aおよびR5bの各実例は、独立して、水素またはフッ素であり;
R6aは、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリールならびに置換および非置換ヘテロアリール基からなる群より選択される非水素基であり、ここで、その非水素基は、フッ素で必要に応じて置換され;
R6bは、水素、またはフッ素で必要に応じて置換される置換もしくは非置換アルキル基であり;
は、単結合または二重結合を表すが、但し、単結合が存在する場合、C5における水素は、アルファ配置であり;
さらに但し:
(1)RX、R5aおよびR5bのうちの少なくとも1つは、フッ素であるか;または
(2)R6aおよびR6bのうちの少なくとも1つは、フッ素で置換された非水素基であるか;または
(3)R6aは、2〜10個の炭素原子を含む非水素基である。
ならびにその薬学的に許容され得る塩だけを包含する。
本明細書中で一般に定義されるように、R1は、置換または非置換の脂肪族、すなわち、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルまたは置換もしくは非置換カルボシクリルである。
式(I−q)の化合物の基R2、R3a、R3bおよびR4
が単結合を表すある特定の実施形態において、R4は、アルファ配置の非水素置換基である。
が単結合を表すある特定の実施形態において、R4は、ベータ配置の非水素置換基である。
本明細書中で一般に定義されるように、Xは、−C(RX)2−または−O−であり、ここで、RXは、水素もしくはフッ素であるか、または1つのRX基およびR5bは、一体となって、二重結合を形成し;R5aおよびR5bの各々は、独立して、水素またはフッ素であり;R6aは、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリールならびに置換および非置換ヘテロアリール基からなる群より選択される非水素基であり、ここで、その非水素基は、フッ素で必要に応じて置換され;R6bは、水素、またはフッ素で必要に応じて置換される置換もしくは非置換アルキル基であるが;但し:(1)RX、R5aおよびR5bのうちの少なくとも1つは、フッ素であるか;または(2)R6aおよびR6bのうちの少なくとも1つは、フッ素で置換された非水素基であるか;または(3)R6aは、2〜10個の炭素原子を含む非水素基である。
ある特定の実施形態の様々な組み合わせが、本明細書中でさらに企図される。
またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。ある特定の実施形態において、R6aは、2〜10個の炭素原子を含む非水素基である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bのうちの少なくとも1つは、フッ素で置換された非水素基である。ある特定の実施形態において、R6aに付着されている炭素は、(S)配置である。ある特定の実施形態において、R6aに付着されている炭素は、(R)配置である。ある特定の実施形態において、R6aは、1つまたはそれを超えるフッ素で必要に応じて置換されるメチル(C1)、例えば、−CH3または−CF3である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換もしくは非置換エチル(C2)、置換もしくは非置換n−プロピル(C3)または置換もしくは非置換イソプロピル(C3)である。ある特定の実施形態において、R6aは、−CH2ORA6、−CH2CH2ORA6または−CH2CH2CH2ORA6である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換もしくは非置換ビニル(C2)または置換もしくは非置換アリル(C3)である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換もしくは非置換エチニル(C2)または置換もしくは非置換プロパルギル(C3)である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換または非置換シクロプロピルである。ある特定の実施形態において、R6bは、水素である。ある特定の実施形態において、R6bは、−CH3または−CF3である。ある特定の実施形態において、
は、単結合を表し、C5における水素は、アルファである。ある特定の実施形態において、
は、二重結合を表す。ある特定の実施形態において、R1は、−CH3または−CH2CH3である。ある特定の実施形態において、R2は、水素、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、シクロプロピル、フルオロまたはクロロである。ある特定の実施形態において、R2は、アルファ配置の非水素置換基である。ある特定の実施形態において、R2は、ベータ配置の非水素置換基である。ある特定の実施形態において、R3aおよびR3bは、両方とも水素である。ある特定の実施形態において、R3aおよびR3bは、一体となって、=O(オキソ)を形成する。ある特定の実施形態において、R4は、水素である。
またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。ある特定の実施形態において、R6aは、2〜10個の炭素原子を含む非水素基である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bのうちの少なくとも1つは、フッ素で置換された非水素基である。ある特定の実施形態において、R6aに付着されている炭素は、(S)配置である。ある特定の実施形態において、R6aに付着されている炭素は、(R)配置である。ある特定の実施形態において、R6aは、1つまたはそれを超えるフッ素で必要に応じて置換されるメチル(C1)、例えば、−CH3または−CF3である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換もしくは非置換エチル(C2)、置換もしくは非置換n−プロピル(C3)または置換もしくは非置換イソプロピル(C3)である。ある特定の実施形態において、R6aは、−CH2ORA6、−CH2CH2ORA6または−CH2CH2CH2ORA6である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換もしくは非置換ビニル(C2)または置換もしくは非置換アリル(C3)である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換もしくは非置換エチニル(C2)または置換もしくは非置換プロパルギル(C3)である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換または非置換シクロプロピルである。ある特定の実施形態において、R6bは、水素である。ある特定の実施形態において、R6bは、−CH3または−CF3である。ある特定の実施形態において、
は、単結合を表し、C5における水素は、アルファである。ある特定の実施形態において、
は、二重結合を表す。ある特定の実施形態において、R1は、−CH3または−CH2CH3である。ある特定の実施形態において、R2は、水素、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、シクロプロピル、フルオロまたはクロロである。ある特定の実施形態において、R2は、アルファ配置の非水素置換基である。ある特定の実施形態において、R2は、ベータ配置の非水素置換基である。ある特定の実施形態において、R3aおよびR3bは、両方とも水素である。ある特定の実施形態において、R3aおよびR3bは、一体となって、=O(オキソ)を形成する。ある特定の実施形態において、R4は、水素である。
またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。ある特定の実施形態において、R6aは、2〜10個の炭素原子を含む非水素基である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bのうちの少なくとも1つは、フッ素で置換された非水素基である。ある特定の実施形態において、R6aに付着されている炭素は、(S)配置である。ある特定の実施形態において、R6aに付着されている炭素は、(R)配置である。ある特定の実施形態において、R6aは、1つまたはそれを超えるフッ素で必要に応じて置換されるメチル(C1)、例えば、−CH3または−CF3である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換もしくは非置換エチル(C2)、置換もしくは非置換n−プロピル(C3)または置換もしくは非置換イソプロピル(C3)である。ある特定の実施形態において、R6aは、−CH2ORA6、−CH2CH2ORA6または−CH2CH2CH2ORA6である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換もしくは非置換ビニル(C2)または置換もしくは非置換アリル(C3)である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換もしくは非置換エチニル(C2)または置換もしくは非置換プロパルギル(C3)である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換または非置換シクロプロピルである。ある特定の実施形態において、R6bは、水素である。ある特定の実施形態において、R6bは、−CH3または−CF3である。ある特定の実施形態において、
は、単結合を表し、C5における水素は、アルファである。ある特定の実施形態において、
は、二重結合を表す。ある特定の実施形態において、R1は、−CH3または−CH2CH3である。ある特定の実施形態において、R2は、水素、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、シクロプロピル、フルオロまたはクロロである。ある特定の実施形態において、R2は、アルファ配置の非水素置換基である。ある特定の実施形態において、R2は、ベータ配置の非水素置換基である。ある特定の実施形態において、R3aおよびR3bは、両方とも水素である。ある特定の実施形態において、R3aおよびR3bは、一体となって、=O(オキソ)を形成する。ある特定の実施形態において、R4は、水素である。
またはその薬学的に許容され得る塩から選択される。ある特定の実施形態において、R6aは、2〜10個の炭素原子を含む非水素基である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bのうちの少なくとも1つは、フッ素で置換された非水素基である。ある特定の実施形態において、R6aに付着されている炭素は、(S)配置である。ある特定の実施形態において、R6aに付着されている炭素は、(R)配置である。ある特定の実施形態において、R6aは、1つまたはそれを超えるフッ素で必要に応じて置換されるメチル(C1)、例えば、−CH3または−CF3である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換もしくは非置換エチル(C2)、置換もしくは非置換n−プロピル(C3)または置換もしくは非置換イソプロピル(C3)である。ある特定の実施形態において、R6aは、−CH2ORA6、−CH2CH2ORA6または−CH2CH2CH2ORA6である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換もしくは非置換ビニル(C2)または置換もしくは非置換アリル(C3)である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換もしくは非置換エチニル(C2)または置換もしくは非置換プロパルギル(C3)である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換または非置換シクロプロピルである。ある特定の実施形態において、R6bは、水素である。ある特定の実施形態において、R6bは、−CH3または−CF3である。ある特定の実施形態において、
は、単結合を表し、C5における水素は、アルファである。ある特定の実施形態において、
は、二重結合を表す。ある特定の実施形態において、R1は、−CH3または−CH2CH3である。
またはその薬学的に許容され得る塩から選択される。ある特定の実施形態において、R6aは、2〜10個の炭素原子を含む非水素基である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bのうちの少なくとも1つは、フッ素で置換された非水素基である。ある特定の実施形態において、R6aに付着されている炭素は、(S)配置である。ある特定の実施形態において、R6aに付着されている炭素は、(R)配置である。ある特定の実施形態において、R6aは、1つまたはそれを超えるフッ素で必要に応じて置換されるメチル(C1)、例えば、−CH3または−CF3である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換もしくは非置換エチル(C2)、置換もしくは非置換n−プロピル(C3)または置換もしくは非置換イソプロピル(C3)である。ある特定の実施形態において、R6aは、−CH2ORA6、−CH2CH2ORA6または−CH2CH2CH2ORA6である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換もしくは非置換ビニル(C2)または置換もしくは非置換アリル(C3)である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換もしくは非置換エチニル(C2)または置換もしくは非置換プロパルギル(C3)である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換または非置換シクロプロピルである。ある特定の実施形態において、R6bは、水素である。ある特定の実施形態において、R6bは、−CH3または−CF3である。ある特定の実施形態において、R1は、−CH3または−CH2CH3である。
またはその薬学的に許容され得る塩から選択される。ある特定の実施形態において、R6aは、2〜10個の炭素原子を含む非水素基である。ある特定の実施形態において、R6aおよびR6bのうちの少なくとも1つは、フッ素で置換された非水素基である。ある特定の実施形態において、R6aに付着されている炭素は、(S)配置である。ある特定の実施形態において、R6aに付着されている炭素は、(R)配置である。ある特定の実施形態において、R6aは、1つまたはそれを超えるフッ素で必要に応じて置換されるメチル(C1)、例えば、−CH3または−CF3である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換もしくは非置換エチル(C2)、置換もしくは非置換n−プロピル(C3)または置換もしくは非置換イソプロピル(C3)である。ある特定の実施形態において、R6aは、−CH2ORA6、−CH2CH2ORA6または−CH2CH2CH2ORA6である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換もしくは非置換ビニル(C2)または置換もしくは非置換アリル(C3)である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換もしくは非置換エチニル(C2)または置換もしくは非置換プロパルギル(C3)である。ある特定の実施形態において、R6aは、置換または非置換シクロプロピルである。ある特定の実施形態において、R6bは、水素である。ある特定の実施形態において、R6bは、−CH3または−CF3である。ある特定の実施形態において、R1は、−CH3または−CH2CH3である。
別の態様において、本発明は、薬学的に許容され得るキャリアおよび有効量の式(I)の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
評価、処置および使用の方法
本明細書中に提供される化合物は、容易に入手可能な出発物質から、以下の一般的な方法および手順を用いて調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用できると認識されるだろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変化し得るが、そのような条件は、当業者が日常的な最適化によって決定し得る。
本発明の化合物を調製するための一般的なプロセスが、本発明のさらなる実施形態として提供され、一般化されたスキーム1〜13および実施例1〜36において例証される。スキーム1〜13に対して、定義されていない場合、R’はアルキルであり、R23は、R23aまたはR23bであり;X1、L1、R1、R3a、R3b、R23aおよびR23bは、本明細書中に記載されるとおりである。
スキーム1.3α−置換−3β−ヒドロキシステロイドの合成
スキーム2.3α−置換−3β−ヒドロキシステロイドの合成
スキーム3.3β−アミノ−および3β−アルキルアミノステロイドの合成
スキーム4.硫酸ステロイドの合成
スキーム5.ステロイド3β−エステルおよびアミドの合成
スキーム6.3−オキソステロイドの合成
スキーム7.21−ヘテロアリール−3β−ヒドロキシステロイドの合成
スキーム8.3α−置換−3β−ヒドロキシステロイドの合成
スキーム9.3α−置換−3β−ヒドロキシステロイドの合成
スキーム10.3α−置換−3β−ヒドロキシステロイドの合成
スキーム11.3α−置換−3β−ヒドロキシステロイドの合成
スキーム12.3α−置換−3β−ヒドロキシステロイドの合成
スキーム13.3α−置換−3β−ヒドロキシステロイドの合成
化合物2の調製:トルエン(600mL)中の、ケトン1(50.0g,0.17mol,1.0eq)およびエチレングリコール(62mL)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(1.4g,7.28mmol)を加えた。その反応混合物を、ディーン−スタークトラップを用いて、一晩、加熱還流した。LCMSは、出発物質が完全に消費されたことを示した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(500mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(300mL×2)およびブライン(300mL×2)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮することにより、粗生成物2を得て(64.0g,100%)、それをさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.35 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.97−3.82 (m, 4H), 3.59−3.47 (m, 1H), 2.34−2.21(m, 2H), 2.06−1.94 (m, 2H), 1.90−1.74 (m, 3H), 1.73−1.64 (m, 1H), 1.63−1.33 (m, 10H), 1.32−1.19 (m, 1H), 1.14−1.03 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.99−0.93 (m, 1H), 0.86 (s, 3H).
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.75−4.04 (m, 4H), 2.42 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.88−2.12 (m, 3H), 1.73−1.86 (m, 2H), 1.64−1.72 (m, 2H), 1.52−1.63 (m, 4H), 1.35−1.51 (m, 4H), 1.19−1.32 (m, 1H), 1.12−1.18 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.99−1.03 (m, 3H), 0.92−0.98 (m, 1H), 0.86 (s, 3H).
化合物A_003_1の調製:乾燥THF(15mL)中のPh3PEtBr(12.25g,33.00mmol,10.0eq)の溶液に、乾燥THF(10mL)中のt−BuOK(3.70g,33.00mmol,10.0eq)の溶液をN2下、0℃において滴下した。その混合物を室温において1.5時間撹拌した。次いで、THF(10mL)中のINT A(1.00g,3.31mmol,1.0eq)の溶液を滴下し、得られた混合物を70℃において4時間撹拌した。TLC(PE:EA=3:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示唆した。その反応物をNH4Cl飽和水溶液(50mL)でクエンチし、EAで抽出した(30mL×2)。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー(溶離剤:PE:EA=12:1)によって精製することにより、生成物(900mg,90.9%)を白色粉末として得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.15−5.12 (m, 1H), 2.44−2.30 (m, 3H), 2.29−2.21 (m, 1H), 2.05−1.97 (m, 2H), 1.81−1.45 (m, 14H), 1.30−1.15 (m, 3 H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.95−1.01 (m, 1H), 0.90 (s, 3H).
実施例3.化合物ST−200−A−007の調製
化合物INT Dの調製:MeOH(30mL)およびTHF(15mL)中のINT A(2.00g,6.58mmol,1.0eq)の溶液に、CeCl3.7H2O(2.45g,6.58mmol,1.0eq)を加えた。その反応混合物を室温において10分間撹拌した。次いで、NaBH4(0.50g,13.16mmol,2.0eq)をゆっくり加え、得られた混合物を室温において30分間撹拌した。TLC(PE/EA=3/1)は、反応が完了したことを示した。その反応混合物を、NH4Cl飽和水溶液(50mL)を加えることによってクエンチし、EAで抽出した(50mL×2)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させることにより、所望の生成物(1.84g,91%)を白色固体として得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.43 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.09−1.97 (m, 3H), 1.97−1.68 (m, 3H), 1.64−1.38 (m, 5H), 1.31−1.20 (m, 2H), 1.19−1.16 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.11−1.04 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.01−0.93 (m, 2H), 0.88−0.84 (m, 1H), 0.76 (s, 3H)。
DMSO(1mL)中のINT E(150mg,0.471mmol,1.0eq)の溶液に、KOH(53mg,0.942mmol,2.0eq)および2,2−ジメチルオキシラン(340mg,4.717mmol,10.0eq)を加えた。その反応混合物を50℃において16時間撹拌した。TLC(PE/EA=3/1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、NH4Cl飽和水溶液(10mL×2)および水(10mL×2)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮することにより、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーに続いてprep−HPLC精製によって精製することにより、純粋な生成物ST−200−A−013を得た(14mg,8%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.57−3.48 (m, 1H), 3.38−3.35 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.42−2.40 (m, 1H), 2.03−1.85 (m, 3H), 1.76 (m, 4H), 1.55−1.43 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.28−1.25 (m, 6H), 1.17−1.13 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.06−0.96 (m, 5H), 0.92−0.79 (m, 2H), 0.65 (s, 3H)。
DMSO(3mL)中の、化合物INT D(150mg,0.49mmol,1.0eq)および2,2−ジメチルオキシラン(1.5g,20.8mol,42.0eq)の溶液に、KOH(56mg,1.0mmol,2.0eq)を加え、次いで、その反応混合物を60℃において5時間撹拌した。TLC(PE:EA=3:1)は、反応が完了したことを示唆した。その溶液を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、EAで抽出した(5mL×2)。合わせた有機層を減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得て、それをpre−HPLCによって精製することにより、生成物(6.6mg,3.5%)を白色粉末として得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.33 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.29−3.22 (m, 2H), 2.40−2.50 (m, 2H), 2.05−1.85 (m, 4H), 1.82−1.65 (m, 2H), 1.60−1.35 (m, 9H), 1.34− 1.22 (m, 1H), 1.20−1.15 (m, 6H), 1.14−1.11 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.90−1.00 (m, 2H), 0.79 (s, 3H)。
THF/H2O(4mL,1/1)中の化合物A_001_3(150mg,0.39mmol,1.0eq)の溶液に、LiOH(90mg,2.20mmol,5.6eq)を加えた。その反応物を室温において一晩撹拌した。TLC(PE/EA=3/1)は、化合物A_001_3が完全に消費されたことを示した。その混合物を水(3mL)で希釈し、MTBEで洗浄し(5mL×2)、次いで、1M HCl水溶液でpH=4に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、真空中で乾燥させることにより、生成物を得た(54mg,37.3%)。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.43−2.37 (m, 1H), 2.37−2.33 (m, 2H), 2.05−1.93 (m, 2H), 1.90−1.79 (m, 2H), 1.78−1.61 (m, 6H), 1.61−1.50 (m, 6H), 1.50−1.37 (m, 3H), 1.34−1.13 (m, 4 H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93−1.01 (m, 3H), 0.61 (s, 3H)。
化合物7の調製:トルエン(450mL)中の、ケトン6(16.7g,52.71mmol,1.0eq)およびエチレングリコール(20mL)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(418mg,2.20mmol)を加えた。その反応混合物を、ディーン−スタークトラップを用いて一晩、加熱還流した。LCMSは、出発物質が完全に消費されたことを示した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(400mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(200mL×2)およびブライン(200mL×2)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮することにより、粗生成物7を得て(19.0g,100%)、それをさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.00−3.85 (m, 4H), 3.53−3.51 (m, 1H), 2.28−2.22(m, 2H), 2.12−2.00 (m, 1H), 1.99−1.95 (m, 1H), 1.86−1.73 (m, 5H), 1.71−1.44 (m, 8H), 1.29 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.06−0.92 (m, 1H), 0.77 (s, 3H)。
エタノール(10mL)中の化合物ST−200−A−001(65mg,0.167mmol,1.0eq)の溶液に、Pd/C(10%,15mg)をN2下で加えた。その懸濁液を真空下で脱気し、H2で数回パージした。次いで、その混合物を50psiの水素圧力下、60℃において24時間撹拌した。TLC(PE:EA=3:1)は、反応が完了したことを示した。その懸濁液をセライトパッドで濾過し、そのパッドをエタノールで洗浄した(5mL×2)。合わせた濾液を濃縮乾固させることにより、粗生成物を得て、それをPE:EA(10:1)で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、生成物(28mg,43%)を白色粉末として得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 1.90−1.87 (m, 1H), 1.75−1.60 (m, 4H), 1.82−1.65 (m, 2H), 1.55−1.30 (m, 12H), 1.27−1.23 (m, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.18−0.95 (m, 8H), 0.82 (s, 3H), 0.72 −0.65 (m, 1H), 0.55 (s, 3H)。
EtOH(30mL)中の化合物ST−200−A−003(40.0mg,0.10mmol,1.0eq)の溶液に、Pd/C(10mg)を加えた。その混合物を50psiの水素圧力下、60℃において一晩撹拌した。1H NMRは、反応が完了したことを示唆した。次いで、その混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー(溶離剤:PE:EA=2:1)によって精製することにより、純粋な生成物ST−200−C−003(12.0mg,29.8%)およびST−200−C−003A(0.8mg,2.3 %)を白色粉末として得た。1H NMR (ST−200−C−003): (400 MHz, CDCl3) δ 1.97−1.83 (m, 2H), 1.65−1.55 (m, 7H), 1.55−1.42 (m, 4H), 1.41−1.2841 (m, 6H), 1.27−1.21 (m, 5H), 1.20 (s, 6H), 1.16−0.95 (m, 7H), 0.92 (d, J=6.27 Hz, 3 H), 0.81 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H). 1H NMR (ST−200−C−003A): (400 MHz, CDCl3) δ 1.98−1.79 (m, 4H), 1.64−1.53 (m, 6H), 1.52 −1.29 (m, 7H), 1.25−1.22 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (d, J=6.53 Hz, 3H), 0.86−0.80 (m, 2H), 0.65 (s, 3H)。
化合物10の調製:エタノール(400mL)中の、化合物1(28.0g,0.097mol,1.0eq)とPd/C(3.5g)との混合物を、40psiの水素圧力下、室温において一晩水素化した。その懸濁液をセライトパッドで濾過し、そのパッドをエタノールで洗浄した(20mL×3)。合わせた濾液を濃縮乾固させることにより、生成物(28.0g,0.097mol,100%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63−3.53 (m, 1H), 2.42 (dd, J=19.2, 8.4 Hz, 1H), 2.11−2.06 (m, 1H), 19.6−1.87 (m, 1H) , 1.83−1.09 (m, 18H) , 1.04−0.91 (m, 2H) , 0.85 (s, 3H) , 0.82 (s, 3H)。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (dd, J=19.20, 8.41 Hz, 1 H), 2.13−2.01 (m, 1 H) ,1.98−1.89 (m, 1 H) , 1.85−1.76 (m, 2 H), 1.69−1.60 (m, 3 H), 1.59−1.42 (m, 5 H) ,1.33−1.13 (m, 10 H), 1.08−0.94 (m, 2 H), 0.86 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H), 0.68−0.77 (m, 1 H)。
化合物INT Hの調製:MeOH(20mL)およびTHF(8mL)中のINT G(1.00g,3.28mmol,1.0eq)の溶液に、CeCl3.7H2O(1.22g,3.28mmol,1.0eq)を加えた。次いで、NaBH4(0.25g,6.56mmol,2.0eq)を5回に分けて加え、その混合物を室温において1時間撹拌した。その反応物スラリーをNH4Cl飽和水溶液(50mL)でクエンチし、EAで抽出した(20mL×3)。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮することにより、所望の生成物(0.97g,97%)を白色固体として得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 3.62 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.10−2.04 (m, 1H), 1.79−1.77 (m, 1H), 1.70−1.35 (m, 13H), 1.31−1.15 (m, 11H), 1.14−0.84 (m, 5H), 0.81 (s, 3H), 0.72 (s, 3H), 0.70−0.61 (m, 1H)。
DMSO(1mL)中のINT I(150mg,0.469mmol,1.0eq)の溶液に、KOH(53mg,0.937mmol,2.0eq)および2,2−ジメチルオキシラン(337mg,4.687mmol,10.0eq)を加えた。その反応混合物を50℃において16時間撹拌した。TLC(PE/EA=10/1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、NH4Cl飽和水溶液(10mL×2)および水(10mL×2)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮することにより、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーに続いてprep−HPLCによって精製することにより、純粋な生成物ST−200−C−013を得た(26mg,15.8%)。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (dd, J=7.3, 9.3 Hz, 1H), 3.35 (dd, J=6.8, 9.3 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.34 (s, 1H), 1.84−1.80 (m, 1H), 1.79−1.63 (m, 5H), 1.54−1.27 (m, 8H), 1.25 (s, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.18−0.83 (m, 7H), 0.81 (s, 3H), 0.74−0.65 (m, 1H), 0.63 (s, 3H)。
EtOH(10mL)中の、ST−200−A−017(60mg,0.159mmol,1.0eq)およびPd/C(10mg)の溶液を、50psiの水素圧力下、50℃において16時間撹拌した。その反応溶液をセライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、PE:EA(20:1)で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、ST−200−C−017(21mg)およびST−200−C−017A(4.6mg)を白色固体として得た。1H NMR (ST−200−C−017): (400 MHz, CDCl3) δ 3.73−3.71 (m, 1H), 3.31 (t, J=8.4Hz, 1H), 3.27−3.22 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.01−1.91 (m, 1H), 1.88−1.84 (m, 1H), 1.68−1.52 (m, 4H), 1.51−1.49 (m, 4H), 1.47−1.42 (m, 1H), 1.31 − 1.24 (m, 7H), 1.20−1.83 (m, 6H), 1.15−1.10 (m, 1H), 1.03−0.95 (m, 2H), 0.90−0.85 (m, 1H), 0.81 (s, 3H), 0.65 (s,3H), 0.70−0.61 (m, 1H). 1H NMR (ST−200−C−017a): (400 MHz, CDCl3) δ 3.33 (t, J=8.4Hz, 1H), 3.27−3.22 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.10−1.91 (m, 1H), 1.89−1.78 (m, 3H), 1.69−1.61 (m, 1H), 1.58−1.51 (m, 1H), 1.50−1.30 (m, 7H), 1.29−1.24 (m, 5H), 1.20 (s, 3H), 1.29−1.10 (m, 8H), 1.09−1.01 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
化合物BB−2の調製:Steroids(2006)71:18に記載されているように調製された、THF(35mL)中のBB−1(1.75g,4.06mmol)の溶液を窒素下において0℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム(THF中22%(w/w),19.5mL,58.1mmol)を滴下した。0℃での撹拌を15分間続け、反応混合物を室温まで昇温させ、撹拌を2時間続けた。NH4Cl飽和水溶液(5mL)をゆっくり加えた。沈殿物が形成され、水(10mL)を加えることによってそれを溶解した。EtOAc(50mL)およびブライン(20mL)を加えた。層を分離した。水層をEtOAcで抽出した(2×50mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン(50mL)と同時蒸発させた。BB−2(1.54g,3.95mmol,97%)をオフホワイトの固体として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.32 − 5.43 (1H, m), 3.46 − 3.61 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.68 (3H, s)。
グローブボックス内の、火炎乾燥したフラスコにおいて、THF(脱気したもの,1.5mL)を、無水塩化セリウム(III)(0.207g,0.841mmol)に加えた。その懸濁液をRTにおいて一晩撹拌した。粒子の細かい白色懸濁液をそのグローブボックスから取り出し、アルゴン下で15分間撹拌した。アルゴン下において、その粒子の細かい白色懸濁液を−78℃に冷却した。この温度において、ベンゼン/シクロヘキサン中0.5Mのエチルリチウム(1.68mL,0.841mmol)を滴下した。黄色の懸濁液が形成され、それを−78℃において30分間撹拌した。THF(乾燥,1.5mL)中のBB−3(0.065g,0.168mmol)の溶液を3分間にわたって滴下した。その反応混合物の色は、黄色から茶色に変化した。反応混合物を−78℃において45分間撹拌した。茶色の乳濁した懸濁液が得られ、TLC(H/E;2:1)は、出発物質の完全な変換およびより極性のスポットの形成を示した。冷却浴を除去し、反応混合物を10分間撹拌した。5%AcOH水溶液(2mL)を加えた。ブライン(2mL)を加えた後、反応混合物は、無色透明の溶液に変化した。EtOAc(5mL)を加えた。混合物をRTまで昇温させた。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(2×5mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。60mgの白色固体が得られた。AgNO3(H,5%〜20%EtOAc)を含浸させたシリカゲルにおける分離によって、化合物A28(3α−OH)(6mg,0.014mmol;8.56%)および化合物A28(3β−OH)(4mg,0.0096mmol;5.71%)が得られた。(3α−OH):1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.45 − 5.38 (m, 1H), 2.40 − 2.33 (m, 1H), 2.05 −1.93 (m, 2H), 1.92 − 1.80 (m, 2H), 1.75 − 1.23 (m, 15H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 − 0.98 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 0.96 − 0.90 (m, 6H), 0.89 − 0.81 (m, 2H), 0.68 (s, 3H). (3β−OH): 1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.33 − 5.25 (m, 1H), 2.41 − 2.31 (m, 1H), 2.06 − 1.93 (m, 3H), 1.90 − 1.78 (m, 1H), 1.77 − 1.23 (m, 20H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.17 − 1.05 (m, 5H), 1.03 (s, 3H), 1.01 − 0.95 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.92 − 0.88 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H)。
化合物B6aの調製。無水酢酸(15.36ml,164mmol)を、窒素雰囲気下、ピリジン(90ml)中のスティグマステロール(Stigmasterol)(22.5g,54.5mmol)の懸濁液に加え、その混合物を室温において42時間インキュベートした。TLC[ヘプタン(2):酢酸エチル(1)]は、p−アニスアルデヒド染色後に、より高い溶出性の生成物への完全な変換を示した。その反応混合物に水(300ml)を加えることにより、過剰な無水酢酸をクエンチした。1時間撹拌した後、白色固体を濾過し、水で念入りに洗浄した(9×250ml)。その白色固体を、ビーカー1杯の水酸化ナトリウムの存在下、40℃の真空オーブンにおいて週末にわたって乾燥させることにより、生成物B6a(24.63g,54.2mmol,収率=99%)を白色粉末として得た。B6aを、以下の実験においてそのまま使用した。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.38−5.37 (1H, m), 5.15 (1H, dd, J=15.1, 8.6 Hz), 5.01 (1H, dd, J=15.1, 8.6 Hz), 4.64−4.56 (1H, m), 2.33−2.31 (2H, m), 2.03 (3H, s), 1.90−1.82 (2H, m), 1.75−1.65 (1H, m), 1.02 (6H, t, J=3.2 Hz), 0.86−0.78 (9H, m), 0.68 (3H, s)。
化合物B7dの調製:コレスタ−5−エン−3β−オール−22−アールB7c(1.33g,3.57mmol)をt−ブタノール(75ml)、テトラヒドロフラン(乾燥)(15ml)および2−メチル−2−ブテン(13.22ml,125mmol)に溶解した。その溶液を撹拌し、冷浴を用いて冷却した。脱塩水(45ml)中の、亜塩素酸ナトリウム(0.355g,3.93mmol)およびリン酸二水素カリウムp.a.(0.534g,3.93mmol)の調製したばかりの溶液を、上記溶液に30分間にわたってゆっくり加え、その混合物を0℃において2時間撹拌した。氷浴を除去し、その混合物の温度を室温に上げ、一晩撹拌した。TLC[ヘプタン(2):酢酸エチル(1)]は、バニリン染色後に、より低い溶出性の生成物への部分的な変換を示した。その反応混合物に、水(45ml)に溶解された、追加の亜塩素酸ナトリウム(0.355g,3.93mmol)およびリン酸二水素カリウムp.a.(0.534g,3.93mmol)をゆっくり加え、撹拌を2時間続けた。TLC[ヘプタン(2):酢酸エチル(1)]は、バニリン染色後に、より低い溶出性の生成物への完全な変換を示した。その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(250ml)に注ぎ込み、ジクロロメタン(100ml)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、トルエン(50ml)に続いてジクロロメタン(50ml)で2回ストリッピングした(stripped)。白色固体残渣(2.26g,163%)を石油エーテル40−60(10ml)中で0.5時間トリチュレートした。その白色固体を濾過し、石油エーテル40−60(10ml)で2回洗浄し、0.5時間風乾させることにより(真空ポンプをオンにしたままで)、B7d(1.27g,3.26mmol,収率=91%)を白色粉末として得た。B7dを、以下の実験においてそのまま使用した。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 10.31 (1H, bs), 5.37 (1H, brd), 4.65−4.56 (1H, m), 2.47−2.39 (1H, m), 2.36−2.26 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.01−1.92 (2H, m), 1.90−1.76 (3H, m), 1.24 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.02 (3H, s), 0.71 (3H, s)。
化合物B8bの調製。火炎乾燥した丸底フラスコにおいて、テトラヒドロフラン(乾燥)(1ml)中のNaHMDS(0.070ml,0.349mmol)の溶液を、−78℃のテトラヒドロフラン(乾燥)(1ml)中のシリルオキシホスホネートエステルB8a(0.143g,0.403mmol)の溶液に加えた。その溶液を、アルゴン雰囲気下、−78℃において15分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン(乾燥)(1ml)中のコレスタ−5−エン−3β−オール−22−アールB7c(0.1g,0.268mmol)の溶液を、注射器を介してゆっくり加えた。その反応混合物を室温までゆっくり温め、20時間撹拌した。TLC[ヘプタン(3):酢酸エチル(1)]は、バニリン染色後に、より高い溶出性の生成物への部分的な変換を示した。その反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液(50ml)を加えることによってクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(3×50ml)。合わせた有機層を水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラム(4g)クロマトグラフィー[ヘプタン(100=>90):ジイソプロピルエーテル(0=>10)]によって精製した。生成物を含む画分を回収し、減圧下で蒸発させることにより、生成物B8b(0.117g,0.187mmol,収率=70%)を白色粉末として得た。NMRによると、E異性体とZ異性体との7:3混合物が得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.70 (1H, d, J=10.4 Hz), 5.23 (1H, brd), 5.17−5.13 (1H, m), 4.51−4.40 (1H, m), 4.11−4.00 (2H, m), 3.16−3.07 (0.3H[Z異性体], m), 2.68−2.57 (0.7H[E異性体], m), 2.20−2.10 (2H, m), 1.89 (3H, s), 1.89−1.77 (2H, m), 1.75−1.67 (2H, m), 0.89−0.85 (6H, m), 0.84−0.77 (10H, m), 0.59 (0.9H[Z異性体], s), 0.57 (2.1H[E異性体], s), 0.05−0.00 (6H, m)。
アルゴン下の火炎乾燥したフラスコにおいて、THF(乾燥,2mL)中の、BB−1(100mg,0.23mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(0.07mL,0.23mmol)の溶液を0℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミド(THF中1.0M,1.16mL)を滴下した。反応混合物を0℃において15分間撹拌したところ、TLC(H/E;2:1)は、出発物質および2つの新しいスポットを示した。反応混合物をRTまで昇温させ、撹拌を1時間続けた。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミド(THF中1.0M,1.16mL)を滴下した。反応混合物を0℃において15分間撹拌した。TLC(H/E;2:1)は、完全な変換および単一の新しいスポットを示した。その反応混合物をEt2O(2mL)で希釈した。NH4Cl飽和水溶液(2mL)およびH2O(2mL)を0℃において加えた。固体を綿で濾別し、濾過ケークをEt2O(10mL)で洗浄した。無色の層を分離し、水層を、Et2O(20mL)およびEt2OとEtOAcとの混合物(20mL;1:1)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。125mgの白色固体が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン,5%〜30%EtOAc)により、化合物B10を得た(37mg,0.096mmol;41.2%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.36−5.35 (m, 1H), 3.58 − 3.46 (m, 1H), 2.32 − 2.21 (m, 2H), 2.03 − 1.93 (m, 2H), 1.91 − 1.80 (m, 3H) 1.77 (s, 1H), 1.69 − 1.37 (m, 10H), 1.34 − 0.82 (m, 9H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.75 − 0.71 (m, 2H), 0.69 (s, 3H), 0.46 − 0.39 (m, 2H)。
化合物B13aの調製。0℃のピリジン(15ml)中のBB−2(762mg,1.961mmol)の溶液に、無水酢酸(0.185ml,1.961mmol)およびDMAP(23.95mg,0.196mmol)を加えた(ゆっくり溶解するわずかに黄色がかった懸濁液)。その混合物をRTにおいて一晩撹拌した。TLC(ヘプタン/EtOAc 2:1)は、完全な変換を示した。そのRMをEtOAc(100ml)および水(100ml)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した(2×)。有機層を合わせ、水(3×)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた固体を、トルエン、EtOHおよびDCMと3回、同時蒸発させた。その材料をフラッシュクロマトグラフィー(40grシリカ,ヘプタン中4〜40%EtOAc,DCMとともにローディング)によって精製した。化合物B13a(687mg,1.595mmol;81%)を白色固体として得た。1HNMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.37 (1H, d, 5.1 Hz), 4.60 (1H, m), 1.99 (3H, s), 1.20 (6H, s), 1.01 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.68 (3H, s)。
フラッシュクロマトグラフィー(flash chromatgraphy)(40grシリカ,ヘプタン中4〜40%EtOAc,DCMとともにローディング)によって精製することにより、化合物B13bを得た(660mg,1.376mmol;86%)。1HNMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.37 (1H, d, 4.8 Hz), 4.60 (1H, m), 2.03 (3H, s), 1.20 (6H, s), 1.01 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.68 (3H, s)。
化合物B17aの調製。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(0.282g,1.468mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)(0.018g,0.133mmol)を、0℃において、窒素雰囲気下のジクロロメタン(15ml)中の、3β−ヒドロキシコラン酸(hydroxy cholenic acid)(0.5g,1.335mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.143g,1.468mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.256ml,1.468mmol)の溶液に加えた。その反応混合物を、週末にわたって室温まで昇温させた。追加の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(0.282g,1.468mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)(0.018g,0.133mmol)を加え、撹拌を2時間続けた。その反応物をジクロロメタン(100ml)で希釈し、0.5N硫酸水素カリウム水溶液(75ml)および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(75ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラム(4gシリカ)クロマトグラフィー[ヘプタン(80=>66):酢酸エチル(20=>33)]によって精製した。生成物を含む画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノールでストリッピングし、40℃において一晩乾燥させることにより、B17a(0.495g,1.185mmol,収率=89%)を白色粉末として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.36−5.35 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.58−3.48 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.49−2.41 (1H, m), 2.37−2.20 (3H, m), 2.03−1.96 (2H, m), 1.96−1.75 (4H, m), 1.01 (3H, s), 0.95 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.69 (3H, s)。
3β−ヒドロキシコラン酸(0.1g,0.267mmol)を、アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン(乾燥)(5ml)に懸濁した。THF中2.4Mの水素化アルミニウムリチウム(0.222ml,0.534mmol)を徐々に加えた。いくらかの気体の放出が観察された。その反応混合物を60℃に加熱し、一晩撹拌した。TLC[ヘプタン(2):酢酸エチル(1)]は、モリブデン染色後に、より高い溶出性の生成物への完全な変換を示した。酢酸エチル(50ml)および水(50ml)を慎重に加えることにより、過剰な試薬を無効にした。不溶性物質を濾過し、酢酸エチルで洗浄した(3×5ml)。洗液を濾液と合わせ、有機相を分離した。水相を酢酸エチル(25ml)でさらに2回抽出し、合わせた抽出物をブライン(75ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより、生成物B18(0.032g,0.089mmol,収率=33%)を白色粉末として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.36−5.35 (1H, m), 3.65−3.58 (2H, bs), 3.57−3.48 (1H, m), 2.32−2.20 (2H, m), 2.03−1.93 (2H, m), 1.89−1.79 (3H, m), 1.01 (3H, s), 0.94 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.68 (3H, s)。
化合物C12の調製。化合物C12e(300mg,0.720mmol)をテトラヒドロフラン(乾燥)(7ml)に溶解し、アルゴン下で4℃に冷却した。次いで、THF中3Mの塩化メチルマグネシウム(2.400ml,7.20mmol)を、その温度が7℃を超えないような速度で注射器を介して加えた。4℃において20分間、次いで、rtにおいて撹拌した。2時間後、TLCは、完全な反応を明らかにした。そのrxを、NH4Clの飽和撹拌溶液に投下し、EtOAcで抽出した(2×)。すべての生成物が有機層に溶解することを確実にするために、いくらかのMeOHを加えた。抽出物を乾燥させ(ブライン、Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、少量のMeOH(約5ml)中で撹拌し、白色固体を濾別し、乾燥させた:化合物C12(168mg,0.448mmol;62.3%)。1HNMR (400MHz, DMSO−D6): δ(ppm): 5.36 (1H, d, 4.6 Hz), 4.61 (1H, d, J=4.3 Hz), 4.03 (1H, s), 3.26 (1H, m), 2.32 (1H, m), 1.03 (6H, s), 0.87 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.65 (3H, s)。
化合物C33b(40mg,0.107mmol)を、アルゴン下でテトラヒドロフラン(乾燥)(1ml)に溶解し、−78℃に冷却した。次いで、1.6Mメチルリチウム(0.320mmol,0.200ml)を加えた。−78℃において撹拌した。2時間後のTLC:なおも多くのs.m.が存在する。そのrxをゆっくりr.t.に到達させた。1時間後のTLC:なおも多くのs.m.が存在し、粘稠な沈殿物が存在する。溶解を助けるために、さらにテトラヒドロフラン(乾燥)(1mL)を加えた。30分後;rxは、ほぼ完全に溶解した。撹拌を1時間続けた。TLC:s.m.がなおも存在するが90+%変換。そのrxを30分以上撹拌し、次いで、クエンチした。NH4Cl飽和水溶液を加え、生成物をDCMで抽出した(3×)。32mgの収量(粗)。水層をNaClで飽和させ、今回はEtOAcで再度抽出した(3×)。この時点で、36mgの粗生成物。その混合物を、15ml/分で勾配をかけて行われる12g充填済みフラッシュカラム(GraceResolve(商標))において精製した:2分間の100%ヘプタン;28分間の0=>15%ヘプタン/EtOAc;20分間の15%ヘプタン/EtOAc;フラクションサイズ60秒。このようにして、生成物D15(11mg,0.027mmol;25.05%)を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm): 1.21 (3H, s), 1.20 (6H, s), 0.92 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.67 (3H, s)。
3−アルファ−D16化合物の調製。化合物D10a(68mg,0.182mmol)をアルゴン下でテトラヒドロフラン(乾燥)(2ml)に溶解し、0℃に冷却した。次いで、塩化メチルマグネシウム(0.605ml,1.815mmol)を加えた。10分後、そのrxをrtにおいて3時間撹拌した。次いで、そのrxを100mLのNH4Cl飽和水溶液に加え、rxの容器をTHFおよびDCMですすぎ、DCMとともに0.5時間撹拌した。生成物をDCMでさらに2回抽出した。DCMを乾燥させ(ブライン、硫酸塩)、蒸発させ、30ml/分のフラクション30秒で行われるシリカカラムにおいて精製した。勾配(Grandient):5分間の100%ヘプタン;25分間の100/0H/EtOAc=>80/20ヘプタン/EtOAc;20分間の80/20ヘプタン/EtOAc。このようにして、化合物D16(3α−OH)(21mg,0.054mmol;29.6%)を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm): 1.19 (9H, s), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.66 (3H, s)。
火炎乾燥したチューブにおいて、THF(乾燥,1mL)中の、化合物D13a(97mg,0.250mmol)およびトリフルオロメチルトリメチルシラン(0.119ml,0.749mmol)の無色透明の溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。フッ化セシウム(20mg,0.132mmol)を加えた。反応混合物は、無色のままであり、それを0℃において5分間撹拌した。冷却浴を除去し、撹拌をRTにおいて1.5時間続けた。反応混合物は、茶色−黄色になった。TLC(ヘプタン/EtOAc,1:1)完全な変換。反応混合物をRTにおいて一晩静置させた。H2O(1mL)およびEtOAc(5mL)を加えた。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(2×5mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン,5%〜20%EtOAc)は、不純3−OTMS中間体をもたらす。これをそのまま使用した:HCl水溶液(1N,1mL)を、THF(1mL)中の3−OTMS中間体の溶液に加えた。反応混合物をRTにおいて一晩撹拌した。TLC(H/E;1:1)完全な変換。溶媒を真空中で除去した。黄色固体が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン;15%〜35%EtOAc)による精製から、化合物D1が得られた(36mg,0.078mmol;31.4%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3): □(ppm): 1.20 (6H, s), 0.96 (3H, s), 0.89 (3H, d, J=10.6 Hz), 0.65 (3H, s)。
化合物D2aの調製。アルゴン雰囲気下において、化合物BB−1a(1g,2.57mmol)をメタノール(25ml)に溶解し、およびパラジウム,10%活性炭担持(0.137g,0.129mmol)を加えた。アルゴン雰囲気を水素(バルーン)によって置き換え、その反応混合物を室温において一晩激しく撹拌した。その反応混合物をhyfloで濾過し、濾過残渣をメタノール(50ml)およびジクロロメタン(2×50ml)で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、減圧下で蒸発させることにより、生成物D2a(1.01g,2.57mmol,収率=100%)を白色粉末として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.66 (3H, s), 3.59 (1H, oct, J=5.1 Hz), 2.35 (1H, ddd, J=15.4, 10.3, 5.1 Hz), 2.21 (1H, ddd, J=15.8, 9.5, 6.3 Hz), 1.94 (1H, dt, J=12.4, 3.3 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.65 (3H, s), 0.62 (1H, ddd, J=14.8, 8.1, 4.1 Hz)。
化合物D6aの調製。アルゴン雰囲気下の乾燥DMF(7.5mL)中の、18−クラウン−6(0.315g,1.192mmol)およびKHF2(0.233g,2.98mmol)の溶液に、D5c(0.3g,0.745mmol)を加えた。その反応混合物を、150℃まで一晩加熱した。さらにKHF2(0.233g,2.98mmol)を加え、加熱を8時間続けた。その混合物を室温に冷却し、H2O(150mL)に注ぎ、EtOAc(100mL)とともに30分間撹拌した。水層をEtOAc(200mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブライン(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,ヘプタン/酢酸エチル,1:0−>85:15)によって精製することにより、生成物D6aを得た(71mg,0.17mmol,収率=23%)。NMRによると、D6aは、3:1のcis/trans混合物として得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.18 (1.5H [cis異性体 (β−OH)], d, J= 47.8 Hz), 4.15 (0.5H [trans異性体 (α−OH)], d, J= 48 Hz), 3.66 (3H, s), 2.35 (1H, ddd, J=15.4 ,10.3, 5.2 Hz), 2.21 (1H, ddd, J=15.8, 9.5, 6.3 Hz), 0.98 (3H, s), 0.91 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.65 (3H, s)。
化合物D4aの調製。BB−3(0.448g,1.153mmol)を、アルゴン雰囲気下においてEtOH(abs)(12mL)およびMeOH(6mL)に懸濁し、パラジウム,10%活性炭担持(0.012g,0.012mmol)を加えた。アルゴン雰囲気を水素(雰囲気)によって置き換え、その反応混合物を、室温において2時間激しく撹拌した。撹拌を3日間続けた。その反応混合物をhyfloで濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣を、酢酸(5mL)、EtOAc(5mL)および1,4−ジオキサン(5mL)に懸濁し、透明の溶液が得られるまで加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、パラジウム,10%活性炭担持(0.012g,0.012mmol)をアルゴン雰囲気下において加えた。アルゴン雰囲気を水素(雰囲気)によって置き換え、その反応混合物を室温において一晩激しく撹拌した。その反応混合物をhyfloで濾過し、MeOH(2×50mL)およびCH2Cl2(50mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を、NaHCO3飽和水溶液を用いてトリチュレートし、濾別し、40℃の真空オーブンにおいて一晩乾燥させることにより、D4a(385mg,0.99mmol,収率=85%)を白色固体として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.59 (1H, sep, J=5.3 Hz), 1.96 (1H, dt, J=9.3, 3.1 Hz), 1.98−1.75 (2H, m), 1.71 (1H, dt, J=13.2, 3.4 Hz), 1.65 (1H, dq, J=13.0, 3.4 Hz), 1.19 (6H, s), 0.91, (3H, d, J=6.5 Hz), 0.80 (3H, s), 0.65 (3H, s)。
化合物D5aの調製。乾燥トルエン(80mL)中の、BB−1(2g,5.15mmol)およびAl(iPrO)3(3.68g,18.01mmol)の溶液に、1−メチル−4−ピペリドン(29.1g,257mmol,29.7mL)を加えた。その溶液を3時間、撹拌還流した。その反応混合物を室温に冷却し、0.5M HCl水溶液(80mL)、ブライン(80mL)およびEt2O(120mL)で希釈した。有機層をEtOAcで抽出した(3×100mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、1M HCl水溶液(250mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×250mL)。有機溶媒をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。その粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,ヘプタン/酢酸エチル,1:0−>9:1)によって精製し、CH2Cl2と同時蒸発させることにより、D5aを得た(1.27g,3.27mmol,収率=64%)。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.72 (1H, s), 3.67 (3H, s), 2.48−2.17 (6H, m), 2.02 (1H, dt, J=9.6, 3.8 Hz), 1.94−1.75 (3H, m), 1.69 (1H, td, J=14.0, 4.7 Hz), 1.18 (3H, s), 0.92 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.71 (3H, s)。
アルゴン下、0℃において、ジエチルエーテル中1.6Mのメチルリチウム(0.26mL,0.412mmol)を、THF(乾燥,1mL)中のD13a(0.080g,0.206mmol)の溶液に滴下した。滴下の際に、白色沈殿物が形成された。THF(乾燥,5mL)を加えた。0℃での撹拌を10分間続けた。反応混合物をRTまで昇温させ、撹拌を1時間続けた。TLC(H/E,1:1)は、出発物質および2つのより極性のスポットを示した。ジエチルエーテル中1.6Mのメチルリチウム(0.39mL,0.618mmol)を、アルゴン下、RTにおいて加えた。撹拌を一晩続けた。反応混合物は、黄色溶液に変化した。溶媒を真空中で除去した。THF(乾燥,1mL)を、アルゴン下、RTにおいて加えた。ジエチルエーテル中1.6Mのメチルリチウム(0.26mL,0.412mmol)を滴下し、反応混合物をRTにおいて3時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)、H2O(5mL)およびジエチルエーテル(20mL)を加えた。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した(2×25mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(H,5%〜25%EtOAc)により、13mgの3ベータ−ヒドロキシジアステレオ異性体および12mgの3アルファ−ヒドロキシジアステレオ異性体が得られた。化合物D13(3α−OH)(12mg,0.030mmol;14.4%)および化合物D13(3β−OH)(13mg,0.032mmol;15.6%)。(3α−OH):1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 2.03 − 1.92 (m, 2H), 1.90 − 1.79 (m, 2H), 1.78 − 1.70 (m, 1H), 1.63 − 0.99 (m, 25H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H). (3β−OH): 1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 2.00 − 1.78 (m, 4H), 1.67 − 0.99 (m, 25H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, br, 6H), 0.96 (s, 3H), 0.94 − 0.86 (m, 4H), 0.65 (s, 3H)。
火炎乾燥した反応チューブ(20mL)において、D4b(0.1g,0.257mmol)をアルゴン雰囲気下において乾燥THF(3mL)に溶解し、−10℃に冷却した。THF中3.0MのMeMgCl(0.86mL,2.57mmol)を、注射器を使用して滴下した。THF中3.0MのMeMgCl(0.68mL,2.04mmol)。その反応混合物は、1.5時間の間に室温に達し、それを室温において2時間撹拌した。その反応混合物を、NH4Cl飽和水溶液(100mL)の撹拌溶液に注ぎ込み、CH2Cl2で3回抽出した(3×75mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4において乾燥させ、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,ヘプタン/酢酸エチル,1:0−>4:1)によって精製することにより、D14(α−OH)(28mg,0.07mmol,収率=27%)とD14(β−OH)(21mg,0.05mmol,収率=20%)の両方を白色固体として得た。D14(α−OH):1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.95 (1H, dt, J=12.3, 3.1 Hz), 1.89−1.77 (1H, m), 1.65 (1H, dq, J=12.7, 3.3 Hz), 1.20 (9H, s), 0.92 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.75 (3H, s), 0.78−0.69 (1H, m), 0.65 (3H, s). D14 (β−OH): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.96 (1H, dt, J=12.5, 3.3 Hz), 1.89−1.77 (1H, m), 1.25 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.19 (3H, s), 0.92 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.81(3H, s), 0.65 (3H, s), 0.70−0.61 (1H, m)。
実施例34.6−ジフルオロアナログの合成
(a)H2SO4、MeOH、一晩還流、97%;(b)Jones試薬、アセトン、0℃30分、60%;(c)HCl、MeOH、一晩rt、44%;(d)Ac2O、ピリジン、70℃、一晩、92%;(e)DAST(neat)、40℃、4日間、42℃;(f)HCl、MeOH、THF、一晩rt;(g)Dess−Martinペルヨージナン、CH2Cl2、一晩rt;(h)MeMgBr、THF、0℃。
実施例35.5,6−アルケニル−6−モノフルオロアナログの合成
(a)H2SO4、MeOH、一晩還流、97%;(b)Jones試薬、アセトン、0℃30分、60%;(c)HCl、MeOH、一晩rt、44%;(d)Ac2O、ピリジン、70℃、一晩、92%;(e)DAST(neat)、cat.発煙H2SO4;(f)HCl、MeOH、THF、一晩rt;(g)Dess−Martinペルヨージナン、CH2Cl2、一晩rt;(h)MeMgBr、THF、0℃。
実施例36.6−ベータ−メチルアナログの合成
(a)エタン−1,2−ジオール、cat.TsOH、トルエン、一晩還流;(b)Ac2O、ピリジン、一晩rt;(c)BH3、THF、NaOH/H2O2、0℃その後rt;(d)Dess−Martinペルヨージナン、CH2Cl2、一晩rt;(e)メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、カリウムtert−ブトキシド、THF、室温;(f)TCDI、DMAP、CH2Cl2、40℃;(g)Ph3SnH、AIBN、トルエン、110℃;(h)炭酸カリウム、MeOH、一晩rt;(i)MeMgBr、THF、0℃。
(a)3M HCl、アセトン;(b)(エチル)−トリフェニルホスホニウムブロミド、t−BuOK、THF、65℃;(e)メチルアクリレート、EtAlCl2、DCM、rt;(f)10%Pd/C、H2、EtOAc;(g)MeMgBr、THF、0℃。
本発明の化合物は、文献に記載されている様々なインビトロおよびインビボアッセイを用いて評価され得る;それらの例を下記で説明する。
本発明の化合物は、PaulらによってJ.Pharm.and Exp.Ther.1994,271,677−682に記載されたアッセイを使用して、NMDA調節活性について試験されるかまたは試験され得る。そのアッセイプロトコルを、下記に転載する。
19日齢のSprague−Dawleyラット胚由来の海馬ニューロンを、以前に記載されたように(Segal,J.NeurophysioL 50 1249−1264,1983)、初代培養として維持する。簡潔には、海馬組織を切除し、機械的に破壊し、10%ウシ胎仔血清、10%ウマ血清および2mMグルタミンが補充されたアール塩を含む改変イーグル培地(Sigma)が入った、ポリ−L−リジン(Sigma,St.Louis,MO)でコーティングされたガラス底の35mm培養皿にその細胞懸濁液をプレーティングする。N3血清サプリメント(Guthrieら、Brain Res.420 313−323,1987から改変したもの)は、ウシ血清アルブミン,0.001%;トランスフェリン,20mg/リットル;インスリン,10mg/リットル;セレン,60nM;コルチコステロン,40μg/リットル;トリヨードチロニン,20μg/リットル;プロゲステロン,40nM;およびプトレッシン,200μMからなり、これを上記培地に加える。細胞を、10%CO2および90%空気を含む加湿雰囲気においてインキュベートする。プレーティング後、ウシ胎仔血清を欠く培養液を7日ごとに加える。7〜14日後に、培養中の細胞を使用する。
培養物を、以下を含む(単位はミリモル濃度の量)緩衝液で3回洗浄する:NaCl,145;KCl,2.5;HEPES,10;CaCl2,1;およびグルコース,10(NaOHでpH7.4に調整され、スクロースで315〜325mOsmの重量オスモル濃度に調整されたもの)。次いで、その培養物をフラ−2アセトキシメチルエステル2〜5μMとともに30〜45分間、37℃の暗所においてインキュベートする。インキュベーション時間の後、培養物を再度、緩衝液で3回洗浄し(ished)、エステルの完全な加水分解を可能にするために≧15mmにわたって静置させる。目的のニューロンを、およそ250μ1/分の速度(37℃)において緩衝液で灌流する。灌流デバイスは、細胞からおよそ500μmに位置する共通の先端に排出される10本のチューブの水冷ジャケット付きアレイからなった。すべての溶液が、電圧感受性Na+電流を排除するための0.5μMテトロドトキシン、およびNMDAレセプター上のストリキニーネ非感受性グリシン部位を飽和させるための2〜5μMグリシンを含んだ。
本発明の化合物を、PetrovicらによってJ.Neuroscience 160(2009)616−628に記載されたような電気生理学アッセイにおいて試験するか、または試験され得る。そのアッセイプロトコルを下記に転載する。
初代解離海馬培養物を生後1〜2日齢のラットから調製する。動物を断頭し、海馬を切除する。トリプシン消化に続いて機械的解離を用いることにより、細胞懸濁液を調製する。単一細胞を、500,000細胞/cm2の密度で、ポリリジンがコーティングされた31mmまたは12mmのカバーグラス上にプレーティングする。ニューロン培養物を、グルタミン(0.5mM)およびB27無血清サプリメント(Invitrogen)が補充されたNeurobasalTM−A(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)培地中で維持する。
HEK293細胞(American Type Culture Collection,ATTC No.CRL1573,Rockville,MD,USA)を、5%ウシ胎仔血清を含むOpti−MEM(登録商標)I(Invitrogen)中、37℃において培養し、以前に記載されたような(Caisら、Neuroscience 151:428−438,2008)NR1−1a/NR2B/緑色蛍光タンパク質(GFP)プラスミドでトランスフェクトする。簡潔には、NR1、NR2およびGFPをコードする等量(0.3μg)のcDNA(pQBI25,Takara,Otsu,Shiga,Japan)を、0.9μlのMatra−A試薬(IBA,Goettingen,Germany)と混合し、24ウェルプレート上のコンフルエントなHEK293細胞に加える。トリプシン処理後、それらの細胞を、20mM MgCl2、1mM D,L−2−アミノ−5−ホスホノペンタン酸および3mMキヌレン酸が補充された1%ウシ胎仔血清を含むOpti−MEM(登録商標)Iに再懸濁し、ポリリジンがコーティングされた30mmのカバーガラス上にプレーティングする。NMDARサブユニットをコードする以下の遺伝子を使用する:NR1−1a(GenBankアクセッション番号U08261)(Hollmannら、Neuron 10:943−954 1993)およびNR2B(GenBankアクセッション番号M91562)(Monyerら、Science,256:1217−1221,1992)。
HEK293のトランスフェクション終了の24〜48時間後に実験を行う;5〜8日間、培養して維持されたニューロンを使用する。80%〜90%のキャパシタンスおよび直列抵抗(<10MΩ)補償後、パッチクランプ増幅器でホールセル電圧固定記録を行う。アゴニスト誘導応答を、8極ベッセルフィルター(Frequency Devices,Haverhill,MA,USA)を用いて1kHzで低域フィルタリングし、5kHzでデジタルサンプリングし、pCLAMPソフトウェアバージョン9(Axon Instruments)を使用して解析する。ホウケイ酸ガラスから引いたパッチピペット(3〜4MΩ)を、(単位はmM)125グルコン酸、15CsCl、5EGTA、10Hepes、3MgCl2、0.5CaCl2および2ATP−Mg塩を含むCs+ベースの細胞内液(Cs−ICS)(CsOHで7.2にpHを調整した)で満たす。細胞外液(ECS)は、(単位はmM)160NaCl、2.5KCl、10Hepes、10グルコース、0.2EDTAおよび0.7CaCl2を含んだ(NaOHで7.3にpHを調整した)。いくつかの実験では、示されるとおり、CaCl2の濃度を0.2mM(EDTAなし)に低下させるか2mMに上昇させる。NMDARコアゴニストであるグリシン(10μM)が、コントロール溶液および試験溶液中に存在する。テトロドトキシン(0.5μM)およびビククリンメトクロリド(10μM)を、培養海馬ニューロンに対する実験において使用する。本発明の化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中の調製したばかりの20mMストックから作製する。同じ濃度のDMSOをすべてのECS中で維持する。マイクロプロセッサ制御マルチバレル高速灌流システムを、約10msという細胞周囲の溶液交換の時定数で使用することにより、試験溶液およびコントロール溶液を適用する(Vyklickyら、J Physiol Lond 470:575−600 1990)。
化合物をスクリーニングすることにより、インビトロにおけるNMDA結合のモジュレーターとしてのそれらの可能性を判定することができる。これらのアッセイは、上で論じられた手順に従って行われるかまたは行われ得る。
体重が15〜20gの雄のNSAマウスを、Harlan Sprague−Dawley(San Diego,CA)から入手する。到着したら、それらを、12時間(07.00〜19.00昼)の昼夜サイクルで、一定温度(23.0°±2.5℃)の部屋の中の、滅菌された床敷材料が入った標準的なポリカーボネートケージ(1ケージあたり4匹)に収容する。食餌(Teklad LM 485)および水は、自由に入手可能である。マウスを実験前に最低4日間、順化させる。
ワイヤ懸垂試験では、詰め物をした表面の上(25cm)に水平に吊された金属ワイヤ(直径2mm)からなる特注の装置を使用した。マウスを尾の基部で保持し、前足をワイヤと接触させ、次いで、放す。合格としてスコア付けされるためには、動物は、5秒以内に両後足をワイヤと接触させる必要がある。結果を素量的に処理する。
HERGカリウムチャネルを安定に発現するHEK293細胞を電気生理学的研究に使用する。HEK細胞におけるこのチャネルの安定したトランスフェクションのための方法は、他の箇所に見られ得る(Zhouら、Biophys.J.74:230−41,1998)。実験日の前に、細胞を培養フラスコから収集し、カバーガラス上の10%ウシ胎仔血清(FCS)を含む標準的な最小必須培地(MEM)にプレーティングする。プレーティングされた細胞を、95%O2/5%CO2の雰囲気で維持された37℃の培養器内で保管する。収集の15〜28時後に細胞を調べる。
試験化合物(1μM)を、100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中の、3.3mM MgCl2および0.78mg/mL HLM(HL101)とともに、96深ウェルプレートにおいて37℃でインキュベートする。反応混合物を、非P450群とP450群の2群に分ける。NADPHを、P450群の反応混合物にだけ加える。P450群のサンプルのアリコートを、0、10、30および60分の時点において回収し、ここで、0分の時点は、NADPHをP450群の反応混合物に加えた時間を示唆した。非P450群のサンプルのアリコートを、−10および65分の時点において回収する。回収されたアリコートを、内標準を含むアセトニトリル溶液で抽出する。沈殿タンパク質を、遠心機でスピンダウンさせる(2000rpm、15分)。上清中の化合物濃度を、LC/MS/MSシステムによって計測する。化合物/内標準のピーク面積比の自然対数を時間に対してプロットすることによって、半減期値を得る。それらの点を通る最良適合の線の傾きから、代謝速度(k)が得られ、以下の方程式を用いて、それを半減期値に変換する:半減期=ln2/k。
ホールセルパッチクランプ法を用いることにより、HEK細胞において発現されるNMDAレセプター(GRIN1/GRIN2Aサブユニット)に対する化合物(0.1mMおよび1.0mM)の効果を調査した。NMDAレセプターを発現する安定にトランスフェクトされた細胞からのNMDA/グリシンピーク電流および定常状態電流を記録し、これらの電流に対する試験品の調節効果を調査した。
請求項において、冠詞(例えば「a」、「an」および「the」)は、それとは反対のことが示されないかまたは別途文脈から明らかでない限り、1つまたは1つより多いことを意味することがある。ある群の1つまたはそれを超えるメンバー間に「または」を含む請求項または記載は、それとは反対のことが示されないかまたは別途文脈から明らかでない限り、1つ、1つより多い、またはすべての群メンバーが、所与の生成物もしくはプロセスに存在するか、所与の生成物もしくはプロセスにおいて用いられるか、または所与の生成物もしくはプロセスに別途関連していることが満たされるとみなされる。本発明は、その群の正確に1つのメンバーが、所与の生成物もしくはプロセスに存在するか、所与の生成物もしくはプロセスにおいて用いられるか、または所与の生成物もしくはプロセスに別途関連している実施形態を含む。本発明は、1つより多いまたはすべての群メンバーが所与の生成物もしくはプロセスに存在するか、所与の生成物もしくはプロセスにおいて用いられるか、または所与の生成物もしくはプロセスに別途関連している実施形態を含む。
Claims (7)
- 患者、例えば、本明細書中に記載される障害を有する患者を評価するかまたは処置する方法であって、該方法は、
a)必要に応じて患者サンプルを取得する工程;
b)対照基準と比較したときの24(S)−ヒドロキシコレステロールのレベルの変化について、該サンプルの評価を取得する工程および/または該サンプルを評価する工程
を含む、方法。 - 有効量の、24(S)−ヒドロキシコレステロールまたは構造的に関係するステロールもしくはステロイド、オキシステロール、NMDARのアゴニストまたはNMDARの正のアロステリックモジュレーター(PAM)あるいは式(I)の化合物などの本明細書中に記載される化合物を(例えば、前記サンプルの前記評価に応答性の)前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 有効量の、NMDARのアンタゴニストまたはNMDARの負のアロステリックモジュレーター(NAM)を(例えば、前記サンプルの前記評価に応答性の)前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 有効量の、24(s)−ヒドロキシコレステロールの内在活性または内在量を高める(例えば、増加させる)化合物(例えば、24(s)−ヒドロキシコレステロールを代謝する酵素を阻害する化合物(例えば、24−ヒドロキシコレステロール7アルファ−ヒドロキシラーゼ(CYP39)を阻害する化合物))を(例えば、前記サンプルの前記評価に応答性の)前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 有効量の、24(s)−ヒドロキシコレステロールの内在活性または内在量を減少させる化合物(例えば、24(s)−ヒドロキシコレステロールを生成する酵素を活性化する化合物(例えば、コレステロール24(S)−ヒドロキシラーゼ(CYP46)を活性化する化合物))を(例えば、前記サンプルの前記評価に応答性の)前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、前記患者を処置する工程をさらに含み、該患者は、記憶障害について処置されるか、または学習を改善するために処置される、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、前記患者を薬物の過量服用について処置する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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