RU2808165C2 - Нейроактивные стероиды, композиции и их применения - Google Patents
Нейроактивные стероиды, композиции и их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808165C2 RU2808165C2 RU2018129752A RU2018129752A RU2808165C2 RU 2808165 C2 RU2808165 C2 RU 2808165C2 RU 2018129752 A RU2018129752 A RU 2018129752A RU 2018129752 A RU2018129752 A RU 2018129752A RU 2808165 C2 RU2808165 C2 RU 2808165C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- certain embodiments
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 130
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 269
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 265
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 257
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 180
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 146
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 122
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 118
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 18
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 15
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 10
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 10
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 9
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 5
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 5
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 5
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 379
- -1 3-pentanyl Chemical group 0.000 description 214
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 170
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 137
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 137
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 123
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 114
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 109
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 97
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 95
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 94
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 70
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 63
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 60
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 58
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 58
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 56
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 53
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 51
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 47
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 45
- 108010057281 Lipocalin 1 Proteins 0.000 description 44
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 43
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 39
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 37
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 35
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 35
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 34
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 31
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 30
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 30
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 30
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 30
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 27
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 26
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 25
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 24
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 23
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 23
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 20
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 19
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 19
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 17
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 11
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 10
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 9
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 9
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 9
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 9
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006706 (C3-C6) carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 8
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 7
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 description 6
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 4
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- DIJBBUIOWGGQOP-QGVNFLHTSA-N pregnenolone sulfate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 DIJBBUIOWGGQOP-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 4
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthene Chemical compound C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 2
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDXXYJRQFQZYNL-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-1-ylmethyl carbamate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2=C1C(COC(=O)N)=CC=C2 GDXXYJRQFQZYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical class CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N coronene Chemical compound C1=C(C2=C34)C=CC3=CC=C(C=C3)C4=C4C3=CC=C(C=C3)C4=C2C3=C1 VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBROPGWFBFCKAG-UHFFFAOYSA-N picene Chemical compound C1=CC2=C3C=CC=CC3=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1C=C2 GBROPGWFBFCKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OUKYRKPPQMHVGV-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trichloro-2-methylpropan-2-yl)carbamic acid Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(C)(C)NC(O)=O OUKYRKPPQMHVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFEZEFZASMKNBJ-UHFFFAOYSA-N (1,1-dibromo-2-methylpropan-2-yl)carbamic acid Chemical compound BrC(Br)C(C)(C)NC(O)=O RFEZEFZASMKNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWFVVFCJMSNFBP-UHFFFAOYSA-N (1-cyano-2-methylpropan-2-yl)carbamic acid Chemical compound N#CCC(C)(C)NC(O)=O CWFVVFCJMSNFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWRWMSMIGCIQLO-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclobutyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1(C)CCC1 MWRWMSMIGCIQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIUEGFGVMDZLJ-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclohexyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1(C)CCCCC1 SZIUEGFGVMDZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLIHDHDAJVINAN-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trimethyl-3-pyridin-2-ylphenyl)methanimine Chemical compound CC1=C(C=N)C(C)=CC(C)=C1C1=CC=CC=N1 ZLIHDHDAJVINAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGNJOKCNDHFHB-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trimethylphenyl)methylcarbamic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(CNC(O)=O)C(C)=C1 NFGNJOKCNDHFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFMCAZZUXHMRM-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-tritert-butylphenyl)carbamic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=C(NC(O)=O)C(C(C)(C)C)=C1 GWFMCAZZUXHMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APICFKHKVGFBJS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl APICFKHKVGFBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N (3-nitropyridin-2-yl) thiohypochlorite Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1SCl WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWOKSNNHYRGYIA-UHFFFAOYSA-N (4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methyl carbamate Chemical compound COC1=CC(COC(N)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC AWOKSNNHYRGYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDWQQIXRCQCLZ-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxynaphthalen-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(OCC)=CC=C(OC(O)=O)C2=C1 ZGDWQQIXRCQCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXENIPSNYCZWNY-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-diphenylmethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QXENIPSNYCZWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSQOGASVZHDGKF-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)carbamic acid Chemical compound CSC1=CC=C(NC(O)=O)C=C1 OSQOGASVZHDGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARIXIAOHBOXQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfinylphenyl)methylcarbamic acid Chemical compound CS(=O)C1=CC=C(CNC(O)=O)C=C1 BARIXIAOHBOXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRJOVUGHUMSKFA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methanimine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=N)C=C1 LRJOVUGHUMSKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006593 (C2-C3) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006713 (C5-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N (e)-4-methoxybut-2-enoic acid Chemical compound COC\C=C\C(O)=O ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SJUAOCARXAKPKI-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazol-5-ylmethylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=C2ON=CC2=C1 SJUAOCARXAKPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005926 1,2-dimethylbutyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJANNOJSTOGZHK-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl carbamate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(OC(=O)N)C3 FJANNOJSTOGZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDECXXBYBNYSDK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(C)C1CC1 SDECXXBYBNYSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMOEWPBTNQAQB-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromene-6-sulfonamide Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(S(N)(=O)=O)C(C)=C2C XNMOEWPBTNQAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXVUDLXXKGSXHH-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(S(N)(=O)=O)C(OC)=C1 PXVUDLXXKGSXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YECJUZIGFPJWGQ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(N)(=O)=O)C(C)=C1 YECJUZIGFPJWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=C(C([O-])=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- YJRISODHEYGPEL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxy-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1S(N)(=O)=O YJRISODHEYGPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOGMCIATUBFAT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)propan-2-ylcarbamic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(C)(NC(O)=O)C)C3 AJOGMCIATUBFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFPFJLHJCSKVTR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)propan-2-ylcarbamic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(C)(C)NC(O)=O)=C1 KFPFJLHJCSKVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPVFQDMANSFAHW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-ditert-butylphenyl)propan-2-ylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)NC(O)=O)=C1 VPVFQDMANSFAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIQLKNCQZCWTD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)propan-2-ylcarbamic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(NC(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MHIQLKNCQZCWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGTRXPWCFSKHIL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)ethyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PGTRXPWCFSKHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGJAPOYTPXTLPY-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylideneamino)-4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1N=CC1=CC=CC=C1 FGJAPOYTPXTLPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGYNXZIYXGSEJH-UHFFFAOYSA-N 2-(methylsulfanylmethoxymethyl)benzoic acid Chemical compound CSCOCC1=CC=CC=C1C(O)=O JGYNXZIYXGSEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQMENSTZKYZCE-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-bis(2-methylbutan-2-yl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(C(C)(C)CC)=C1 QXQMENSTZKYZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTRFZKJEMAVUIK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 XTRFZKJEMAVUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 2-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYCIUCIKUGYNBR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCI UYCIUCIKUGYNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPUAWADEOBHDIP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-nitrophenoxy)propanamide Chemical compound NC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O LPUAWADEOBHDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBEJXZIQPCOKSK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-phenyldiazenylphenoxy)propanamide Chemical compound NC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 OBEJXZIQPCOKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLSIHOIRFVMUTJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ylcarbamic acid Chemical compound C#CC(C)(C)NC(O)=O CLSIHOIRFVMUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUQKXXDHDKEBEY-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl carbamate Chemical compound CCC(C)(C)OC(N)=O AUQKXXDHDKEBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUZQRBVNRKLJG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbamate Chemical compound CC(C)COC(N)=O BRUZQRBVNRKLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSNHGLDULDKABS-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylethylcarbamic acid Chemical compound CSCCNC(O)=O DSNHGLDULDKABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXTODZAWAAKENF-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethyl carbamate Chemical compound CS(=O)(=O)CCOC(N)=O IXTODZAWAAKENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- MUAUTBNKPSNTFM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MUAUTBNKPSNTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFMXWMPAYHNDR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XZFMXWMPAYHNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MICOECIXCRJAHC-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylpropan-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(C)(C)C1=CC=NC=C1 MICOECIXCRJAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- MZASHBBAFBWNFL-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanesulfonamide Chemical compound C[Si](C)(C)CCS(N)(=O)=O MZASHBBAFBWNFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSXPJNJLDYOPTF-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethoxymethanamine Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN XSXPJNJLDYOPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl carbamate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(N)=O QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZNCSVWVMBVST-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl hydrogen carbonate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(O)=O LDZNCSVWVMBVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPHPFXHEWMVPQA-UHFFFAOYSA-N 2-triphenylphosphaniumylethyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCOC(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 IPHPFXHEWMVPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOAPXJVOENPMJK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenyl)prop-2-enylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SOAPXJVOENPMJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTZNODTZOSBYJW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5,5-dimethylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC1(C)CC(N)=CC(=O)C1 MTZNODTZOSBYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCLGGNBFBLJQFU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCN SCLGGNBFBLJQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVODFYVXDPJZFJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-nitrobutanamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CC(N)=O UVODFYVXDPJZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-5h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound N=1C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDRAHSMAGKWWFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanylmethoxy)butanoic acid Chemical compound CSCOCCCC(O)=O NDRAHSMAGKWWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLEFBWAGWNSEGB-UHFFFAOYSA-N 4-[(4,8-dimethoxynaphthalen-1-yl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C12=C(OC)C=CC=C2C(OC)=CC=C1CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 BLEFBWAGWNSEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 4-azidobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN=[N+]=[N-] WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPSBONMVNZJUMM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methanimidoylphenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C=N QPSBONMVNZJUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanamide Chemical compound NC(=O)CCCCl XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAAUDAFKLCPEA-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,3,5,6-tetramethylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(S(N)(=O)=O)C(C)=C1C UHAAUDAFKLCPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJJLGMUSGUYZQP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,6-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(S(N)(=O)=O)C(C)=C1 ZJJLGMUSGUYZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-nitropentanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CCC(O)=O KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXPJDKVEHRKBOE-UHFFFAOYSA-N 9-phenyl-9h-fluoren-1-amine Chemical compound C1=2C(N)=CC=CC=2C2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 QXPJDKVEHRKBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031260 Acyl-coenzyme A thioesterase THEM4 Human genes 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- LTKZDMSGFNOEHM-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=NC=1C(NC(=O)O)C1=CC=CC=N1 Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(NC(=O)O)C1=CC=CC=N1 LTKZDMSGFNOEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- IYKWPVNCPDXWDC-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(CNC(O)=O)=CC(OC)=C1 Chemical compound COC1=CC(CNC(O)=O)=CC(OC)=C1 IYKWPVNCPDXWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-M D-glycerate Chemical compound OC[C@@H](O)C([O-])=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-M 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100029458 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A Human genes 0.000 description 1
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000638510 Homo sapiens Acyl-coenzyme A thioesterase THEM4 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 101100170604 Mus musculus Dmap1 gene Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102000034570 NR1 subfamily Human genes 0.000 description 1
- 108020001305 NR1 subfamily Proteins 0.000 description 1
- 108020002076 NR2 subfamily Proteins 0.000 description 1
- 102000038100 NR2 subfamily Human genes 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXKLUWFIBVXFGX-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-phenylprop-2-enyl] carbamate Chemical compound NC(=O)OC\C=C\C1=CC=CC=C1 LXKLUWFIBVXFGX-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- QVXFGVVYTKZLJN-KHPPLWFESA-N [(z)-hexadec-7-enyl] acetate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCOC(C)=O QVXFGVVYTKZLJN-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- ILZHMKAXBGEIIA-UHFFFAOYSA-N [2,4-bis(methylsulfanyl)phenyl]carbamic acid Chemical compound CSC1=CC=C(NC(O)=O)C(SC)=C1 ILZHMKAXBGEIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEWDWVCIZOCAHK-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]carbamic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CNC(O)=O)C=C1 NEWDWVCIZOCAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDPAVWAQGBGGHD-UHFFFAOYSA-N aceanthrylene Chemical group C1=CC=C2C(C=CC3=CC=C4)=C3C4=CC2=C1 JDPAVWAQGBGGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000005585 adamantoate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- DQEFBVRIBYYPLE-UHFFFAOYSA-N anthracen-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 DQEFBVRIBYYPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKFZOFZWJNHJDE-UHFFFAOYSA-N anthracene-9-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 FKFZOFZWJNHJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YSEGTGYADYGXPR-UHFFFAOYSA-N benzhydrylcarbamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=O)O)C1=CC=CC=C1 YSEGTGYADYGXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- HROGQYMZWGPHIB-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N)C1=CC=C(OC)C=C1 HROGQYMZWGPHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- LWABFMLTBBNLTA-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCC1 LWABFMLTBBNLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- NNGAQKAUYDTUQR-UHFFFAOYSA-N cyclohexanimine Chemical compound N=C1CCCCC1 NNGAQKAUYDTUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUELWJRRASQDKI-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCCCC1 AUELWJRRASQDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004090 cyclononenyl group Chemical group C1(=CCCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006623 cyclooctylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- JMFVWNKPLURQMI-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCCC1 JMFVWNKPLURQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- UWYRVVJXSNXVAI-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1CC1 UWYRVVJXSNXVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- LWPIKYIJCHLEIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethyl benzoate Chemical compound BrC(Br)OC(=O)C1=CC=CC=C1 LWPIKYIJCHLEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004252 dithioacetals Chemical class 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 239000000928 excitatory amino acid agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000006277 exogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- JDFMACVFWGNZER-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=CO1 JDFMACVFWGNZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 108091008634 hepatocyte nuclear factors 4 Proteins 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QSQIGGCOCHABAP-UHFFFAOYSA-N hexacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC=CC=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 QSQIGGCOCHABAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- PKIFBGYEEVFWTJ-UHFFFAOYSA-N hexaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC5=CC6=CC=CC=C6C=C5C=C4C=CC3=CC2=C1 PKIFBGYEEVFWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- XUFUHRDBDIVVAS-UHFFFAOYSA-N hydroxy(piperidin-1-yl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(O)N1CCCCC1 XUFUHRDBDIVVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSNUXDIQZKIQRR-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-bis(phenylmethoxy)-$l^{5}-phosphane Chemical class C=1C=CC=CC=1COP(=O)(N)OCC1=CC=CC=C1 HSNUXDIQZKIQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMUDOFWQWBHFI-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-diphenoxy-$l^{5}-phosphane Chemical class C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N)OC1=CC=CC=C1 QWMUDOFWQWBHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIGIWEGXTTUCIQ-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-diphenyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N)C1=CC=CC=C1 RIGIWEGXTTUCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethanethioic s-acid Chemical compound CSC(O)=S NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- YFMDQGBZHKBTQR-UHFFFAOYSA-N n-(2-phosphaniumylethyl)carbamate Chemical compound [O-]C(=O)NCC[PH3+] YFMDQGBZHKBTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N nitromethylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)CC1=CC=CC=C1 VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N nitrous amide Chemical compound ON=N XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFTXKXWAXWAZBP-UHFFFAOYSA-N octacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC7=CC8=CC=CC=C8C=C7C=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 PFTXKXWAXWAZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVPVGJFDFSJUIG-UHFFFAOYSA-N octalene Chemical compound C1=CC=CC=C2C=CC=CC=CC2=C1 OVPVGJFDFSJUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFQBTLMPISHTA-UHFFFAOYSA-N octaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=C3C4=CC5=CC6=CC7=CC=CC=C7C=C6C=C5C=C4C=CC3=C3)C3=CC2=C1 WTFQBTLMPISHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- LSQODMMMSXHVCN-UHFFFAOYSA-N ovalene Chemical compound C1=C(C2=C34)C=CC3=CC=C(C=C3C5=C6C(C=C3)=CC=C3C6=C6C(C=C3)=C3)C4=C5C6=C2C3=C1 LSQODMMMSXHVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N penta-1,3-diene Chemical compound CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N pentacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=C3C=C21 SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N pentalene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C1 GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 1
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC([CH]C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIATYBWQSJYDC-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[(2-nitrophenyl)methyl]carbamate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CNC(=O)OC1=CC=CC=C1 ZBIATYBWQSJYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-M phenylglyoxylate Chemical compound [O-]C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFDMODCXODAXLC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanimine Chemical compound N=CC1=CC=CC=C1 AFDMODCXODAXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=C OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- LNKHTYQPVMAJSF-UHFFFAOYSA-N pyranthrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC4=CC=C1C2=C34 LNKHTYQPVMAJSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIRGGKVAUUIFEO-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=NC=C1 IIRGGKVAUUIFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N pyrocatechol monomethyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- QVYNGEMFPFQXEZ-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ylcarbamic acid Chemical compound C1=CN=C2C(NC(=O)O)=CC=CC2=C1 QVYNGEMFPFQXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N rubicene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC3=C2C1=C1C=CC=C2C4=CC=CC=C4C3=C21 FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBKWIGSMABMNJZ-UHFFFAOYSA-N s-(2,3,4,5,6-pentachlorophenyl)thiohydroxylamine Chemical compound NSC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl YBKWIGSMABMNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKRAORYZUBVGQ-UHFFFAOYSA-N s-(2,4-dinitrophenyl)thiohydroxylamine Chemical compound NSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O RTKRAORYZUBVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDEZGPKAMAVGBE-UHFFFAOYSA-N s-(3-nitropyridin-2-yl)thiohydroxylamine Chemical compound NSC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O BDEZGPKAMAVGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAXSYWBYJZACTA-UHFFFAOYSA-N s-(4-methoxy-2-nitrophenyl)thiohydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(SN)C([N+]([O-])=O)=C1 DAXSYWBYJZACTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFZYSZWOLKUGE-UHFFFAOYSA-N s-benzyl carbamothioate Chemical compound NC(=O)SCC1=CC=CC=C1 LOFZYSZWOLKUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAGSSGQAJNNDLU-UHFFFAOYSA-N s-phenylthiohydroxylamine Chemical compound NSC1=CC=CC=C1 MAGSSGQAJNNDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDYQAYNSQSDQY-UHFFFAOYSA-N s-tritylthiohydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SN)C1=CC=CC=C1 PIDYQAYNSQSDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- BPELEZSCHIEMAE-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde imine Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=N BPELEZSCHIEMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000005845 steroid sulfates Chemical class 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- IZEUIYYDWBKERE-ZRODXFKISA-N stigmasterol 3-O-acetate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(C)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 IZEUIYYDWBKERE-ZRODXFKISA-N 0.000 description 1
- IZEUIYYDWBKERE-UHFFFAOYSA-N stigmasteryl acetate Natural products C1C=C2CC(OC(C)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 IZEUIYYDWBKERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005156 substituted alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003777 thiepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005296 thioaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005881 triazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- LVLANIHJQRZTPY-UHFFFAOYSA-N vinyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC=C LVLANIHJQRZTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I-a2) или (I-a3) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой группу формулы (iv), L3 представляет собой незамещенный C1-C6алкилен, C1-C6алкилен, замещенный метилом, незамещенный гетеро-C1-C6алкилен, содержащий атом О в качестве гетероатома, или гетеро-C1-C6алкилен, содержащий атом О в качестве гетероатома, замещенный метилом; R3b представляет собой водород; R3a представляет собой незамещенный C1-C6 алкил или C1-C6 алкил, замещенный 1-3 атомами фтора или группой метокси; R2 представляет собой водород; каждый из R11a и R11b независимо представляет собой водород; каждый из R6a и R6b представляет собой водород, незамещенный C1-C6 алкил или галоген; Y представляет собой -O-; RZ5 представляет собой водород; и RZ6 в каждом случае независимо представляет собой водород или незамещенный C1-C6 алкил. Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью в отношении рецептора NMDA, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль. Также изобретение относится к способу лечения, улучшения состояния или контроля заболевания или патологического состояния, опосредуемого рецептором NMDA, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, улучшении состояния или контроле, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции. Технический результат - 3α- и 3β-гидроксистероиды, обладающие активностью NMDA-рецепторов. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 37 пр.
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно 35 U.S.C. § 119(e) предварительной патентной заявки США U.S.S.N. 61/532427, зарегистрированной 8 сентября 2011 года, включенной в настоящее описание посредством ссылки.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Возбудимость головного мозга определяют как уровень активации животного, континуум которой находится в диапазоне от комы до судорог, и которую регулируют различные нейромедиаторы. Как правило, нейромедиаторы отвечают за регуляцию проводимости ионов через нейрональные мембраны. В состоянии покоя нейрональная мембрана обладает потенциалом (или потенциалом мембраны) приблизительно -70 мВ, где внутренняя поверхность клетки является отрицательным по отношению к внешней поверхности клетки. Потенциал (напряжение) представляет собой ионное (K+, Na+, Cl-, органические анионы) равновесие на противоположной стороне нейрональной полупроницаемой мембраны. Нейромедиаторы содержатся в пресинаптических везикулах и выделяются в результате нервных потенциалов действия. При выделении в синаптическую щель возбуждающий химический медиатор, такой как ацетилхолин, вызывает деполяризацию мембраны (изменение потенциала от -70 мВ до -50 мВ). Этот эффект является опосредованным постсинаптическими никотиновыми рецепторами, которые стимулирует ацетилхолин, с увеличением проницаемости мембраны для ионов Na+. Сниженный мембранный потенциал стимулирует нейрональную возбудимость в форме постсинаптического потенциала действия.
[0003] NMDA-рецепторы высоко экспрессируются в ЦНС и участвуют в возбуждающей синаптической передаче и синаптической пластичности, а также эксайтотоксичности. Эти рецепторы представляют собой лиганд-зависимые ионные каналы, которые пропускают Ca2+ после связывания нейромедиатора глутамата и являются основополагающими для передачи возбуждающих нервных импульсов и нормального функционирования ЦНС. NMDA-рецепторы представляют собой гетеромерные комплексы, состоящие из NR1, NR2 и/или NR3 субъединиц, и обладают различными участками распознавания экзогенных и эндогенных лигандов. Эти участки распознавания включают участки связывания глицина и агонистов и модуляторов глутамата. Такие модуляторы пригодны в качестве терапевтических средств с потенциальными клиническими применениями в качестве усилителей когнитивных функций и для лечения психиатрических расстройств, в которых глутаматергическая передача является сниженной или недостаточной (см., например, Horak et al., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318-10325).
[0004] Было показано, что нейроактивные стероиды, такие как прегненолонсульфат (PS) проявляют прямое модулирующее действие на несколько типов нейромедиаторных рецепторов, таких как рецепторы ГАМКа, глициновые, AMPA-каинатные и NMDA-рецепторы. NMDA-рецепторы положительно модулируются PS, однако степень модуляции значительно варьирует.
[0005] В дополнение к PS было показано, что несколько других 3β-гидроксистероидов потенцируют NMDA-рецепторы (см., например, Paul et al., J. Pharm. и Exp. Ther., 1994, 271, 677-682). В настоящее время описано 3β-гидроксиэргост-5-ен-стероидное производное (1) в качестве положительного модулятора NMDA (NR1a/NR2A). Выявлено, что соединение (1) (также обозначаемое как Org-1) избирательно модулирует NMDA по сравнению с ГАМКа (см., например, Madau et al., Program No. 613.2/B87, 2009, Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2009; Connick et al., Program No. 613.1/B86, 2009, Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2009).
[0006] Новые и улучшенные нейроактивные стероиды являются необходимыми для модуляции возбудимости головного мозга для профилактики и лечения связанных с ЦНС патологических состояний. Соединения, композиции и способы, описываемые в настоящем описании, относятся к этой цели.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007] Новые 3-α и 3β-гидроксистероиды, описываемые в настоящем описании, представляют собой потенциальные модуляторы NMDA-рецепторов и, таким образом, являются пригодными для профилактики и/или лечения широкого диапазона связанных с ЦНС патологических состояний, включая, но, не ограничиваясь ими, шизофрению, депрессию, биполярное расстройство (например, I и/или II), шизоаффективное расстройство, расстройства настроения, тревожные расстройства, расстройства личности, психозы, компульсивные расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), расстройства аутистического спектра (ASD), дистимию (легкую степень депрессии), социальное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), боль (например, болевой синдром или расстройство), расстройства сна, нарушения памяти, деменцию, болезнь Альцгеймера, судорожное расстройство (например, эпилепсию), травматическое повреждение головного мозга, инсульт, аддиктивные расстройства (например, пристрастие к опиатам, кокаину и/или алкоголю), аутизм, болезнь Гентингтона, бессонницу, болезнь Паркинсона, абстинентные синдромы или тиннитус. Ожидают, что эти соединения обладают улучшенной активностью in vivo фармакокинетическими (PK) свойствами, пероральной биодоступностью, формулируемостью, стабильностью и/или безопасностью.
[0008] Один из аспектов относится к соединениям формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, пролекарству, стереоизомеру, таутомеру, изотопному варианту или N-оксиду или их сочетанию;
где:
Z представляет собой группу формул (i), (ii), (iii), (iv) или (v):
L1, L2, L3, X1, X2, Y, RZ4, RZ5, RZ6, n, R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R6a, R6b, R7a, R7b, R11a, R11b, R14, R17, R19, R20, R23a, R23b и R24 являются такими, как определено в настоящем описании, и группа -XR3b в положении C3 является альфа или бета.
[0009] Например, в определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) имеет формулу (I-w):
или его фармацевтически приемлемой солью;
Z представляет собой группу формул (i), (ii), (iii), (iv) или (v):
L1 и L2 выбраны из группы, состоящей из связи, замещенного или незамещенного C1-C6алкилена, замещенного или незамещенного C2-C6алкенилена, замещенного или незамещенного C2-C6алкинилена, замещенного или незамещенного гетеро(C1-C6)алкилена, замещенного или незамещенного гетеро(C2-C6)алкенилена и замещенного или незамещенного гетеро(C2-C6)алкинилена;
L3 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6алкилен, замещенный или незамещенный C2-C6алкенилен, замещенный или незамещенный C2-C6алкинилен, замещенный или незамещенный гетеро(C1-C6)алкилен, замещенный или незамещенный гетеро(C2-C6)алкенилен, или замещенный или незамещенный гетеро(C2-C6)алкинилен;
каждый из X1 и X2 независимо представляет собой -O-, -S- или -NH-;
R1 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
R3b представляет собой водород;
R3a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;
каждый из R2, R11a и R11b независимо представляет собой водород или -ORB1, где RB1 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил, или R11a и R11b связаны с образованием оксогруппы (=O);
каждый из R6a и R6b независимо представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил, и ---- представляет собой одинарную или двойную связь, в случае если содержится двойная связь, тогда один из R6a или R6b отсутствует, и в случае если содержится одинарная связь, тогда водород при C5 находится в альфа- или бета-положении;
каждый из R19 и R20 независимо представляет собой водород или -CH3;
и каждый из R23a и R23b независимо представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил, или R23a и R23b соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C3-C6циклоалкила;
R24 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
Y представляет собой -O-, -S- или -NRZ5-;
RZ4 независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORZ5, -SRZ5 или -N(RZ5)2;
каждый из RZ5 независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил, и
каждый из RZ6 независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил, или две группы RZ6 связаны с образованием C3-6карбоциклического кольца, и
нижний индекс n представляет собой 0 или 1;
при условии, что следующие ниже соединения конкретно исключают:
[0010] В определенных вариантах осуществления изобретения Z представляет собой группу формул:
[0011] В определенных вариантах осуществления изобретения L3 представляет собой группу формул:
,
где p равно 1, 2 или 3, и каждый из RZ7 и RZ8 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-6алкил или -ORZ5.
[0012] В определенных вариантах осуществления изобретения L3 представляет собой группу формулы:
,
где w равно 0 или 1 и p равно 1, 2 или 3 или w равно 1 и p равно 0, 1, 2 или 3, и каждый из RZ7 и RZ8 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-6алкил или -ORZ5.
[0013] В определенных вариантах осуществления изобретения L3 представляет собой группу формул:
[0014] В определенных вариантах осуществления изобретения L3 представляет собой группу формул:
[0015] В определенных вариантах осуществления изобретения L3 представляет собой группу формул:
[0016] В определенных вариантах осуществления изобретения Z имеет формулу .
[0017] В определенных вариантах осуществления изобретения группа имеет формулу:
[0018] В определенных вариантах осуществления изобретения Z имеет формулу .
[0019] В определенных вариантах осуществления изобретения Y представляет собой -O-, и L3 представляет собой алкилен или гетероалкиленовую группу.
[0020] В определенных вариантах осуществления изобретения группа имеет формулу:
[0021] В определенных вариантах осуществления изобретения Z имеет формулу .
[0022] В определенных вариантах осуществления изобретения Y представляет собой -O-, и L3 представляет собой алкилен или гетероалкилен.
[0023] В определенных вариантах осуществления изобретения группа имеет формулу:
или
[0024] В определенных вариантах осуществления изобретения группа -X1R3b находится в бета-положении, и R3a находится в альфа-положении. В определенных вариантах осуществления изобретения -X1R3b представляет собой -OH. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6b представляет собой галоген или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R11b представляет собой водород или -ORB1, и R11a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R11a и R11b совместно образуют оксогруппу. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой одинарную связь, и водород при C5 находится в альфа-положении. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой двойную связь. В определенных вариантах осуществления изобретения R19 представляет собой -CH3.
[0025] Другой аспект относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению предоставлено в эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению предоставлено в терапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению предоставлено в профилактически эффективном количестве.
[0026] В определенных аспектах соединения по настоящему изобретению предоставлены в качестве отрицательных аллостерических регуляторов (NAM) NMDA-рецептора, и, таким образом, они являются пригодными для профилактики и/или лечения широкого диапазона патологических состояний ЦНС, включая, но, не ограничиваясь ими, шизофрению, депрессию, биполярное расстройство (например, I и II), шизоаффективное расстройство, расстройства настроения, тревожные расстройства, расстройства личности, психозы, компульсивные расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), расстройства аутистического спектра (ASD), дистимию (легкую степень депрессии), социальное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), все болевые синдромы или расстройства, расстройства сна, нарушения памяти, деменцию, болезнь Альцгеймера, эпилепсию любые судорожные расстройства, травматическое повреждение головного мозга (TBI), инсульт, аддиктивные расстройства, включая пристрастие к опиатам, кокаину и алкоголю, аутизм, болезнь Гентингтона, бессонницу, болезнь Паркинсона, абстинентные синдромы или тиннитус. Например, один из аспектов относится к способу модуляции NMDA-рецептора, включающему введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению нуждающемуся в этом индивидууму. Другой аспект относится к способу модуляции активности ЦНС, включающему введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению нуждающемуся в этом индивидууму. Еще один аспект относится к способу модуляции возбудимости головного мозга, включающему введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению нуждающемуся в этом индивидууму.
[0027] Другие цели и преимущества станут понятны специалистам в данной области при рассмотрении следующего ниже подробного описания, примеров и формулы изобретения.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Химические определения
[0028] Определения конкретных функциональных групп и химических терминов более подробно описаны ниже. Химические элементы определяют в соответствии с периодической таблицей элементов, версии CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., внутренняя обложка, и конкретные функциональные группы, как правило, определяют, как в ней описано. Кроме того, основные принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и химическая реакционная способность описаны у Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0029] Описываемые в настоящем описании соединения могут содержать один или более центров ассиметрии и, таким образом, могут существовать в различных изомерных формах, например, энантиомеров и/или диастереомеров. Например, описываемые в настоящем описании соединения могут находиться в форме индивидуального энантиомера, диастереомера или геометрического изомера или могут находиться в форме смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси с высоким содержанием одного или нескольких стереоизомеров. Изомеры можно выделять из смеси способами, известными специалистам в данной области, включая хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей, или предпочтительно изомеры можно получать асимметрическим синтезом. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962), и Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Изобретение дополнительно включает соединения, описываемые в настоящем описании, в виде индивидуальных изомеров по существу не содержащих другие изомеры, и, альтернативно, в виде смесей различных изомеров.
[0030] Когда перечисляют диапазон значений, предполагают, что он включает каждое значение и поддиапазон в диапазоне. Например, предполагают, что "C1-6алкил" включает C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 и C5-6алкил.
[0031] Предполагают, что следующие ниже термины имеют значения, представленные ниже и являются пригодными для понимая описания и предполагаемого объема настоящего изобретения. При описании изобретения, которое может включать соединения, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций, при наличии следующие ниже термины имеют следующие значения, если не указано иное. Также следует понимать, что при описании в настоящем описании любая из групп, определяемых ниже, может являться замещенной различными заместителями, и что соответствующие определения предназначены включать в своем объеме такие замещенные группы, как установлено ниже. Если не указано иное, термин "замещенный" следует определять, как указано ниже. Следует также понимать, что термины "группы" и "радикалы" можно рассматривать взаимозаменяемо при использовании в настоящем описании. Формы единственного числа можно использовать в настоящем описании для обозначения одного или более одного (например, по меньшей мере одного) объекта в форме единственного числа. Например, "аналог" означает один аналог или более одного аналога.
[0032] "Алкил" относится к радикалу насыщенной углеводородной группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 20 атомов углерода ("C1-20алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 12 атомов углерода ("C1-12алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода ("C1-10алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 9 атомов углерода ("C1-9алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода ("C1-8алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 7 атомов углерода ("C1-7алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода ("C1-6алкил", также обозначаемая в настоящем описании как "низший алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 5 атомов углерода ("C1-5алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода ("C1-4алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода ("C1-3алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 2 атомов углерода ("C1-2алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит 1 атом углерода ("C1алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода ("C2-6алкил"). Примеры C1-6алкильных групп включают метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5) и н-гексил (C6). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C7), н-октил (C8) и т.п. Если не указано иное, каждая из алкильных групп независимо необязательно является замещенной, например, незамещенной ("незамещенный алкил") или замещенной ("замещенный алкил") одним или несколькими заместителями, например, от 1 до 5 заместителями, от 1 до 3 заместителями или 1 заместителем. В определенных вариантах осуществления изобретения алкильная группа представляет собой незамещенный C1-10алкил (например, -CH3). В определенных вариантах осуществления изобретения алкильная группа представляет собой замещенный C1-10алкил. Общепринятые сокращенные обозначения алкилов включают Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iBt (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) или i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
[0033] Как используют в настоящем описании, "алкилен", "алкенилен" и "алкинилен" относятся к двухвалентному радикалу алкила, алкенила и алкинильной группы соответственно. Когда диапазон или количество атомов углерода предоставлено для конкретных "алкиленовых", "алкениленовых" и "алкиниленовых" групп, следует понимать, что диапазон или количество относится к диапазону или количеству атомов углерода в линейной двухвалентной углеродной цепи. "Алкиленовые", "алкениленовые" и "алкиниленовые" группы могут быть замещенными или незамещенными одним или несколькими заместителями, как описано в настоящем описании.
[0034] "Алкилен" относится к алкильной группе, где удаляют два водорода с получением двухвалентного радикала, и которая может являться замещенной или незамещенной. Незамещенные алкиленовые группы включает, но не ограничивается ими, метилен (-CH2-), этилен (-CH2CH2-), пропилен (-CH2CH2CH2-), бутилен (-CH2CH2CH2CH2-), пентилен (-CH2CH2CH2CH2CH2-), гексилен (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) и т.п. Иллюстративные замещенные алкиленовые группы, например, замещенные одной или несколькими алкильными (метильными) группами, включают, но не ограничиваются ими, замещенный метилен (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), замещенный этилен (-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, CH2C(CH3)2-, замещенный пропилен (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-) и т.п.
[0035] "Алкенил" относится к радикалу углеводородной группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 20 атомов углерода, одну или более двойных связей углерод-углерод (например, 1, 2, 3 или 4 двойных связи) и не содержит тройных связей ("C2-20алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода ("C2-10алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода ("C2-9алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода ("C2-8алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода ("C2-7алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода ("C2-6алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода ("C2-5алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода ("C2-4алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода ("C2-3алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит 2 атома углерода ("C2алкенил"). Одна или более двойных связей углерод-углерод могут являться внутренними (такими как в 2-бутениле) или концевыми (такими как в 1-бутениле). Примеры C2-4алкенильных групп включают этенил (C2), 1-пропенил (C3), 2-пропенил (C3), 1-бутенил (C4), 2-бутенил (C4), бутадиенил (C4) и т.п. Примеры C2-6алкенильных групп включают указанные выше C2-4алкенильные группы, а также пентенил (C5), пентадиенил (C5), гексенил (C6) и т.п. Дополнительные примеры алкенила включают гептенил (C7), октенил (C8), октатриенил (C8) и т.п. Если не указано иное, каждая из алкенильных групп независимо необязательно является замещенной, например, незамещенной ("незамещенный алкенил") или замещенной ("замещенный алкенил") один или несколькими заместителями, например, от 1 до 5 заместителей, от 1 до 3 заместителей или 1 заместителем. В определенных вариантах осуществления изобретения алкенильная группа представляет собой незамещенный C2-10алкенил. В определенных вариантах осуществления изобретения алкенильная группа представляет собой замещенный C2-10алкенил.
[0036] "Алкенилен" относится к алкенильной группе, где удаляют два водорода с получением двухвалентного радикала, и которая может быть замещенной или незамещенной. Иллюстративные незамещенные двухвалентные алкениленовые группы включают, но не ограничиваются ими, этенилен (-CH=CH-) и пропенилен (например, -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-). Иллюстративные замещенные алкениленовые группы, например, замещенные одной или несколькими алкильными (метильными) группами, включают, но не ограничиваются ими, замещенный этилен (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), замещенный пропилен (например, -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-) и т.п.
[0037] "Алкинил" относится к радикалу углеводородной группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 20 атомов углерода, одну или более тройных связей углерод-углерод (например, 1, 2, 3 или 4 тройных связи) и необязательно одну или более двойных связей (например, 1, 2, 3 или 4 двойные связи) ("C2-20алкинил"). Алкинильная группа, которая содержит одну или более тройных связей и одну или более двойных связей также обозначают как "ен-иеновая" группа. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода ("C2-10алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода ("C2-9алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 8 атомы углерода ("C2-8 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода ("C2-7алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода ("C2-6алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода ("C2-5алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода ("C2-4алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода ("C2-3алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит 2 атома углерода ("C2алкинил"). Одна или более тройных связей углерод-углерод могут являться внутренними (такими как в 2-бутиниле) или конечными (такими как в 1-бутиниле). Примеры C2-4алкинильных групп включают без ограничения этинил (C2), 1-пропинил (C3), 2-пропинил (C3), 1-бутинил (C4), 2-бутинил (C4) и т.п. Примеры C2-6алкенильных групп включают указанные выше C2-4алкинильные группы, а также пентинил (C5), гексинил (C6) и т.п. Дополнительные примеры алкинила включают гептинил (C7), октинил (C8) и т.п. Если не указано иное, каждая из алкинильных групп независимо необязательно является замещенной, например, незамещенной ("незамещенный алкинил") или замещенной ("замещенный алкинил") одним или несколькими заместителями, например, от 1 до 5 заместителями, от 1 до 3 заместителями или 1 заместителем. В определенных вариантах осуществления изобретения алкинильная группа представляет собой незамещенный C2-10алкинил. В определенных вариантах осуществления изобретения алкинильная группа представляет собой замещенный C2-10алкинил.
[0038] "Алкинилен" относится к линейной алкинильной группе, где удаляют два водорода с получением двухвалентного радикала, и которая может являться замещенной или незамещенной. Иллюстративные двухвалентные алкиниленовые группы включают, но не ограничиваются ими, замещенный или незамещенный этинилен, замещенный или незамещенный пропинилен и т.п.
[0039] Термин "гетероалкил", как используют в настоящем описании, относится к алкильной группе, как определено в настоящем описании, которая дополнительно содержит 1 или более (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов (например, кислород, серу, азот, бор, кремний, фосфор) в родительской цепи, где один или более гетероатомов введены между смежными атомами углерода в родительской углеродной цепи, и/или один или более гетероатомов введены между атомом углерода и родительской молекулой, например, между точкой прикрепления. В определенных вариантах осуществления изобретения гетероалкильная группа относится к насыщенной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетеро(C1-10)алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 9 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетеро(C1-9)алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетеро(C1-8)алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетеро(C1-7)алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатома ("гетеро(C1-6)алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома ("гетеро(C1-5)алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома ("гетеро(C1-4)алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и 1 гетероатом ("гетеро(C1-3)алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода и 1 гетероатом ("гетеро(C1-2)алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую 1 атом углерода и 1 гетероатом ("гетеро(C1)алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома ("гетеро(C2-6)алкил"). Если не указано иное, каждая из гетероалкильных групп независимо является незамещенной ("незамещенной гетероалкил") или замещенной ("замещенный гетероалкил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления изобретения гетероалкильная группа представляет собой незамещенный гетеро(C1-10)алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения гетероалкильная группа представляет собой замещенный гетеро(C1-10)алкил.
[0040] Термин "гетероалкенил", как используют в настоящем описании, относится к алкенильной группе, как определено в настоящем описании, которая дополнительно содержит один или более (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов (например, кислород, серу, азот, бор, кремний, фосфор), где один или более гетероатомов введены между смежными атомами углерода в родительской углеродной цепи, и/или один или более гетероатомов введены между атомом углерода и родительской молекулой, например, между точкой прикрепления. В определенных вариантах осуществления изобретения гетероалкенильная группа относится к группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов ("гетеро(C2-10)алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетеро(C2-9)алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетеро(C2-8)алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетеро(C2-7)алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1, 2 или 3 гетероатома ("гетеро(C2-6)алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома ("гетеро(C2-5)алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома ("гетеро(C2-4)алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 гетероатом ("гетеро(C2-3)алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома ("гетеро(C2-6)алкенил"). Если не указано иное, каждая из гетероалкенильных групп независимо является незамещенной ("незамещенный гетероалкенил") или замещенной ("замещенный гетероалкенил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления изобретения гетероалкенильная группа представляет собой незамещенный гетеро(C2-10)алкенил. В определенных вариантах осуществления изобретения гетероалкенильная группа представляет собой замещенный гетеро(C2-10)алкенил.
[0041] Термин "гетероалкинил", как используют в настоящем описании, относится к алкинильной группе, как определено в настоящем описании, которая дополнительно содержит один или более (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов (например, кислород, серу, азот, бор, кремний, фосфор), где один или более гетероатомов введены между смежными атомами углерода в родительской углеродной цепи, и/или один или более гетероатомов введены между атомом углерода и родительской молекулой, например, между точкой прикрепления. В определенных вариантах осуществления изобретения гетероалкинильная группа относится к группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетеро(C2-10)алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетеро(C2-9)алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетеро(C2-8)алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетеро(C2-7)алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1, 2 или 3 гетероатома ("гетеро(C2-6)алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома ("гетеро(C2-5)алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома ("гетеро(C2-4)алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 гетероатом ("гетеро(C2-3)алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома ("гетеро(C2-6)алкинил"). Если не указано иное, каждая из гетероалкинильных групп независимо является незамещенной ("незамещенный гетероалкинил") или замещенной ("замещенный гетероалкинил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления изобретения гетероалкинильная группа представляет собой незамещенный гетеро(C2-10)алкинил. В определенных вариантах осуществления изобретения гетероалкинильная группа представляет собой замещенный гетеро(C2-10)алкинил.
[0042] Как используют в настоящем описании, "алкилен", "алкенилен", "алкинилен", "гетероалкилен", "гетероалкенилен" и "гетероалкинилен" относятся к двухвалентному радикалу алкила, алкенила, алкинильной группы, гетероалкила, гетероалкенила и гетероалкинильной группы соответственно. Когда диапазон или количество атомов углерода предоставлено для конкретной "алкиленовой", "алкениленовой", "алкиниленовой", "гетероалкиленовой", "гетероалкениленовой" или "гетероалкиниленовой" группы, следует понимать, что диапазон или количество относится к диапазону или количеству атомов углерода в линейной углеродной двухвалентной цепи. "Алкиленовая", "алкениленовая", "алкиниленовая", "гетероалкиленовая", "гетероалкениленовая" и "гетероалкиниленовая" группы могут являться замещенными или незамещенными одним или несколькими заместителями, как описано в настоящем описании.
[0043] "Арил" относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) ароматической циклической системы 4n+2 (например, содержащей 6, 10 или 14 π электронов, общих для циклической системы), содержащей 6-14 атомов углерода в кольце, и гетероатомы не содержатся в ароматической циклической системе ("C6-14арил"). В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит шесть атомов углерода в кольце ("C6арил", например, фенил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит десять атомов углерода в кольце ("C10арил", например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит четырнадцать атомов углерода в кольце ("C14арил", например, антрацил). "Арил" также включает циклические системы, где арильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или несколькими карбоциклильными или гетероциклильными группами, где радикал или точка присоединения находится на арильном кольце, и в таких случаях количество атомов углерода продолжает обозначать количество атомов углерода в арильной циклической системе. Характерные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, получаемые из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, асимм.-индецена, симм.-индецена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеиадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена и тринафталина. В частности арильные группы включают фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил. Если не указано иное, каждая из арильных групп независимо необязательно является замещенной, например, незамещенной ("незамещенный арил") или замещенной ("замещенный арил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления изобретения арильная группа представляет собой незамещенный C6-14арил. В определенных вариантах осуществления изобретения арильная группа представляет собой замещенный C6-14арил.
[0044] В определенных вариантах осуществления изобретения арильная группа замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C8алкила, C1-C8галогеналкила, циано, гидрокси, C1-C8алкокси и амино.
[0045] Примеры характерных замещенных арилов включают следующие
где один из R56 и R57 может представлять собой водород, и по меньшей мере один из R56 и R57 каждый независимо выбран из C1-C8алкила, C1-C8галогеналкила, 4-10-членного гетероциклила, алканоила, C1-C8алкокси, гетероарилокси, алкиламино, ариламино, гетероариламино, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, COO-алкила, COO-арила, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-алкила, SO-алкила, SO2-алкила, S-арила, SO-арила, SO2-арила, или R56 и R57 могут быть связаны с образованием циклического кольца (насыщенного или ненасыщенного) от 5 до 8 атомов, необязательно содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы N, O или S. R60 и R61 независимо представляют собой водород, C1-C8алкил, C1-C4галогеналкил, C3-C10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C6-C10арил, замещенный C6-C10арил, 5-10-членный гетероарил или замещенный 5-10-членный гетероарил.
[0046] Другие характерные арильные группы, содержащие конденсированную гетероциклильную группу, включают следующие:
где каждый W выбран из C(R66)2, NR66, O и S, и каждый Y выбран из карбонила, NR66, O и S, и R66 независимо представляет собой водород, C1-C8алкил, C3-C10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C6-C10арил и 5-10-членный гетероарил.
[0047] "Конденсированный арил" относится к арилу, содержащему два общих углерода в своем кольце со вторым арилом или гетероарильным кольцом, или с карбоциклилом или гетероциклильным кольцом.
[0048] "Аралкил" представляет собой подгруппу алкила и арила, как определено в настоящем описании, и необязательно относится к замещенной алкильной группе, замещенной необязательно замещенной арильной группой.
[0049] "Гетероарил" относится к радикалу 5-10-членной моноциклической или бициклической ароматической циклической системы 4n+2 (например, содержащей 6 или 10 π электронов, общих с циклической системой), содержащей атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, предоставленных в ароматической циклической системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-10-членный гетероарил"). В гетероарильных группах, которые содержат один или более атомов азота, точка прикрепления может представлять собой атом углерода или азота, в зависимости от валентности. Гетероарильные бициклические системы могут содержать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. "Гетероарил" включает циклические системы, где гетероарильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одним или несколькими карбоциклильными или гетероциклильными группами, где точка присоединения находится на гетероарильном кольце, и в таких случаях количество членов кольца продолжает обозначать количество членов кольца в гетероарильной циклической системе. "Гетероарил" также включает циклические системы, где гетероарильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или несколькими арильными группами, где точка присоединения находится на арильном или гетероарильном кольце, и в таких случаях количество членов в кольце означает количество членов в кольце в конденсированной (арильной/гетероарильной) циклической системе. В бициклических гетероарильных группах, где одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил и т.п.), точка присоединения может находиться на кольце, например, на кольце, содержащем гетероатом, (например, 2-индолиле) или на кольце, которое не содержит гетероатом, (например, 5-индолиле).
[0050] В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-10-членную ароматическую циклическую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, предоставленных в ароматической циклической системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы, ("5-10-членный гетероарил"). В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-8-членную ароматическую циклическую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, предоставленных в ароматической циклической системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы, ("5-8-членный гетероарил"). В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-6-членную ароматическую циклическую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, предоставленных в ароматической циклической системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы, ("5-6-членный гетероарил"). В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1-2 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1 гетероатом в кольце, выбранный из азота, кислорода и серы. Если не указано иное, каждая из гетероарильных групп независимо необязательно является замещенной, например, незамещенной ("незамещенный гетероарил") или замещенной ("замещенный гетероарил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой незамещенный 5-14-членный гетероарил. В определенных вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой замещенный 5-14-членный гетероарил.
[0051] Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают без ограничения пирролил, фуранил и тиофенил. Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают без ограничения имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие три гетероатома, включают без ограничения триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие четыре гетероатома, включают без ограничения тетразолил. Иллюстративные 6-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают без ограничения пиридинил. Иллюстративные 6-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают без ограничения пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Иллюстративные 6-членные гетероарильные группы, содержащие три или четыре гетероатома, включают без ограничения триазинил и тетразинил соответственно. Иллюстративные 7-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают без ограничения азепинил, оксепинил и тиепинил. Иллюстративные 5,6-бициклические гетероарильные группы включают без ограничения индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Иллюстративные 6,6-бициклические гетероарильные группы включают без ограничения нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил.
[0052] Примеры характерных гетероарилов включают следующие:
,
где каждый Y выбран из карбонила, N, NR65, O, и S, и R65 независимо представляет собой водород, C1-C8алкил, C3-C10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C6-C10арил и 5-10-членный гетероарил.
[0053] "Гетероаралкил" представляет собой подгруппу алкила и гетероарила, как определено в настоящем описании, и необязательно относится к замещенной алкильной группе, замещенной необязательно замещенной гетероарильной группой.
[0054] "Карбоциклил" или "карбоциклический" относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, содержащей от 3 до 10 атомов углерода в кольце ("C3-10карбоциклил"), и не содержащей гетероатомы в неароматической циклической системе. В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 8 атомов углерода в кольце ("C3-8карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода в кольце ("C3-6карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода в кольце ("C3-6карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 5 до 10 атомов углерода в кольце ("C5-10карбоциклил"). Иллюстративные C3-6 карбоциклильные группы в качестве неограничивающих примеров включают, циклопропил (C3), циклопропенил (C3), циклобутил (C4), циклобутенил (C4), циклопентил (C5), циклопентенил (C5), циклогексил (C6), циклогексенил (C6), циклогексадиенил (C6) и т.п. Иллюстративные C3-8карбоциклильные группы включают без ограничения указанные выше C3-6карбоциклильные группы, а также циклогептил (C7), циклогептенил (C7), циклогептадиенил (C7), циклогептатриенил (C7), циклооктил (C8), циклооктенил (C8), бицикло[2.2.1]гептанил (C7), бицикло[2.2.2]октанил (C8) и т.п. Иллюстративные C3-10карбоциклильные группы включают без ограничения указанные выше C3-8карбоциклильные группы, а также циклононил (C9), циклононенил (C9), циклодецил (C10), циклодеценил (C10), октагидро-1H-инденил (C9), декагидронафталенил (C10), спиро[4,5]деканил (C10) и т.п. Как указанные выше примеры иллюстрируют, в определенных вариантах осуществления карбоциклильные группы являются моноциклическими ("моноциклический карбоциклил") или содержат конденсированную, мостиковую или спиро-циклическую систему, такую как бициклическая система ("бициклический карбоциклил"), и могут являться насыщенными или могут являться частично ненасыщенными. "Карбоциклил" также включает циклические системы, где карбоциклильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одним или несколькими арилами или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на карбоциклильном кольце, и в таких случаях, количество атомов углерода продолжает обозначать количество атомов углерода в карбоциклической системе. Если не указано иное, каждая карбоциклильная группа независимо необязательно является замещенной, например, незамещенной ("незамещенный карбоциклил") или замещенной ("замещенный карбоциклил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления изобретения карбоциклильная группа представляет собой незамещенный C3-10карбоциклил. В определенных вариантах осуществления изобретения карбоциклильная группа представляет собой замещенный C3-10карбоциклил.
[0055] В некоторых вариантах осуществления "карбоциклил" представляет собой моноциклическую, насыщенную карбоциклильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода в кольце ("C3-10циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 атомов углерода в кольце ("C3-8циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода в кольце ("C3-6циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 5 до 6 атомов углерода в кольце ("C5-6циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 5 до 10 атомов углерода в кольце ("C5-10циклоалкил"). Примеры C5-6циклоалкильных групп включают циклопентил (C5) и циклогексил (C5). Примеры C3-6циклоалкильных групп включают указанные выше C5-6циклоалкильные группы, а также циклопропил (C3) и циклобутил (C4). Примеры C3-8циклоалкильных групп включают указанные выше C3-6циклоалкильные группы, а также циклогептил (C7) и циклооктил (C8). Если не указано иное, каждая из циклоалкильных групп независимо является незамещенной ("незамещенный циклоалкил") или замещенной ("замещенный циклоалкил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа представляет собой незамещенный C3-10циклоалкил. В определенных вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа представляет собой замещенный C3-10циклоалкил.
[0056] "Гетероциклил" или "гетероциклический" относится к радикалу 3-10-членной неароматической циклической системы, содержащей атомы углерода в кольце и от 1 до 4 гетероатомов в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния ("3-10-членный гетероциклил"). В гетероциклильных группах, которые содержат один или более атомов азота, точкой присоединения может являться атом углерода или азота в зависимости от валентности. Гетероциклильная группа может являться моноциклической ("моноциклический гетероциклил") или конденсированной, мостиковой или спиро-циклической системой, такой как бициклическая система ("бициклический гетероциклил"), и может являться насыщенной или может являться частично ненасыщенной. Гетероциклильные бициклические системы могут содержать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. "Гетероциклил" также включает циклические системы, где гетероциклильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или несколькими карбоциклильными группами, где точка присоединения находится на карбоциклильном или гетероциклильном кольце, или циклические системы, где гетероциклильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклильном кольце, и в таких случаях количество членов в кольце продолжает обозначать количество членов в гетероциклильной циклической системе. Если не указано иное, каждый из гетероциклилов независимо необязательно является замещенным, например, незамещенным ("незамещенный гетероциклил") или замещенным ("замещенный гетероциклил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления изобретения гетероциклильная группа представляет собой незамещенный 3-10-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления изобретения гетероциклильная группа представляет собой замещенный 3-10-членный гетероциклил.
[0057] В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-10-членную неароматическую циклическую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатомов в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния ("5-10-членный гетероциклил"). В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-8-членную неароматическую циклическую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатомов в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-8-членный гетероциклил"). В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членную неароматическую циклическую систему, содержащую атомов углерода в кольце и 1-4 гетероатомов в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-6-членный гетероциклил"). В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит 1-3 гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит 1-2 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6 членный гетероциклил содержит один гетероатом в кольце, выбранный из азота, кислорода и серы.
[0058] Иллюстративные 3-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают без ограничения азирдинил, оксиранил, тиоренил. Иллюстративные 4-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают без ограничения азетидинил, оксетанил и тиетанил. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают без ограничения тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают без ограничения диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие три гетероатома, включают без ограничения триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают без ограничения пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают без ограничения пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают без ограничения триазинанил. Иллюстративные 7-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают без ограничения азепанил, оксепанил и тиепанил. Иллюстративные 8-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают без ограничения азоканил, оксеканил и тиоканил. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, конденсированные с C6арильным кольцом, (также обозначаемые в настоящем описании как 5,6-бициклическое гетероциклическое кольцо) включают без ограничения индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и т.п. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, конденсированные с арильным кольцом, (также обозначаемые в настоящем описании как 6,6-бициклическое гетероциклическое кольцо) включают без ограничения тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.п.
[0059] Конкретные примеры гетероциклильных групп продемонстрированы в следующих ниже иллюстративных примерах:
,
где каждый W выбран из CR67, C(R67)2, NR67, O и S, и каждый Y выбран из NR67, O и S; и R67 независимо представляет собой водород, C1-C8алкил, C3-C10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C6-C10арил, 5-10-членный гетероарил. Эти гетероциклильные кольца могут необязательно являться замещенными одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из ацила, ациламино, ацилокси, алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, амино, замещенной амино, аминокарбонилом (карбамоилом или амидо), аминокарбониламино, аминосульфонилом, сульфониламино, арилом, арилокси, азидо, карбоксилом, циано, циклоалкилом, галогеном, гидрокси, кето, нитро, тиолом, -S-алкилом, -S-арилом, -S(O)-алкилом, -S(O)-арилом, -S(O)2-алкилом и -S(O)2-арилом. Замещающие группы включают карбонил или тиокарбонил, которые предоставляют, например, лактам и производные мочевины.
[0060] "Гетеро" при использовании для описания соединения или группы, предоставленной на соединении, означает, что один или более атомов углерода в соединении или группу были заменены гетероатом азота, кислорода или серы. Гетеро можно применять к любой из описанных выше алкильных групп, таких как алкил, например, гетероалкил, циклоалкил, например, гетероциклил, арил, например, гетероарил, циклоалкенил, например, циклогетероалкенил, и т.п., содержащих от 1 до 5, и в частности от 1 до 3 гетероатомов.
[0061] "Ацил" относится к радикалу -C(O)R20, где R20 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, как определено в настоящем описании. "Алканоил" представляет собой ацильную группу, где R20 представляет собой группу, отличную от водорода. Характерные ацильные группы включают, но не ограничиваются ими, формил (-CHO), ацетил (-C(=O)CH3), циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил (-C(=O)Ph), бензилкарбонил (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-Cалкил, -C(O)-(CH2)t(C6-C10арил), -C(O)-(CH2)t(5-10-членный гетероарил), -C(O)-(CH2)t(C3-C10циклоалкил) и -C(O)-(CH2)t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число от 0 до 4. В определенных вариантах осуществления изобретения R21 представляет собой C1-C8алкил, замещенный галогеном или гидрокси, или C3-C10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C6-C10арил, арилалкил, 5-10членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых является замещенным незамещенным C1-C4алкилом, галогеном, незамещенным C1-C4алкокси, незамещенным C1-C4галогеналкилом, незамещенным C1-C4гидроксиалкилом или незамещенным C1-C4галогеналкокси или гидрокси.
[0062] "Ациламино" относится к радикалу -NR22C(O)R23, где каждый из R22 и R23 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, как определено в настоящем описании, или R22 представляет собой защитную аминогруппу. Иллюстративные "ациламино" группы включают, но не ограничиваются, формиламино, ацетиламино, циклогексилкарбониламино, циклогексилметилкарбониламино, бензоиламино и бензилкарбониламино. Конкретные иллюстративные "ациламино" группы представляют собой -NR24C(O)-C1-C8алкил, -NR24C(O)-(CH2)t(C6-C10арил), -NR24C(O)-(CH2)t(5-10-членный гетероарил), -NR24C(O)-(CH2)t(C3-C10циклоалкил) и -NR24C(O)-(CH2)t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число от 0 до 4, и каждый R24 независимо представляет собой H или C1-C8алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R25 представляет собой H, C1-C8алкил, замещенный галогеном или гидрокси, C3-C10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C6-C10арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C1-C4алкилом, галогеном, незамещенным C1-C4алкокси, незамещенным C1-C4галогеналкилом, незамещенным C1-C4гидроксиалкилом или незамещенным C1-C4галогеналкокси или гидрокси, и R26 представляет собой H, C1-C8алкил, замещенный галогеном или гидрокси; C3-C10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C6-C10арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C1-C4алкил, галогеном, незамещенным C1-C4алкокси, незамещенным C1-C4галогеналкилом, незамещенным C1-C4гидроксиалкилом или незамещенным C1-C4галогеналкокси или гидроксилом, при условии, что по меньшей мере один из R25 и R26 является отличным от H.
[0063] "Ацилокси" относится к радикалу -OC(O)R27, где R27 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, как определено в настоящем описании. Характерные примеры включают, но не ограничиваются ими, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил и бензилкарбонил. В определенных вариантах осуществления изобретения R28 представляет собой C1-C8алкил, замещенный галогеном или гидрокси, C3-C10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C6-C10арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C1-C4алкилом, галогеном, незамещенным C1-C4алкокси, незамещенным C1-C4галогеналкилом, незамещенным C1-C4гидроксиалкилом или незамещенным C1-C4галогеналкокси или гидрокси.
[0064] "Алкокси" относится к группе -OR29, где R29 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Конкретные алкоксигруппы представляют собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и 1,2-диметилбутокси. Конкретные алкоксигруппы представляют собой низший алкокси, например, с 1-6 атомами углерода. Дополнительные конкретные алкоксигруппы содержат от 1 до 4 атомов углерода.
[0065] В определенных вариантах осуществления изобретения R29 представляет собой группу, которая содержит 1 или более заместителей, например, от 1 до 5 заместителей, и в частности от 1 до 3 заместителей, в частности 1 заместитель, выбранных из группы, состоящей из амино, замещенного амино, C6-C10арила, арилокси, карбоксила, циано, C3-C10циклоалкила, 4-10-членного гетероциклила, галогена, 5-10-членного гетероарила, гидроксила, нитро, тиоалкокси, тиоарилокси, тиола, алкил-S(O)-, арил-S(O)-, алкил-S(O)2- и арил-S(O)2-. Иллюстративные "замещенные алкокси" группы включают, но не ограничиваются ими, -O-(CH2)t(C6-C10арил), -O-(CH2)t(5-10-членный гетероарил), -O-(CH2)t(C3-C10циклоалкил) и -O-(CH2)t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число от 0 до 4 и любой арил, гетероарил, циклоалкил, или содержащиеся гетероциклильные группы сами по себе могут являться замещенными незамещенным C1-C4алкилом, галогеном, незамещенным C1-C4алкокси, незамещенным C1-C4галогеналкилом, незамещенным C1-C4 гидроксиалкилом или незамещенным C1-C4гелогеналкокси или гидрокси. Конкретные иллюстративные "замещенные алкокси" группы представляют собой -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-циклопропил, -OCH2CH2OH и -OCH2CH2NMe2.
[0066] "Амино" относится к радикалу -NH2.
[0067] "Замещенный амино" относится к аминогруппе формулы -N(R38)2, где R38 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или защитную аминогруппу, где по меньшей мере один из R38 не является водородом. В определенных вариантах осуществления изобретения каждый R38 независимо выбран из водорода, C1-C8алкила, C3-C8алкенила, C3-C8алкинила, C6-C10арила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклила или C3-C10циклоалкила, или C1-C8алкила, замещенного галогеном или гидрокси, C3-C8алкенила, замещенного галогеном или гидрокси, C3-C8алкинила, замещенного галогеном или гидрокси, или -(CH2)t(C6-C10арила), -(CH2)t(5-10-членного гетероарила), -(CH2)t(C3-C10циклоалкила) или -(CH2)t(4-10-членного гетероциклила), где t представляет собой целое число от 0 до 8, каждый из которых замещен незамещенным C1-C4алкилом, галогеном, незамещенным C1-C4алкокси, незамещенным C1-C4галогеналкилом, незамещенным C1-C4гидроксиалкилом или незамещенным C1-C4галогеналкокси или гидрокси, или обе группы R38 связаны с образованием алкиленовой группы.
[0068] Иллюстративные "замещенные амино" группы включают, но не ограничиваются ими, -NR39-C1-C8алкил, -NR39-(CH2)t(C6-C10арил), -NR39-(CH2)t(5-10-членный гетероарил), -NR39-(CH2)t(C3-C10циклоалкил) и -NR39-(CH2)t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число от 0 до 4, например, 1 или 2, каждый R39 независимо представляет собой H или C1-C8алкил, и любые содержащиеся алкильные группы могут сами по себе являться замещенными галогеном, замещенным или незамещенным амино или гидрокси, и любой содержащийся арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклильные группы могут сами по себе являться замещенными C1-C4алкилом, галогеном, незамещенным C1-C4алкокси, незамещенным C1-C4галогеналкилом, незамещенным C1-C4гидроксиалкилом или незамещенным C1-C4галогеналкокси или гидрокси. Во избежание неопределенности термин "замещенный амино" включает группы алкиламино, замещенный алкиламино, алкилариламино, замещенный алкилариламино, ариламино, замещенный ариламино, диалкиламино и замещенный диалкиламино, как определено ниже. Замещенный амино включает монозамещенные и дизамещенные аминогруппы.
[0069] "Азидо" относится к радикалу -N3.
[0070] "Карбамоил" или "амидо" относится к радикалу -C(O)NH2.
[0071] "Замещенный карбамоил" или "замещенный амидо" относится к радикалу -C(O)N(R62)2, где каждый R62 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или защитную аминогруппу, где по меньшей мере один из R62 не является водородом. В определенных вариантах осуществления изобретения R62 выбран из H, C1-C8алкила, C3-C10циклоалкила, 4-10-членного гетероциклила, C6-C10арила, аралкила, 5-10-членного гетероарила и гетероаралкила, или C1-C8алкила, замещенного галогеном или гидрокси, или C3-C10циклоалкила, 4-10-членного гетероциклила, C6-C10арила, аралкила, 5-10-членного гетероарила или гетероаралкила, каждый из которых замещен незамещенным C1-C4алкилом, галогеном, незамещенным C1-C4алкокси, незамещенным C1-C4галогеналкилом, незамещенным C1-C4гидроксиалкилом или незамещенным C1-C4галогеналкокси или гидрокси, при условии, что по меньшей мере один R62 является отличным от H.
[0072] Иллюстративные "замещенные карбамоильные" группы включают, но не ограничиваются ими -C(O)NR64-C1-C8алкил, -C(O)NR64-(CH2)t(C6-C10арил), -C(O)N64-(CH2)t(5-10-членный гетероарил), -C(O)NR64-(CH2)t(C3-C10циклоалкил) и -C(O)NR64-(CH2)t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число от 0 до 4, каждый R64 независимо представляет собой H или C1-C8алкил, и любой содержащийся арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклильные группы могут сами по себе являться замещенными незамещенным C1-C4алкилом, галогеном, незамещенным C1-C4алкокси, незамещенным C1-C4галогеналкилом, незамещенным C1-C4гидроксиалкилом или незамещенным C1-C4галогеналкокси или гидрокси.
[0073] "Карбокси" относится к радикалу -C(O)OH.
[0074] "Циано" относится к радикалу -CN.
[0075] "Гало" или "галоген" относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) и йоду (I). В определенных вариантах осуществления изобретения галогеновая группа представляет собой фтор или хлор.
[0076] "Гидрокси" относится к радикалу -OH.
[0077] "Нитро" относится к радикалу -NO2.
[0078] "Циклоалкилалкил" относится к алкильному радикалу, в котором алкильная группа замещена циклоалкильной группой. Иллюстративные циклоалкилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, циклопропилэтил, циклобутилэтил, циклопентилэтил, циклогексилэтил, циклогептилэтил и циклооктилэтил, и т.п.
[0079] "Гетероциклилалкил" относится к алкильному радикалу, в котором алкильная группа замещена гетероциклильной группой. Иллюстративные гетероциклилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, пирролидинилметил, пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинилметил, пирролидинилэтил, пиперидинилэтил, пиперазинилэтил, морфолинилэтил и т.п.
[0080] "Циклоалкенил" относится к замещенной или незамещенной карбоциклильной группе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода и содержащей одно циклическое кольцо или много конденсированных колец, включая конденсированные и мостиковые циклические системы, и содержащей по меньшей мере один, и в частности от 1 до 2 участков олефиновой ненасыщенности. Такие циклоалкенильные группы в качестве примера включают отдельные циклические структуры, такие как циклогексенил, циклопентенил, циклопропенил и т.п.
[0081] "Конденсированный циклоалкенил" относится к циклоалкенилу, который среди своих атомов углерода в кольце имеет два общих атома со вторым алифатическим или ароматическим кольцом и содержит олефиновую ненасыщенность, расположенной чтобы придавать ароматические свойства циклоалкенильному кольцу.
[0082] "Этенил" относится к замещенной или незамещенной -(C=C)-.
[0083] "Этилен" относится к замещенной или незамещенной -(C-C)-.
[0084] "Этинил" относится к -(C≡C)-.
[0085] "Содержащая азот гетероциклильная" группа означает 4-7-членную неароматическую циклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, например, но без ограничения, морфолин, пиперидин (например, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), азетидин, пирролидон, имидазолин, имидазолидинон, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Конкретные примеры включают азетидин, пиперидон и пиперазон.
[0086] "Тиокето" относится к группе =S.
[0087] Алкильные, алкенильные, алкинильные, карбоциклильные, гетероциклильные, арильные и гетероарильные группы, как определено в настоящем описании, необязательно являются замещенными (например, "замещенная" или "незамещенная" алкильная, "замещенная" или "незамещенная" алкенильная, "замещенная" или "незамещенная" алкинильная, "замещенная" или "незамещенная" карбоциклильная, "замещенная" или "незамещенная" гетероциклильная, "замещенная" или "незамещенная" арильная или "замещенная" или "незамещенная" гетероарильная группа). Как правило, термин "замещенный", когда находится перед термином "необязательно" или не, означает, что по меньшей мере один водород, содержащийся в группе (например, при атоме углерода или азота), является замещенным возможным заместителем, например, заместителем, который при замещении приводит к стабильному соединению, например, соединению, которое не претерпевает спонтанно трансформацию, такую как посредством перегруппировки, циклизации, отщепления или другой реакции. Если не указано иное, "замещенная" группа содержит заместитель в одной или нескольких возможных для замещения положениях группы, и когда более одного положения в любой данной структуре является замещенным, заместитель является одинаковым или различным в каждом положении. Предполагают, что термин "замещенный" включает замены всех возможных заместителей органических соединений любым из заместителей, описываемых в настоящем описании, который приводит к образованию стабильного соединения. В настоящем изобретении рассматривают любую и все такие комбинации для получения стабильного соединения. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут содержать водородные заместители и/или любой подходящий заместитель, как описано в настоящем описании, которые соответствуют валентностям гетероатомов и приводят к образованию стабильной группы.
[0088] Иллюстративные заместители атома углерода включают, но не ограничиваются ими, галоген, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10алкил, C1-10пергалогеналкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C3-10карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C6-14арил и 5-14-членный гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил является независимо замещенным 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd; или два геминальных водорода при атоме углерода замещены группой =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, или =NORcc; каждый из Raa независимо выбран из C1-10алкила, C1-10пергалогеналкила, C2-10алкенила, C2-10алкинила, C3-10карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C6-14арила и 5-14-членного гетероарила, или две группы Raa связаны с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, ари, и гетероарил является независимо замещенным 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd; каждый из Rbb независимо выбран из водорода, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10алкила, C1-10пергалогеналкила, C2-10алкенила, C2-10алкинила, C3-10карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C6-14арила и 5-14-членного гетероарила, или две группы Rbb связаны с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил является независимо замещенным 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd; каждый из Rcc независимо выбран из водорода, C1-10алкила, C1-10пергалогеналкила, C2-10алкенила, C2-10алкинила, C3-10карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C6-14арила и 5-14-членного гетероарила, или две группы Rcc связаны с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил является независимо замещенным 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd; каждый из Rdd независимо выбран из галогена, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6алкила, C1-6пергалогеналкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C3-10карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C6-10арила, 5-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил является независимо замещенным 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rgg, или два геминальных заместителя Rdd могут быть связаны с образованием =O или =S; каждый из Ree независимо выбран из C1-6алкила, C1-6пергалогеналкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C3-10карбоциклила, C6-10арила, 3-10-членного гетероциклила и 3-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил является независимо замещенным 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rgg; каждый из Rff независимо выбран из водорода, C1-6алкила, C1-6пергалогеналкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C3-10карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C6-10арила и 5-10-членного гетероарила, или две группы Rff связаны с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил является независимо замещенным 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rgg; и кажды из Rgg независимо представляет собой галоген, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6алкил, -ON(C1-6алкил)2, -N(C1-6алкил)2, -N(C1-6алкил)3 +X-, -NH(C1-6алкил)2 +X-, -NH2(C1-6алкил) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6алкил)(C1-6алкил), -N(OH)(C1-6алкил), -NH(OH), -SH, -SC1-6алкил, -SS(C1-6алкил), -C(=O)(C1-6алкил), -CO2H, -CO2(C1-6алкил), -OC(=O)(C1-6алкил), -OCO2(C1-6алкил), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6алкил)2, -OC(=O)NH(C1-6алкил), -NHC(=O)(C1-6алкил), -N(C1-6алкил)C(=O)(C1-6алкил), -NHCO2(C1-6алкил), -NHC(=O)N(C1-6алкил)2, -NHC(=O)NH(C1-6алкил), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6алкил), -OC(=NH)(C1-6алкил), -OC(=NH)OC1-6алкил, -C(=NH)N(C1-6алкил)2, -C(=NH)NH(C1-6алкил), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6алкил)2, -OC(NH)NH(C1-6алкил), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6алкил)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6алкил), -SO2N(C1-6алкил)2, -SO2NH(C1-6алкил), -SO2NH2, -SO2C1-6алкил, -SO2OC1-6алкил, -OSO2C1-6алкил, -SOC1-6алкил, -Si(C1-6алкил)3, -OSi(C1-6алкил)3 -C(=S)N(C1-6алкил)2, C(=S)NH(C1-6алкил), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6алкил), -C(=S)SC1-6алкил, -SC(=S)SC1-6алкил, -P(=O)2(C1-6алкил), -P(=O)(C1-6алкил)2, -OP(=O)(C1-6алкил)2, -OP(=O)(OC1-6лкил)2, C1-6алкил, C1-6пергалогеналкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-10карбоциклил, C6-10арил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил; или два герминальных заместителя Rgg могут быть связаны с образованием =O или =S; где X- представляет собой противоион.
[0089] "Противоион" или "анионный противоион" представляет собой отрицательно заряженную группу, ассоциированную с катионной четвертичной аминогруппой для поддержания электронного равновесия. Иллюстративные противоионы включают ионы галогенидов (например, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, сульфонатные ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, пара-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфорсульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1-сульфоновая кислота-5-сульфонат, этан-1-сульфоновая кислота-2-сульфонат и т.п.), и карбоксилатные ионы (например, ацетат, этаноат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят и т.п.).
[0090] Атомы азота могут являться замещенными или незамещенными в зависимости от валентности и включают первичные, вторичные, третичные и четвертичные атомы азота. Иллюстративные заместители атомов азота включают, но не ограничиваются ими, водород, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10алкил, C1-10пергалогеналкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C3-10карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C6-14арил и 5-14-членный гетероарил, или две группы Rcc, присоединенные к атому азота, являются соединенными с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил является независимо замещенным 0, 1, 2, 3, 4 или группами 5 Rdd, и где Raa, Rbb, Rcc и Rdd представляют собой такие, как определено выше.
[0091] В определенных вариантах осуществления изобретения заместитель, содержащийся при атоме азота, представляет собой защитную аминогруппу (также обозначаемую в настоящем описании как азотная защитная группа). Защитные аминогруппы включают, но не ограничиваются ими, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10алкил (например, аралкил, гетероаралкил), C2-10алкенил, C2-10алкинил, C3-10карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C6-14арил и 5-14-членные гетероарильные группы, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, аралкил, арил и гетероарил является независимо замещенным 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd, и где Raa, Rbb, Rcc и Rdd представляют собой такие, как определено в настоящем описании. Защитные аминогруппы хорошо известны в данной области и включают такие, как подробно описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенной в настоящее описание посредством ссылки.
[0092] Например, защитные аминогруппы, такие как амидные группы (например, -C(=O)Raa) включают, но не ограничиваются ими, формамид, ацетамид, хлорацетамид, трихлорацетамид, трифторацетамид, фенилацетамид, 3-фенилпропанамид, пиколинамид, 3-пиридилкарбоксамид, производное N-бензоилфенилаланила, бензамид, пара-фенилбензамид, орто-нитрофенилацетамид, орто-нитрофеноксиацетамид, ацетоацетацетамид, (N'-дитиобензилоксиациламино)ацетамид, 3-(пара-гидроксифенил)пропанамид, 3-(орто-нитрофенил)пропанамид, 2-метил-2-(орто-нитрофенокси)пропанамид, 2-метил-2-(орто-фенилазофенокси)пропанамид, 4-хлорбутанамид, 3-метил-3-нитробутанамид, орто-нитроциннамид, производное N-ацетилметионина, орто-нитробензамид и орто-(бензоилоксиметил)бензамид.
[0093] Защитные аминогруппы, такие как карбаматные группы (например, -C(=O)ORaa) включают, но не ограничиваются ими, метилкарбамат, этилкарбамат, 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), 9-(2-сульфо)флуоренилметилкарбамат, 9-(2,7-дибром)флуоренилметилкарбамат, 2,7-ди-трет-бутил[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метилкарбамат (DBD-Tmoc), 4-метоксифенацилкарбамат (Phenoc), 2,2,2-трихлорэтилкарбамат (Troc), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Teoc), 2-фенилэтилкарбамат (hZ), 1-(1-адамантил)-1-метилэтилкарбамат (Adpoc), 1,1-диметил-2-галогенэтилкарбамат, 1,1-диметил-2,2-дибромэтилкарбамат (DB-t-BOC), 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбамат (TCBOC), 1-метил-1-(4-бифенилил)этилкарбамат (Bpoc), 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтилкарбамат (t-Bumeoc), 2-(2'- и 4'-пиридил)этилкарбамат (Pyoc), 2-(N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этилкарбамат, трет-бутилкарбамат (BOC), 1-адамантилкарбамат (Adoc), винилкарбамат (Voc), аллилкарбамат (Alloc), 1-изопропилаллилкарбамат (Ipaoc), циннамилкарбамат (Coc), 4-нитроциннамилкарбамат (Noc), 8-хинолилкарбамат, N-гидроксипиперидинилкарбамат, алкилдитиокарбамат, бензилкарбамат (Cbz), пара-метоксибензилкарбамат (Moz), пара-нитробензилкарбамат, пара-бромбензилкарбамат, пара-хлорбензилкарбамат, 2,4-дихлорбензилкарбамат, 4-метилсульфинилбензилкарбамат (Msz), 9-антрилметилкарбамат, дифенилметилкарбамат, 2-метилтиоэтилкарбамат, 2-метилсульфонилэтилкарбамат, 2-(пара-толуолсульфонил)этилкарбамат, [2-(1,3-дитианил)]метилкарбамат (Dmoc), 4-метилтиофенилкарбамат (Mtpc), 2,4-диметилтиофенилкарбамат (Bmpc), 2-фосфониоэтилкарбамат (Peoc), 2-трифенилфосфониоизопропилкарбамат (Ppoc), 1,1-диметил-2-цианоэтилкарбамат, мета-хлор-пара-ацилоксибензилкарбамат, пара-(дигидроксиборил)бензилкарбамат, 5-бензизоксазолилметилкарбамат, 2-(трифторметил)-6-хромонилметилкарбамат (Tcroc), мета-нитрофенилкарбамат, 3,5-диметоксибензилкарбамат, орто-нитробензилкарбамат, 3,4-диметокси-6-нитробензилкарбамат, фенил(орто-нитрофенил)метилкарбамат, трет-амилкарбамат, S-бензилтиокарбамат, пара-цианобензилкарбамат, циклобутилкарбамат, циклогексилкарбамат, циклопентилкарбамат, циклопропилметилкарбамат, пара-децилоксибензилкарбамат, 2,2-диметоксиацилвинилкарбамат, орто-(N,N-диметилкарбоксамидо)бензилкарбамат, 1,1-диметил-3-(N,N-диметилкарбоксамидо)пропилкарбамат, 1,1-диметилпропинилкарбамат, ди(2-пиридил)метилкарбамат, 2-фуранилметилкарбамат, 2-йодэтилкарбамат, изоборилкарбамат, изобутилкарбамат, изоникотинилкарбамат, пара-(пара'-метоксифенилазо)бензилкарбамат, 1-метилциклобутилкарбамат, 1-метилциклогексилкарбамат, 1-метил-1-циклопропилметилкарбамат, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этилкарбамат, 1-метил-1-(пара-фенилазофенил)этилкарбамат, 1-метил-1-фенилэтилкарбамат, 1-метил-1-(4-пиридил)этилкарбамат, фенилкарбамат, пара-(фенилазо)бензилкарбамат, 2,4,6-три-трет-бутилфенилкарбамат, 4-(триметиламмоний)бензилкарбамат и 2,4,6-триметилбензилкарбамат.
[0094] Защитные аминогруппы, такие как сульфонамидный группы (например, -S(=O)2Raa), включают, но не ограничиваются ими, пара-толуолсульфонамид (Ts), бензолсульфонамид, 2,3,6,-триметил-4-метоксибензолсульфонамид (Mtr), 2,4,6-триметоксибензолсульфонамид (Mtb), 2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонамид (Pme), 2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензолсульфонамид (Mte), 4-метоксибензолсульфонамид (Mbs), 2,4,6-триметилбензолсульфонамид (Mts), 2,6-диметокси-4-метилбензолсульфонамид (iMds), 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонамид (Pmc), метансульфонамид (Ms), β-триметилсилилэтансульфонамид (SES), 9-антраценсульфонамид, 4-(4',8'-диметоксинафтилметил)бензолсульфонамид (DNMBS), бензилсульфонамид, трифторметилсульфонамид и фенацилсульфонамид.
[0095] Другие защитные аминогруппы включают, но не ограничиваются ими, производное фенотиазинил-(10)-ацила, производное N'-пара-толуолсульфониламиноацила, производное N'-фениламинотиоацила, производное N-бензоилфенилаланила, производное N-ацетилметионина, 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он, N-фталимид, N-дитиасукцинимид (Dts), N-2,3-дифенилмалеимид, N-2,5-диметилпиррол, аддукт N-1,1,4,4-тетраметилдисилилазациклопентана (STABASE), 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридон, N-метиламин, N-аллиламин, N-[2-(триметилсилил)этокси]метиламин (SEM), N-3-ацетоксипропиламин, N-(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пироолин-3-ил)амин, четвертичные аммонийные соли, N-бензиламин, N-ди(4-метоксифенил)метиламин, N-5-дибензосубериламин, N-трифенилметиламин (Tr), N-[(4-метоксифенил)дифенилметил]амин (MMTr), N-9-фенилфлуорениламин (PhF), N-2,7-дихлор-9-флуоренилметиленамин, N-фероценилметиламино (Fcm), N-2-пиколиламино-N'-оксид, N-1,1-диметилтиометиленамин, N-бензилиденамин, N-p-метоксибензилиденамин, N-дифенилметиленамин, N-[(2-пиридил)мезитил]метиленамин, N-(N',N'-диметиламинометилен)амин, N,N'-изопропилидендиамин, N-пара-нитробензилиденамин, N-салицилиденамин, N-5-хлорсалицилиденамин, N-(5-хлор-2-гидроксифенил)фенилметиленамин, N-циклогексилиденамин, N-(5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексенил)амин, производное N-борана, производное N-дифенилбориновой кислоты, N-[фенил(пентаацилхром- или вольфрам)ацил]амин, хелат N-меди, хелат N-цинка, N-нитроамин, N-нитрозоамин, амин-N-оксид, дифенилфосфинамид (Dpp), диметилтиофосфинамид (Mpt), дифенилтиофосфинамид (Ppt), диалкилфосфорамидаты, дибензилфосфорамидаты, дифенилфосфорамидаты, бензолсульфенамид, орто-нитробензолсульфенамид (Nps), 2,4-динитробензолсульфенамид, пентахлорбензолсульфенамид, 2-нитро-4-метоксибензолсульфенамид, трифенилметилсульфенамид и 3-нитропиридинсульфенамид (Npys).
[0096] В определенных вариантах осуществления изобретения заместитель, находящийся при атоме кислорода, представляет собой защитную группу кислорода (также обозначаемую как гидроксильная защитная группа). Защитные группы кислорода включают, но не ограничиваются ими, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 и -P(=O)(NRbb)2, где Raa, Rbb и Rcc представляют собой такие, как определено в настоящем описании. Защитные группы кислорода хорошо известны в данной области и включают такие, как подробно описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенной в настоящее описание посредством ссылки.
[0097] Иллюстративные защитные группы кислорода включают, но не ограничиваются ими, метил, метоксилметил (MOM), метилтиометил (MTM), трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил (SMOM), бензилоксиметил (BOM), пара-метоксибензилоксиметил (PMBM), (4-метоксифенокси)метил (p-AOM), гваяколметил (GUM), трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил (POM), силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил (MEM), 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEMOR), тетрагидропиранил (THP), 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил (MTHP), 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил S,S-диоксид, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил (CTMP), 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил, 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, пара-хлорфенил, пара-метоксифенил, 2,4-динитрофенил, бензил (Bn), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, орто-нитробензил, пара-нитробензил, пара-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, пара-цианобензил, пара-фенилбензил, 2-пиколил, 4-пиколио, 3-метил-2-пиколил-N-оксидо, дифенилметил, пара,пара'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, пара-метоксифенилдифенилметил, ди(пара-метоксифенил)фенилметил, три(пара-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилоксифенил)дифенилметил, 4,4',4''-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4''-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4''-трис(бензоилоксифенил)метил, 3-(имидазол-1-ил)бис(4',4''-диметоксифенил)метил, 1,1-бис(4-метоксифенил)-1'-пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодисульфуран-2-ил, бензизотиазолил-S,S-диоксидо, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), триизопропилсилил (TIPS), диметилизопропилсилил (IPDMS), диэтилизопропилсилил (DEIPS), диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), трибензилсилил, три-пара-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил (DPMS), трет-бутилметоксифенилсилил (TBMPS), формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, пара-хлорфеноксиацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат (левулиноилдитиоацеталь), пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, пара-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат), алкилметилкарбонат, 9-флуоренилметилкарбонат (Fmoc), алкилэтилкарбонат, алкил-2,2,2-трихлорэтилкарбонат (Troc), 2-(триметилсилил)этилкарбонат (TMSEC), 2-(фенилсульфонил)этилкарбонат (Psec), 2-(трифенилфосфонио)этилкарбонат (Peoc), алкилизобутилкарбонат, алкилвинилкарбонат, алкилаллилкарбонат, алкил-пара-нитрофенилкарбонат, алкилбензилкарбонат, алкил-пара-метоксибензилкарбонат, алкил-3,4-диметоксибензилкарбонат, алкил-орто-нитробензилкарбонат, алкил-пара-нитробензилкарбонат, алкил-S-бензил тиокарбонат, 4-этокси-1-нафтилкарбонат, метилдитиокарбонат, 2-йодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, орто-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этил, 4-(метилтиометокси)бутират, 2-(метилтиометоксиметил)бензоат, 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (E)-2-метил-2-бутеноат, орто-(метоксиацил)бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил-N,N,N',N'-тетраметилфосфородиамидат, алкил-N-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил, алкил-2,4-динитрофенилсульфенат, сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат (Ts).
[0098] В определенных вариантах осуществления изобретения заместитель, содержащийся при атоме серы, представляет собой защитную группу серы (также обозначаемую как тиольная защитная группа). Защитные группы серы включают, но не ограничиваются ими, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 и -P(=O)(NRbb)2, где Raa, Rbb и Rcc представляют собой такие, как определено в настоящем описании. Защитные группы серы хорошо известны в данной области и включают такие, как подробно описанны в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенной в настоящее описание посредством ссылки.
[0099] "Соединения по настоящему изобретению" и эквивалентные выражения предназначены включая соединения, такие как описанные выше в настоящем описании, в частности соединения по любой из формул в настоящем описании, перечисленных и/или описанных, где выражение включает пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например, гидраты, если не противоречит контексту. Аналогично, ссылка на промежуточные соединения независимо от того, заявлены они сами по себе или не заявлены, предназначена включать их соли и сольваты, если не противоречит контексту.
[0100] Эти и другие иллюстративные заместители более подробно описаны в подробном описании, примерах и формуле изобретения. Предполагают, что изобретение не ограничено каким-либо образом указанным выше иллюстративным списком заместителей.
Другие определения
[0101] "Фармацевтически приемлемый" означает одобренный или апробированный регулирующим органом федеральным правительством или правительством штата, или соответствующего органа в странах отличных от США, или такие, которые перечислены в Фармакопеи США или другой общепризнанной фармакопеи для применения у животных и более конкретно у людей.
[0102] "Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения по изобретению, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью родительского соединения. В частности, такие соли являются нетоксичными, могут представлять собой неорганические или органические соли присоединения кислот и соли присоединения оснований. Конкретно такие соли включают: (1) соли присоединения кислот, образуемые неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или образуемые органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п., или (2) соли, образуемые, когда кислый протон, содержащийся в родительском соединении, замещен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, или координирует с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п. Соли дополнительно включают, только в качестве примера, натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и т.п., и когда соединение содержит основную функциональность, включают соли нетоксичных органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и т.п. Термин "фармацевтически приемлемый катион" относится к приемлемому катионному противоиону кислотной функциональной группы. Иллюстративные примеры таких катионов представляют собой натрий, калий, кальций, магний, аммоний, катионы тетраалкиламмония и т.п. (см., например, Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66(1):1-79 (Jan.77).
[0103] "Фармацевтически приемлемый носитель" относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с которым вводят соединение по изобретению.
[0104] "Фармацевтически приемлемая метаболически расщепляемая группа" относится к группе, которая расщепляется in vivo с получением родительской молекулы структурных формул, указанных в настоящем описании. Примеры метаболически расщепляемых групп включают радикалы -COR, -COOR, -CONRR и -CH2OR, где R выбран независимо в каждом случае из алкила, триалкилсилила, карбоциклическеского арила или карбоциклического арила, замещенного одним или несколькими из алкила, галогена, гидрокси или алкокси. Конкретные примеры характерных метаболически расщепляемых групп включают ацетильные, метоксикарбонильные, бензоильные, метоксиметильные и триметилсилильные группы.
[0105] "Пролекарства" относятся к соединениям, включая производные соединений по изобретению, которые содержат расщепляемые группы и становятся посредством сольволиза или в физиологических условиях соединениями по изобретению, которые являются фармацевтически активными in vivo. Такие примеры включают, но не ограничиваются ими, производные холинового эфира и т.п., сложные эфиры N-алкилморфолина и т.п. Другие производные соединений по настоящему изобретению обладают активностью в своих формах кислоты или проиводного кислоты, но в чувствительной к кислоте форме обеспечивают преимущества в отношении растворимости, совместимостью с тканью или отсроченным высвобождением в организме млекопитающего (см., Bundgard H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Пролекарства включают производные кислот хорошо известные специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, получаемые реакцией родительской кислоты с подходящим спиртом, или амиды, получаемые реакцией соединения родительской кислоты с замещенным или незамещенным амином, или ангидриды кислот или смешанные ангидриды. Простые алифатические или сложные ароматические эфиры, амиды и ангидриды, получаемые из кислых групп, содержащихся в боковых цепях в соединениях по настоящему изобретению, представляют собой конкретные пролекарства. В некоторых случаях желательно получать пролекарства типа двойных сложных эфиров, такие как (ацилокси)алкильные эфиры или ((алкоксикарбонил)окси)алкильные эфиры. В частности, C1-C8алкильные, C2-C8алкенильные, C2-C8алкинильные, арильные, замещенные C7-C12арильные и C7-C12арилалкильные эфиры соединений по изобретению.
[0106] "Сольват" относится к формам соединения, которые являются ассоциированными с растворителем или водой (также обозначаемые как "гидрат"), как правило, в результате реакции сольволиза. Такая физическая ассоциация включает водородную связь. Общепринятые растворители включают воду, этанол, уксусную кислота и т.п. Соединения по изобретению можно получать, например, в кристаллической форме и их можно подвергать сольватации или гидратации. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, и дополнительно включают стехиометрические сольваты и нестехиометрические сольваты. В определенных случаях сольват можно выделять, например, когда одна или более молекул растворителя включена в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. "Сольват" включает фазу раствора и выделяемые сольваты. Характерные сольваты включают гидраты, этанолаты и метанолаты.
[0107] "Индивидуум", для которого предусматривают введение, включает, но не ограничивается ими, людей (например, мужчину или женщину любой возрастной группы, например, являющегося ребенком индивидуума (например, новорожденного, ребенка, подростка) или взрослого индивидуума (например, молодого совершеннолетнего, среднего возраста или пожилого возраста) и/или не являющееся человеком животное, например, млекопитающее, такое как приматы (например, яванских макак, макак-резус), крупный рогатый скот, свиней, лошадей, овец, коз, грызунов, кошек и/или собак. В определенных вариантах осуществления изобретения индивидуум представляет собой человека. В определенных вариантах осуществления изобретения индивидуум представляет собой не являющееся человеком животное. Термины "человек", "пациент" и "индивидуум" в настоящем описании используют взаимозаменяемо.
[0108] "Эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении индивидууму для лечения или профилактики заболевания, является достаточным для действия, такого как лечение или профилактика. "Эффективное количество" может изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, и возраста, массы и т.д. подлежащего лечению индивидуума. "Терапевтически эффективное количество" относится к эффективному количеству для терапевтического лечения. "Профилактически эффективное количество" относится к эффективному количеству для профилактического лечения.
[0109] "Профилактический" или "профилактика" или "профилактическое лечение" относится к снижению риска получения или развития заболевания или нарушения (например, в результате чего по меньшей мере один из клинических симптомов заболевания не развивается у индивидуума, не подвергавшегося воздействию вызывающего заболевание агента, или предрасположенного к заболеванию до начала заболевания).
[0110] Термин "профилактика" относится к "предотвращению" и относится к средству или способу, целью которого является предотвращение, а не лечение или излечивание заболевания. Неограничивающие примеры профилактических средств могут включать введение вакцин, введение низкомолекулярного гепарина госпитализированным пациентам, подвергающихся риску тромбоза, например, вследствие иммобилизации, и введение противомалярийного средства, такого как хлорохин перед посещением географического региона, где малярия является эндемичной, или риск заражения малярий является высоким.
[0111] "Лечащий" или "лечение" или "терапевтическое лечение" любого заболевания или нарушения в одном из вариантов осуществления относится к улучшению состояния заболевания или нарушения (например, купирование заболевания или уменьшение проявления, степени или тяжести по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечащий" или "лечение" относится к улучшению по меньшей мере одного физического параметра, которое может являться неразличимым для индивидуума. В еще одном варианте осуществления "лечащий" или "лечение" относится к модуляции заболевания или нарушения, либо физически (например, стабилизация различимого симптома), либо физиологически (например, стабилизация физического параметра) или обоих. В дополнительном варианте осуществления "лечащий" или "лечение" относится к замедлению прогрессирования заболевания.
[0112] Как используют в настоящем описании, термин "изотопный вариант" относится к соединению, которое содержит неприродные пропорции изотопов в одном или нескольких атомах, которые составляют такое соединение. Например, "изотопный вариант" соединения может содержать один или более нерадиоактивных изотопов, например, таких как дейтерий (2H или D), углерод-13 (13C), азот-15 (15N) или т.п. Следует понимать, что, в соединении, где проведено такое замещение изотопов, следующие ниже атомы при наличии могут варьировать, например, таким образом, что любой водород может представлять собой 2H/D, любой углерод может представлять собой 13C или любой азот может представлять собой 15N, и что наличие и замену таких атомов можно определять в данной области техники. Аналогично, изобретение может включать получение изотопных вариантов с радиоактивными изотопами, например, в случаях, когда получаемые соединения можно использовать для исследований распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, например, 3H, и углерода-14, например, 14C, являются особенно пригодными для этой цели с точки зрения их простоты введения и готовых средств детекции. Кроме того, можно получать соединения, которые являются замещенными позитроном, излучающим изотопы, такие как 11C, 18F, 15O и 13N, и являются пригодными для исследований позитронно-эмиссионной томографии (PET) для анализа занятости рецептора субстратом. Предполагают, что все изотопные варианты соединений, предоставленные в настоящем описании, радиоактивные или нерадиоактивные, входят в объем изобретения.
[0113] Также следует понимать, что соединения, которые имеют одинаковые молекулярные формулы, но различные по природе или последовательностью связывания своих атомов или расположением своих атомов в пространстве называют "изомерами". Изомеры, которые отличаются расположением своих атомов в пространстве, называют "стереоизомерами".
[0114] Стереоизомеры, которые не представляют собой зеркальные отображения друг друга, называют "диастереомерами", и стереоизомеры, которые представляют собой несовпадающие зеркальные отображения друг друга, называют "энантиомерами". Когда соединение содержит центр ассиметрии, например, оно связано с четырьмя различными группами, то возможной является пара энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией своего центра ассиметрии, и его описывают по правилам R- и S-последовательности Кана и Прелога или способом, в котором молекула вращает плоскость поляризованного света, и ее обозначают как правовращающие или левовращающие (например, как (+) или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде индивидуального энантиомера или в виде их смеси. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров называют "рацемической смесью".
[0115] "Таутомеры" относятся к соединениям, которые представляют собой взаимозаменяемые формы конкретной структуры соединения и которые изменяются по отношению к расположению атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут находиться в равновесии в результате движения π-электронов и атома (как правило, H). Например, енолы и кетоны представляют собой таутомеры, вследствие того, что они быстро взаимопревращаются при обработке кислотой или основанием. Другой пример таутомерии представляет собой аци- и нитро- формы фенилнитрометана, которые аналогично образуется при обработке кислотой или основанием. Таутомерные формы могут являться существенными для получения оптимальной химической реакционной способности и биологической активности представляющего интерес соединения.
[0116] Как используют в настоящем описании, чистое энантиомерное соединение по существу не содержит другие энантиомеры или стереоизомеры соединения (например, в энантиомерном избытке). Другими словами, форма "S" соединения по существу не содержит форму "R" соединения и, таким образом, в энантиомерном избытке форму "R". Термин "энантиомерно чистый" или "чистый энантиомер" означает, что соединение содержит более 75% по массе, более 80% по массе, более 85% по массе, более 90% по массе, более 91% по массе, более 92% по массе, более 93% по массе, более 94% по массе, более 95% по массе, более 96% по массе, более 97% по массе, более 98% по массе, более 98,5% по массе, более 99% по массе, более 99,2% по массе, более 99,5% по массе, более 99,6% по массе, более 99,7% по массе, более 99,8% по массе или более 99,9% по массе энантиомера. В определенных вариантах осуществления изобретения массы рассчитывают на основе общей массы всех энантиомеров или стереоизомеров соединения.
[0117] Как используют в настоящем описании и если не указано иное, термин "энантиомерно чистое R-соединение" относится к по меньшей мере приблизительно 80% по массе R-соединения и не более приблизительно 20% по массе S-соединения, по меньшей мере приблизительно 90% по массе R-соединения и не более приблизительно 10% по массе S-соединения, по меньшей мере приблизительно 95% по массе R-соединения и не более приблизительно 5% по массе S-соединения, по меньшей мере приблизительно 99% по массе R-соединения и не более приблизительно 1% по массе S-соединения, по меньшей мере приблизительно 99,9% по массе R-соединение или не более приблизительно 0,1% по массе S-соединения. В определенных вариантах осуществления изобретения массы рассчитывают на основании общей массы соединения.
[0118] Как используют в настоящем описании и если не указано иное, термин "энантиомерно чистое S-соединение" или "S-соединение" относится к по меньшей мере приблизительно 80% по массе S-соединения и не более приблизительно 20% по массе R-соединения, по меньшей мере приблизительно 90% по массе S-соединения и не более приблизительно 10% по массе R-соединения, по меньшей мере приблизительно 95% по массе S-соединения и не более приблизительно 5% по массе R-соединения, по меньшей мере приблизительно 99% по массе S-соединения и не более приблизительно 1% по массе R-соединения или по меньшей мере приблизительно 99,9% по массе S-соединения и не более приблизительно 0,1% по массе R-соединения. В определенных вариантах осуществления изобретения массы рассчитывают на основании общей массы соединения.
[0119] В композициях, предоставленных в настоящем описании, энантиомерно чистое соединение или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство может содержаться с другими активными или неактивными ингредиентами. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое R-соединение может содержать, например, приблизительно 90% эксципиента и приблизительно 10% энантиомерно чистого R-соединения. В определенных вариантах осуществления изобретения энантиомерно чистое R-соединение в таких композициях может, например, содержать по меньшей мере приблизительно 95% по массе R-соединения и не более приблизительно 5% по массе S-соединения от общей массы соединения. Например, фармацевтическия композиция, содержащая энантиомерно чистое S-соединение может содержать, например, приблизительно 90% эксципиента и приблизительно 10% энантиомерно чистого S-соединения. В определенных вариантах осуществления изобретения энантиомерно чистое S-соединение в таких композициях может, например, содержать, по меньшей мере приблизительно 95% по массе S-соединения и не более приблизительно 5% по массе R-соединения от общей массы соединения. В определенных вариантах осуществления изобретения активный ингредиент можно формулировать с небольшим содержанием или без эксципиента или носителя.
[0120] Соединения по настоящему изобретению может содержать один или более центров ассиметрии, такие соединения, таким образом, можно получать в виде индивидуальных (R)- или (S)-стереоизомеров или в виде их смесей.
[0121] Если не указано иное, описание или название конкретного соединения в описании и формуле изобретения предназначено включать как индивидуальные энантиомеры, так и их рацемические или иные смеси. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области.
[0122] Специалисту в данной области органического синтеза известно, что максимальное число гетероатомов в стабильном, химически возможном гетероциклическом кольце, является оно ароматическим или неароматическим, определяют по размеру кольца, степени ненасыщенности и валентности гетероатомов. Как правило, гетероциклическое кольцо может содержать от одного до четырех гетероатомов при условии, что гетероароматическое кольцо является химически возможным и стабильным.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ОПРЕДЕЛЕННЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0123] В определенных аспектах в настоящем описании предоставлены соединения 3-α и 3β-гидроксистероидов в качестве модуляторов NMDA-рецептора и, таким образом, пригодных для профилактики и/или лечения широкого диапазона патологических состояний ЦНС в том числе шизофрению, депрессию, биполярное расстройство (например, I и/или II), шизоаффективное расстройство, расстройства настроения, тревожные расстройства, расстройства личности, психозы, компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), расстройства аутистического спектра (ASD), дистимию (легкую степень депрессии), социальное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), боль (например, болевой синдром или расстройство), расстройства сна, нарушения памяти, деменцию, болезнь Альцгеймера, судорожное расстройство (например, эпилепсию), травматическое повреждение головного мозга, инсульт, аддиктивные расстройства (например, пристрастие к опиатам, кокаину и/или алкоголю), аутизм, болезнь Гентингтона, бессонницу, болезнь Паркинсона, абстинентные синдромы или тиннитус. Ожидают, что эти соединения обладают улучшенной активностью in vivo фармакокинетическими (PK) свойствами, пероральной биодоступностью, формулируемостью, стабильностью и/или безопасностью.
Соединения
[0124] В одном из аспектов в настоящем описании предоставлены соединения по формуле (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид или их сочетание;
где:
Z представляет собой группу формул (i), (ii), (iii), (iv) или (v):
L1 и L2 выбраны из группы, состоящей из связи, замещенного или незамещенного C1-C6алкилена, замещенного или незамещенного C2-C6алкенилена, замещенного или незамещенного C2-C6алкинилена, замещенного или незамещенного гетеро(C1-C6)алкилена, замещенного или незамещенного гетеро(C2-C6)алкенилена и замещенного или незамещенного гетеро(C2-C6)алкинилена;
L3 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6алкилен, замещенный или незамещенный C2-C6алкенилен, замещенный или незамещенный C2-C6алкинилен, замещенный или незамещенный гетеро(C1-C6)алкилен, замещенный или незамещенный гетеро(C2-C6)алкенилен или замещенный или незамещенный гетеро(C2-C6)алкинилен;
каждый из X1 и X2 независимо представляет собой -O-, -S-, -N(RX)-, где каждый из RX независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероалкил или защитную аминогруппу;
R1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, галоген, -N3, -NO2, -SCN, -CN, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N=NRA1, -N=C(RA1)2, -N(ORA1)(RA1), -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA1)2, -C(=O)N(ORA1)(RA1),-OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -NRA1C(=O)RA1, -NRA1C(=O)ORA1, -NRA1C(=O)SRA1, -NRA1C(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, -NRA1SO2RA2 или -SO2N(RA1)2, где RA1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу кислорода, когда присоединен к атому кислорода, защитную группу серы, когда присоединен атому серы, защитную группу азота, когда присоединен к атому азота, или две группы RA1 связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, и RA2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или группа RA1 и группа RA2 связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца;
каждый из R2, R4a, R4b, R7a, R7b, R11a и R11b независимо представляет собой водород, -OH, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -N3, -NO2, -SCN, -CN, -ORB1, -SRB1, -N(RB1)2, -N=NRB1, -N=C(RB1)2, -N(ORB1)(RB1), -C(=O)RB1, -C(=O)ORB1, -C(=O)SRB1, -C(=O)N(Rb1)2, -C(=O)N(ORB1)(RB1), -OC(=O)RB1, -OC(=O)ORB1, -OC(=O)SRB1, -OC(=O)N(RB1)2, -NRB1C(=O)RB1, -NRB1C(=O)ORB1, -NRB1C(=O)SRB1, -NRB1C(=O)N(RB1)2, -SC(=O)RB2, -SC(=O)ORB1, -SC(=O)SRB1, -SC(=O)N(RB1)2, -OS(=O)2RB2, -OS(=O)2ORB1, -S-S(=O)2RB2, -S-S(=O)2ORB1, -S(=O)RB2, -SO2RB2, -NRB1SO2RB2 или -SO2N(RB1)2, где RB1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу кислорода, когда присоединен к атому кислорода, защитную группу серы, когда присоединен к атому серы, защитную группу азота, когда присоединен к атому азота, или две группы RB1 связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, и RB2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или группа RB1 и группа RB2 связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, или необязательно где каждый R4a и R4b, и/или R7a и R7b, и/или R11a и R11b связаны с образованием оксогруппы (=O);
R3a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3b представляет собой водород, -C(=O)RC1, -C(=O)ORC1, -C(=O)SRC1, -C(=O)N(RC1)2, -S(=O)2RC2, -S(=O)2ORC1, -P(=O)2RC2, -P(=O)2ORC1, -P(=O)(ORC1)2, -P(=O)(RC2)2 или -P(=O)(RC2)(ORC1), где RC1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу кислорода, когда присоединен к атому кислорода, защитную группу серы, когда присоединен к атому серы, защитную группу азота, когда присоединен к атому азота, или две группы RC1 связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, и RC2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
каждый из R6a и R6b независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, и ---- представляет собой одинарную или двойную связь, при условии если двойная связь содержится в кольце B, то один из R6a или R6b отсутствует, и при условии, если одинарная связь содержится в кольце B, то водород при C5 находится в альфа- или бета-положении;
R14 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
R17 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или -ORD1, где RD1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, или защитную группу кислорода;
каждый из R18, R19 и R20 независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
и каждый из R23a и R23b независимо представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил, или R23a и R23b связаны друг с другом с образованием замещенного или незамещенного C3-C6циклоалкила;
R24 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -C(=O)RE1, -C(=O)ORE1, -C(=O)SRE1, -C(=O)N(RE1)2, -S(=O)2RE2, -S(=O)2ORE1, -P(=O)2RE2, -P(=O)2ORE1, -P(=O)(ORE1)2, -P(=O)(RE2)2, или -P(=O)(RE2)(ORE1), где RE1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу кислорода, когда присоединен к атому кислорода, защитную группу серы, когда присоединен к атому серы, защитную группу азота, когда присоединен к атому азота, или две группы RE1 связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, и RE2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Y представляет собой -O-, -S- или -NRZ5-;
RZ4 независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORZ5, -SRZ5 или -N(RZ5)2;
каждый RZ5 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу кислорода, когда присоединен к атому кислорода, защитную группу серы, когда присоединен к атому серы, защитную группу азота, когда присоединен к атому азота, или две группы RZ5 связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, и
каждый из RZ6 независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил, или две группы RZ6 связаны с образованием C3-6 карбоциклического кольца, и
нижний индекс n равен 0, 1, 2 или 3.
[0125] В определенных вариантах осуществления изобретения, когда R3a представляет собой H, n равно 1 и R19 представляет собой Me, тогда R1 является отличным от H, алкила, алкенила или алкинила. В определенных вариантах осуществления изобретения, когда R3a представляет собой H, R3b представляет собой -COMe, R19 представляет собой Me, и n равно 0, тогда R1 представляет собой OH. В определенных вариантах осуществления изобретения, когда R3a представляет собой H, n равно 0, и R20 представляет собой алкил, тогда R1 является отличным от OH. В определенных вариантах осуществления изобретения, когда R19 представляет собой Me, тогда R1 является отличным от H, алкила, алкенила или алкинила. В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой H, и R19 является отличным от Me. В определенных вариантах осуществления изобретения каждый R1 и R3a представляет собой H, и R19 является отличным от Me.
[0126] В определенных вариантах осуществления изобретения, когда R3a представляет собой H, тогда R1 является отличным от H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила или замещенного или незамещенного алкинила. В определенных вариантах осуществления изобретения, когда R3a представляет собой H, тогда R1 представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, галоген, -N3, -NO2, -SCN, -CN, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N=NRA1, -N=C(RA1)2, -N(ORA1)(RA1), -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA1)2, -C(=O)N(ORA1)(RA1), -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -NRA1C(=O)RA1, -NRA1C(=O)ORA1, -NRA1C(=O)SRA1, -NRA1C(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, -NRA1SO2RA2 или -SO2N(RA1)2.
[0127] В определенных дополнительных вариантах осуществления конкретно исключают следующие ниже соединения:
и их фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид, или их сочетание.
Различные варианты осуществления R
3
a
[0128] В основном, как определено выше, R3a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Как правило, понимают, что R3a может находиться в альфа- (внизу) или бета- (наверну) положении. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a находится в альфа-положении. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a находится в бета-положении.
[0129] В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой водород.
[0130] В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C1-6алкил, замещенный или незамещенный C1-2алкил, замещенный или незамещенный C2-3алкил, замещенный или незамещенный C3-4алкил, замещенный или незамещенный C4-5алкил или замещенный или незамещенный C5-6алкил. Иллюстративные R3a C1-6алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, замещенный или незамещенный метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5), н-гексил (C6), C1-6алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более фтор-групп (например, -CF3, -CH2F, -CHF2, дифторэтилом и 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтилом), C1-6алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, или более хлор-группами (например, -CH2Cl, -CHCl2), и C1-6алкил, замещенный алкоксигруппами (например, -CH2OCH3 и -CH2OCH2CH3). В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой замещенный алкил, например, R3a представляет собой галогеналкил, алкоксиалкил или аминоалкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, фторметил, хлорметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, дифторэтил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил, метоксиметил, метоксиэтил или этоксиметил. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой Me, Et, n-Pr, n-Bu или i-Bu. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, метоксиэтил или этоксиэтил. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой трифторметоксиметил. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой фторметил, хлорметил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил или 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой трифторметил.
[0131] В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, замещенный или незамещенный C2-6алкенил, замещенный или незамещенный C2-3алкенил, замещенный или незамещенный C3-4алкенил, замещенный или незамещенный C4-5алкенил или замещенный или незамещенный C5-6алкенил. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой этенил (C2), пропенил (C3) или бутенил (C4), незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, алкоксиалкила или гидроксила. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой этенил, пропенил или бутенил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом, алкоксиалкилом или гидрокси. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой этенил.
[0132] В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, замещенный или незамещенный C2-6алкинил, замещенный или незамещенный C2-3алкинил, замещенный или незамещенный C3-4алкинил, замещенный или незамещенный C4-5алкинил или замещенный или незамещенный C5-6алкинил. Иллюстративные замещенные или незамещенные R3a алкинильные группы включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропинил или бутинил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом (например, CF3), алкоксиалкилом, циклоалкилом (например, циклопропилом или циклобутилом) или гидроксилом. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a выбран из группы, состоящей из трифторэтинила, циклопропилэтинила, циклобутилэтинила и пропинила, фторпропинила и хлорэтинила. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой этинил (C2), пропинил (C3) или бутинил (C4), незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклила и замещенного или незамещенного гетероциклила. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой этинил (C2), пропинил (C3) или бутинил (C4), замещенный замещенным фенилом. В определенном варианте осуществления фенильный заместитель является дополнительно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, трифторалкила, алкокси, ацила, амино или амидо. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой этинил (C2), пропинил (C3) или бутинил (C4), замещенный замещенным или незамещенным пирролилом, имидазолилом, пиразолилом, оксазоилом, тиазолилом, изоксазоилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом или тетразолилом.
[0133] В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой этинил, пропинил или бутинил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом, алкоксиалкилом или гидроксилом. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным арилом. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный фенилом, незамещенным или замещенным галогеном, алкилом, алкокси, галогеналкилом, тригалогеналкилом или ацилом. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным карбоциклилом. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным гетероарилом. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным пиридинилом или пиримидинилом. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным пирролилом, имидазолилом, пиразолилом, оксазоилом, тиазолилом, изоксазоилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом, тетразолилом. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным гетероциклилом. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или морфолинилом. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой пропинил или бутинил, замещенный гидроксилом или алкокси. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой пропинил или бутинил, замещенный метокси или этокси. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный Cl. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный трифторметилом.
[0134] В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, например, замещенный или незамещенный C3-6карбоциклил, замещенный или незамещенный C3-4карбоциклил, замещенный или незамещенный C4-5карбоциклил или замещенный или незамещенный C5-6карбоциклил.
[0135] В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, например, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 4-5-членный гетероциклил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.
[0136] В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой замещенный или незамещенный арил. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой замещенный или незамещенный фенил.
[0137] В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членным гетероарилом.
[0138] Дополнительные варианты осуществления R3a в виде замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила и замещенных или незамещенных алкинильных групп, описаны ниже:
где каждый из R3c представляет собой водород, галоген или -ORF1, где RF1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, и каждый из R3d представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил или замещенный или незамещенный гетероциклил.
[0139] В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один R3c представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере два R3c представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения каждый R3c представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один R3c представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром, йод). В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере два R3c представляют собой галоген (например, фтор, хлор, бром, йод). В определенных вариантах осуществления изобретения каждый R3c представляет собой галоген (например, фтор с получением группы -CF3). В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один R3c представляет собой -ORF1 (например, OMe или OEt). В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере два R3c представляют собой -ORF1 (например, OMe или OEt). В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один R3c представляет собой водород, F, -OMe или -OEt. В определенных вариантах осуществления изобретения один из R3c представляет собой F, -OMe или OEt, и оставшиеся представляют собой H.
[0140] В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один R3d представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения каждый R2c представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один R3d представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром, йод). В определенных вариантах осуществления изобретения каждый R3d представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром, йод). В определенных вариантах осуществления изобретения каждый из R3d представляет собой алкил, например, каждый из R2c представляет собой Me. В определенных вариантах осуществления изобретения один из R3d представляет собой алкил, а другой представляет собой водород, например, один из R3d представляет собой Me, а другой представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения один из R3d представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, например, циклопропил или циклобутил, а другой представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один R3d представляет собой водород, -F, -Br, -Cl, -I, -CH3, -CF3, циклопропил или циклобутил. В определенных вариантах осуществления изобретения каждый из R3d представляет собой H. В определенных вариантах осуществления изобретения в каждом случае R3d представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром, йод). В определенных вариантах осуществления изобретения в каждом случае R3d представляет собой алкил, например, -CH3, -CF3, -CH2CH2Cl. В определенных вариантах осуществления изобретения в каждом случае R3d представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, например, циклопропил или циклобутил. В определенных вариантах осуществления изобретения R3d представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил. В определенных вариантах осуществления изобретения в каждом случае R3d представляет собой водород, -F, -Br, -Cl, -I, -CH3, -CF3, -CH2CH2Cl, циклопропил или циклобутил. В определенных вариантах осуществления изобретения R3d представляет собой Me или Cl. В определенных вариантах осуществления изобретения R3d представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил.
Различные варианты осуществления -X
1
-R
3
b
[0141] В основном, как определено выше для группы -X1R3b, X1 представляет собой независимо -O-, -S- или -N(RX)-, где в каждом случае RX независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероалкил или защитную аминогруппу, и R3b представляет собой водород, -C(=O)RC1, -C(=O)ORC1, -C(=O)SRC1, -C(=O)N(RC1)2, -S(=O)2RC1, -S(=O)2ORC1, -P(=O)2RC1, -P(=O)2ORC1, -P(=O)(ORC1)2, -P(=O)(RC1)2 или -P(=O)(RC1)(ORC1), где RC1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу кислорода, когда присоединен к атому кислорода, защитную группу серы, когда присоединен к атому серы, защитную группу азота, когда присоединен к атому азота, или две группы RC1 связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца. Как правило, понимают, что группа -X1-R3b может находиться в альфа- (внизу) или бета- (вверху) положении. В определенных вариантах осуществления изобретения группа -X1-R3b находится в альфа-положении. В определенных вариантах осуществления изобретения группа -X1-R3b находится бета-положении.
[0142] В определенных вариантах осуществления изобретения X1 представляет собой -O-. В определенных вариантах осуществления изобретения X1 представляет собой -S-. В определенных вариантах осуществления изобретения X1 представляет собой -N(RX)-. В определенных вариантах осуществления изобретения RX представляет собой алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения RX представляет собой Me, Et или i-Pr. В определенных вариантах осуществления изобретения RX представляет собой H, например, где X1 представляет собой -NH-.
[0143] В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой водород. Например, в определенных вариантах осуществления группа -X1R3b представляет собой -OH. В определенных вариантах осуществления изобретения группа -X1R3b представляет собой -SH. В определенных вариантах осуществления изобретения группа -X1R3b представляет собой -NH2 или -NHRX.
[0144] В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой -C(=O)RC1, -C(=O)ORC1, -C(=O)SRC1, -C(=O)N(RC1)2, -S(=O)2RC1, -S(=O)2ORC1, -P(=O)2RC1, -P(=O)2ORC1, -P(=O)(ORC1)2, -P(=O)(RC1)2 или -P(=O)(RC1)(ORC1).
[0145] В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из RC1 представляет собой водород или защитную группу, например, защитную группу кислорода, когда присоединен к атому кислорода, защитную группу серы, когда присоединен к атому серы или защитную группу азота, когда присоединен к атому азота. В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из RC1 представляет собой водород.
[0146] В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из RC1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C1-6алкил, замещенный или незамещенный C1-2алкил, замещенный или незамещенный C2-3алкил, замещенный или незамещенный C3-4алкил, замещенный или незамещенный C4-5алкил или замещенный или незамещенный C5-6алкил. Иллюстративные RC1 C1-6алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, замещенный или незамещенный метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5), н-гексил (C6), C1-6алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более фтор-группами (например, -CF3, -CH2F, -CHF2, дифторэтиломом и 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтиломом), C1-6алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более хлор-группами (например, -CH2Cl, -CHCl2), и C1-6алкил, замещенный алкоксигруппами (например, -CH2OCH3 и -CH2OCH2CH3).
[0147] В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из RC1 представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, замещенный или незамещенный C2-6алкенил, замещенный или незамещенный C2-3алкенил, замещенный или незамещенный C3-4алкенил, замещенный или незамещенный C4-5алкенил или замещенный или незамещенный C5-6алкенил.
[0148] В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из RC1 представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, замещенный или незамещенный C2-6алкинил, замещенный или незамещенный C2-3алкинил, замещенный или незамещенный C3-4алкинил, замещенный или незамещенный C4-5алкинил или замещенный или незамещенный C5-6алкинил.
[0149] В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из RC1 представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, например, замещенный или незамещенный C3-6карбоциклил, замещенный или незамещенный C3-4карбоциклил, замещенный или незамещенный C4-5карбоциклил или замещенный или незамещенный C5-6карбоциклил.
[0150] В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из RC1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, например, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 4-5-членный гетероциклил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.
[0151] В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из RC1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, например, замещенный или незамещенный фенил.
[0152] В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из RC1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил.
[0153] В определенных вариантах осуществления изобретения две группы RC1 связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, например, замещенного или незамещенного пиперидинильного, замещенного или незамещенного пиперазинильного или замещенного или незамещенного морфолинильного кольца.
[0154] В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой -C(=O)RC1, -C(=O)ORC1, -C(=O)N(RC1)2 или -C(=O)N(ORC1)(RC1), где RC1 является таким, как определено в настоящем описании.
[0155] В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой -C(=O)RC1, например, где RC1, например, представляет собой замещенный или незамещенный метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5) или н-гексил (C6). В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой -C(=O)CH3. В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой -C(=O)(CH2)mCO2H, где m представляет собой целое число от 2 до 5 включительно. В определенных вариантах осуществления изобретения m равно 2. В определенных вариантах осуществления изобретения m равно 3. В определенных вариантах осуществления изобретения m равно 4. В определенных вариантах осуществления изобретения m равно 5. В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой -C(=O)CH2CH2C(=O)OH.
[0156] В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой -C(=O)ORC1, например, где RC1, например, представляет собой замещенный или незамещенный метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5) или н-гексил (C6).
[0157] В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой -C(=O)SRC1, например, где RC1, например, представляет собой замещенный или незамещенный метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5) или н-гексил (C6).
[0158] В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой -C(=O)N(RC1)2, например, -C(=O)NH2 или -C(=O)NHRC1, где RC1, например, представляет собой замещенный или незамещенный метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5) или н-гексил (C6), или R1 представляет собой -C(=O)N(RC1)2, где две группы RC1 связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, например, замещенного или незамещенного пиперидинильного, замещенного или незамещенного пиперазинильного или замещенного или незамещенного морфолинильного кольца.
[0159] В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой -S(=O)2RC1 или -S(=O)2ORC1, где RC1, например, представляет собой водород или замещенный или незамещенный метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5) или н-гексил (C6), или замещенный или незамещенный фенил. В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой -S(=O)2RC1. В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой -S(=O)2ORC1, например, -SO3H.
[0160] В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой -P(=O)2RC1, -P(=O)2ORC1, -P(=O)(ORC1)2, -P(=O)(RC1)2 или -P(=O)(RC1)(ORC1), где каждый RC1, например, независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5) или н-гексил (C6), или замещенный или незамещенный фенил. В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой -P(=O)2RC1. В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой -P(=O)2ORC1. В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой -P(=O)(ORC1)2. В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой -P(=O)(RC1)2. В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой -P(=O)(RC1)(ORC1).
Различные варианты осуществления, где Z представляет собой группу формул (i) или (ii)
[0161] В определенных вариантах осуществления изобретения Z представляет собой группу формул (i):
[0162] В других вариантах осуществления Z представляет собой группу формулы (ii):
[0163] В основном, как определено выше, L1 и L2 представляют собой связь (например, другими словами, отсутствуют) или представляют собой замещенный или незамещенный C1-C6алкилен, замещенный или незамещенный C2-C6алкенилен, замещенный или незамещенный C2-C6алкинилен, замещенный или незамещенный гетеро(C1-C6)алкилен, замещенный или незамещенный гетеро(C2-C6)алкенилен или замещенный или незамещенный гетеро(C2-C6)алкинилен.
[0164] В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой связь.
[0165] В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6алкилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C4алкилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C3алкилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C2алкилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C1алкилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C2алкилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C3алкилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C4алкилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C5алкилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C6алкилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой алкиленовую группу, как описано выше, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила и галогена. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой -CH2-, -CHMe-, -CMe2-, -CH2-CH2-, -CF2-CH2-, -CH2-CMe2-, -CH2-CH2-CH2- или -CH2-CH2-CMe2-.
[0166] В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C2-C6алкенилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C2-C5алкенилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C2-C4алкенилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C2-C3алкенилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C2алкенилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C3алкенилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C4алкенилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C5алкенилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C6алкенилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой алкениленовую группу, как описано выше, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила и галогена.
[0167] В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C2-C6алкинилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C2-C5алкинилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C2-C4алкинилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C2-C3алкинилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C2алкинилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C3алкинилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C4алкинилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 представляет собой замещенный или незамещенный C5алкинилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный C6алкинилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой алкиниленую группу, как описано выше, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила и галогена.
[0168] Кроме того, в определенных вариантах осуществления L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный гетеро(C1-6)алкилен, например, замещенный или незамещенный гетеро(C1-2)алкилен, замещенный или незамещенный гетеро(C2-3)алкилен, замещенный или незамещенный гетеро(C3-4)алкилен, замещенный или незамещенный гетеро(C4-5)алкилен, или замещенный или незамещенный гетеро(C5-6)алкилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный гетеро(C2-6)алкенилен, например, замещенный или незамещенный гетеро(C2-3)алкенилен, замещенный или незамещенный гетеро(C3-4)алкенилен, замещенный или незамещенный гетеро(C4-5)алкенилен или замещенный или незамещенный гетеро(C5-6)алкенилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L1 или L2 представляет собой замещенный или незамещенный гетеро(C2-6)алкинилен, например, замещенный или незамещенный гетеро(C2-3)алкинилен, замещенный или незамещенный гетеро(C3-4)алкинилен, замещенный или незамещенный гетеро(C4-5)алкинилен или замещенный или незамещенный гетеро(C5-6)алкинилен. В любом из указанных случаев в определенных вариантах осуществления L1 или L2 представляет собой гетероалкилен, гетероалкенилен или гетероалкинилен, незамещенный или замещенный галогеном (например, фтором) или замещенным или незамещенным C1-6алкилом.
[0169] В основном, как определено выше, R1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, галоген, -N3, -NO2, -SCN, -CN, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N=NRA1, -N=C(RA1)2, -N(ORA1)(RA1), -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA1)2, -C(=O)N(ORA1)(RA1), -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -NRA1C(=O)RA1, -NRA1C(=O)ORA1, -NRA1C(=O)SRA1, -NRA1C(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, -NRA1SO2RA2, или -SO2N(RA1)2, где RA1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу кислорода, когда присоединен к атому кислорода, защитную группу серы, когда присоединен к атому серы, защитную группу азота, когда присоединен к атому азота, или две группы RA1 связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, и RA2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или группа RA1 и группа RA2 связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца.
[0170] В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой водород.
[0171] В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, Me, Et или i-Pr. В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, замещенный или незамещенный этенил или замещенный или незамещенный пропенил. В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой замещенный или незамещенный алкинил.
[0172] В определенных вариантах осуществления изобретения R1 выбран из замещенного или незамещенного карбоциклила или замещенного или незамещенного гетероциклила.
[0173] В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, например, фенил.
[0174] В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, например, замещенный или незамещенный гетероарил, выбранный из пирролила, имидазолила, пиразолила, оксазоила, тиазолила, изоксазоила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, тетразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, хиназонила, хиноксилинила, нафтиридинила, индолила, индазолила, бензимидазолила, пирролопиридинила, пирролопиримидинила, пиридопиримидинила или пуринила. В определенных вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа является замещенной одной или несколькими группами, выбранными из замещенного или незамещенного алкила, галогеналкила, алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, оксо, гидрокси, галогена, алкокси, -S-алкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного -SO-алкила, замещенного или незамещенного -SO2-алкила, замещенного или незамещенного -SO-арила, замещенного или незамещенного -SO2-арила, замещенного или незамещенного -SO-гетероарила, замещенного или незамещенного -SO2-гетероарила, амино, циано и ацила. В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой имидазолил, пиразолил 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил или тетразолил, где каждый является замещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из оксо, Me, F, Cl, -CN и -CF3. В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой хинолинил, изохинолинил или пуринил, где каждый является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из оксо, Me, F, Cl, -CN и -CF3.
[0175] В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой -ORA1. В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой -O-хинолинил, -O-изохинолинил, -O-пуринил, где каждый является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из Me, F, Cl, -CN и -CF3. В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой -OH или -O-CO-CH2-CH2-CO2H.
[0176] В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой -SRA1. В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой S-хинолинил, -S-изохинолинил или -S-пуринил, где каждый является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из Me, F, Cl, -CN и -CF3. В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой -SH.
[0177] В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой -OS(=O)2RA2. В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой -OS(=O)2ORA1, например, -O-SO3H. В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой -S-S(=O)2RA2. В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой -S-S(=O)2ORA1, например, -S-SO3H.
[0178] В основном, как определено выше, R20 независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R20 представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R20 представляет собой замещенный или незамещенный алкил (например, -CH3).
[0179] В основном, как определено выше каждый из R23a и R23b независимо представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил, или R23a и R23b связаны друг с другом с образованием замещенного или незамещенного C3-C6циклоалкила. В определенных вариантах осуществления изобретения каждый из R23a и R23b представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения один из R23a и R23b представляет собой галоген, например, фтор, а другой из R23a и R23b представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения каждый из R23a и R23b представляет собой галоген, например, фтор. В определенных вариантах осуществления изобретения каждый из R23a и R23b независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения каждый из R23a и R23b представляет собой Me. В определенных вариантах осуществления изобретения один из R23a и R23b представляет собой H. В определенных вариантах осуществления изобретения один из R23a и R23b представляет собой H, а другой представляет собой замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения один из R23a и R23b представляет собой H, а другой представляет собой Me или Et. В определенных вариантах осуществления изобретения R23a и R23b связаны друг с другом с образованием замещенного или незамещенного C3-C6циклоалкила. В определенных вариантах осуществления изобретения R23a и R23b связаны друг с другом с образованием замещенного или незамещенного циклопропила.
[0180] В определенных вариантах осуществления изобретения группа имеют формулу:
[0181] В основном, как определено выше, X2 независимо представляет собой -O-, -S- или -N(RX)-, где в каждом случае RX независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероалкил или защитную аминогруппу.
[0182] В определенных вариантах осуществления изобретения X2 представляет собой -O-. В определенных вариантах осуществления изобретения X2 представляет собой -S-. В определенных вариантах осуществления изобретения X2 представляет собой -N(RX)-. В определенных вариантах осуществления изобретения RX представляет собой алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения RX представляет собой Me, Et или i-Pr. В определенных вариантах осуществления изобретения RX представляет собой водород.
[0183] В определенных вариантах осуществления изобретения X1 представляет собой -O-, и X2 представляет собой -O-. В определенных вариантах осуществления изобретения X1 представляет собой -O- и X2 представляет собой -S-. В определенных вариантах осуществления изобретения X1 представляет собой -O-, и X2 представляет собой -N(RX)-. В определенных вариантах осуществления изобретения X1 представляет собой -S-, и X2 представляет собой -O-. В определенных вариантах осуществления изобретения X1 представляет собой -S-, и X2 представляет собой -S-. В определенных вариантах осуществления изобретения X1 представляет собой -S-, и X2 представляет собой -N(RX)-. В определенных вариантах осуществления изобретения X1 представляет собой -N(RX)-, и X2 представляет собой -O-. В определенных вариантах осуществления изобретения X1 представляет собой -N(RX)-, и X2 представляет собой -S-. В определенных вариантах осуществления изобретения X1 представляет собой -N(RX)-, и X2 представляет собой -N(RX)-.
[0184] В основном, как определено выше, R24 представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -C(=O)RE1, -C(=O)ORE1, -C(=O)SRE1, -C(=O)N(RE1)2, -S(=O)2RE2, -S(=O)2ORE1, -P(=O)2RE2, -P(=O)2ORE1, -P(=O)(ORE1)2, -P(=O)(RE2)2 или -P(=O)(RE2)(ORE1).
[0185] В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой водород.
[0186] В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена или/и гидроксила. В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой замещенный или незамещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой замещенный или незамещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил. В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой замещенный или незамещенный арил. В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил.
[0187] В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой -C(=O)RE1, например, R24 представляет собой -C(=O)(CH2)pCO2H, где p представляет собой целое число от 2 до 5 включительно. В определенных вариантах осуществления изобретения p равно 2. В определенных вариантах осуществления изобретения p равно 3. В определенных вариантах осуществления изобретения p равно 4. В определенных вариантах осуществления изобретения p равно 5. В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой -C(=O)ORE1. В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой -C(=O)SRE1. В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой -C(=O)N(RE1)2. В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой -S(=O)2RE2. В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой -S(=O)2ORE1, например, -SO3H. В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой -P(=O)2RE2. В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой -P(=O)2ORE1. В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой -P(=O)(ORE1)2. В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой -P(=O)(RE2)2. В определенных вариантах осуществления изобретения R24 представляет собой -P(=O)(RE2)(ORE1).
[0188] В основном, как определено выше, нижний индекс n равен 0, 1, 2 или 3. В определенных вариантах осуществления изобретения n равно 0. В определенных вариантах осуществления изобретения n равно 1. В определенных вариантах осуществления изобретения n равно 2. В определенных вариантах осуществления изобретения n равно 3.
Различные варианты осуществления, где Z представляет собой группу формул (iii), (iv) или (v)
[0189] В определенных вариантах осуществления изобретения Z представляет собой группу формул (iii), (iv) или (v):
[0190] В определенных вариантах осуществления изобретения L3 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6алкилен, например, замещенный или незамещенный C1-2алкилен, замещенный или незамещенный C2-3алкилен, замещенный или незамещенный C3-4алкилен, замещенный или незамещенный C4-5алкилен или замещенный или незамещенный C5-6алкилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L3 представляет собой замещенный или незамещенный C2-6алкенилен, например, замещенный или незамещенный C2-3алкенилен, замещенный или незамещенный C3-4алкенилен, замещенный или незамещенный C4-5алкенилен или замещенный или незамещенный C5-6алкенилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L3 представляет собой замещенный или незамещенный C2-6алкинилен, например, замещенный или незамещенный C2-3алкинилен, замещенный или незамещенный C3-4алкинилен, замещенный или незамещенный C4-5алкинилен или замещенный или незамещенный C5-6алкинилен. В любом из указанных выше случаев в определенных вариантах осуществления L3 представляет собой алкилен, алкенилен или алкинилен незамещенный или замещенный галогеном (например, фтором), замещенный или незамещенный C1-6алкилом и/или -ORZ5.
[0191] Кроме того, в определенных вариантах осуществления L3 представляет собой замещенный или незамещенный гетеро(C1-6)алкилен, например, замещенный или незамещенный гетеро(C1-2)алкилен, замещенный или незамещенный гетеро(C2-3)алкилен, замещенный или незамещенный гетеро(C3-4)алкилен, замещенный или незамещенный гетеро(C4-5)алкилен или замещенный или незамещенный гетеро(C5-6)алкилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L3 представляет собой замещенный или незамещенный гетеро(C2-6)алкенилен, например, замещенный или незамещенный гетеро(C2-3)алкенилен, замещенный или незамещенный гетеро(C3-4)алкенилен, замещенный или незамещенный гетеро(C4-5)алкенилен или замещенный или незамещенный гетеро(C5-6)алкенилен. В определенных вариантах осуществления изобретения L3 представляет собой замещенный или незамещенный гетеро(C2-6)алкинилен, например, замещенный или незамещенный гетеро(C2-3)алкинилен, замещенный или незамещенный гетеро(C3-4)алкинилен, замещенный или незамещенный гетеро(C4-5)алкинилен или замещенный или незамещенный гетеро(C5-6)алкинилен. В любом из указанных выше случаев в определенных вариантах осуществления L3 представляет собой гетероалкилен, гетероалкенилен или гетероалкинилен, незамещенный или замещенный галогеном (например, фтором), замещенным или незамещенным C1-6алкилом и/или -ORZ5.
[0192] В любом из указанных выше или ниже случаев в определенных вариантах осуществления по меньшей мере один RZ5 представляет собой водород.
[0193] В любом из указанных выше или ниже случаев в определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном из случаев RZ5 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C1-6алкил, замещенный или незамещенный C1-2алкил, замещенный или незамещенный C2-3алкил, замещенный или незамещенный C3-4алкил, замещенный или незамещенный C4-5алкил или замещенный или незамещенный C5-6алкил. Иллюстративные RZ5 C1-6алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, замещенный или незамещенный метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5), н-гексил (C6), C1-6алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более фтор-группами (например, -CF3, -CH2F, -CHF2, дифторэтилом и 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтилом), C1-6алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более хлор-группами (например, -CH2Cl, -CHCl2), и C1-6алкил, замещенный алкоксигруппами (например, -CH2OCH3 и -CH2OCH2CH3).
[0194] В любом из указанных выше или ниже случаев в определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном из случаев RZ5 представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, замещенный или незамещенный C2-6алкенил, замещенный или незамещенный C2-3алкенил, замещенный или незамещенный C3-4алкенил, замещенный или незамещенный C4-5алкенил или замещенный или незамещенный C5-6алкенил.
[0195] В любом из указанных выше или ниже случаев в определенных вариантах осуществления по меньшей мере один из RZ5 представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, замещенный или незамещенный C2-6алкинил, замещенный или незамещенный C2-3алкинил, замещенный или незамещенный C3-4алкинил, замещенный или незамещенный C4-5алкинил или замещенный или незамещенный C5-6алкинил.
[0196] В любом из указанных выше или ниже случаев в определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном из случаев RZ5 представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, например, замещенный или незамещенный C3-6карбоциклил, замещенный или незамещенный C3-4карбоциклил, замещенный или незамещенный C4-5карбоциклил или замещенный или незамещенный C5-6карбоциклил.
[0197] В любом из указанных выше или ниже случаев в определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном из случаев RZ5 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, например, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 4-5-членный гетероциклил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.
[0198] В любом из указанных выше или ниже случаев в определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном из случаев RZ5 представляет собой замещенный или незамещенный арил, например, замещенный или незамещенный фенил.
[0199] В любом из указанных выше или ниже случаев в определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном из случаев RZ5 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил.
[0200] В любом из указанных выше или ниже случаев в определенных вариантах осуществления RZ5 представляет собой защитную группа, например, защитную группу кислорода, когда присоединен к атому кислорода, защитную группу серы, когда присоединен к атому серы, защитную группу азота, когда присоединен к атому азота.
[0201] В определенных вариантах осуществления изобретения, где два RZ5 присоединены к атому азота, две группы RZ5 связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, например, замещенного или незамещенного пиперидинильного, замещенного или незамещенного пиперазинильного или замещенного или незамещенного морфолинильного кольца.
[0202] Кроме того, в любом из указанных выше или ниже случаев в определенных вариантах осуществления в каждом случае RZ6 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или две группы RZ6 связаны с образованием C3-6карбоциклического кольца.
[0203] В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере в одном из случаев RZ6 представляет собой водород.
[0204] В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере в одном из случаев RZ6 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C1-6алкил, замещенный или незамещенный C1-2алкил, замещенный или незамещенный C2-3алкил, замещенный или незамещенный C3-4алкил, замещенный или незамещенный C4-5алкил или замещенный или незамещенный C5-6алкил. Иллюстративные RZ4 C1-6алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, замещенный или незамещенный метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5), н-гексил (C6), C1-6алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более фтор-группами (например, -CF3, -CH2F, -CHF2, дифторэтилом и 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтилом), C1-6алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более хлор-группами (например, -CH2Cl, -CHCl2), и C1-6алкил, замещенный алкоксигруппами (например, -CH2OCH3 и -CH2OCH2CH3).
[0205] В определенных вариантах осуществления изобретения две группы RZ6 связаны с образованием C3-6карбоциклического кольца, например, замещенного или незамещенного циклопропила, замещенного или незамещенного циклобутила, замещенного или незамещенного циклопентила или замещенного или незамещенного циклогексильного кольца.
[0206] В определенных вариантах осуществления изобретения RZ4 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C1-6алкил, замещенный или незамещенный C1-2алкил, замещенный или незамещенный C2-3алкил, замещенный или незамещенный C3-4алкил, замещенный или незамещенный C4-5алкил или замещенный или незамещенный C5-6алкил. Иллюстративные RZ4 C1-6алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, замещенный или незамещенный метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5), н-гексил (C6), C1-6алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более фтор-группами (например, -CF3, -CH2F, -CHF2, дифторэтилом и 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтилом), C1-6алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более хлор-группами (например, -CH2Cl, -CHCl2), и C1-6алкил, замещенный алкоксигруппами (например, -CH2OCH3 и -CH2OCH2CH3).
[0207] В определенных вариантах осуществления изобретения RZ4 представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, замещенный или незамещенный C2-6алкенил, замещенный или незамещенный C2-3алкенил, замещенный или незамещенный C3-4алкенил, замещенный или незамещенный C4-5алкенил или замещенный или незамещенный C5-6алкенил.
[0208] В определенных вариантах осуществления изобретения RZ4 представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, замещенный или незамещенный C2-6алкинил, замещенный или незамещенный C2-3алкинил, замещенный или незамещенный C3-4алкинил, замещенный или незамещенный C4-5алкинил или замещенный или незамещенный C5-6алкинил.
[0209] В определенных вариантах осуществления изобретения RZ4 представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, например, замещенный или незамещенный C3-6карбоциклил, замещенный или незамещенный C3-4карбоциклил, замещенный или незамещенный C4-5карбоциклил или замещенный или незамещенный C5-6карбоциклил.
[0210] В определенных вариантах осуществления изобретения RZ4 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, например, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 4-5-членный гетероциклил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.
[0211] В определенных вариантах осуществления изобретения RZ4 представляет собой замещенный или незамещенный арил, например, замещенный или незамещенный фенил.
[0212] В определенных вариантах осуществления изобретения RZ4 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил.
[0213] В определенных вариантах осуществления изобретения RZ4 представляет собой -ORZ5, где RZ5 является таким, как определено в настоящем описании, например, RZ5 представляет собой водород, метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5) или н-гексил (C6).
[0214] В определенных вариантах осуществления изобретения RZ4 представляет собой -SRZ5, где RZ5 является таким, как определено в настоящем описании, например, RZ5 представляет собой водород, метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5) или н-гексил (C6).
[0215] В определенных вариантах осуществления изобретения RZ4 представляет собой -N(RZ5)2, например, RZ4 представляет собой -NH2 или -NHRZ5, где RZ5 является таким, как определено в настоящем описании, например, RZ5 представляет собой водород, метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5) или н-гексил (C6), или RZ4 представляет собой -N(RZ5)2, где две группы RZ5 связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, например, замещенного или незамещенного пиперидинильного, замещенного или незамещенного пиперазинильного или замещенного или незамещенного морфолинильного кольца.
[0216] В настоящем описании рассматривают конкретные L3 алкиленовые группы. Например, в определенных вариантах осуществления L3 представляет собой алкиленовую группу формулы:
,
где p равно 1, 2 или 3, и каждый из RZ7 и RZ8 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-6алкил или -ORZ5. В определенных вариантах осуществления изобретения p равно 1. В определенных вариантах осуществления изобретения p равно 2. В определенных вариантах осуществления изобретения p равно 3.
[0217] В настоящем описании также рассматривают конкретные L3 алкениленовые группы. Например, в определенных вариантах осуществления L3 представляет собой алкениленовую группу формулы:
,
где q равно 0, 1 или 2, и каждый из RZ7 и RZ8 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-6алкил или -ORZ5. В определенных вариантах осуществления изобретения q равно 0. В определенных вариантах осуществления изобретения q равно 1. В определенных вариантах осуществления изобретения q равно 2.
[0218] В настоящем описании также рассматривают конкретные L3 гетероалкиленовые группы, например, в определенных вариантах осуществления L3 представляет собой гетероалкиленовую группу формулы:
,
где w равно 0 или 1 и p равно 1, 2 или 3, или w равно 1 и p равно 0, 1, 2 или 3, и каждый из RZ7 и RZ8 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-6алкил или -ORZ5.
[0219] В определенных вариантах осуществления изобретения p равно 0. В определенных вариантах осуществления изобретения p равно 1. В определенных вариантах осуществления изобретения p равно 2. В определенных вариантах осуществления изобретения p равно 3. В определенных вариантах осуществления изобретения w равно 0. В определенных вариантах осуществления изобретения w равно 1. В определенных вариантах осуществления изобретения w равно 0, и p равно 1. В определенных вариантах осуществления изобретения w равно 0, и p равно 2. В определенных вариантах осуществления изобретения w равно 0, и p равно 3. В определенных вариантах осуществления изобретения w равно 1, и p равно 1. В определенных вариантах осуществления изобретения w равно 1, и p равно 2. В определенных вариантах осуществления изобретения w равно 1, и p равно 3.
[0220] Например, в определенных вариантах осуществления, где w равно 0, L3 представляет собой гетероалкиленовую группу формулы:
где p и RZ8 являются такими, как определено в настоящем описании.
[0221] В определенных вариантах осуществления, где w равно 1, L3 представляет собой гетероалкиленовую группу формулы:
где p, R27 и RZ8 являются такими, как определено в настоящем описании.
[0222] В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере в одном из случаев RZ7 представляет собой водород. В любом из указанных выше случаев в определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном из случаев RZ7 представляет собой галоген, например, фтор. В любом из указанных выше случаев в определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном из случаев RZ7 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6алкил, например, замещенный или незамещенный C1-2алкил, замещенный или незамещенный C2-3алкил, замещенный или незамещенный C3-4алкил, замещенный или незамещенный C4-5алкил или замещенный или незамещенный C5-6алкил. Иллюстративные RZ7 C1-6алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, замещенный или незамещенный метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5), н-гексил (C6), C1-6алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более фтор-группами (например, -CF3, -CH2F, -CHF2, дифторэтилом и 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтилом), C1-6алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более хлор-группами (например, -CH2Cl, -CHCl2), и C1-6алкил, замещенный алкоксигруппами (например, -CH2OCH3 и -CH2OCH2CH3). В любом из указанных выше случаев в определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном из случаев RZ7 представляет собой -CH3, -CF3, -CH2CH3 (Et) или -CH(CH3)2 (iPr). В любом из указанных выше случаев в определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном из случаев RZ7 представляет собой -ORZ5, например, -OH.
[0223] В определенных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере в одном из случаев RZ8 представляет собой водород. В любом из указанных выше случаев в определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном из случаев RZ8 представляет собой галоген, например, фтор. В любом из указанных выше случаев в определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном из случаев RZ8 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6алкил, например, замещенный или незамещенный C1-2алкил, замещенный или незамещенный C2-3алкил, замещенный или незамещенный C3-4алкил, замещенный или незамещенный C4-5алкил или замещенный или незамещенный C5-6алкил. Иллюстративные RZ8 C1-6алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, замещенный или незамещенный метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5), н-гексил (C6), C1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более фтор-группами (например, -CF3, -CH2F, -CHF2, дифторэтилом и 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтилом), C1-6алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более хлор-группами (например, -CH2Cl, -CHCl2), и C1-6алкил, замещенный алкоксигруппами (например, -CH2OCH3 и -CH2OCH2CH3). В любом из указанных выше случаев в определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном из случаев RZ8 представляет собой -CH3, -CF3, -CH2CH3 (Et) или -CH(CH3)2 (iPr). В любом из указанных выше случаев в определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном из случаев RZ8 представляет собой -ORZ5, например, -OH.
[0224] Иллюстративные L3 алкиленовые группы включают, но не ограничиваются ими:
[0225] Иллюстративные L3 алкениленовые группы включают, но не ограничиваются ими:
[0226] Иллюстративные L3 гетероалкиленовые группы включают, но не ограничиваются ими:
[0227] В определенных вариантах осуществления изобретения группа , где L3 представляет собой алкиленовую или гетероалкиленовую группу, имеет формулу:
[0228] В определенных вариантах осуществления изобретения группа , где Y представляет собой -O-, и L3 представляет собой алкиленовую или гетероалкиленовую группу, имеет формулу:
[0229] В определенных вариантах осуществления изобретения группа , где Y представляет собой -NH-, и L3 представляет собой алкиленовую или гетероалкиленовую группу, имеет формулу:
[0230] В определенных вариантах осуществления изобретения группа , где Y представляет собой -O-, и L3 представляет собой алкиленовую или гетероалкиленовую группу, имеет формулу:
[0231] В определенных вариантах осуществления изобретения группа , где Y представляет собой -NH-, и L3 представляет собой алкиленовую или гетероалкиленовую группу, имеет формулу:
Различные варианты осуществления R
2
, R
11
a
и R
11
b
[0232] В основном, как определено выше, каждый из R2, R11a и R11b независимо представляет собой H, -OH, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -N3, -NO2, -SCN, -CN, -ORB1, -SRB1, -N(RB1)2, -N=NRB1, -N=C(RB1)2, -N(ORB1)(RB1), -C(=O)RB1, -C(=O)ORB1, -C(=O)SRB1, -C(=O)N(Rb1)2, -C(=O)N(ORB1)(RB1), -OC(=O)RB1, -OC(=O)ORB1, -OC(=O)SRB1, -OC(=O)N(RB1)2, -NRB1C(=O)RB1, -NRB1C(=O)ORB1, -NRB1C(=O)SRB1, -NRB1C(=O)N(RB1)2, -SC(=O)RB2, -SC(=O)ORB1, -SC(=O)SRB1, -SC(=O)N(RB1)2, -OS(=O)2RB2, -OS(=O)2ORB1, -S-S(=O)2RB2, -S-S(=O)2ORB1, -S(=O)RB2, -SO2RB2, -NRB1SO2RB2, или -SO2N(RB1)2, и/или R11a и R11b связаны с образованием оксогруппы (=O).
[0233] В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой H. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой замещенный или незамещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой замещенный или незамещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой -SRB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой -N(RB1)2. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой H, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, -ORB1, -SRB1 или -N(RB1)2. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой F, Cl, Me, Et, n-Pr, метокси, этокси, пропокси, бутокси, этинил, гидроксибутинил, метоксипропинил, хлорэтинил или циклопропинил. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой CF3, амино или диметиламино. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой неводородную группу в альфа-положении. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой неводородную группу в бета-положении.
[0234] В определенных вариантах осуществления изобретения каждый из R11a и R11b представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения один из R11a и R11b представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения один из R11a и R11b представляет собой водород, а другой представляет собой -ORB1, -SRB1 или -N(RB1)2. В определенных вариантах осуществления изобретения один из R11a и R11b представляет собой H, а другой представляет собой -OH, -OMe, амино или диалкиламино. В определенных вариантах осуществления изобретения R11b представляет собой неводородную группу, и R11a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R11a представляет собой неводородную группу, и R11b представляет собой водород.
[0235] В определенных вариантах осуществления изобретения R11a и R11b совместно образуют оксогруппу.
Различные варианты осуществления R 4 a , R 4 b , R 6 , R 7 a , R 7 b , R 14 , R 17 , R 18 и R 19
[0236] В основном, как определено выше, каждый из R4a, R4b, R7a и R7b независимо представляет собой водород, -OH, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -N3, -NO2, -SCN, -CN, -ORB1, -SRB1, -N(RB1)2, -N=NRB1, -N=C(RB1)2, -N(ORB1)(RB1), -C(=O)RB1, -C(=O)ORB1, -C(=O)SRB1, -C(=O)N(Rb1)2, -C(=O)N(ORB1)(RB1), -OC(=O)RB1, -OC(=O)ORB1, -OC(=O)SRB1, -OC(=O)N(RB1)2, -NRB1C(=O)RB1, -NRB1C(=O)ORB1, -NRB1C(=O)SRB1, -NRB1C(=O)N(RB1)2, -SC(=O)RB2, -SC(=O)ORB1, -SC(=O)SRB1, -SC(=O)N(RB1)2, -OS(=O)2RB2, -OS(=O)2ORB1, -S-S(=O)2RB2, -S-S(=O)2ORB1, -S(=O)RB2, -SO2RB2, -NRB1SO2RB2 или -SO2N(RB1)2, где RB1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу кислорода, когда присоединен к атому кислорода, защитную группу серы, когда присоединен к атому серы, защитную группу азота, когда присоединен к атому азота, или две группы RB1 связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, и RB2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или группа RB1 и группа RB2 являются связанными с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца или необязательно, где каждый из R4a и R4b и/или R7a и R7b являются связанными с образованием оксогруппы (=O).
[0237] В определенных вариантах осуществления изобретения каждый из R4a и R4b представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения один из R4a и R4b представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения один из R4a и R4b представляет собой водород, а другой представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления изобретения один из R4a и R4b представляет собой водород, а другой представляет собой Me, Et, этенил, этинил, пропенил или пропинил. В определенных вариантах осуществления изобретения каждый из R4a и R4b независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения каждый R4a и R4b представляет собой Me.
[0238] В определенных вариантах осуществления изобретения каждый из R7a и R7b представляет собой водород.
[0239] В основном, как определено выше, каждый из R6a и R6b независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, и ---- представляет собой одинарную или двойную связь, при условии, что если двойная связь содержится в кольце B, то один из R6a или R6b отсутствует, и при условии, что если одинарная связь содержится в кольце B, то водород при C5 находится в альфа- или бета-положении.
[0240] В определенных вариантах осуществления изобретения, где ---- представляет собой одинарную связь, каждый из R6a и R6b представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения каждый из R6a и R6b представляет собой галоген, например, фтор.
[0241] В определенных вариантах осуществления изобретения, где ---- представляет собой одинарную связь, R6a представляет собой водород, и R6b представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a представляет собой водород, и R6b представляет собой галоген (например, фтор). В определенных вариантах осуществления изобретения R6a представляет собой водород, и R6b представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C1-6алкил, замещенный или незамещенный C1-2алкил, замещенный или незамещенный C2-3алкил, замещенный или незамещенный C3-4алкил, замещенный или незамещенный C4-5алкил или замещенный или незамещенный C5-6алкил, например, метил, этил, пропил или изопропил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a представляет собой водород, и R6b представляет собой замещенный или незамещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a представляет собой водород, и R6b представляет собой замещенный или незамещенный алкинил.
[0242] В определенных вариантах осуществления изобретения, где ---- представляет собой одинарную связь, R6b представляет собой водород, и R6a представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6b представляет собой водород, и R6a представляет собой галоген (например, фтор). В определенных вариантах осуществления изобретения R6b представляет собой водород, и R6a представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C1-6алкил, замещенный или незамещенный C1-2алкил, замещенный или незамещенный C2-3алкил, замещенный или незамещенный C3-4алкил, замещенный или незамещенный C4-5алкил или замещенный или незамещенный C5-6алкил, например, метил, этил, пропил или изопропил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6b представляет собой водород, и R6a представляет собой замещенный или незамещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6b представляет собой водород, и R6a представляет собой замещенный или незамещенный алкинил.
[0243] В определенных вариантах осуществления изобретения, где ---- представляет собой двойную связь, R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения, где ---- представляет собой двойную связь, R6a представляет собой галоген, например, фтор. В определенных вариантах осуществления изобретения, где ---- представляет собой двойную связь, R6a представляет замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C1-6алкил, замещенный или незамещенный C1-2алкил, замещенный или незамещенный C2-3алкил, замещенный или незамещенный C3-4алкил, замещенный или незамещенный C4-5алкил или замещенный или незамещенный C5-6алкил, например, метил, этил, пропил или изопропил. В определенных вариантах осуществления изобретения, где ---- представляет собой двойную связь, R6a представляет собой замещенный или незамещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления изобретения, где ---- представляет собой двойную связь, R6a представляет собой замещенный или незамещенный алкинил.
[0244] В основном, как определено выше, R17 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или -ORD1. В определенных вариантах осуществления изобретения R17 представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R17 представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления изобретения R17 представляет собой замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R17 представляет собой замещенный или незамещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления изобретения R17 представляет собой замещенный или незамещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления изобретения R17 представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил. В определенных вариантах осуществления изобретения R17 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления изобретения R17 представляет собой замещенный или незамещенный арил. В определенных вариантах осуществления изобретения R17 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления изобретения R17 представляет собой -ORD1 (например, -OH).
[0245] В основном, как определено выше, R14 представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R14 представляет собой H. В определенных вариантах осуществления изобретения R14 представляет собой замещенный или незамещенный алкил (например, -CH3).
[0246] В основном, как определено выше, R18 независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R18 представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R18 представляет собой замещенный или незамещенный алкил (например, -CH3).
[0247] В основном, как определено выше, R19 независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R19 представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R19 представляет собой замещенный или незамещенный алкил (например, -CH3).
[0248] В определенных вариантах осуществления изобретения R14 представляет собой водород, R18 представляет собой -CH3, и R19 представляет собой -CH3.
[0249] В определенных вариантах осуществления изобретения R14 представляет собой водород, R18 представляет собой -CH3, и R19 представляет собой водород.
Дополнительные варианты осуществления формулы (I)
[0250] В настоящем описании дополнительно рассматривают различные комбинации указанных выше вариантов осуществления. Например, в определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) имеют формулу(I-w):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, стереоизомера, таутомера, изотопного варианта или N-оксида, или их сочетания. В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения группа -X1R3b в положении C3 является бета. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой одинарную связь, R5 находится в альфа-положении (внизу), и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой двойную связь. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a представляет собой галоген, например, фтор, или алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6b представляет собой галоген, например, фтор, или алкил, и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой галоген, например, фтор. В определенных вариантах осуществления изобретения R19 представляет собой метил.
[0251] В определенных вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) имеют формулу (I-x):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, стереоизомера, таутомера, изотопного варианта или N-оксида, или их сочетания. В определенных вариантах осуществления изобретения группа -OH в положении C3 является бета. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой одинарную связь, R5 находится в альфа-положении (внизу), и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой двойную связь. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a представляет собой галоген, например, фтор, или алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6b представляет собой галоген, например, фтор, или алкил, и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой галоген, например, фтор. В определенных вариантах осуществления изобретения R19 представляет собой метил.
[0252] В определенных вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) имеет формулу (I-y):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, стереоизомера, таутомера, изотопного варианта или N-оксида, или их сочетания. В определенных вариантах осуществления изобретения группа -OH в положении C3 является бета. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой одинарную связь, R5 находится в альфа-положении (внизу), и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой двойную связь. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a представляет собой галоген, например, фтор, или алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6b представляет собой галоген, например, фтор, или алкил, и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой галоген, например, фтор.
[0253] В определенных вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) имеет формулу (I-z):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, стереоизомера, таутомера, изотопного варианта или N-оксида, или их сочетания. В определенных вариантах осуществления изобретения группа -OH в положении C3 является бета. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой одинарную связь, R5 находится в альфа-положении (внизу), и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой двойную связь. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a представляет собой галоген, например, фтор, или алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6b представляет собой галоген, например, фтор, или алкил, и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой галоген, например, фтор.
[0254] В определенных вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) имеют формулу (I-a1), (I-a2) или (I-a3):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, стереоизомера, таутомера, изотопного варианта или N-оксида, или их сочетания. В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения группа -OR3b в положении C3 является бета. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a представляет собой галоген, например, фтор, или алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6b представляет собой галоген, например, фтор, или алкил, и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой галоген, например, фтор.
[0255] В определенных вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) имеют формулу (I-b1), (I-b2) или (I-b3):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, стереоизомера, таутомера, изотопного варианта или N-оксида, или их сочетания. В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a представляет собой галоген, например, фтор, или алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6b представляет собой галоген, например, фтор, или алкил, и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой галоген, например, фтор.
[0256] В определенных вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) имеет формулу (I-c1), (I-c2) или (I-c3):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, стереоизомера, таутомера, изотопного варианта или N-оксида, или их сочетания. В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a представляет собой галоген, например, фтор, или алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6b представляет собой галоген, например, фтор, или алкил, и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой галоген, например, фтор.
[0257] В определенных вариантах осуществления изобретения соединение имеет формулу (I-d):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, стереоизомера, таутомера, изотопного варианта или N-оксида, или их сочетания. В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения группа -X1R3b в положении C3 является бета. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой одинарную связь, R5 находится в альфа-положении (внизу), и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой двойную связь. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a представляет собой галоген, например, фтор, или алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6b представляет собой галоген, например, фтор, или алкил, и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой галоген, например, фтор. В определенных вариантах осуществления изобретения R19 представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления изобретения каждый RZ6 независимо представляет собой водород или метил.
[0258] В определенных вариантах осуществления изобретения соединение имеет формулу (I-e):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, стереоизомера, таутомера, изотопного варианта или N-оксида, или их сочетания. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой одинарную связь, R5 находится в альфа-положении (внизу), и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой двойную связь. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a представляет собой галоген, например, фтор, или алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6b представляет собой галоген, например, фтор, или алкил, и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой галоген, например, фтор. В определенных вариантах осуществления изобретения R19 представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления изобретения каждый RZ6 независимо представляет собой водород или метил.
[0259] В определенных вариантах осуществления изобретения соединение имеет формулу (I-f):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, стереоизомера, таутомера, изотопного варианта или N-оксида, или их сочетания. В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения группа -X1R3b в положении C3 является бета. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой одинарную связь, R5 находится в альфа-положении (внизу), и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой двойную связь. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a представляет собой галоген, например, фтор, или алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6b представляет собой галоген, например, фтор, или алкил, и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой галоген, например, фтор. В определенных вариантах осуществления изобретения R19 представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления изобретения каждый RZ6 независимо представляет собой водород или метил. В определенных вариантах осуществления изобретения RZ5 представляет собой водород или метил.
[0260] В определенных вариантах осуществления изобретения соединение имеет формулу (I-g):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, стереоизомера, таутомера, изотопного варианта или N-оксида, или их сочетания. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой одинарную связь, R5 находится в альфа-положении (внизу), и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой двойную связь. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a представляет собой галоген, например, фтор, или алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6b представляет собой галоген, например, фтор, или алкил, и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой галоген, например, фтор. В определенных вариантах осуществления изобретения R19 представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления изобретения каждый RZ6 независимо представляет собой водород или метил. В определенных вариантах осуществления изобретения RZ5 представляет собой водород или метил.
[0261] В определенных вариантах осуществления изобретения соединение имеет формулу (I-h):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, стереоизомера, таутомера, изотопного варианта или N-оксида, или их сочетания. В определенных вариантах осуществления изобретения R3b представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения группа -X1R3b в положении C3 явлется бета. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой одинарную связь, R5 находится в альфа-положении (внизу), и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой двойную связь. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a представляет собой галоген, например, фтор, или алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6b представляет собой галоген, например, фтор, или алкил, и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой галоген, например, фтор. В определенных вариантах осуществления изобретения R19 представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления изобретения RZ6 представляет собой изопропил.
[0262] В определенных вариантах осуществления изобретения соединение имеет формулу (I-i):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, стереоизомера, таутомера, изотопного варианта или N-оксида, или их сочетания. В определенных вариантах осуществления изобретения R3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой водород или -ORB1. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой одинарную связь, R5 находится в альфа-положении (внизу), и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения ---- представляет собой двойную связь. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a представляет собой галоген, например, фтор, или алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R6b представляет собой галоген, например, фтор, или алкил, и R6a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления изобретения R6a и R6b представляют собой галоген, например, фтор. В определенных вариантах осуществления изобретения R19 представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления изобретения RZ6 представляет собой изопропил.
[0263] Дополнительные варианты осуществления формулы (I) включают соединения следующих ниже формул:
[0264] В определенных вариантах осуществления соединение представляет собой любое из следующих ниже соединений:
или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид, или их сочетание.
[0265] В определенных вариантах осуществления соединение представляет собой любое из следующих ниже соединений:
или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид, или их сочетание.
[0266] В определенных вариантах осуществления соединение представляет собой любое из следующих ниже соединений:
или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид, или их сочетание.
[0267] В определенных вариантах осуществления соединение представляет собой любое из следующих ниже соединений:
или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид, или их сочетание.
[0268] В определенных вариантах осуществления соединение представляет собой любое из следующих ниже соединений:
или фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид, или их сочетание.
[0269] В определенных вариантах осуществления соединение представляет собой любое из следующих ниже соединений:
или фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид, или их сочетание.
[0270] В определенных вариантах осуществления соединение представляет собой любое из следующих ниже соединений:
или фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид, или их сочетание.
[0271] В определенных вариантах осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
Фармацевтические композиции
[0272] В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения формулы (I).
[0273] При применении в качестве фармацевтических средств, соединения, предоставленные в настоящем описании, как правило, вводят в форме фармацевтической композиции. Такие композиции можно получать способом, хорошо известным в фармацевтической области, и они содержат по меньшей мере одно активное соединение.
[0274] В одном из вариантов осуществления по отношению к фармацевтической композиции носитель представляет собой парентеральный носитель, пероральный или местный носитель.
[0275] Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции для применения в качестве фармацевтического или лекарственного средства.
[0276] Как правило, соединения, предоставленные в настоящем описании, вводят в терапевтически эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения, как правило, определяет врач, учитывая соответствующие обстоятельства, включая патологическое состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, фактически вводимое соединение, возраст, массу и ответ индивидуального пациента, тяжесть симптомов пациента и т.п.
[0277] Фармацевтические композиции, предоставленные в настоящем описании, можно вводить различными путями, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. В зависимости от предполагаемого пути доставки, соединения, предоставленные в настоящем описании, предпочтительно формулируют в виде инъецируемых или пероральных композиций или в виде мазей, в виде лосьонов или в виде пластырей, все для трансдермального введения.
[0278] Композиции для перорального введения могут находиться в форме нерасфасованных жидких растворов или суспензий или нерасфасованных порошков. Однако более часто композиции находятся в стандартных лекарственных формах для облегчения точного дозирования. Термин "стандартные лекарственные формы" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных доз для индивидуумов, являющихся человеком, и других млекопитающих, где каждая единица содержит предопределенное количество активного вещества, рассчитанного чтобы оказывать желаемый терапевтический эффект, в ассоциации с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Характерные стандартные лекарственные формы включают предварительно заполненные, дозированные ампулы или шприцы с жидкими композициями или пилюли, таблетки, капсулы или т.п. в случае твердых композиций. В таких композициях соединение, как правило, представляет собой минорный компонент (приблизительно от 0,1 приблизительно до 50% по массе или предпочтительно приблизительно от 1 приблизительно до 40% по массе), где остальная часть представляет собой различные наполнители или носители и технологические добавки, способствующие образованию желаемой формы дозирования.
[0279] Жидкие формы, подходящие для перорального введения могут содержать подходящий водный или неводный носитель с буферами, суспендирующими и диспергирующими средствами, красителями, вкусоароматическими добавками и т.п. Твердые формы могут содержать, например, любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связывающее средство, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин, эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующее средство, такое как альгиновая кислота, пимогель или кукурузный крахмал, смазочные средства, такие как стеарат магния, способствующее скольжению средство, такое как коллоидный диоксид кремния, подсластитель, такой как сахароза или сахарин, или ароматизатор, такой как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
[0280] Инъецируемые композиции, как правило, основаны на инъекционном стерильном физиологическом растворе или фосфатно-солевом буфере или других инъецируемых носителях, известных в данной области. Как указано выше, активное соединение в таких композициях, как правило, представляет собой минорный компонент, часто составляющий приблизительно от 0,05 до 10% по массе, где оставшаяся часть представляет собой инъецируемый носитель и т.п.
[0281] Трансдермальные композиции, как правило, формулируют в виде местной мази или крема, содержащего активный ингредиент(ы), в основном в количестве в диапазоне приблизительно от 0,01 приблизительно до 20% по массе, предпочтительно приблизительно от 0,1 приблизительно до 20% по массе, предпочтительно приблизительно от 0,1 приблизительно до 10% по массе и более предпочтительно приблизительно от 0,5 приблизительно до 15% по массе. Когда формулируют в виде мази, активные ингредиенты, как правило, комбинируют с парафиновой или смешивающейся с водой основой для мази. Альтернативно, активные ингредиенты можно формулировать в виде крема, например, с основой для крема масло-в-воде. Такие трансдермальные составы хорошо известны в данной области и, как правило, содержат дополнительные ингредиенты для усиления стабильности кожного проникновения активных ингредиентов или состава. Все такие известные трансдермальные составы и ингредиенты входят в объем, предоставленный в настоящем описании.
[0282] Соединения, предоставленные в настоящем описании, также можно вводить посредством трансдермального устройства. Таким образом, трансдермальное введение можно проводить с использованием пластыря типа резервуар или пористой мембраны или вида твердой матрицы.
[0283] Описанные выше компоненты для перорально вводимых, инъецируемых или местно вводимых композиций являются исключительно иллюстративными. Другие вещества, а также способы обработки и т.п. указаны в главе 8 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, включенной в настоящее описание посредством ссылки.
[0284] Описанные выше компоненты для перорально вводимых, инъецируемых или местно вводимых композиций являются исключительно иллюстративными. Другие вещества, а также способы обработки и т.п. указаны в главе 8 Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Publisher: Lippincott Williams & Wilkins, включенной в настоящее описание посредством ссылки.
[0285] Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в формах с длительным высвобождением или из систем доставки с длительным высвобождение лекарственного средства. Описание характерных веществ с длительным высвобождением можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences.
[0286] Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым составам соединений по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления состав содержит воду. В другом варианте осуществления состав содержит производное циклодекстрина. Наиболее распространенные циклодекстрины представляют собой α-, β- и γ-циклодекстрины, состоящие из 6, 7 и 8 α-1,4-связанных звеньев глюкозы соответственно, необязательно содержащих один или более заместителей на связанных группах сахаров, которые включают, но не ограничиваются ими, метилированный, гидроксиалкилированный, ацилированный и сульфоалкилэфирный заместитель. В определенных вариантах осуществления изобретения циклодекстрин представляет собой сульфоалкильный эфир β-циклодекстрина, например, сульфобутильный эфир β-циклодекстрина, также известный как Captisol®. См., например, U.S. 5376645. В определенных вариантах осуществления изобретения состав содержит гексапропил-β-циклодекстрин. В более конкретном варианте осуществления состав содержит гексапропил-β-циклодекстрин (10-50% в воде).
[0287] Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислот соединения по настоящему изобретению. Кислота, которую можно использовать для получения фармацевтически приемлемой соли представляет собой такую, которая образует нетоксичную соль присоединения кислоты, например, соль, содержащую фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, йодогидрат, гидробромид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, сукцинат, малеат, фумарат, бензоат, пара-толуолсульфонат и т.п.
[0288] Следующие ниже примеры составов иллюстрируют характерные фармацевтические композиции, которые можно получать в соответствии с настоящим изобретением. Однако настоящее изобретение не ограничено следующими ниже фармацевтическими композициями.
[0289] Иллюстративный состав 1 - таблетки : Соединение по настоящему изобретению можно смешивать в виде сухого порошка с сухим связывающим средством на основе желатина в массовом отношении приблизительно 1:2. В качестве смазочного средства добавляют незначительное количество стеарата магния. Смесь формулируют в таблетки 240-270 мг (80-90 мг активного соединения на таблетку) в таблетировочном прессе.
[0290] Иллюстративный состав 2 - капсулы : Соединение по настоящему изобретению можно смешивать в виде сухого порошка с разбавителем на основе крахмала в массовом отношении приблизительно 1:1. Смесь вносят в 250 мг капсулы (125 мг активного соединения на капсулу).
[0291] Иллюстративный состав 3 - жидкость : Соединение по настоящему изобретению (125 мг) можно смешивать с сахарозой (1,75 г) и ксантановой камедью (4 мг) и получаемую смесь можно смешивать, пропускать через сито № 10 меш U.S., а затем смешивать с предварительно полученным раствором микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), вкусоароматическую добавку и краситель разбавляют водой и добавляют при перемешивании. Затем можно добавлять достаточное количество воды для получения общего объема 5 мл.
[0292] Иллюстративный состав 4 - таблетки : Соединение по настоящему изобретению можно смешивать в виде сухого порошка с сухим связывающим средством на основе желатина в массовом отношении приблизительно 1:2. В качестве смазочного средства добавляют незначительное количество стеарата магния. Смесь формулируют в таблетки 450-900 мг (150-300 мг активного соединения) в таблетировочном прессе.
[0293] Иллюстративный состав 5 - инъекция : Соединение по настоящему изобретению можно растворять или суспендировать в забуференной стерильной инъецируемой водной среде физиологического раствора до концентрации приблизительно 5 мг/мл.
[0294] Иллюстративный состав 6 - таблетки : Соединение по настоящему изобретению можно смешивать в виде сухого порошка с сухим связывающим средством на основе желатина в массовом отношении приблизительно 1:2. В качестве смазочного средства добавляют незначительное количество стеарата магния. Смесь формулируют в таблетки 90-150 мг (30-50 мг активного соединения на таблетку) в таблетировочном прессе.
[0295] Иллюстративный состав 7 - таблетки : Соединение по настоящему изобретению можно смешивать в виде сухого порошка с сухим связывающим средством на основе желатина в массовом отношении приблизительно 1:2. В качестве смазочного средства добавляют незначительное количество стеарата магния. Смесь формулируют в таблетки 30-90 мг (10-30 мг активного соединения на таблетку) в таблетировочном прессе.
[0296] Иллюстративный состав 8 - таблетки : Соединение по настоящему изобретению можно смешивать в виде сухого порошка с сухим связывающим средством на основе желатина в массовом отношении приблизительно 1:2. В качестве смазочного средства добавляют незначительное количество стеарата магния. Смесь формулируют в таблетки 0,3-30 мг (0,1-10 мг активного соединения на таблетку) в таблетировочном прессе.
[0297] Иллюстративный состав 9 - таблетки : Соединение по настоящему изобретению можно смешивать в виде сухого порошка с сухим связывающим средством на основе желатина в массовом отношении приблизительно 1:2. В качестве смазочного средства добавляют незначительное количество стеарата магния. Смесь формулируют в таблетки 150-240 мг (50-80 мг активного соединения на таблетку) в таблетировочном прессе.
[0298] Иллюстративный состав 10 - таблетки : Соединение по настоящему изобретению можно смешивать в виде сухого порошка с сухим связывающим средством на основе желатина в массовом отношении приблизительно 1:2. В качестве смазочного средства добавляют незначительное количество стеарата магния. Смесь формулируют в таблетки 270-450 мг (90-150 мг активного соединения на таблетку) в таблетировочном прессе.
[0299] Уровни дозирования инъекций находятся в диапазоне приблизительно от 0,1 мг/кг/час до по меньшей мере 10 мг/кг/час, все для приблизительно от 1 приблизительно до 120 часов, и в частности от 24 до 96 часов. Для получения соответствующих стационарных уровней также можно вводить болюсы для предварительной нагрузки приблизительно от 0,1 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг или более. Ожидают, что максимальная суммарная доза не превышает приблизительно 2 г/сутки для являющегося человеком пациента массой от 40 до 80 кг.
[0300] Для профилактики и/или лечения хронических патологических состояний продолжительность схемы лечения, как правило, составляет много месяцев или лет, таким образом, пероральное дозирование является предпочтительным для удобства и переносимости пациентом. При пероральном дозировании от одной до пяти, в частности от двух до четырех, и, как правило, три пероральные дозы в сутки представляют собой характерные схемы лечения. С использованием таких схем дозирования каждая доза обеспечивает приблизительно от 0,01 приблизительно до 20 мг/кг соединения, предоставленного в настоящем описании, где каждая из предпочтительных доз обеспечивает приблизительно от 0,1 приблизительно до 10 мг/кг, и в частности приблизительно от 1 приблизительно до 5 мг/кг.
[0301] Трансдермальные дозы, как правило, выбирают, чтобы обеспечивать аналогичные или более низкие уровни в крови по сравнению с получаемыми уровнями с использованием инъекционных доз.
[0302] При применении для профилактики начала развития нарушения ЦНС соединения, предоставленные в настоящем описании, вводят индивидууму, подвергающему риску развития патологического состояния, как правило, предварительно и под наблюдением врача при уровнях дозирования, описанных выше. Индивидуумы, подвергающиеся риску развития конкретного патологического состояния, как правило, включают таких, которые имеют семейный анамнез патологического состояния, или таких, у которых идентифицировали посредством генетического тестирования или скрининга, что они являются особенно подверженными развитию патологического состояния.
Способы лечения и применения
[0303] Проведенные ранее исследования (см., например, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)) продемонстрировали, что определенные 3α-гидроксилированные стероиды являются на несколько порядков более эффективными в качестве модуляторов GRC, чем другие описанные ранее (см., например, Majewska et al., Science, 232:1004-1007 (1986); Harrison et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:346-353 (1987)). Majewska et al. и Harrison et al. полагали, что 3α-гидроксилированные-5-восстановленные стероиды способны предоставлять только значительно более низкие уровни эффективности. В настоящее время экспериментальные данные in vitro и in vivo продемонстрировали, что высокая активность таких стероидов обеспечивает возможность их терапевтической пригодности для модуляции возбудимости головного мозга через GRC (см., например, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology, 118(l):65-71 (1995)).
[0304] Также в качестве нейроактивных стероидов получали различные синтетические стероиды. См., например, патент США № 5232917, в котором описаны соединения нейроактивных стероидов, пригодные для лечения стресса, тревожности, бессонницы, судорожных расстройств и расстройств настроения, такие как депрессия, которые поддаются лечению активными в отношении GRC средствами терапевтически благоприятным образом. Кроме того, ранее было продемонстрировано, что такие стероиды взаимодействуют с уникальным участком на GRC, который отличается от других известных участков взаимодействия (например, барбитуратов, бензодиазепинов и ГАМК), для которых ранее было выявлено терапевтически положительное воздействие на стресс, тревожность, сон, расстройства настроения и судорожные расстройства (см., например, Gee K.W. and Yamamura H.I., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders" в Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd K.G. and Morselli P.L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs" в Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp. 183-195, и Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987). Эти соединения являются желательными вследствие продолжительности их действия, эффективности и пероральной активности (наряду с другими формами введения).
[0305] Таким образом, соединения и фармацевтические композиции, предоставленные в настоящем описании, находят применение в качестве терапевтических средств для профилактики и/или лечения патологических состояний ЦНС у млекопитающих, включая людей и не являющихся человеком млекопитающих. Таким образом, и как указано ранее, настоящее изобретение относится в своем объеме и распространяется на перечисленные способы лечения, а также к соединениям для таких способов и к применению таких соединений для получения лекарственных средств, пригодных для таких способов. Предусматривают, что новые 3α- и 3β-гидроксистероиды по изобретению могут действовать как негативные аллостерические регуляторы (NAM) NMDA-рецептора, и таким образом могут являться пригодными для профилактики и/или лечения широкого диапазона патологических состояний ЦНС.
[0306] В одном из аспектов соединения по настоящему изобретению предусмотрены в качестве терапевтических средств, например, для лечения патологических состояний ЦНС у млекопитающих, таких как для лечения шизофрении, депрессии, биполярного расстройства (например, I и/или II), шизоаффективного расстройства, расстройств настроения, тревожных расстройств, расстройств личности, психозов, компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), расстройств аутистического спектра (ASD), дистимии (легкой степени депрессии), социального тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), боли (например, болевого синдрома или расстройства), расстройств сна, нарушений памяти, деменции, болезни Альцгеймера, судорожноо расстройства (например, эпилепсии), травматического повреждения головного мозга, инсульта, аддиктивных расстройств (например, пристрастия к опиатам, кокаину и/или алкоголю), аутизма, болезни Гентингтона, бессонницы, болезни Паркинсона, абстинентных синдромов или тиннитуса. В определенных вариантах осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению являются пригодными для лечения депрессии, тревожности, расстройств настроения, расстройств сна, нарушений памяти, травматического повреждения головного мозга, инсульта, эпилепсии и шизофрении.
[0307] Другой аспект относится к способу лечения млекопитающего, восприимчивого или страдающего патологическим состоянием, ассоциированным с возбудимостью головного мозга, который включает введение эффективного количества одной или нескольких фармацевтических композиций, описываемых в настоящем описании.
[0308] Еще один аспект относится к применению соединений по настоящему изобретению в качестве фармацевтических средств, например, в частности для лечения или профилактики указанных выше патологических состояний и заболеваний.
[0309] Еще один другой аспект относится к способу получения лекарственного средства для лечения или профилактики одного из указанных выше патологических состояний и заболеваний.
[0310] В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к способу профилактики, лечения, улучшения состояния или контроля заболевания или патологического состояния, который включает введение индивидууму, нуждающемуся в такой профилактике, лечении, улучшении состояния или контроля, профилактически или терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
[0311] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения заболевания или патологического состояния, ассоциированного с возбудимостью головного мозга. В одном из вариантов осуществления заболевание или патологическое состояние выбрано из депрессии, тревожности, шизофрении, расстройств сна, нарушений памяти и расстройств настроения.
[0312] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего, например, человека, для лечения заболевания, ассоциированного с возбудимостью головного мозга, включая лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения по настоящему изобретению или его композиции.
[0313] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации соединения по настоящему изобретению и другим фармакологически активным средством.
[0314] Соединения, предоставленные в настоящем описании, можно вводить в виде одного активного средства или их можно вводить в комбинации с другими средствами. Введение в комбинации можно проводить любым способом, известным специалистам в данной области, включая, например, раздельное, последовательное, одновременное и чередующееся введение.
Примеры
[0315] Для того, чтобы изобретение, описываемое в настоящем описании, можно было более полно понять, приводят указанные ниже примеры. Синтетические и биологические примеры, описанные в настоящей заявке, приводят для иллюстрации соединений, фармацевтических композиций и способов, предоставленных в настоящем описании, и их не следует интерпретировать как ограничивающие каким-либо образом их объем.
Вещества и способы
[0316] Соединения, предоставленные в настоящем описании, можно получать из легкодоступных исходных веществ следующими ниже общепринятыми способами и процедурами. Следует понимать, что когда приводят характерные или предпочтительные условия обработки (например, температуры реакций, время, молярные отношения реагентов, растворителей, давления и т.д.), также можно использовать другие условия обработки, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но специалист в данной области может определять такие условия можно общепринятой оптимизацией.
[0317] Кроме того, как очевидно специалистам в данной области, для предотвращения протекания нежелательных реакций с определенными функциональными группами необходимыми могут являться общепринятые защитные группы. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящих условий для защиты и снятия защиты, является хорошо известным в данной области. Например, многие защитные группы и их введение и снятие описаны у T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 и в цитируемых в ней ссылках.
[0318] Соединения, предоставленные в настоящем описании, можно выделять и очищать известными стандартными способами. Такие способы включают (но не ограничиваются ими) перекристаллизацию, колоночную хроматографию или ВЭЖХ. Следующие ниже схемы подробно приведены в отношении получения характерных замещенных биариламидов, которые перечислены в настоящем описании. Специалист в данной области органического синтеза может получать соединения, предоставленные в настоящем описании, из известных или коммерчески доступных исходных веществ и реагентов.
[0319] Энантиомерно чистые соединения, предоставленные в настоящем описании, можно получать любыми способами, известными специалистам в данной области. Например, их можно получать хиральным или асимметричным синтезом из подходящего оптически чистого предшественника или получать из рацемата любым общепринятым способом, например, хроматографического разделения с использованием хиральной колонки, TLC, или посредством получения диастереоизомеров, их разделения и восстановления желаемого энантиомера. См., например, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", by J. Jacques, A. Collet and S.H. Wilen, (Wiley-Interscience, New York, 1981); S.H. Wilen, A. Collet and J. Jacques, Tetrahedron, 2725 (1977); E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и S.H. Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268 (E.L. Eliel ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972, Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Manda (1994 John Wiley & Sons, Inc.), и Stereoselective Synthesis A Practical Approach, Mihály Nógrádi (1995 VCH Publishers, Inc., NY, NY).
[0320] В определенных вариантах осуществления изобретения энантиомерно чистое соединение по настоящему изобретению можно получать посредством реакции рацемата с подходящей оптически активной кислотой или основанием. Подходящие кислоты или основания включают такие, как описанные у Bighley et al., 1995, Salt Forms of Drugs and Adsorption, в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 13, Swarbrick & Boylan, eds., Marcel Dekker, New York; ten Hoeve & H. Wynberg, 1985, Journal of Organic Chemistry 50:4508-4514; Dale & Mosher, 1973, J. Am. Chem. Soc. 95:512, и CRC Handbook of Optical Resolution via Diastereomeric Salt Formation, содержание которых, таким образом, полностью включено посредством ссылки.
[0321] Энантиомерно чистые соединения также можно выделять из кристаллического диастереомера или из маточного раствора в зависимости от свойств растворимости конкретного используемого расщепляющего кислоту средства и конкретного используемого энантиомера кислоты. Идентичность и оптическую чистоту конкретного соединения, выделяемого таким образом, можно определять посредством поляриметрии или другими известными в данной области аналитическими способами. Затем диастереоизомеры можно разделять, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией, и восстанавливать желаемый энантиомер обработкой подходящим основанием или кислотой. Другой энантиомер можно получать из рацемата аналогичным образом или выделять из растворов от первого разделения.
В определенных вариантах осуществления изобретения энантиомерно чистое соединение можно выделять из рацемического соединения хиральной хроматографией. Различные хиральные колонки и элюенты для применения для разделения энантиомеров являются доступными, и подходящие условия для разделения можно эмпирически определять способами, известными специалисту в данной области. Иллюстративные хиральные колонки, доступные для применения для разделения энантиомеров, предоставленные в настоящем описании, включают, но не ограничиваются ими, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ и CHIRALCEL® OK.
Способы синтеза
[0322] Основные способы получения соединений по настоящему изобретению предоставлены в виде дополнительных вариантов осуществления изобретения и проиллюстрированы в обобщенных схемах 1-13 и примерах 1-36. Для целей схемы 1-13, если не определено, R' представляет собой алкил, R23 представляет собой R23a или R23b, и X1, L1, R1, R3a, R3b, R23a и R23b представляют собой такие, как описано в настоящем описании.
Схема 1. Синтез 3α-замещенных 3β-гидроксистероидов
Схема 2. Синтез 3α-замещенных3β-гидроксистероидов
Схема 3. Синтез 3β-амино- и 3β-алкиламиностероидов
Схема 4. Синтез стероид-сульфатов
Схема 5. Синтез 3β-сложного эфира и амида стероидов
Схема 6. Синтез 3-оксостероидов
Схема 7. Синтез 21-гетероарил-3β-гидроксистероидов
Схема 8. Синтез 3α-замещенных 3β-гидроксистероидов
Схема 9. Синтез 3α-замещенных 3β-гидроксистероидов
Схема 10. Синтез 3α-замещенных 3β-гидроксистероидов
Схема 11. Синтез 3α-замещенных 3β-гидроксистероидов
Схема 12. Синтез 3α-замещенных 3β-гидроксистероидов
Схема 13. Синтез 3α-замещенных 3β-гидроксистероидов
Пример 1. Получение соединения ST-200-A-001
[0323] Получение соединения 2: К раствору кетона 1 (50,0 г, 0,17 моль, 1,0 экв.) и этиленгликоля (62 мл) в толуоле (600 мл) добавляли пара-толуолсульфоновую кислоту (1,4 г, 7,28 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи с насадкой Дина-Старка. LCMS демонстрировали, что исходное вещество полностью разрушалось. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (500 мл) и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (300 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (300 мл ×2). Сушили органическую фазу сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта 2 (64,0 г, 100%), который непосредственно использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,35 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,97-3,82 (м, 4H), 3,59-3,47 (м, 1H), 2,34-2,21 (м, 2H), 2,06-1,94 (м, 2H), 1,90-1,74 (м, 3H), 1,73-1,64 (м, 1H), 1,63-1,33 (м, 10H), 1,32-1,19 (м, 1H), 1,14-1,03 (м, 1H), 1,01 (с, 3H), 0,99-0,93 (м, 1H), 0,86 (с, 3H).
[0324] Получение соединения 3: К раствору соединения 2 (32 г, 96 ммоль, 1,0 экв.) в сухом CH2Cl2 (1200 мл) по частям добавляли реагент Десса-Мартина (81 г, 192 ммоль, 2,0 экв.) при 0ºC. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. TLC (PE:EA=3:1) демонстрировали, что исходное вещество полностью разрушалось. Реакционную смесь гасили насыщенной водной NaHCO3/Na2S2O3=1:3 (1 л). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (500 мл) и сушили Na2SO4, и выпаривали растворитель с получением неочищенного продукта 3 (33,0 г, 100%), который непосредственно использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,34 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,77-4,00 (м, 4H), 3,19-3,39 (м, 1H), 2,83 (дд, J=16,44, 2,13 Гц, 1H), 2,38-2,59 (м, 1H), 2,21-2,37 (м, 1H), 1,95-2,09 (м, 3H), 1,54-1,73 (м, 4H), 1,74-1,90 (м, 2H), 1,37-1,51 (м, 3H), 1,21-1,34 (м, 2H), 1,19 (с, 3H), 0,98-1,12 (м, 1H), 0,83-0,93 (м, 3H).
[0325] Получение MAD: К раствору соединения 5 (96 г, 436 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (300 мл) добавляли раствор AlMe3 (109 мл, 218 ммоль, 0,5 экв., 2 M в гексане) при комнатной температуре, при этом сразу же выделялся газ метан. Получаемую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и использовали в качестве раствора MAD в толуоле на следующем этапе без какой-либо очистки.
[0326] Получение соединения 4: К раствору MAD (218 ммоль, 2,3 экв., свежеприготовленного) в толуоле (300 мл) капельно добавляли раствор соединения 4 (33 г, 96 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (100 мл) при -78ºC в течение 1 часа под азотом. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, капельно добавляли раствор MeMgBr (205 мл, 288 ммоль, 3,0 экв., 1,4 M в толуоле) при -78ºC. Реакционную смесь нагревали до -40ºC и перемешивали при такой температуре в течение 3 часов. TLC (PE:EA=3:1) демонстрировали, что исходное вещество полностью разрушалось. Смесь вливали в насыщенный водный раствор NH4Cl (200 мл) и экстрагировали EA (150 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили Na2SO4, и выпаривали растворитель с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией с силикагелем, элюировали PE:EA (15:1) с получением продукта (7,64 г, 22%) в виде белого порошка. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,75-4,04 (м, 4H), 2,42 (д, J=13,6 Гц, 1H), 1,88-2,12 (м, 3H), 1,73-1,86 (м, 2H), 1,64-1,72 (м, 2H), 1,52-1,63 (м, 4H), 1,35-1,51 (м, 4H), 1,19-1,32 (м, 1H), 1,12-1,18 (м, 1H), 1,10 (с, 3H), 0,99-1,03 (м, 3H), 0,92-0,98 (м, 1H), 0,86 (с, 3H).
[0327] Соединение INT A: К раствору соединения 4 (6,0 г, 17,3 ммоль, 1,0 экв.) в THF (200 мл) добавляли водный раствор HCl (35 мл, 1 M) и ацетона (35 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. TLC (PE:EA=3:1) подтверждали, что реакция проходила полностью. Затем реакционную смесь разбавляли EA (200 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (200 мл), сушили Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением продукта (5,2 г, 99,2%). 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,27 (д, J=6,8 Гц, 1H), 2,45-2,35 (м, 2H), 2,09-1,84 (м, 4H), 1,82-1,57 (м, 6H), 1,50-1,35 (м, 4H), 1,26-1,08 (м, 4H), 1,05 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 0,86 (с, 3H).
[0328] Соединение A_001_1: К раствору PPh3CH3Br (28,3 г, 79,35 ммоль) в THF (50 мл) добавляли раствор t-BuOK (8,96 г, 79,35 ммоль) в THF (20 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа капельно добавляли INT A (4,0 г, 13,22 ммоль), растворенное в THF (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным NH4Cl, экстрагировали EA. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на испарительной колонкой (PE/EA=15/1) с получением соединения A_001_1 (3,2 г, выход=80%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,32 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,65-4,64 (м, 2H), 2,50-2,42 (м, 2H), 2,27-2,22 (м, 1H), 2,07-1,97 (м, 1H), 1,87-1,68 (м, 4H), 1,68-1,49 (м, 7H), 1,40-1,15 (м, 4H), 1,12 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,04-0,96 (м, 1H), 0,80 (с, 3H).
[0329] Получение соединения A_001_2: К раствору соединения A_001_1 (300 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) и метилпропиолата (250 мг, 3,0 ммоль, 3,0 экв.) в CH2Cl2 (5 мл) капельно добавляли Et2AlCl (4 мл, 4,0 ммоль, 4,0 экв., 1 M в толуоле) при перемешивании при 25ºC, затем перемешивали реакционную смесь в течение ночи. TLC (PE/EA=3/1) подтверждали, исходное вещество полностью разрушалось. Раствор промывали насыщенной водной NaHCO3 (5 мл), сушили Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюировали PE:EA (15:1) с получением желаемого продукта (200 мг, 52%) в виде белого порошка. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,03-6,97 (м, 1H), 5,86 (дд, J1=1,2 Гц, J2=15,6 Гц, 1H), 5,35 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,32 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 2,87 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,42 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,13-1,95 (м, 3H), 2,00-1,40 (м, 11H), 1,40-1,20 (м, 4H), 1,11 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,90-0,82 (м, 3H), 0,78 (с, 3H).
[0330] Получение соединения A_001_3: К раствору соединения A_001_2 (192 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.) в EA (5 мл) добавляли Pd/C (5%, 40 мг) под N2. Суспензию подвергали дегазации в вакууме и продували H2 несколько раз. Затем смесь перемешивали под баллоном с H2 при 30ºC в течение 1 часа. TLC (PE:EA=3:1) демонстрировали, что реакция проходила полностью. Суспензию фильтровали через фильтр из целита и промывали фильтр EA (5 мл ×2). Объединенные фильтраты концентрировали досуха с получением продукта (185 мг, 95%) в виде белого порошка. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,31 (д, J=4,4 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 2,42 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,35-2,28 (м, 2H), 2,02-1,92 (м, 2H), 1,90-1,60 (м, 6H), 1,55-1,30 (м, 6H), 1,30-1,13 (м, 5H), 1,12 (с, 3H), 1,02(с, 3H), 1,00-0,75 (м, 4H), 0,58 (с, 3H).
[0331] Получение соединения ST-200-A-001: К раствору соединения A_001_3 (150 мг, 0,386 ммоль, 1,0 экв.) в THF (5 мл) капельно добавляли MeLi (2 мл, 3,200 ммоль, 8,3 экв., 1,6 M в THF) при -78ºC под азотом. После добавления реакционную смесь нагревали до -40ºC и перемешивали в течение 1 часа. TLC (PE:EA=3:1) демонстрировали, что реакция проходила полностью. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NH4Cl (10 мл), экстрагировали EA (10 мл ×2). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией с силикагелем, элюировали PE:EA (10:1) с получением продукта (91 мг, 60%) в виде белого порошка. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,31 (д, J=5,6 Гц, 1H), 2,43 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,05-1,95 (м, 2H), 1,90-1,60 (м, 6H), 1,21 (с, 6H), 1,12 (с, 3H), 1,11-1,04 (м, 1H), 1,03 (с, 3H), 1,01-0,92 (м, 2H), 0,58 (с, 3H).
Пример 2. Получение соединения ST-200-A-003
[0332] Получение соединения A_003_1: К раствору Ph3PEtBr (12,25 г, 33,00 ммоль, 10,0 экв.) в сухом THF (15 мл) капельно добавляли раствор t-BuOK (3,70 г, 33,00 ммоль, 10,0 экв.) в сухом THF (10 мл) под N2 при 0ºC. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем раствор INT A (1,00 г, 3,31 ммоль, 1,0 экв.) в THF (10 мл) капельно добавляли и перемешивали получаемую смесь при 70ºC в течение 4 часов. TLC (PE:EA=3:1) подтверждали, что исходное вещество полностью разрушалось. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (50 мл) и экстрагировали EA (30 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: PE:EA=12:1) с получением продукта (900 мг, 90,9%) в виде белого порошка. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,32 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,15-5,12 (м, 1H), 2,44-2,30 (м, 3H), 2,29-2,21 (м, 1H), 2,05-1,97 (м, 2H), 1,81-1,45 (м, 14H), 1,30-1,15 (м, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,95-1,01 (м, 1H), 0,90 (с, 3H).
[0333] Получение соединения A_003_2: К раствору соединения A_003_1 (1,00 г, 3,20 ммоль, 1,0 экв.) и метилпропиолата (0,67 г, 8,00 ммоль, 2,5 экв.) в сухом DCM (15 мл) капельно добавляли раствор Et2AlCl (12,8 мл, 12,8 ммоль, 4,0 экв., 1 M в толуоле) при перемешивании при 0ºC. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. TLC (PE:EA=5:1) подтверждали, что исходное вещество полностью разрушалось. Смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали DCM (30 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: PE:EA=10:1) с получением продукта (1,00 г, 78,7%) в виде белого порошка. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 6,97-6,91 (м, 1H) 5,82 (д, J=16 Гц, 1H), 5,42-5,41 (м, 1H), 5,32 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,04-3,00 (м, 1H), 2,43 (д, J=12,8 Гц, 1H), 2,11-1,97 (м, 3H), 1,88-1,50 (м, 12H), 1,40-1,20 (м, 3H), 1,21-1,26 (м, 1H), 1,18 (д, J=6,78 Гц, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,82 (с, 3H).
[0334] Получение соединения A_003_3: К раствору соединения A_003_2 (160 мг, 0,40 ммоль) в EA (15 мл) добавляли Pd/C (30 мг, 5%). Затем перемешивали реакционную смесь под H2 при давлении 15 фунт/дюйм2 при комнатной температуре в течение 2 часов. TLC (PE/EA=3/1) демонстрировали, что исходное вещество полностью разрушалось. А затем фильтровали реакционную смесь и выпаривали фильтрат при пониженном давлении с получением продукта (150 мг, 92,8%). 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,32 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 2,48-1,96 (м, 7H), 1,90-1,62 (м, 5H), 1,60-1,55 (м, 7H), 1,11 (с, 3H), 1,03-0,99 (м, 3H), 0,95-0,93 (м, 2H), 0,70-0,66 (м, 2H).
[0335] Получение соединения ST-200-A-003: К раствору соединения A_003_2 (100 мг, 0,25 ммоль, 1,0 экв.) в сухом THF (1 мл) под защитой N2 капельно добавляли MeLi (1,56 мл, 2,50 ммоль, 1,6 M в THF) при -78ºC и перемешивали смесь при такой температуре в течение 30 минут. TLC (PE:EA=3:1) демонстрировали, что реакция проходила полностью. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NH4Cl (5 мл) и экстрагировали EA (5 мл ×2). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией с силикагелем, элюировали PE:EA (10:1) с получением продукта (45 мг, 45%) в виде белого порошка. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 2,42 (д, J=12 Гц, 1H), 2,02-1,98 (м, 3H), 1,92-1,66 (м, 3H), 1,61-1,56 (м, 2H), 1,55-1,54 (м, 2H), 1,53-1,23 (м, 11H), 1,20 (с, 6H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,95-0,90 (м, 3H), 0,68 (с, 3H).
Пример 3. Получение соединения ST-200-A-007
[0336] Получение соединения INT E: К раствору 9-BBN (0,5 M в THF, 133 мл, 66,6 ммоль, 10,0 экв.) на ледяной бане капельно добавляли раствор A_001_1 (2,0 г, 6,66 ммоль, 1,0 экв.) в THF (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 60ºC и перемешивали в течение 20 часов. Смесь охлаждали до 0ºC и добавляли 10% водный раствор NaOH (20 мл) с последующим добавлением 30% водного H2O2 (30%, 10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0ºC, а затем экстрагировали EA (30 мл ×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на испарительной колонке, элюировали PE/EA (10/1) с получением INT E (1,0 г, 47%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,75-3,71 (дд, J1=10,4 Гц, J2=6,8 Гц, 1H), 3,58-3,53 (дд, J1=10,4 Гц, J2=7,6 Гц, 1H), 2,43-2,41 (д, J=10,4 Гц, 1H), 2,02-1,96 (м, 2H), 1,91-1,75 (м, 3H), 1,72-1,44 (м, 10H), 1,33-1,20 (м, 5H), 1,18 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,04-0,99 (м, 1H), 0,67 (с, 3H).
[0337] Получение соединения INT B: К раствору INT E (100 мг, 0,314 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (10 мл) на ледяной бане добавляли реагент Десса-Мартина (265 мг, 0,628 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Смесь вливали к раствору NaS2O3 (4,5 г) и NaHCO3 (1,5 г) в воде (20 мл), экстрагировали EA (20 мл ×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (100 мг, 100%), который непосредственно использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
[0338] Получение соединения A_007_1: Смесь INT B (100 мг, 0,316 ммоль, 1,0 экв.) и Ph3P=CHCOOCH3 (634 мг, 1,89 ммоль, 6,0 экв.) в толуоле (10 мл) перемешивали в течение 3 часов при 80ºC, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на испарительной колонке, элюировали PE/EA (12/1) с получением продукта A_007_1 (65 мг, 55,2%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 6,99-6,93 (дд, J1=16 Гц, J2=8,4 Гц, 1H), 5,82-5,77 (дд, J1=15,6 Гц, J2=1,2 Гц, 1H), 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 2,42 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,14-2,11 (м, 1H), 2,05-1,99 (м, 2H), 1,98-1,41 (м, 15H), 1,29-1,24 (м, 2H), 1,12-1,14 (м, 1H), 1,12 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,02-0,95 (м, 1H), 0,66 (с, 3H).
[0339] Получение соединения A_007_2: Смесь соединения A_007_1 (65 мг, 0,174 ммоль, 1,0 экв.) и Pd/C (5%, 20 мг) в EA (5 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре под H2 (1 атм.). Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме с получением продукта A_007_2 (65 мг, 100%), который непосредственно использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
[0340] Получение соединения ST-200-A-007: К раствору A_007_2 (65 мг, 0,17 ммоль, 1,0 экв.) в THF (2 мл) при -78ºC капельно добавляли CH3Li (1,6 M в THF, 1 мл, 1,7 ммоль, 10,0 экв.) под азотом. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь гасили насыщенным водным NH4Cl (10 мл), а затем экстрагировали EA (5 мл ×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на испарительной колонке (элюент: PE/EA=8/1) с получением ST-200-A-007 (27 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 2,42 (д, J=15,2 Гц, 1H), 2,02-1,96 (м, 2H), 1,86-1,38 (м, 14H), 1,25-1,14 (м, 4H), 1,21 (с, 6H), 1,11 (с, 3H), 1,09-1,05 (м, 2H) 1,02 (с, 3H), 1,01-0,94 (м, 3H), 0,61 (с, 3H).
Пример 4. Получение соединения ST-200-A-011
[0341] Получение соединения INT D: К раствору INT A (2,00 г, 6,58 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (30 мл) и THF (15 мл) добавляли CeCl3·7H2O (2,45 г, 6,58 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем медленно добавляли NaBH4 (0,50 г, 13,16 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали получаемую смесь в течение 30 минут при комнатной температуре. TLC (PE/EA=3/1) демонстрировали, что реакция проходила полностью. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NH4Cl (50 мл) и экстрагировали EA (50 мл ×2). Объединенные органические слои сушили Na2SO4 и выпаривали досуха с получением желаемого продукта (1,84 г, 91%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,65 (т, J=8,6 Гц, 1H), 2,43 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,09-1,97 (м, 3H), 1,97-1,68 (м, 3H), 1,64-1,38 (м, 5H), 1,31-1,20 (м, 2H), 1,19-1,16 (м, 1H), 1,11 (с, 3H), 1,11-1,04 (м, 1H), 1,03 (с, 3H), 1,01-0,93 (м, 2H), 0,88-0,84 (м, 1H), 0,76 (с, 3H).
[0342] Получение соединения A_011_1: К раствору INT D (500 мг, 1,63 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (10 мл) добавляли метилпропиолат (325 мг, 3,30 ммоль, 2,0 экв.) и NMM (287 мг, 3,30 ммоль, 2,0 экв.) по очереди. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух суток. TLC (PE/EA=3/1) демонстрировали, что реакция проходила полностью. Реакционную смесь промывали насыщенным водным NaHCO3 (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили Na2SO4 и выпаривали досуха с получением неочищенного продукта. Остаток очищали хроматографией с силикагелем, элюировали PE:EA (15:1) с получением желаемого продукта (274 мг, 43%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,54 (д, J=12,8 Гц, 1H), 5,29 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,24 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,88 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,68 (с, 3H), 2,42 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,19-2,09 (м, 1H), 2,00-1,89 (м, 2H), 1,88-1,84 (м, 1H), 1,80-1,70 (м, 2H), 1,62-1,50 (м, 5H), 1,49-1,41 (м, 2H), 1,39-1,29 (м, 1H), 1,19-1,10 (м, 2H), 1,11 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 1,00-0,91 (м, 2H), 0,79 (с, 3H).
[0343] Получение соединения A_011_2: К раствору соединения A_011_1 (50 мг, 0,128 ммоль) в EA (5 мл) добавляли 5% Pd/C (50%, 25 мг) под аргоном. Суспензию подвергали дегазации в вакууме и продували H2 несколько раз. Смесь перемешивали под баллоном H2 при комнатной температуре в течение 4 часов. TLC (PE/EA=3/1) демонстрировали, что исходное вещество полностью разрушалось. Затем суспензию фильтровали через фильтр из целита и промывали фильтр EA (5 мл ×3). Объединенные фильтраты концентрировали досуха с получением продукта (48 мг, 96%) в виде белого твердого вещества, который непосредственно использовали на следующем этапе без очистки. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,77-3,69 (м, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,32 (т, J=8,4 Гц, 1H), 2,56 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,42 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,00-1,89 (м, 4H), 1,81-1,67 (м, 2H), 1,57-1,44 (м, 6H), 1,43-1,32 (м, 1H), 1,30-1,13 (м, 4H), 1,11 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,99-0,91 (м, 2H), 0,74 (с, 3H).
[0344] Получение соединения ST-200-A-011: К раствору соединения A_011_2 (60 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.) в безводном THF (5 мл) капельно добавляли MeLi (1 мл, 1,60 ммоль, 10,0 экв., 1,6 M в Et2O) при -78ºC под N2. Реакционную смесь перемешивали при -78ºC в течение 30 минут, а затем нагревали до комнатной температуры еще 30 минут. TLC (PE/EA=3/1) демонстрировали, что исходное вещество полностью разрушалось. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NH4Cl (5 мл). Получаемый раствор экстрагировали EA (5 мл ×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили Na2SO4, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с силикагелем, элюировали PE:EA (10:1) с получением целевого продукта (25 мг, 42%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,29 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,80-3,62 (м, 2H), 3,27 (т, J=8,4 Гц, 1H), 2,39 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,05-1,86 (м, 4H), 1,76-1,64 (м, 3H), 1,59-1,37 (м, 8H), 1,27-1,20 (м, 1H), 1,19 (с, 6H), 1,12-1,08 (м, 2H), 1,07 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 0,98-0,89 (м, 2H), 0,72 (с, 3H).
Пример 5. Получение соединения ST-200-A-013
[0345] К раствору INT E (150 мг, 0,471 ммоль, 1,0 экв.) в DMSO (1 мл) добавляли KOH (53 мг, 0,942 ммоль, 2,0 экв.) и 2,2-диметилоксирана (340 мг, 4,717 ммоль, 10,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50ºC в течение 16 часов. TLC (PE/EA=3/1) демонстрировали, что исходное вещество полностью разрушалось. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали насыщенным водным NH4Cl (10 мл ×2) и водой (10 мл ×2). Органическую фазу сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ с получением чистого продукта ST-200-A-013 (14 мг, 8%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,57-3,48 (м, 1H), 3,38-3,35 (м, 1H), 3,20 (с, 2H), 2,42-2,40 (м, 1H), 2,03-1,85 (м, 3H), 1,76 (м, 4H), 1,55-1,43 (м, 4H), 1,25 (с, 3H), 1,28-1,25 (м, 6H), 1,17-1,13 (м, 2H), 1,11 (с, 3H), 1,06-0,96 (м, 5H), 0,92-0,79 (м, 2H), 0,65 (с, 3H).
Пример 6. Получение соединения ST-200-A-017
[0346] К раствору соединения INT D (150 мг, 0,49 ммоль, 1,0 экв.) и 2, 2-диметилоксирана (1,5 г, 20,8 моль, 42,0 экв.) в DMSO (3 мл) добавляли KOH (56 мг, 1,0 ммоль, 2,0 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при 60ºC в течение 5 часов. TLC (PE:EA=3:1) подтверждали, что реакция проходила полностью. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл), экстрагировали EA (5 мл ×2). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта (6,6 мг, 3,5%) в виде белого порошка. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,33 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,29-3,22 (м, 2H), 2,40-2,50 (м, 2H), 2,05-1,85 (м, 4H), 1,82-1,65 (м, 2H), 1,60-1,35 (м, 9H), 1,34-1,22 (м, 1H), 1,20-1,15 (м, 6H), 1,14-1,11 (м, 1H), 1,12 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,90-1,00 (м, 2H), 0,79 (с, 3H).
Пример 7. Получение соединения ST-200-A-021
[0347] К раствору соединения A_001_3 (150 мг, 0,39 ммоль, 1,0 экв.) в THF/H2O (4 мл, 1/1) добавляли LiOH (90 мг, 2,20 ммоль, 5,6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. TLC (PE/EA=3/1) демонстрировали, что соединение A_001_3 полностью разрушалось. Смесь разбавляли водой (3 мл), промывали MTBE (5 мл ×2), а затем подкисляли до pH=4 1M водной HCl. Собирали осадок посредством фильтрования и сушили в вакууме с получением продукта (54 мг, 37,3%). 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,30 (д, J=5,2 Гц, 2H), 2,43-2,37 (м, 1H), 2,37-2,33 (м, 2H), 2,05-1,93 (м, 2H), 1,90-1,79 (м, 2H), 1,78-1,61 (м, 6H), 1,61-1,50 (м, 6H), 1,50-1,37 (м, 3H), 1,34-1,13 (м, 4H), 1,12 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,93-1,01 (м, 3H), 0,61 (с, 3H).
Пример 8. Получение соединений ST-200-A-022 и ST-200-A-023
[0348] Получение соединения 7: К раствору кетона 6 (16,7 г, 52,71 ммоль, 1,0 экв.) и этиленгликоля (20 мл) в толуоле (450 мл) добавляли пара-толуолсульфоновую кислоту (418 мг, 2,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи с насадкой Дина-Старка. LCMS демонстрировали, что исходное вещество полностью разрушалось. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (200 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (200 мл ×2). Органическую фазу сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта 7 (19,0 г, 100%), который непосредственно использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,34 (д, J=5,2 Гц, 2H), 4,00-3,85 (м, 4H), 3,53-3,51 (м, 1H), 2,28-2,22(м, 2H), 2,12-2,00 (м, 1H), 1,99-1,95 (м, 1H), 1,86-1,73 (м, 5H), 1,71-1,44 (м, 8H), 1,29 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,06-0,92 (м, 1H), 0,77 (с, 3H).
[0349] Получение соединения 8: К раствору соединения 7 (19,0 г, 52,71 ммоль, 1,0 экв.) в сухом CH2Cl2 (700 мл) по частям добавляли Реагент Десса-Мартина (45,0 г, 105,42 ммоль, 2,0 экв.) при 0ºC. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. TLC (PE/EA=3/1) демонстрировали, что исходное вещество полностью разрушалось. Смесь гасили насыщенным водным NaHCO3/Na2S2O3 (1 л, 1/3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (500 мл) и сушили Na2SO4, и выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 8 (19,0 г, 100%), который непосредственно использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,33 (д, J=5,2 Гц, 2H), 4,01-3,85 (м, 4H), 3,34-3,21 (м, 1H), 2,82 (дд, J=16,31, 2,01 Гц, 1H), 2,59-2,40 (м, 1H), 2,37-2,25 (м, 1H), 2,13-1,95 (м, 5H), 1,87-1,41 (м, 13H), 1,30 (с, 3H), 1,21-1,15 (м, 5H), 0,81 (с, 3H).
[0350] Получение соединения 9: К раствору MAD (158 мл, 158 ммоль, 3,0 экв., 1 M) в толуоле, получаемому способом, как описано в синтезе ST-200-A-001) добавляли раствор соединения 8 (19,0 г, 52,71 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле при -78ºC под азотом. Затем реакционную смесь перемешивали при такой температуре в течение 30 мин. Капельно добавляли раствор MeMgBr (53 мл, 159 ммоль, 3,0 экв., 3M в Et2O) при -78ºC. Реакционную смесь нагревали до -40ºC и перемешивали при этой температуре в течение 3 часов. TLC (PE:EA=3:1) демонстрировали, что исходное вещество полностью разрушалось. Смесь вливали в насыщенный водный раствор NH4Cl (300 мл) и экстрагировали EA (150 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили Na2SO4, и выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией с силикагелем, элюировали PE:EA (15:1) с получением продукта (7,70 г, 39%) в виде белого порошка. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,31 (д, J=5,2 Гц, 2H), 4,01-3,85 (м, 4H), 2,42 (д, J=12 Гц, 1H), 2,04-1,96 (м, 1H), 1,96-1,95 (м, 2H), 1,85-1,66 (м, 5H), 1,66-1,61 (м, 2H), 1,61-1,36 (м, 7H), 1,33 (с, 3H), 1,26-1,13 (м, 3H), 1,11 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,91-1,00 (м, 2H), 0,80 (с, 3H).
[0351] Получение соединения INT C: К раствору соединения 9 (2,7 г, 7,21 ммоль, 1,0 экв.) в THF (20 мл) добавляли водный раствор HCl (10 мл, 1 M) и ацетон (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. TLC (PE:EA=3:1) подтверждали, что реакция проходила полностью. Затем реакционную смесь разбавляли EA (50 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл ×2), сушили Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением продукта (2,10 г, 88,2%) в виде белого порошка. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,31 (д, J=5,2 Гц, 2H), 2,55-2,50 (м, 1H), 2,40 (д, J=12 Гц, 1H), 2,20-2,19 (м, 1H), 2,15-2,10 (м, 3H), 2,08-1,94 (м, 3H), 1,83-1,76 (м, 1H), 1,74-1,65 (м, 3H), 1,62 (с, 3H), 1,61-1,39 (м, 7H), 1,30-1,13 (м, 4H), 1,12 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 0,61-0,65 (м, 3H).
[0352] Получение соединения A_022_1: К раствору INT C (700 мг, 2,1 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (10 мл) и THF (5 мл) добавляли NaBH4 (160 мг, 4,2 ммоль, 2,0 экв.) добавляли пятью частями. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. TLC (PE/EA=3/1) демонстрировали, что исходное вещество полностью разрушалось. Смесь гасили насыщенным водным NH4Cl (50 мл) и экстрагировали EA (20 мл ×2). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта A_022_1 (600 мг, 86%).
[0353] Получение соединений ST-200-A-022 и ST-200-A-023: К раствору A_022_1 (570 ммоль, 1,717 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (15 мл) добавляли TEA (867 мг, 8,585 ммоль, 5,0 экв.) и DMAP (63 мг, 0,515 ммоль, 0,3 экв.). Затем капельно добавляли BzCl (961 мг, 6,867 ммоль, 4,0 экв.). Получаемую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часа, а затем нейтрализовали добавлением 1M водной HCl. Водный слой отделяли и экстрагировали DCM (10 мл ×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaHCO3 (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с силикагелем, элюировали PE:EA (15:1) с получением продукта (360 мг, 46,6%) в виде белого твердого вещества, который использовали для разделения SFC с получением целевых ST-200-A-022 (100 мг) и ST-200-A-023 (70 мг). 1H ЯМР(ST-200-A-022): (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,61-7,50 (м, 1H), 7,49-7,40 (м, 2H), 5,30 (д, J=5,2 Гц, 2H), 5,19-5,08 (м, 1H), 2,40 (д, J=12 Гц, 1H), 2,03-1,86 (м, 3H), 1,85-1,64 (м, 5H), 1,58-1,30 (м, 7H), 1,27 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,23-1,06 (м, 6H), 1,01-0,83 (м, 5H), 0,68 (с, 3H). 1H ЯМР (ST-200-A-023): (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,58-7,50 (м, 1H), 7,47-7,39 (м, 2H), 5,31 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,24-5,14 (м, 1H), 2,43 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,05-1,87 (м, 4H), 1,82-1,61 (м, 5H), 1,55-1,38 (м, 4H), 1,36 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,29-1,14 (м, 4H), 1,12 (с, 3H), 1,04-0,95 (м, 4H), 0,74 (с, 3H).
Пример 9. Получение соединения ST-200-C-001
[0354] К раствору соединения ST-200-A-001 (65 мг, 0,167 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (10 мл) добавляли Pd/C (10%, 15 мг) под N2. Суспензию подвергали дегазации в вакууме и продували H2 несколько раз. Затем смесь перемешивали при 50 фунтов/дюйм2 давления водорода при 60ºC в течение 24 часов. TLC (PE:EA=3:1) демонстрировали, что реакция проходила полностью. Суспензию фильтровали через фильтр из целита и промывали фильтр этанолом (5 мл ×2). Объединенные фильтраты концентрировали досуха с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией с силикагелем, элюировали PE:EA (10:1) с получением продукта (28 мг, 43%) в виде белого порошка. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 1,90-1,87 (м, 1H), 1,75-1,60 (м, 4H), 1,82-1,65 (м, 2H), 1,55-1,30 (м, 12H), 1,27-1,23 (м, 6H), 1,22 (с, 6H), 1,18-0,95 (м, 8H), 0,82 (с, 3H), 0,72-0,65 (м, 1H), 0,55 (с, 3H).
Пример 10. Получение соединений ST-200-C-003 и ST-200-C-003A
[0355] К раствору соединения ST-200-A-003 (40,0 мг, 0,10 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (30 мл) добавляли Pd/C (10 мг). Смесь перемешивали при 60ºC в течение ночи под давлением 50 фунтов/дюйм2 водорода. 1H ЯМР подтверждали, что реакция проходила полностью. Затем смесь фильтровали через фильтр из целита и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: PE:EA=2:1) с получением чистого продукта ST-200-C-003 (12,0 мг, 29,8%) и ST-200-C-003A (0,8 мг, 2,3%) в виде белого порошка. 1H ЯМР (ST-200-C-003): (400 МГц, CDCl3) δ 1,97-1,83 (м, 2H), 1,65-1,55 (м, 7H), 1,55-1,42 (м, 4H), 1,41-1,2841 (м, 6H), 1,27-1,21 (м, 5H), 1,20 (с, 6H), 1,16-0,95 (м, 7H), 0,92 (д, J=6,27 Гц, 3H), 0,81 (с, 3H), 0,65 (с, 3H). 1H ЯМР (ST-200-C-003A): (400 МГц, CDCl3) δ 1,98-1,79 (м, 4H), 1,64-1,53 (м, 6H), 1,52-1,29 (м, 7H), 1,25-1,22 (м, 6H), 1,22 (с, 3H), 1,20 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 0,91 (д, J=6,53 Гц, 3H), 0,86-0,80 (м, 2H), 0,65 (с, 3H).
Пример 11. Получение соединения ST-200-C-007
[0356] Получение соединения 10: Смесь соединения 1 (28,0 г, 0,097 моль, 1,0 экв.) и Pd/C (3,5 г) в этаноле (400 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение ночи при давлении водорода 40 фунтов/дюйм2. Суспензию фильтровали через фильтр из целита и промывали фильтр этанолом (20 мл ×3). Объединенные фильтраты концентрировали досуха с получением продукта (28,0 г, 0,097 моль, 100%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,63-3,53 (м, 1H), 2,42 (дд, J=19,2, 8,4 Гц, 1H), 2,11-2,06 (м, 1H), 19,6-1,87 (м, 1H), 1,83-1,09 (м, 18H), 1,04-0,91 (м, 2H), 0,85 (с, 3H), 0,82 (с, 3H).
[0357] Получение соединения 11: К раствору соединения 10 (28,0 г, 0,097 моль, 1,0 экв.) и этиленгликоля (30 мл) в толуоле (300 мл) добавляли пара-толуолсульфоновую кислоту (0,7 г, 3,64 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи с насадкой Дина-Старка. LCMS демонстрировали, что исходное вещество полностью разрушалось. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (250 мл) и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (100 мл ×2). Органическую фазу сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта 11 (30,0 г, 0,090 моль, 93%), который непосредственно использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 4,02-3,78 (м, 4H), 3,68-3,48 (м, 1H), 2,04-1,92 (м, 1H), 1,80-1,54 (м, 8H), 1,46-1,32 (м, 5H), 1,31-1,19(м, 5H), 1,14-1,05 (м, 1H), 1,02-0,86 (м, 2H), 0,83 (с, 3H), 0,80 (с, 3H), 0,72-0,61 (м, 1H).
[0358] Получение соединения 12: К раствору соединения 11 (30,0 г, 0,090 моль, 1,0 экв.) в сухом DCM (300 мл) добавляли окислитель Десса-Мартина (76,0 г, 0,180 моль, 2,0 экв.) при 0ºC. Реакционную смесь перемешивали при 0ºC в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 2 часов. LCMS демонстрировали, что исходное вещество полностью разрушалось. Смесь гасили смешанным водным раствором насыщенной NaHCO3/Na2SO3 (200 мл, 1/3), а затем разбавляли DCM (250 мл). Органический слой промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (100 мл ×2), сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта 12 (24,0 г, 0,072 моль, 80%) который непосредственно использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
[0359] Получение соединения 13: К раствору MAD (2,16 моль, 3,0 экв., получаемому способом, как описано в синтезе ST-200-A-001) в сухом толуоле (300 мл) капельно добавляли соединение 12 (24,0 г, 0,072 моль, 1,0 экв.) при -78ºC и перемешивали смесь при -78ºC в течение 30 минут под азотом. Затем капельно добавляли MeMgBr (72 мл, 2,16 моль, 3,0 экв., 3M в простом эфире) при -78ºC и перемешивали получаемую смесь при такой же температуре в течение 2 часов. LCMS демонстрировали, что вещество полностью разрушалось. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор NH4Cl4 (400 мл) и экстрагировали EA (300 мл ×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл ×2), сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с силикагелем, элюировали PE:EA (15:1) с получением продукта 13 (16,0 г, 0,046 моль, 72%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 3,95-3,88 (м, 2H), 3,87-3,82 (м, 2H), 2,02-1,92 (м, 1H), 1,84-1,73 (м, 1H), 1,71-1,50 (м, 9H), 1,50-1,43 (м, 1H), 1,42-1,33 (м, 4H), 1,33-1,28 (м, 1H), 1,27-1,19 (м, 7H), 1,08-0,88 (м, 2H), 0,83 (с, 3H), 0,81 (с, 3H).
[0360] Получение соединения INT G: Смесь соединения 13 (16,0 г, 46,0 ммоль, 1,0 экв.) в 1M водной HCl (60 мл), ацетона (60 мл) и THF (350 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем разбавляли водой (200 мл) и нейтрализовали твердым NaHCO3 до тех пор, пока CO2 переставал выделяться. Смесь экстрагировали EA (300 мл ×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл ×2), сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением продукта INT G (14,0 г, 46,0 ммоль, 100%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 2,44 (дд, J=19,20, 8,41 Гц, 1H), 2,13-2,01 (м, 1H), 1,98-1,89 (м, 1H), 1,85-1,76 (м, 2H), 1,69-1,60 (м, 3H), 1,59-1,42 (м, 5H), 1,33-1,13 (м, 10H), 1,08-0,94 (м, 2H), 0,86 (с, 3H), 0,84 (с, 3H), 0,68-0,77 (м, 1H).
[0361] Получение соединения 14: К раствору PPh3CH3Br (1,4 г, 3,94 ммоль, 5,0 экв.) в THF (10 мл) добавляли раствор t-BuOK (442 мг, 3,94 ммоль, 5,0 экв.) в THF (5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа капельно добавляли раствор INT G (0,2 г, 0,657 ммоль, 1,0 экв.) в THF (5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным NH4Cl (50 мл), экстрагировали EA (20 мл ×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на испарительной колонке (элюент: PE/EA=15/1) с получением соединения 14 (180 мг, 90%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 4,62 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,51-2,44 (м, 1H), 2,24-2,22 (м, 1H), 1,82-1,78 (м, 1H), 1,75-1,30 (м, 9H), 1,29-1,11 (м, 11H), 1,03-0,95 (м, 3H), 0,83 (с, 3H), 0,77 (с, 3H), 0,72-0,68 (м, 1H).
[0362] Получение соединения INT I: К раствору 9-BBN (0,5 M в THF, 50 мл, 25,00 ммоль, 8,0 экв.) на ледяной бане капельно добавляли раствор соединения 14 (0,95 г, 3,14 ммоль, 1,0 экв.) в THF (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 60ºC и перемешивали в течение 20 часов. Смесь охлаждали до 0ºC и добавляли 10% водный раствор NaOH (20 мл) с последующим добавлением 30% водного H2O2 (10 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 2 часов при 0ºC, а затем экстрагировали EA (10 мл ×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на испарительной колонке (элюент: PE/EA=10/1) с получением INT I (0,63 г, 63%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 3,74-3,69 (дд, J1=10,4 Гц, J2=6,8 Гц, 1H), 3,56-3,52 (дд, J1=10,4 Гц, J2=7,6 Гц, 1H), 1,86-1,80 (м, 2H), 1,69-1,44 (м, 11H), 1,41-1,26 (м, 4H), 1,25-1,21 (м, 5H), 1,19-0,99 (м, 5H), 0,93-0,91 (м, 5H), 0,81 (с, 3H), 0,74-0,68 (м, 1H), 0,64 (с, 3H).
[0363] Получение соединения INT J: К раствору INT I (500 мг, 1,56 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (20 мл) на ледяной бане добавляли реагент Десса-Мартина (1,3 г, 3,12 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Смесь вливали к раствору NaS2O3 (5 г) и NaHCO3 (1,5 г) в воде (20 мл), экстрагировали EA (20 мл ×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (500 мг, 100%), который непосредственно использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
[0364] Получение соединения C_007_1: Смесь INT J (500 мг, 1,57 ммоль, 1,0 экв.) и Ph3P=CHCOOCH3 (3,1 г, 8,27 ммоль, 6,0 экв.) в толуоле (30 мл) перемешивали в течение 3 часов при 80ºC. Концентрировали смесь в вакууме и очищали остаток хроматографией на испарительной колонке (элюент: PE/EA=12/1) с получением продукта C_007_1 (188 мг, 32%) в виде белого твердого вещества.
[0365] Получение соединения C_007_2: Смесь соединения C_007_1 (188 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.) и Pd/C (5%, 60 мг) в EA (10 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре под H2 (1 атм.). Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме с получением продукта C_007_2 (189 мг, 100%), который непосредственно использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
[0366] Получение соединения ST-200-C-007: К раствору соединения C_007_2 (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) в THF (2 мл) при -78ºC капельно добавляли CH3Li (1,6 M в THF, 1,6 мл, 2,6 ммоль, 10,0 экв.) под азотом. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Насыщенный водный NH4Cl (10 мл) добавляли для гашения реакции и экстрагировали смесь EA (10 мл ×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на испарительной колонке (элюент: PE/EA=8/1) с получением целевого ST-200-C-007 (32,7 мг, 32,7%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 1,82-1,81 (м, 1H), 1,75-1,57 (м, 7H), 1,56-1,26 (м, 10H), 1,24 (с, 3H), 1,20 (с, 6H), 1,18-0,83 (м, 10H), 0,81 (с, 3H), 0,71-0,66 (м, 1H), 0,58 (с, 3H).
Пример 12. Получение соединения ST-200-C-011
[0367] Получение соединения INT H: К раствору INT G (1,00 г, 3,28 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (20 мл) и THF (8 мл) добавляли CeCl3·7H2O (1,22 г, 3,28 ммоль, 1,0 экв.). Затем пятью частями добавляли NaBH4 (0,25 г, 6,56 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную взвесь гасили насыщенным водным NH4Cl (50 мл) и экстрагировали EA (20 мл ×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта (0,97 г, 97%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 3,62 (т, J=8,4 Гц, 1H), 2,10-2,04 (м, 1H), 1,79-1,77 (м, 1H), 1,70-1,35 (м, 13H), 1,31-1,15 (м, 11H), 1,14-0,84 (м, 5H), 0,81 (с, 3H), 0,72 (с, 3H), 0,70-0,61 (м, 1H).
[0368] Получение соединения C_011_1: К раствору INT H (500 мг, 1,63 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (20 мл) добавляли NMM (830 мг, 8,21 ммоль, 5,0 экв.) и метилпропиолат (690 мг, 8,21 ммоль, 5,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем промывали водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с силикагелем, элюировали PE:EA (15:1) с получением продукта (500 мг, 78,6%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,53 (д, J=12,4 Гц, 1H), 5,24 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,86 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,68 (с, 3H), 2,18-2,06 (м, 1H), 1,84-1,81 (м, 1H), 1,70-0,85 (м, 30H), 0,81 (с, 3H), 0,78 (с, 3H), 0,72-0,64 (м, 1H).
[0369] Получение соединения C_011_2: К раствору C_011_1 (500 мг, 1,289 ммоль, 1,0 экв.) в EA (20 мл) добавляли Pd/C (10%, 50 мг). Суспензию подвергали дегазации в вакууме и продували H2 несколько раз. Смесь перемешивали при 30ºC в течение 16 часов при давлении водорода 30 фунтов/дюйм2. TLC (PE/EA=3/1) демонстрировали, что реакция проходила полностью. Суспензию фильтровали через фильтр из целита и промывали фильтр EA (20 мл ×5). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме с получением продукта (430 мг, 85,5%) в виде белого твердого вещества.
[0370] Получение соединения ST-200-C-011: К раствору C_011_2 (100 мг, 0,256 ммоль, 1,0 экв.) в сухом THF (1 мл) капельно добавляли MeLi (1,3 мл, 2,048 ммоль, 8,0 экв.) при -78ºC под N2. Получаемую смесь перемешивали при такой температуре в течение 0,5 часов, а затем оставляли, чтобы температура достигала комнатной температуры, и перемешивали при такой температуре еще 1 час. TLC (PE/EA=3/1) демонстрировали, что реакция проходила полностью. Смесь гасили насыщенным водным NH4Cl и экстрагировали EA (10 мл ×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с силикагелем, элюировали PE:EA (10:1) с получением продукта (30 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,86 (с, 1H), 3,78-3,61 (м, 2H), 3,29 (т, J=8,3 Гц, 1H), 2,10-1,95 (м, 1H), 1,90-1,81 (м, 1H), 1,74 (т, J=5,6 Гц, 2H), 1,69-1,61 (м, 3H), 1,55-1,28 (м, 9H), 1,24-1,22 (м, 9H), 1,22-0,83 (м, 8H), 0,81 (с, 3H), 0,74 (с, 3H), 0,69-0,62 (м, 1H).
Пример 13. Получение соединения ST-200-C-013
[0371] К раствору INT I (150 мг, 0,469 ммоль, 1,0 экв.) в DMSO (1 мл) добавляли KOH (53 мг, 0,937 ммоль, 2,0 экв.) и 2,2-диметилоксиран(337 мг, 4,687 ммоль, 10,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50ºC в течение 16 часов. TLC (PE/EA=10/1) демонстрировали, что исходное вещество полностью разрушалось. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали насыщенным водным NH4Cl (10 мл ×2) и водой (10 мл ×2). Органическую фазу сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ с получением чистого продукта ST-200-C-013 (26 мг, 15,8%). 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 3,72 (дд, J=7,3, 9,3 Гц, 1H), 3,35 (дд, J=6,8, 9,3 Гц, 1H), 3,21 (с, 2H), 2,34 (с, 1H), 1,84-1,80 (м, 1H), 1,79-1,63 (м, 5H), 1,54-1,27 (м, 8H), 1,25 (с, 3H), 1,19 (с, 6H), 1,18-0,83 (м, 7H), 0,81 (с, 3H), 0,74-0,65 (м, 1H), 0,63 (с, 3H).
Пример 14. Получение соединений ST-200-C-017 и ST-200-C-017A
[0372] Раствор ST-200-A-017 (60 мг, 0,159 ммоль, 1,0 экв.) и Pd/C (10 мг) в EtOH (10 мл) перемешивали при 50ºC при давлении водорода 50 фунтов/дюйм2 в течение 16 часов. Реакционный раствор фильтровали через фильтр из целита и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали хроматографией с силикагелем, элюировали PE:EA (20:1) с получением ST-200-C-017(21 мг) и ST-200-C-017A (4,6 мг) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (ST-200-C-017): (400 МГц, CDCl3) δ 3,73-3,71 (м, 1H), 3,31 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,27-3,22 (м, 2H), 2,48 (с, 1H), 2,01-1,91 (м, 1H), 1,88-1,84 (м, 1H), 1,68-1,52 (м, 4H), 1,51-1,49 (м, 4H), 1,47-1,42 (м, 1H), 1,31-1,24 (м, 7H), 1,20-1,83 (м, 6H), 1,15-1,10 (м, 1H), 1,03-0,95 (м, 2H), 0,90-0,85 (м, 1H), 0,81 (с, 3H), 0,65 (с,3H), 0,70-0,61 (м, 1H). 1H ЯМР (ST-200-C-017a): (400 МГц, CDCl3) δ 3,33 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,27-3,22 (м, 2H), 2,45 (с, 1H), 2,10-1,91 (м, 1H), 1,89-1,78 (м, 3H), 1,69-1,61 (м, 1H), 1,58-1,51 (м, 1H), 1,50-1,30 (м, 7H), 1,29-1,24 (м, 5H), 1,20 (с, 3H), 1,29-1,10 (м, 8H), 1,09-1,01 (м, 1H), 0,98 (с, 3H), 0,75 (с, 3H).
Пример 15. Получение соединений 3-альфа-A2 и 3-бета-A2
[0373] Получение соединения BB-2: Раствор BB-1 (1,75 г, 4,06 ммоль) в THF (35 мл), получаемого как описано в Steroids (2006) 71:18, охлаждали до 0ºC под азотом. Капельно добавляли метилмагнийхлорид (22% (масс./масс.) в THF, 19,5 мл, 58,1 ммоль). Проводили перемешивали при 0ºC в течение 15 минут и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры, и продолжали перемешивать в течение двух часов. Медленно добавляли насыщенный водный NH4Cl (5 мл). Образовывался осадок, и его растворяли добавлением воды (10 мл). Добавляли EtOAc (50 мл) и насыщенный солевой раствор (20 мл). Разделяли слои. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили Na2SO4 и удаляли растворители в вакууме. Остаток выпаривали совместно с дихлорметаном (50 мл). BB-2 (1,54 г, 3,95 ммоль, 97%) получали в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 5,32-5,43 (1H, м), 3,46-3,61 (1H, м), 1,20 (3H, с), 1,19 (3H, с), 1,01 (3H, с), 0,93 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,68 (3H, с).
[0374] Получение соединения BB-3: В высушенной в печи колбе под азотом охлаждали раствор оксалилхлорида (0,622 мл, 7,26 ммоль) в дихлорметане (19 мл) до -78ºC. Медленно добавляли диметилсульфоксид (0,60 мл, 8,47 ммоль). После 25 минут капельно добавляли раствор BB-2 (0,470 г, 1,209 ммоль) в CHCl3 (38 мл) в течение 25 минут. Раствор перемешивали при -78ºC в течение 2,5 часов. Капельно добавляли триэтиламин (3,36 мл, 24,19 ммоль) при -78ºC. Проводили перемешивание в течение 15 минут. Удаляли охлаждающую баню и продолжали перемешивать в течение 10 минут. Добавляли водный насыщенный NH4Cl (10 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 5 минут. Добавляли дихлорметан (50 мл) и воду (20 мл). Разделяли слои и промывали органический слой водой (20 мл). Объединенные водные слои разбавляли насыщенным солевым раствором (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×75 мл). Объединенные органические слои сушили Na2SO4 и удаляли растворители в вакууме. Флэш-хроматографией (гептан, 5%-30% EtOAc) получали BB-3 (238 мг, 0616 ммоль, 51%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 5,31-5,38 (1H, м), 3,22-3,34 (1H, м), 2,83 (1H, дд, J=16,4 Гц, 2,1 Гц), 2,41-2,54 (1H, м), 2,25-2,34 (1H, м), 1,95-2,08 (3H, м), 1,82-1,93 (1H, м), 1,21 (3H, с), 1,20 (3H, с), 1,19 (3H, с), 0,94 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,71 (3H, с).
[0375] Получение соединений 3- α -OH A2 и 3- β -OH A2: В защитной камере с перчатками в высушенной над пламенем колбе к безводному хлориду церия (III) (0,319 г, 1,29 ммоль) добавляли THF (дегазированный, 3 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Белую тонкодисперсную суспензию извлекали из защитной камеры с перчатками. Добавляли THF (сухой, 1 мл) и затем перемешивали смесь под аргоном в течение 15 минут при комнатной температуре. Белую тонкодисперсную суспензию охлаждали до -78ºC под аргоном. При этой температуре капельно добавляли метиллитий 1,6M в Et2O (0,79 мл, 1,27 ммоль). Образовывалась желтая суспензия, и ее перемешивали при -78ºC в течение 1,5 часов. Капельно добавляли раствор BB-3 (0,100 г, 0,259 ммоль) в THF (сухом, 2 мл) в течение 5 минут. Окраска реакционной смеси менялась от желтой до коричневой. Реакционную смесь перемешивали при -78ºC в течение 45 минут. Удаляли охлаждающую баню и перемешивали реакционную смесь в течение 10 минут. Добавляли 5% водный AcOH (2 мл). Реакционная смесь становилась бесцветным прозрачным раствором. Добавляли EtOAc (10 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Разделяли слои и экстрагировали водный слой EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и удаляли растворители в вакууме. Флэш-хроматографией (H, 5%-20% EtOAc) получали соединение A2 (3α-OH) (33 мг, 0,082 ммоль; 63,5%) и соединение A2 (3β-OH) (13 мг, 0,032 ммоль; 25,0%). (3α-OH) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 5,43-5,38 (м, 1H), 2,46-2,37 (м, 1H), 2,05-1,80 (м, 4H), 1,73-1,23 (м, 15H), 1,22 (с, 3H), 1,20 (с, 3H), 1,19 (с, 3H), 1,18-0,99 (м, 9H), 0,98 (с, 1H), 0,94 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,68 (с, 3H). (3β-OH): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 5,34-5,28 (м, 1H), 2,47-2,38 (м, 1H), 2,07-1,92 (м, 3H), 1,91-1,66 (м, 3H), 1,63-1,24 (м, 13H), 1,20 (с, 3H), 1,19 (с, 3H), 1,18-1,12 (м, 3H), 1,11 (с, 3H), 1,10-1,02 (м, 2H), 1,01 (с, 3H), 1,00-0,94 (м, 1H), 0,93 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,91-0,82 (м, 1H), 0,68 (с, 3H).
Пример 16. Получение соединений 3-альфа-A28 и 3-бета-A28
[0376] В защитной камере с перчатками в высушенной над пламенем колбе к безводному хлориду церия (III) (0,207 г, 0,841 ммоль) добавляли THF (дегазированный, 1,5 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли белую тонкодисперсную суспензию из защитной камеры с перчатками и перемешивали под аргоном в течение 15 минут. Охлаждали белую тонкодисперсную суспензию до -78ºC под аргоном. При этой температуре капельно добавляли этиллитий 0,5M в бензоле/циклогексане (1,68 мл, 0,841 ммоль). Образовывалась желтая суспензия, и ее перемешивали при -78ºC в течение 30 минут. Капельно добавляли раствор BB-3 (0,065 г, 0,168 ммоль) в THF (сухом, 1,5 мл) в течение 3 минут. Окраска реакционной смеси менялась от желтой до коричневой. Реакционную смесь перемешивали при -78ºC в течение 45 минут. Получали коричневую мутную суспензию, TLC (H/E; 2:1) демонстрировали полное преобразование исходного вещества и образование более полярной зоны. Удаляли охлаждающую баню и перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин. Добавляли 5% водный AcOH (2 мл). После добавления насыщенного солевого раствора (2 мл) реакционная смесь становилась бесцветным прозрачным раствором. Добавляли EtOAc (5 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Разделяли слои и экстрагировали водный слой EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и удаляли растворители в вакууме. Получали 60 мг белого твердого вещества. Разделением на силикагеле, пропитанным AgNO3 (H, 5%-20% EtOAc) получали соединение A28 (3α-OH) (6 мг, 0,014 ммоль, 8,56%) и соединение A28 (3β-OH) (4 мг, 0,0096 ммоль, 5,71%). (3α-OH) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 5,45-5,38 (м, 1H), 2,40-2,33 (м, 1H), 2,05-1,93 (м, 2H), 1,92-1,80 (м, 2H), 1,75-1,23 (м, 15H), 1,20 (с, 3H), 1,19 (с, 3H), 1,18-0,98 (м, 7H), 0,97 (с, 3H), 0,96-0,90 (м, 6H), 0,89-0,81 (м, 2H), 0,68 (с, 3H). (3β-OH): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 5,33-5,25 (м, 1H), 2,41-2,31 (м, 1H), 2,06-1,93 (м, 3H), 1,90-1,78 (м, 1H), 1,77-1,23 (м, 20H), 1,20 (с, 3H), 1,19 (с, 3H), 1,17-1,05 (м, 5H), 1,03 (с, 3H), 1,01-0,95 (м, 1H), 0,93 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,92-0,88 (м, 1H), 0,84 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,67 (с, 3H).
Пример 17. Получение соединения B6
[0377] Получение соединения B6a. Добавляли уксусный ангидрид (15,36 мл, 164 ммоль) к суспензии стигмастерол (22,5 г, 54,5 ммоль) в пиридине (90 мл) в атмосфере азота и инкубировали смесь при комнатной температуре в течение 42 часов. TLC [гептан (2):этилацетат (1)] демонстрировали полное преобразование до более высокого продукта элюирования после окрашивания пара-анисовым альдегидом. К реакционной смеси добавляли вода (300 мл) для гашения избытка уксусного ангидрида. После перемешивания в течение 1 часа фильтровали белое твердое вещество и тщательно промывали водой (9×250 мл). Сушили белое твердое вещество в вакуумной печи при 40ºC в присутствии химического стакана с гидроксидом натрия в течение выходных дней с получением продукта B6a (24,63 г, 54,2 ммоль, выход=99%) в виде белого порошка. B6a использовали в таком виде в последующем эксперименте(ах). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,38-5,37 (1H, м), 5,15 (1H, дд, J=15,1, 8,6 Гц), 5,01 (1H, дд, J=15,1, 8,6 Гц), 4,64-4,56 (1H, м), 2,33-2,31 (2H, м), 2,03 (3H, с), 1,90-1,82 (2H, м), 1,75-1,65 (1H, м), 1,02 (6H, т, J=3,2 Гц), 0,86-0,78 (9H, м), 0,68 (3H, с).
[0378] Получение соединения B6b. К раствору йодбензола (3,66 мл, 32,7 ммоль) в н-гептане (100 мл) добавляли бром (1,754 мл, 34,1 ммоль) и охлаждали раствор до -5ºC в атмосфере азота. Раствор стигмастерилацетата B6a (13,5 г, 29,7 ммоль) в н-гептане (700 мл) также охлаждали до -5ºC в атмосфере азота, интенсивно перемешивали и капельно добавляли раствор, получаемый, как указано выше, в течение 2,5 часов в атмосфере азота при сохранении бледно-желтой окраски раствора. Получаемый раствор перемешивали в течение ночи, а затем фильтровали. TLC [гептан (9):этилацетат (1)] демонстрировали полное предобразование до незначительно более низкого продукта элюирования после окрашивания ванилином. Раствор концентрировали в вакууме досуха. Остаток очищали хроматографий на колонке (900 г) [гептан (95):простой диизопропиловый эфир (5)]. Собирали фракции, содержащие чистый продукт, и выпаривали при пониженном давлении с получением B6b (9,06 г, 14,7 ммоль, выход=50%) в виде белого порошка. B6b использовали в таком виде в последующем эксперименте(ах). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,48 (1H, септ, J=5,4 Гц), 5,15 (1H, дд, J=15,1, 8,6 Гц), 5,02 (1H, дд, J=15,1, 8,6 Гц), 4,84 (1H, шир.д), 2,05 (3H, с), 1,46 (3H, с), 1,01 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,90-0,79 (15H, м), 0,72 (3H, с).
[0379] Получение соединения B6c. Охлаждали раствор 5α,6β-дибромстигмастан-3β-ил-ацетата B6b (8,11 г, 13,20 ммоль) в высушенном на молекулярных ситах дихлорметане (240 мл) и пиридине (3,05 мл, 37,7 ммоль) в ванной с жидким азотом/этилацетатом. Струю озона с высоким содержанием кислорода пропускали через раствор через распылитель из пористого стекла в течение одного часа. Окраска реакционной смеси становилась немного голубой. TLC [гептан (9):этилацетат (1)] демонстрировали полное преобразование исходного вещества при УФ254. Реакцию озонолиза останавливали. Реакционную смесь немедленно вливали в смесь ледяной уксусной кислоты (33,2 мл, 581 ммоль) и цинковой пыли (21,57 г, 330 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор фильтровали, последовательно промывали водой (200 мл), 10% водным гидрокарбонатом натрия (200 мл), 5% водным гидроксидом натрия (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), а затем сушили безводным сульфатом натрия. Выпариванием растворителя получали неочищенный холест-5-ен-3β-ол-22-аль B6c, который очищали хроматографией на испарительной колонке (300 г) [гептан (100→90):этилацетат (0→10)]. Собирали фракции, содержащие продукт, и выпаривали при пониженном давлении с получением холест-5-ен-3β-ол-22-аль B6c (2,58 г, 6,93 ммоль, выход=53%) в виде белого порошка. B6c использовали в таком виде с последующем эксперименте(ах). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 9,57 (1H, д, J=3,3 Гц), 5,38 (1H, шир.д), 4,65-4,56 (1H, м), 2,41-2,28 (3H, м), 2,04 (3H, с), 2,03-1,92 (2H, м), 1,91-1,81 (3H, м), 1,13 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,03 (3H, с), 0,73 (3H, с).
[0380] Получение соединения B6d. К раствору (метоксиметил)трифенилфосфонийхлорид (0,789 г, 2,30 ммоль) в сухом THF (6,4 мл) добавляли n-BuLi 1,6M в гексане (1,342 мл, 2,15 ммоль) при -10ºC в атмосфере аргона. Раствор перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре с последующим добавлением B6c (0,2 г, 0,54 ммоль) в сухом THF (1,3 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный NH4Cl (75 мл) и дважды экстрагировали CH2Cl2 (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4 и очищали неочищенный продукт хроматографией на испарительной колонке (диоксид кремния, гептан/этилацетат, 1:0→88:12) с получением B6d (103 мг, 0,29 ммоль, выход=54%). B6d получали в виде смеси E/Z 1:1 согласно ЯМР. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 6,24 (0,5H, д, J=12,6 Гц), 5,74 (0,5H, д, J=6,2 Гц), 5,34 (1H, шир.д), 4,59 (0,5H, дд, J=12,5, 9,3 Гц), 4,17 (0,5H, дд, J=9,8, 6,3 Гц), 3,58-3,46 (1H, м), 3,55 (1,5H, с), 3,47 (1,5H, с), 2,67-2,54 (0,5H, м), 2,33-2,18 (2H, м), 2,04-1,78 (6H, м), 1,77-1,65 (1H, м), 1,04 (1,5H, д, J=6,6 Гц), 1,01 (3H, с), 0,98 (1,5H, д, J=6,7 Гц), 0,72 (1,5H, с), 0,69 (1,5H, с).
[0381] Получение соединения B6e. Добавляли уксусный ангидрид (0,079 мл, 0,84 ммоль) к суспензии B6d (0,1 г, 0,279 ммоль) в пиридин (3 мл) в атмосфере азота и инкубировали смесь при комнатной температуре в течение 42 часов. К реакционной смеси добавляли воду (60 мл) для гашения избытка уксусного ангидрида. После перемешивания в течение 1 часа фильтровали белое твердое вещество и тщательно промывали водой (9×250 мл). Белое твердое вещество сушили в вакуумной печи при 40ºC в течение ночи с получением продукта B6e (111 мг, 0,28 ммоль, выход=99%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 6,24 (0,5H, д, J=12,6 Гц), 5,73 (0,5H, д, J=6,2 Гц), 5,37 (1H, шир.д), 4,66-4,55 (1H, м), 4,59 (0,5H, дд, J=12,5, 9,3 Гц), 4,17 (0,5H, дд, J=9,8, 6,3 Гц), 3,55 (1,5H, с), 3,47 (1,5H, с), 2,66-2,54 (0,5H, м), 2,35-2,28 (2H, м), 2,03 (3H, с), 2,02-1,91 (3H, м), 1,90-1,81 (2H, м), 1,77-1,66 (1H, м), 1,04 (1,5H, д, J=6,6 Гц), 1,02 (3H, с), 0,99 (1,5H, д, J=6,6 Гц), 0,72 (1,5H, с), 0,69 (1,5H, с).
[0382] Получение соединения B6f. К раствору B6e (0,111 г, 0,28 ммоль) в ацетоне (9 мл) добавляли 0,1M водную HCl (1 мл, 0,10 ммоль). Получаемую белую суспензию перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 1 часа при 70ºC и при комнатной температуре в течение ночи. Смесь нагревали до 70ºC в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли H2O (50 мл). Реакционную смесь выпаривали досуха, выпаривали совместно с MeOH (50 мл) и CH2Cl2 (10 мл). Скорее всего это представляет собой смесь желаемого продукта и диметилацеталя. К раствору этой смеси (0,12 г, 0,28 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли 0,1M водную HCl (1 мл, 0,10 ммоль). Получаемую белую суспензию перемешивали в течение 2 часов при 70ºC. Добавляли 1,4-диоксана (5 мл), который вызывал переход нерастворимой фракции в растворимую. Реакционную смесь нагревали до 70ºC в течение 2 часов, оставляли остывать до комнатной температуры и перемешивали в течение выходных дней. Реакционную смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4 и выпаривали растворители. Неочищенный продукт совместно выпаривали с CH2Cl2 (10 мл) с получением B6f (119 мг, 0,31 ммоль, выход=111%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 9,75 (1H, м), 5,37, (1H, шир.д), 4,66-.454 (1H, м), 2,47 (1H, дд, J=15,8, 2,4 Гц), 2,36-2,28 (2H, м), 2,17 (1H, ддд, J=15,8, 9,3, 3,3 Гц), 2,03 (3H, с), 1,02 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,02 (3H, с), 0,70 (3H, с).
[0383] Получение соединения B6g. Соединение B6f (0,11 г, 0,285 ммоль) растворяли в t-бутаноле (5 мл) сухом THF (1 мл) и 2-метил-2-бутене (0,512 мл, 4,84 ммоль). Раствор перемешивали и охлаждали на ледяной бане. Медленно добавляли раствор NaClO2 (0,028 г, 0,313 ммоль) и K2HPO4 (0,043 г, 0,313 ммоль) в деминерализованной воде (3 мл) к раствору в течение 5 минут и перемешивали смесь 2 часа при 0ºC. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси медленно добавляли дополнительные NaClO2 (0,028 г, 0,313 ммоль) и K2HPO4 (0,043 г, 0,313 ммоль), растворенные в H2O (3 мл), и продолжали перемешивать в течение 2 часов. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный NH4Cl (250 мл) и экстрагировали три раза CH2Cl2 (75 мл). Объединенные органические слои сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Белый твердый остаток (2,26 г, 163%) растирали в петролейном эфире 40-60 (10 мл). Фильтровали белое твердое вещество, дважды промывали петролейным эфиром 40-60 (5 мл) и сушили на воздухе в течение 0,5 часа с получением B6f (0,089 г, 0,22 ммоль, выход=78%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 10,0 (1H, шир.с), 5,37 (1H, шир.д), 4,66-4,55 (1H, м), 2,53-2,44 (1H, м), 2,36-2,26 (2H, м), 2,04 (3H, с), 1,04 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,02 (3H, с), 0,72 (3H, с).
[0384] Получение соединения B6h. К раствору B6g (0,09 г, 0,224 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли оксалилхлорид (0,048 мл, 0,56 ммоль) и DMF (катализатор). Раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли сухим MeOH (150 мл, 3703 ммоль) и перемешивали при 40ºC до растворения всех твердых веществ. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали неочищенный продукт хроматографией на испарительной колонке (диоксид кремния, гептан/этилацетат, 1:0→95:5) и дважды совместно выпаривали с THF с получением B6h (85 мг, 0,20 ммоль, выход=91%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,37 (1H, шир.д), 4,66-4,55 (1H, м), 3,66 (3H, с), 2,43 (1H, дд, J=14,1, 2,9 Гц), 2,38-2,25 (2H, м), 2,04 (3H, с), 1,02 (3H, с), 0,99 (3H, д, J=6,2 Гц), 0,72 (3H, с).
[0385] Получение соединения B6. Раствор B6h (0,085 г, 0,20 ммоль) в сухом THF (3 мл) охлаждали до 0ºC в атмосфере аргона. Капельно добавляли MeMgCl 3,0M в THF (0,68 мл, 2,04 ммоль) с использованием шприца. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0ºC с последующим перемешиванием в течение 2 часов при комнатной температуре. Снова добавляли MeMgCl 3,0M в THF (0,68 мл, 2,04 ммоль) при комнатной температуре и продолжали перемешивать в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NH4Cl (75 мл) и экстрагировали три раза CH2Cl2 (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4 и очищали неочищенный продукт хроматографией на испарительной колонке (диоксид кремния, гептан/этилацетат, 1:0→4:1) с получением B6 (45 мг, 0,12 ммоль, выход=59%) в виде белого рыхлого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,35 (1H, шир.д), 3,53 (1H, септ, J=5,1 Гц), 2,34-2,17 (2H, м), 2,03 (1H, дт, J=12,6, 3,3 Гц), 2,01-1,94 (1H, м), 1,93-1,79 (3H, м), 1,23 (6H, с), 1,06 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,01 (3H, с), 0,72 (3H, с).
Пример 18. Получение соединения B7
[0386] Получение соединения B7d: Холест-5-ен-3β-ол-22-аль B7c (1,33 г, 3,57 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (75 мл), тетрагидрофуране (сухом) (15 мл) и 2-метил-2-бутене (13,22 мл, 125 ммоль). Раствор перемешивали и охлаждали на ледяной бане. Свежеприготовленный раствор хлорита натрия (0,355 г, 3,93 ммоль) и одноосновного фосфата калия ч.д.а. (0,534 г, 3,93 ммоль) в деминерализованной воде (45 мл) медленно добавляли к раствору в течение 30 минут и перемешивали смесь 2 часа при 0ºC. Удаляли ледяную баню, повышали температуру смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. TLC [гептан (2):этилацетат (1)] демонстрировали частичное преобразование до более низкого продукта элюирования после окрашивания ванилином. К реакционной смеси медленно добавляли избыток хлорита натрия (0,355 г, 3,93 ммоль) и одноосновного фосфата калия ч.д.а. (0,534 г, 3,93 ммоль), растворенных в воде (45 мл), и продолжали перемешивать в течение 2 часов. TLC [гептан (2):этилацетат (1)] демонстрировали полное преобразование до более низкого продукта элюирования после окрашивания ванилином. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный хлорид аммония (250 мл) и экстрагировали три раза дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток дважды десорбировали толуолом (50 мл) с последующей десорбцией дихлорметаном (50 мл). Белый твердый остаток (2,26 г, 163%) растирали в петролейном эфире 40-60 (10 мл) в течение 0,5 часов. Белое твердое вещество фильтровали, промывали дважды петролейным эфиром 40-60 (10 мл) и сушили на воздухе (оставляя работающим вакуумный насос) в течение 0,5 часов с получением B7d (1,27 г, 3,26 ммоль, выход=91%) в виде белого порошка. B7d использовали в таком виде в последующем эксперименте(ах). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 10,31 (1H, шир.с), 5,37 (1H, шир.д), 4,65-4,56 (1H, м), 2,47-2,39 (1H, м), 2,36-2,26 (2H, м), 2,04 (3H, с), 2,01-1,92 (2H, м), 1,90-1,76 (3H, м), 1,24 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,02 (3H, с), 0,71 (3H, с).
[0387] Получение соединения B7e. Карбоновую кислоту B7d (0,1 г, 0,257 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл). Добавляли оксалилхлорид (0,044 мл, 0,515 ммоль) и N,N-диметилформамид (одну каплю) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. Образец реакционной смеси вливали в метанол, выпаривали досуха и анализировали TLC [гептан (3):этилацетат (1)], которая демонстрировала полное преобразование в сложный метиловый эфир после окрашивания ванилином. Реакционную смесь разбавляли метанолом (50 мл, 1234 ммоль) (высушенным на молекулярных ситах), выпаривали при пониженном давлении, десорбировали безводным толуолом и дихлорметаном. Остаток очищали хроматографией на испарительной колонке (4 г) [гептан (99→80):этилацетат (1→20)]. Собирали фракции, содержащие продукт, и выпаривали при пониженном давлении с получением B7e (0,104 г, 0,257 ммоль, выход=100%). B7e перемешивали с толуолом (2×5 мл), дихлорметаном (2×5 мл) и безводным тетрагидрофураном (2×5 мл) и использовали в таком виде на следующем этапе реакции. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,37 (1H, шир.д), 4,65-4,56 (1H, м), 3,65 (3H, с), 2,47-2,38 (1H, м), 2,36-2,26 (2H, м), 2,03 (3H, с), 2,01-1,92 (2H, м), 1,90-1,82 (2H, м), 1,19 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,02 (3H, с), 0,69 (3H, с).
[0388] Получение соединения B7. Сложный метиловый эфир B7e (0,104 г, 0,258 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (сухом) (2,6 мл) и охлаждали на ледяной бане под аргоном. Через 20 минут капельно добавляли метилмагнийхлорид 3,0M в THF (0,861 мл, 2,58 ммоль) через шприц. Наблюдали выделение некоторого количества газа. После перемешивания реакционной смеси в течение 0,5 часов удаляли охлаждающую баню и продолжали перемешивание в течение 2 часов. TLC [гептан (3):этилацетат (1)] демонстрировали полное преобразование исходного вещества до двух более высоких продуктов элюирования после окрашивания ванилином. Продолжали перемешивание в течение 1 часа. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (75 мл) при перемешивании и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Экстракты объединяли, сушили сульфатом натрия и выпаривали. Остаток растирали в метаноле (2 мл) в течение 0,5 часов, фильтровали белое твердое вещество и промывали остаток на фильтре метанолом (2 мл). На фильтре практически не оставалось вещества, большая его часть содержалась в фильтрате. Фильтрат и остаток на фильтре объединяли и очищали хроматографией на испарительной колонке [гептан (99→70):этилацетат (1→30)]. Собирали фракции, содержащие продукт, и выпаривали при пониженном давлении. Остаток сушили при 40ºC в вакуумной печи в течение ночи с получением B7 (0,044 г, 0,122 ммоль, выход=47%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,35 (1H, м), 3,53 (1H, септ, J=5,2 Гц), 2,34-2,19 (2H, м), 2,10 (1H, дт, J=12,6, 3,4 Гц), 2,03-1,88 (2H, м), 1,88-1,79 (2H, м), 1,20 (3H, с), 1,15 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,98 (3H, д, J=6,9 Гц), 0,73 (3H, с).
Пример 19. Получение соединения B8
[0389] Получение соединения B8b. В высушенной над пламенем круглодонной колбе добавляли раствор NaHMDS (0,070 мл, 0,349 ммоль) в тетрагидрофуране (сухом) (1 мл) к раствору силилоксифосфонатного эфира B8a (0,143 г, 0,403 ммоль) в тетрагидрофуране (сухом) (1 мл) при -78ºC. Раствор перемешивали в течение 15 минут при -78ºC в атмосфере аргона. Затем медленно добавляли раствор холест-5-ен-3β-ол-22-аля B7c (0,1 г, 0,268 ммоль) в тетрагидрофуране (сухом) (1 мл) через шприц. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. TLC [гептан (3):этилацетат (1)] демонстрировали частичное преобразование до более высокого продукта элюирования после окрашивания ванилином. Реакционную смесь гасили добавлением водного насыщенного хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией [гептан (100→90):простой диизопропиловый эфир (0→10)] на испарительной колонке (4 г). Собирали фракции, содержащие продукт и выпаривали при пониженном давлении с получением продукта B8b (0,117 г, 0,187 ммоль, выход=70%) в виде белого порошка. Согласно ЯМР получали смесь 7:3 E- и Z-изомеров. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,70 (1H, д, J=10,4 Гц), 5,23 (1H, шир.д), 5,17-5,13 (1H, м), 4,51-4,40 (1H, м), 4,11-4,00 (2H, м), 3,16-3,07 (0,3H[Z-изомер], м), 2,68-2,57 (0,7H[E-изомер], м), 2,20-2,10 (2H, м), 1,89 (3H, с), 1,89-1,77 (2H, м), 1,75-1,67 (2H, м), 0,89-0,85 (6H, м), 0,84-0,77 (10H, м), 0,59 (0,9H[Z-изомер], с), 0,57 (2,1H[E-изомер], с), 0,05-0,00 (6H, м).
[0390] Получение соединения B8c. К суспензии B8b (0,1 г, 0,175 ммоль) в ацетонитриле (безводном) (4 мл) добавляли ледяную уксусную кислоту (0,060 мл, 1,047 ммоль) и фторид цезия (0,080 г, 0,524 ммоль) в атмосфере азота при 0ºC. Получаемую смесь перемешивали при 0ºC в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 2 часов. LCMS-NQAD (кислотным) демонстрировали небольшое преобразование исходного вещества до продукта с неясной массой продукта. К реакционной смеси добавляли дихлорметан (2 мл), и реакционная смесь сразу же становилась желтым прозрачным раствором. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли избыток фторида цезия (0,080 г, 0,524 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 24 часов. К реакционной смеси снова добавляли избыток фторида цезия (0,080 г, 0,524 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 4 часов. Хотя TLC [гептан(3):этилацетат(1)] демонстрировали еще незначительное содержание исходного вещества в реакционной смеси, реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (75 мл) и промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (50 мл). Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией [гептан (100→90):этилацетат (0→10)] на испарительной колонке (25 г) для удаления оставшегося исходного вещества (только видимого на TLC). Собирали фракции, содержащие продукт, и выпаривали при пониженном давлении с получением продукта B8c (0,051 г, 0,111 ммоль, выход=64%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,37 (1H, шир.д), 4,65-4,55 (1H, м), 4,31, (2H, кв., J=7,1 Гц), 2,89 (1H, дд, J=16,8, 3,0 Гц), 2,57 (1H, дд, J=16,8, 9,9 Гц), 2,37-2,25 (2H, м), 2,04 (3H, с), 2,09-1,91 (2H, м), 1,90-1,77 (3H, м), 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,02 (3H, с), 0,97 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,72 (3H, с).
[0391] Получение соединения B8d. Раствор B8c (0,051 г, 0,111 ммоль) в дихлорметане (1 мл) охлаждали на ледяной бане в атмосфере азота в течение 0,5 часов. Добавляли диэтиламиносульфуртрифторид (DAST) (0,027 мл, 0,222 ммоль) и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры, и перемешивали в течение ночи. Добавляли избыток диэтиламиносульфуртрифторида (DAST) (0,027 мл, 0,222 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 20 часов. TLC [гептан (3):этилацетат (1)] демонстрировали еще не полное разрушение исходного вещества после окрашивания ванилином. LCMS-ELSD (щелочной): 47% продукта при комнатной температуре=3,43 с массой/зарядом(+)=421, соответствует желаемому продукту, где удалена ацетатная группа [M-CH3COOH+H]+. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия (50 мл). Водный слой разделяли и дважды экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Экстракты объединяли с указанным выше органическим слоем, сушили сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на испарительной колонке [гептан(100→90):этилацетат(0→90)]. Собирали фракции, содержащие продукт, выпаривали при пониженном давлении и десорбировали дихлорметаном (5 мл) с получением продукта B8d (0,027 г, 0,056 ммоль, выход=51%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,37 (1H, шир.д), 4,65-4,55 (1H, м), 4,32, (2H, кв., J=7,1 Гц), 2,37-2,28 (2H, м), 2,27-2,09 (1H, м), 2,03 (3H, с), 2,04-1,92 (2H, м), 1,90-1,81 (3H, м), 1,35 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,06 (3H, д, J=6,1 Гц), 1,02 (3H, с), 0,88 (6H, т, J=6,8 Гц), 0,70 (3H, с).
[0392] Получение соединения B8. Соединение B8d (0,027 г, 0,056 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (сухом) (1 мл) в атмосфере аргона. Смесь охлаждали на ледяной бане в течение 15 минут и постепенно добавляли алюмогидрид лития 2,4M в THF (0,047 мл, 0,112 ммоль). Наблюдали выделение некоторого количества газа. Реакционную смесь охлаждали и перемешивали в течение 1 часа. TLC [гептан (3):этилацетат (1)] демонстрировали полное преобразование в основном до одного более низкого продукта элюирования после окрашивания ванилином. Удаляли ледяную баню и продолжали перемешивание в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным хлоридом аммония (50 мл) и экстрагировали три раза дихлорметаном (50 мл). Объединенные экстракты сушили сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией [гептан (100→85):этилацетат (0→15)] на испарительной колонке (4 г диоксида кремния). Собирали фракции, содержащие продукт, и выпаривали при пониженном давлении. Остаток переносили во флакон (4 мл) с метанолом и выпаривали метанол при 37ºC под струей азота. Остаток сушили при 40ºC в вакуумной печи в течение ночи с получением продукта B8 (0,011 г, 0,028 ммоль, выход=49%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,35 (1H, м), 3,71 (2H, т, J=12,8 Гц), 3,58-3,48 (1H, м), 2,35-2,18 (2H, м), 2,15-1,93 (3H, м), 1,92-1,73 (5H, м), 1,70-1,40 (9H, м), 1,08 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,01 (3H, с), 0,72 (3H, с).
Пример 20. Получение соединения B10
[0393] В высушенной над пламенем колбе под аргоном охлаждали раствор BB-1 (100 мг, 0,23 ммоль) и изопропоксид титана (IV) (0,07 мл, 0,23 ммоль) в THF (сухом, 2 мл) до 0ºC. Капельно добавляли этилмагнийбромид (1,0M в THF, 1,16 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0ºC в течение 15 минут. TLC (H/E; 2:1) демонстрировали исходное вещество и два новых пятна. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и продолжали перемешивать в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до 0ºC и капельно добавляли этилмагнийбромид (1,0M в THF, 1,16 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0ºC в течение 15 минут. TLC (H/E; 2:1) демонстрировали полное преобразование и одно новое пятно. Реакционную смесь разбавляли Et2O (2 мл). Добавляли водный насыщенный NH4Cl (2 мл) и H2O (2 мл) при 0ºC. Фильтровали твердые вещества через вату и промывали осадок на фильтре Et2O (10 мл). Разделяли бесцветные слои и экстрагировали водный слой Et2O (20 мл) и смесью Et2O и EtOAc (20 мл; 1:1). Органические слои сушили Na2SO4 и удаляли растворители в вакууме. Получали 125 мг белого твердого вещества. Флэш-хроматография (гептан, 5%-30% EtOAc) получали соединение B10 (37 мг, 0,096 ммоль; 41,2%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,36-5,35 (м, 1H), 3,58-3,46 (м, 1H), 2,32-2,21 (м, 2H), 2,03-1,93 (м, 2H), 1,91-1,80 (м, 3H) 1,77 (с, 1H), 1,69-1,37 (м, 10H), 1,34-0,82 (м, 9H), 1,01 (с, 3H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,75-0,71 (м, 2H), 0,69 (с, 3H), 0,46-0,39 (м, 2H).
Пример 21. Получение соединений B13а-B14
[0394] Получение соединения B13a. К раствору BB-2 (762 мг, 1,961 ммоль) в пиридине (15 мл) при 0ºC добавляли уксусный ангидрид (0,185 мл, 1,961 ммоль) и DMAP (23,95 мг, 0,196 ммоль) (слегка желтоватая суспензия, которая медленно растворялась). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. TLC (гептан/EtOAc 2:1) демонстрировали полное преобразование. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и водой (100 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×). Объединяли органические слои и промывали водой (3×) и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4 и концентрировали. Получаемое твердое вещество совместно выпаривали три раза с толуолом, EtOH и DCM. Вещество очищали флэш-хроматографией (40 г диоксида кремния, 4-40% EtOAc в гептане, нагруженным DCM). Соединение B13a (687 мг, 1,595 ммоль, 81%) получали в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 5,37 (1H, д, 5,1 Гц), 4,60 (1H, м), 1,99 (3H, с), 1,20 (6H, с), 1,01 (3H, с), 0,93 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,68 (3H, с).
[0395] Получение соединения B13b. К раствору соединения B13a (687 мг, 1,595 ммоль) в дихлорметане (8,5 мл) под азотом добавляли TMS-N3 (0,233 мл, 1,755 ммоль) с последующим добавлением BF3·OEt2 (0,842 мл, 3,19 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. TLC демонстрировали почти полное преобразование в более высокое пятно элюирования. Присутствуют примеси. Перемешивали еще 30 минут, после чего реакционную смесь разбавляли 2M NaOH (25 мл) и DCM (25 мл). Разделяли слои. Водный слой экстрагировали DCM (2×). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4 и концентрировали, и очищали флеш-хроматографией (40 г диоксида кремния, 4-40% EtOAc в гептане, нагруженном DCM) с получением соединение B13b (660 мг, 1,376 ммоль, 86%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 5,37 (1H, д, 4,8 Гц), 4,60 (1H, м), 2,03 (3H, с), 1,20 (6H, с), 1,01 (3H, с), 0,93 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,68 (3H, с).
[0396] Получение соединения B13. К раствору соединения B13b (660 мг, 1,448 ммоль) в простом диэтиловом эфире (сухом) (15 мл) при 0ºC под аргоном добавляли LiAlH4 в Et2O (0,797 мл, 3,19 ммоль) (образовывалась белая суспензия). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0ºC и в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего TLC демонстрировали полное преобразование SM в более низкое пятно элюирования (амин). Смесь снова охлаждали до 0ºC и добавляли WATER (0,057 мл, 3,19 ммоль) и NaOH, 4M раствор в воде (0,797 мл, 3,19 ммоль). Перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и фильтровали через целит с простым диэтиловым эфиром и THF. Органический слой сушили Na2SO4 и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали хроматографией (100 г диоксида кремния, нагруженного DCM) на колонке с гравитационным элюированием. Сначала колонку элюировали DCM:MeOH (95:5) для вымывания всех примесей. Затем колонку элюировали DCM:7M NH3 в MeOH (95:5) с получением соединения B13 (400 мг, 1,032 ммоль, 71,2%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 5,35 (1H, д, 5,1 Гц), 3,51 (1H, м), 1,07 (6H, с), 1,01 (3H, с), 0,93 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,68 (3H, с).
[0397] Получение соединения B14. Соединение B13 (50 мг, 0,129 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (сухом) (2 мл) посредством слабого нагревания, затем добавляли MeI (8,07 мкл, 0,129 ммоль) (1 мл из исходного раствора 81 микролитров MeI в 10 мл THF) и K2CO3 (21,39 мг, 0,155 ммоль). Перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Отфильтровывали твердое вещество, промывали водой и сушили. Смесь очищали на предварительно нагруженной испарительной колонке 12g (GraceResolve™), элюируя в DCM/7н NH3 в MeOH 97,5/2,5 15 мл/минуту, фракции за 1 минуту. Таким образом, получали соединение B14 (18 мг, 0,045 ммоль, 34,7%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 5,35 (1H, д, 4,8 Гц), 3,53 (1H, м), 2,30 (3H, с), 1,02 (9H, с), 0,93 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,68 (3H, с).
Пример 22. Получение соединения B17
[0398] Получение соединения B17a. К раствору 3β-гидроксихоленовой кислоты (0,5 г, 1,335 ммоль), N,O-диметилгидроксиламингидрохлорида (0,143 г, 1,468 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,256 мл, 1,468 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDCI) (0,282 г, 1,468 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt) (0,018 г, 0,133 ммоль) при 0ºC в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение выходных дней. Добавляли избыток 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида (EDCI) (0,282 г, 1,468 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (HOAt) (0,018 г, 0,133 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали 0,5н водным гидросульфатом калия (75 мл) и насыщенным водным гидрокарбонаом натрия (75 мл), сушили сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией [гептан (80→66):этилацетат (20→33)] на испарительной колонке (4 г диоксида кремния). Собирали фракции, содержащие продукт, и выпаривали при пониженном давлении. Остаток перемешивали с метанолом и сушили при 40ºC в течение ночи с получением B17a (0,495 г, 1,185 ммоль, выход=89%) в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,36-5,35 (1H, м), 3,69 (3H, с), 3,58-3,48 (1H, м), 3,18 (3H, с), 2,49-2,41 (1H, м), 2,37-2,20 (3H, м), 2,03-1,96 (2H, м), 1,96-1,75 (4H, м), 1,01 (3H, с), 0,95 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,69 (3H, с).
[0399] Получение соединения B17b. В атмосфере аргона растворяли B17a (0,2 г, 0,479 ммоль) в тетрагидрофуране (сухом) (5 мл) и охлаждали до -75ºC. Капельно добавляли метилмагнийбромид 3,0 M в диэтилэфире (0,798 мл, 2,394 ммоль) (экзотермическая реакция, температура повышалась до -40ºC). После добавления реакционную смесь охлаждали до -75ºC. Удаляли охлаждающую баню и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 20 минут и перемешивали 5 часов. TLC [гептан (2):этилацетат (1)] демонстрировали полное преобразование до более высокого продукта элюирования после окрашивания ванилином. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония (75 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×75 мл). Объединенные экстракты сушили сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией [гептан (80→66):этилацетат (20→33)] на испарительной колонке (4 г). Собирали фракции, содержащие продукт, и выпаривали при пониженном давлении. Остаток перемешивали с метанолом и сушили при 40ºC в течение ночи с получением B17b (0,117 г, 0,314 ммоль, выход=66%) в виде белого твердого вещества. Продукт использовали в таком виде на следующем этапе. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,36-5,34 (1H, м), 3,56-3,48 (1H, м), 2,50-2,30 (2H, м) 2,30-2,19 (2H, м), 2,14 (3H, с), 2,02-1,94 (2H, м), 1,90-1,81 (3H, м), 1,01 (3H, с), 0,91 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,67 (3H, с).
[0400] Получение соединения B17. Соединение B17b (0,117 г, 0,314 ммоль) растворяли в этаноле (Abs) (5 мл) в атмосфере азота и охлаждали до 0ºC. Добавляли борогидрид натрия (0,018 г, 0,471 ммоль) одной порцией (осторожно: образование пены) и оставляли реакционную смесь медленно нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 3 часов TLC [гептан (2):этилацетат (1)] демонстрировали полное разрушение исходного вещества после окрашивания ванилином. Избыток борогидрида натрия разлагали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединяли экстракты, сушили сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток сушили при 40ºC в вакуумной печи в течение ночи с получением B17 (0,105 г, 0,280 ммоль, выход=89%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,36-5,34 (1H, м), 3,75 (1H, кв., J=5,8 Гц), 3,53 (1H, септ, J=5,5 Гц), 2,32-2,20 (2H, м), 2,02-1,95 (2H, м), 1,90-1,79 (3H, м), 1,19 (3H, дд, J=6,1, 2,1 Гц), 1,01 (3H, с), 0,93 (3H, д, J=5,5 Гц), 0,68 (3H, с).
Пример 23. Получение соединения B18
[0401] 3β-гидроксихоленовую кислоту (0,1 г, 0,267 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (сухом) (5 мл) в атмосфере аргона. Постепенно добавляли алюмогидрид лития, 2,4M в THF (0,222 мл, 0,534 ммоль). Наблюдали выделение некоторого количества газа. Реакционную смесь нагревали до 60ºC и перемешивали в течение ночи. TLC [гептан (2):этилацетат (1)] демонстрировали полное преобразование до более высокого продукта элюирования после окрашивания молибденом. Аккуратно добавляли этилацетат (50 мл) и воду (50 мл) для устранения избытка реагента. Нерастворимые вещества фильтровали и промывали этилацетатом (3×5 мл). Промывочные жидкости объединяли с фильтратом и разделяли органическую фазу. Водную фазу дважды или более экстрагировали этилацетатом (25 мл) и промывали объединенные экстракты насыщенным солевым раствором (75 мл), сушили сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением продукта B18 (0,032 г, 0,089 ммоль, выход=33%) в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,36-5,35 (1H, м), 3,65-3,58 (2H, шир.с), 3,57-3,48 (1H, м), 2,32-2,20 (2H, м), 2,03-1,93 (2H, м), 1,89-1,79 (3H, м), 1,01 (3H, с), 0,94 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,68 (3H, с).
Пример 24. Получение C12, C32 и C33
[0402] Получение соединения C12. Соединение C12e (300 мг, 0,720 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (сухом) (7 мл) и охлаждали до 4ºC под аргоном. Затем добавляли метилмагнийхлорид, 3M в THF (2,400 мл, 7,20 ммоль) через шприц, при такой скорости, что температура не превышала 7ºC. Перемешивали при 4ºC в течение 20 минут, а затем при комнатной температуре. Через 2 часа TLC подтверждали завершение реакции. Реакционную смесь вливали в перемешиваемый насыщенный раствор NH4Cl и экстрагировали EtOAc (2×). Добавляли некоторое количество MeOH, чтобы обеспечить растворение всего продукта в органическом слое. Экстракт сушили (насыщенным солевым раствором, Na2SO4) и выпаривали. Остаток перемешивали в небольшом количестве MeOH (~5 мл) и отфильтровывали белое твердое вещество и сушили: соединение C12 (168 мг, 0,448 ммоль, 62,3%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-D6): δ (м.д.): 5,36 (1H, д, 4,6 Гц), 4,61 (1H, д, J=4,3 Гц), 4,03 (1H, с), 3,26 (1H, м), 2,32 (1H, м), 1,03 (6H, с), 0,87 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,65 (3H, с).
[0403] Получение соединения C32a. Соединение C12e (74 мг, 0,178 ммоль) растворяли в этаноле (Abs) (10 мл) и добавляли палладий 10% на углероде (18,90 мг, 0,018 ммоль). Реакционную смесь последовательно продували азотом и водородом. Интенсивно перемешивали при комнатной температуре. Через 2 часа LCMS подтверждали полное преобразование, тогда как TLC не выявляли какого-либо изменения. Реакционную смесь снова продували азотом и фильтровали Pd/C через пористую трубку (3 фритты). В фильтрате все еще наблюдали Pd/C. Выпаривали EtOH и растворяли остаток в DCM и фильтровали через небольшую ватную пробку. Это давало прозрачный раствор. Выпаривали DCM с получением соединения C32a (68 мг, 0,162 ммоль, выход 91%). Использовали в таком виде без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 4,68 (1H, м), 3,66 (3H, с), 2,02 (3H, с), 0,91 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,66 (3H, с).
[0404] Получение соединения C32. Соединение C32a (68 мг, 0,162 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (сухом) (1,5 мл) и охлаждали 0ºC под аргоном. Затем добавляли метилмагнийхлорид (0,541 мл, 1,624 ммоль). Наблюдали интенсивное выделение газа. Перемешивали при 0ºC и через 3 минуты при комнатной температуре. Через 2 часа добавляли немного больше метилмагнийхлорида (0,1 мл, 0,300 ммоль). Перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. На следующие сутки реакционную смесь вливали в 50 мл насыщенного водного NH4Cl и экстрагировали 3× EtOAc. Сушили EtOAc (насыщенный солевой раствор, сульфат) и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией: неочищенную смесь растворяли в DCM с несколькими каплями MeOH для облегчения растворения и наносили на предварительно нагруженную испарительную колонку с диоксидом кремния. Элюировали фракции 30 мл/мин 30 секунд: 5 минут 100% гептаном; 20 минут 0→20% EtOAc/гептаном и 20 минут 20% EtOAc/гептаном изократически. Фракции продукта объединяли, выпаривали растворитель и белый твердый остаток растирали в Et2O, отфильтровывали и сушили с получением соединения C32 (25 мг, 0,063 мг, выход 38%), 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 3,58 (1H, м), 1,19 (6H, с), 0,91 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,66 (3H, с).
[0405] Получение соединения C33a. Соединение C12 (110 мг, 0,294 ммоль) суспендировали в толуоле (сухом) (7 мл) и добавляли 1-метил-4-пиперидон (1,666 мг, 0,015 ммоль) и изопропоксид алюминия (93 мг, 1,028 ммоль). Перемешивали при температуре кипячения с обратным холодильником в течение 4 часов. TLC: еще присутствует исходное вещество. Добавляли еще изопропоксида алюминия (100 мг, 0,884 ммоль). Продолжали кипячение с обратным холодильником. Через 2 часа добавляли еще изопропоксида алюминия (100 мг, 0,884 ммоль). Продолжали кипячение с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем добавляли последнее количество изопропоксида алюминия (100 мг, 0,884 ммоль). Кипятили с обратным холодильником еще 2 часа. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и экстрагировали 1н HCl для удаления 3. Экстрагировали водный слой желтого цвета 2× EtOAc. Объединенные фракции EtOAc промывали 1н HCl (3×), сушили (насыщенным солевым раствором, сульфатом) и выпаривали. Остаток перемешивали с DIPE до получения белого порошка. Эту неочищенную смесь очищали на предварительно нагруженной испарительное колонке (GraceResolve™) 40g, помещенной в CHCl3 с небольшим количеством MeOH, проводили элюирование в градиенте 30 мл/мин: 2 минуты 100% гептана; 38 минут 0→20% гептана/EtOAc; 10 минут 20% гептана/EtOAc; размер фракций 30 сек. Получали, таким образом, продукт C33a (84 мг, 0,225 ммоль, 77%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 5,82 (1H, с), 1,20 (6H, с), 0,93 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,73 (3H, с).
[0406] Получение соединения C33b. Соединение C33a (84 мг, 0,225 ммоль) растворяли в этаноле (25 мл) и продували азотом. Затем добавляли палладий на карбонате кальция (~10% в виде Pd, 23,99 мг, 0,023 ммоль, 10%) и снова продували реакционную смесь азотом. Затем реакционную смесь продували водородом и интенсивно перемешивали под водородом. Через 3 часа TLC подтверждали завершение реакции. Снова продували азот и отфильтровывали катализатор через Hyflo, выпаривали EtOH. Смесь очищали на предварительно нагруженной испарительной колонке (GraceResolve™) 12g с изократическим элюированием в гептане/EtOAc 9/1; образец помещали в DCM; размер фракции 15 мл/мин 1 мин. Таким образом, получали продукт C33b (40 мг, 0,107 ммоль, 47,4%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 2,60 (1H, т, J=14,4 Гц), 1,20 (6H, с), 0,93 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,70 (3H, с).
[0407] Получение соединения C33. Соединение C33b (5 мг, 0,013 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (сухом) (1 мл) и охлаждали до -78ºC. Затем добавляли K-селектрид (0,020 ммоль, 0,020 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 6 часов под азотом. Реакцию останавливали добавлением 10% раствора NaOH (0,1 мл) с последующим добавлением 30% раствора пероксида водорода (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и продолжали перемешивать в течение 30 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на испарительной колонке с использованием 2:1 гептана/EtOAc. Таким образом, получали соединение C33 (2,2 мг, 0,00502 ммоль, 37,6%). LCMS: 83% чистое соединение содержит 17% изомера 3α-OH. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 4,12 (1H, т, J=2,7 Гц), 1,20 (6H, с), 0,92 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,67 (3H, с).
Пример 25. Получение D15
[0408] Соединение C33b (40 мг, 0,107 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (сухом) (1 мл) под аргоном и охлаждали до -78ºC. Затем добавляли метиллитий 1,6M (0,320 ммоль, 0,200 мл). Перемешивали при -78ºC. TLC через 2 часа: еще присутствуют исходное вещество. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. TLC через 1 час: присутствует еще много исходного вещества, и присутствует толстый осадок. Добавляли еще тетрагидрофурана (сухого) (1 мл) для облегчения растворения. Через 30 минут реакционная смесь почти полностью растворялась. Продолжали перемешивание в течение 1 часа. TLC: еще присутствует исходное вещество, но 90+% преобразования. Реакционную смесь перемешивали более 30 минут, а затем гасили. Добавляли насыщенный водный NH4Cl и экстрагировали продукт DCM (3×). Выход продукта составлял 32 мг (неочищенного). Водный слой насыщали NaCl и снова экстрагировали на этот раз EtOAc (3×). Теперь получали 36 мг неочищенного продукта. Смесь очищали на предварительно нагруженной испарительной колонке (GraceResolve™) 12g, элюируя в градиенте 15 мл/мин: 2 минуты 100% гептаном; 28 минут 0→15% гептаном/EtOAc; 20 минут 15% гептаном/EtOAc; размер фракции 60 сек. Таким образом, получали продукт D15 (11 мг, 0,027 ммоль, 25,05%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 1,21 (3H, с), 1,20 (6H, с), 0,92 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,67 (3H, с).
Пример 26. Получение D10 и D16
[0409] Получение соединения 3-альфа-D16. Соединение D10a (68 мг, 0,182 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (сухом) (2 мл) под аргоном и охлаждали до 0ºC. Затем добавляли метилмагнийхлорид (0,605 мл, 1,815 ммоль). Через 10 минут реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакционную смесь добавляли к 100 мл насыщенного водного NH4Cl, стакан из под реакционной смеси споласкивали THF и DCM и перемешивали в течение 0,5 часов с DCM. Продукт экстрагировали еще два раза DCM. DCM сушили (насыщенным солевым раствором, сульфатом) и выпаривали и проводили чистку на колонке с диоксидом кремния, элюируя в 30 мл/мин фракции 30 сек. Градиент: 5 мин 100% гептана; 25 минут 100/0 H/EtOAc→80/20 гептана/EtOAc; 20 минут 80/20 гептана/EtOAc. Таким образом, получали соединение D16 (3α-OH) (21 мг, 0,054 ммоль, 29,6%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 1,19 (9H, с), 0,91 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,66 (3H, с).
[0410] Получение соединения 3-бета-D16. Соединение D10a (57 мг, 0,152 ммоль) растворяли в толуоле (сухом) (1 мл) под аргоном и охлаждали до -78ºC. Затем добавляли MAD, 0,4 M раствор в толуоле (1,141 мл, 0,456 ммоль). Через 10 минут перемешивали при -78ºC, добавляли метиллитий, 1,6 M раствор в простом диэтиловом эфире (0,285 мл, 0,456 ммоль). Перемешивали в течение 2 часов при -78ºC под аргоном. Через 2 часа при такой температуре реакционную смесь оставляли перемешиваться и нагреваться до комнатной температуры. Еще через 2 часа ее гасили добавлением к насыщенному NH4Cl. Стакан из под реакционной смеси споласкивали EtOAc. Продукт экстрагировали EtOAc (2×). Сушили EtOAc (насыщенным солевым раствором, Na2SO4) и выпаривали. Смесь очищали на предварительно нагруженной испарительной колонке (GraceResolve™) 12g, помещенной в DCM и элюировали в градиенте 30 мл/мин: 5 минут 100% гептаном; 25 минут 0→15% гептаном/EtOAc; 20 минут 15% гептаном/EtOAc; размер фракции 30 сек. Таким образом, получали продукт D16 (3β-OH) (35 мг, 0,090 ммоль, 58,8%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 1,23 (3H, с), 1,20 (6H, с), 0,91 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,66 (3H, с).
[0411] Получение соединения D10a. Соединение C32 (222 мг, 0,589 ммоль) растворяли в хлороформе (сухом) (15 мл) путем небольшого нагревания. Затем охлаждали раствор на водяной бане (не кристаллизовался после охлаждения) и добавляли PCC (191 мг, 0,884 ммоль). При этом все еще перемешивали на водяной бане. TLC через 1 час: ~60-70% преобразования. Перемешивали в течение ночи. Затем раствор переносили в сортировочную воронку и тщательно промывали осадок DCM и добавляли в сортировочную воронку. Промывали 0,5н KHSO4. Промывали водную фазу DCM, объединяли органическую фазу и сушили Na2SO4 (ненасыщенный солевой раствор), и выпаривали. Смесь очищали на предварительно нагруженной испарительной колонке (GraceResolve™) 12g, элюируя в градиенте 30 мл/мин: 5 минут 100% H; 25 минут 0→15% H/EA; 20 минут 15% H/EA; размер фракции 30 сек 100 пробирок. Таким образом, получали соединение D10a (132 мг, 0,352 ммоль, 59,8%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 1,20 (6H, с), 0,92 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,69 (3H, с).
[0412] Получение соединения D10. Соединение D10a (73 мг, 0,195 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (сухом) (2 мл) под аргоном и добавляли трифторметилтриметилсилан (0,086 мл, 0,585 ммоль) и фторид цезия (2,96 мг, 0,019 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре. Раствор медленно становился слегка желтым. TLC через 3 часа: полное преобразование. Реакционную смесь разбавляли DCM и экстрагировали водой. Не наблюдали разделения фаз. Добавляли насыщенный солевой раствор (равный объем). Наблюдали хорошее разделение. Снова экстрагировали водный слой DCM, DCM объединяли и сушили (Na2SO4), и выпаривали. 103 мг неочищенного продукта (102%). Испарительную колонку на предварительно нагруженной колонке 12g элюировали 30 минут в градиенте от 0→2,5% DIPE в гептане. Таким образом, получали содержащее примесь TMS-промежуточное соединение в виде смеси примесей продуктов 3α- и 3β-OH и использовали в таком виде. Промежуточное соединение растворяли в 1,4-диоксане (4 мл) и добавляют 1н HCl (1 мл, 1000 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре. TLC через 1 час: исчезало исходное вещество. Добавляли воду и экстрагировали продукт DCM 3×, и сушили Na2SO4 и выпаривали. Неочищенный продукт очищали на C18-колонке, элюируемой в градиенте MeCN/вода 95/5→0/100 12 минут, затем 12 минут изократически 100% водой. Таким образом, получали соединение D10 (14 мг, 0,030 ммоль, 22,9%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 1,19 (6H, с), 0,91 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,67 (3H, с).
Пример 27. Получение соединения D1
[0413] В высушенной над пламенем пробирке охлаждали бесцветный прозрачный раствор соединения D13a (97 мг, 0,250 ммоль) и трифторметилтриметилсилана (0,119 мл, 0,749 ммоль) в THF (сухом, 1 мл) до 0ºC под аргоном. Добавляли фторид цезия (20 мг, 0,132 ммоль). Реакционная смесь оставалась бесцветной, и ее перемешивали при 0ºC в течение 5 минут. Удаляли охлаждающую баню и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционная смесь становилась коричнево-желтой, полное преобразование согласно TLC (гептан/EtOAc, 1:1). Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли H2O (1 мл) и EtOAc (5 мл). Разделяли слои и экстрагировали водный слой EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические слои сушили Na2SO4 и удаляли растворители в вакууме. Флэш-хроматографией (гептан, 5%-20% EtOAc) получали содержащее примеси промежуточное соединение 3-OTMS. Его использовали в таком виде. К раствору промежуточного соединения 3-OTMS в THF (1 мл) добавляли водную HCl (1н., 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, полное преобразование согласно TLC (H/E; 1:1). Растворители удаляли в вакууме. Получали желтое твердое вещество, очисткой флэш-хроматографией (гептан; 15%-35% EtOAc) получали соединение D1 (36 мг, 0,078 ммоль, 31,4%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 1,20 (6H, с), 0,96 (3H, с), 0,89 (3H, д, J=10,6 Гц), 0,65 (3H, с).
Пример 28. Получение соединений D2a-D2
[0414] Получение соединения D2a. В атмосфере аргона растворяли соединение BB-1a (1 г, 2,57 ммоль) в метаноле (25 мл) и добавляли палладий 10% на активированном угле (0,137 г, 0,129 ммоль). Атмосферу аргона заменяли на водород (баллон) и энергично перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Фильтровали реакционную смесь через Hyflo и промывали остаток на фильтре метанолом (50 мл) и дихлорметаном (2×50 мл). Фильтрат и жидкости от промываний объединяли и выпаривали при пониженном давлении с получением продукта D2a (1,01 г, 2,57 ммоль, выход=100%) в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,66 (3H, с), 3,59 (1H, окт., J=5,1 Гц), 2,35 (1H, ддд, J=15,4, 10,3, 5,1 Гц), 2,21 (1H, ддд, J=15,8, 9,5, 6,3 Гц), 1,94 (1H, дт, J=12,4, 3,3 Гц), 0,91 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,65 (3H, с), 0,62 (1H, ддд, J=14,8, 8,1, 4,1 Гц).
[0415] Получение соединения D2b. Суспензию пиридинийхлорхромата (PCC) (0,969 г, 4,49 ммоль) в дихлорметане (10 мл) (высушенном на молекулярных ситах) охлаждали до 0ºC в атмосфере азота. Постепенно добавляли раствор D2a (0,585 г, 1,498 ммоль) в дихлорметане (5 мл) (высушенном на молекулярных ситах). После перемешивания в течение 1 часа наблюдали изменение окраски с оранжевой на темно-коричневую. Удаляли ледяную баню и продолжали перемешивать в течение 3,5 часов. TLC [гептан (2):этилацетат (1)] демонстрировали полное точное преобразование в более высокий продукт элюирования после окраски ванилином. Реакционную смесь разбавляли смесью 2:1 гептана/этилацетата (15 мл), элюировали через небольшой фильтр из диоксида кремния (30 г) и дважды ополаскивали фильтр гептаном/этилацетатом/дихлорметаном 2:1:1 (60 мл). Элюент промывали 0,5н водным гидросульфатом калия (90 мл). Промывочный раствор обратно экстрагировали дихлорметаном (90 мл) и этот экстракт объединяли с указанным выше органическим слоем, сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток дважды перемешивали с дихлорметаном с получением D2b (0,555 г, 1,428 ммоль, выход=95%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,66 (3H, с), 2,04-1,94 (2H, м), 1,91-1,74 (2H, м), 1,73-1,66 (1H, м), 1,01 (3H, с), 0,92 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,64 (3H, с).
[0416] Получение соединения D2c. В атмосфере аргона к перемешиваемой суспензии цинка (3,99 мл, 57,9 ммоль) в тетрагидрофуране (сухом) (30 мл) (незначительно экзотермическая реакция) добавляли дибромметан (1,268 мл, 18,01 ммоль). Смесь охлаждали до -40ºC на бане с сухим льдом/ацетонитрилом и перемешивали в течение 10 минут. Постепенно добавляли хлорид титан(IV) (1,533 мл, 13,90 ммоль) при такой скорости, что температура не превышала -30ºC (очень экзотермическая реакция). Удаляли баню с сухим льдом/ацетонитрилом и перемешивали смесь на ледяной бане в течение 4 часов в диапазоне температур 0-5ºC. Часть темной суспензии (~3 мл) добавляли при комнатной температуре к раствору D2b (0,1 г, 0,257 ммоль) в тетрагидрофуране (сухом) (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут. TLC [гептан (2): этилацетат (1)] демонстрировали в основном присутствие исходного вещества в реакционной смеси после окрашивания молибденом. Добавляли другую часть суспензии (~3 мл) и продолжали перемешивать в течение 5 минут. TLC [гептан (2):этилацетат (1)] демонстрировали все еще присутствие в основном исходного вещества в реакционной смеси после окрашивания молибденом. Добавляли оставшуюся часть суспензии, и после перемешивания в течение 5 минут TLC [гептан (2):этилацетат (1)] демонстрировали полное преобразование исходного вещества в основном в один очень полярный продукт после окрашивания молибденом. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный гидрокарбонат натрия (100 мл) (осторожно: образование пены) и экстрагировали три раза этилацетатом (100 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (испарительная колонка 12g) с использованием элюента в градиенте 0-5% простого диизопропилового эфира в гептане с получением D2c (0,058 г, 0,150 ммоль, выход=58%) в виде белого твердого продукта. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 4,55 (2H, шир.д), 3,66 (3H, с), 2,35 (1H, ддд, J=15,4, 10,3, 5,1 Гц), 2,21 (1H, ддд, J=15,8, 9,7, 6,4 Гц), 2,19-2,09 (2H, м), 2,06-1,71 (6H, м), 1,69-1,61 (1H, м), 0,91 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,85 (3H, с), 0,69-0,60 (1H, м), 0,65 (3H, с).
[0417] Получение соединения D2d. К раствору D2c (0,058 г, 0,150 ммоль) в сухом дихлорметане (2 мл) (высушенном на молекулярных ситах) добавляли карбонат калия (безводный) (0,027 г, 0,195 ммоль) в атмосфере азота. Получаемую смесь охлаждали на ледяной/водяной бане и добавляли твердую 3-хлорпероксибензойную кислоту (70-75%) (mCPBA) (0,039 г, 0,158 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. TLC [гептан (9):этилацетат (1)] демонстрировали частичное точное преобразование после окрашивания ванилином. Добавляли избыток карбоната калия (безводного) (0,027 г, 0,195 ммоль) и 3-хлорпероксибензойной кислоты (70-75%) (m-CPBA) (0,039 г, 0,158 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 2 часов. TLC [гептан (9):этилацетат (1)] демонстрировали полное преобразование после окрашивания ванилином. Реакционную смесь фильтровали и осажденную соль бензоата промывали дихлорметаном (2×5 мл). Растворитель удаляли в вакууме с получением D2d (0,060 г, 0,149 ммоль, выход=99%) в виде белого твердого остатка. Согласно ЯМР получали смесь 2:1 α-O- и β-O-диастереоизомеров. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,66 (3H, с), 2,62 (0,33H[α-диастереoизомер], д, J=4,8 Гц), 2,61 (0,33H[α-диастереoизомер], д, J=4,9 Гц), 2,57 (0,33H[β-диастереoизомер], шир.с), 2,35 (1H, ддд, J=15,4, 10,3, 5,1 Гц), 2,21 (1H, ддд, J=15,7, 9,4, 6,3 Гц), 2,10-1,99 (1H, м), 1,99-1,92 (1H, м), 0,91 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,86 (1H[β-диастереoизомер], с), 0,84 (2H[α-диастереoизомер], с), 0,66 (3H, с).
[0418] Получение соединения D2e (α-OH и β-OH). Смесь D2d (0,055 г, 0,137 ммоль) в метаноле (очень сухом) (5,5 мл) нагревали до получения прозрачного бесцветного раствора. Раствор оставляли остывать до комнатной температуры в атмосфере азота и добавляли метоксид натрия, 5,4M (30% масс.) раствора в метаноле (0,239 ммоль, 0,080 мл). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. TLC [гептан (4):этилацетат (1)] демонстрировали полное преобразование после окрашивания ванилином, продукта не видно. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и три раза экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные экстракты сушили сульфатом натрия и выпаривали. Согласно TLC образовывался очень полярный продукт. Метилэфирная группа гидролизовалась до карбоновой кислоты вследствие присутствия воды в реакционной смеси. Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл). Добавляли оксалилхлорид (0,078 г, 0,612 ммоль, 0,053 мл) и N,N-диметилформамид (катализатор) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 часов. Образец вливали в метанол, выпаривали досуха и анализировали TLC [дихлорметан (98):метанол (2)], которая демонстрировала полное преобразование до сложного метильного эфира после окрашивания молибденом. Реакционную смесь разбавляли метанолом (150 мл) (высушенным на молекулярных ситах) и выпаривали при пониженном давлении при 40ºC. Остаток очищали хроматографией [гептан (100→80):этилацетат (0→20)] на испарительной колонке (12g). Получали две фракции продукта, который собирали раздельно и выпаривали при пониженном давлении с получением D2e (α-OH) (0,035 г, 0,081 ммоль, выход=33%) и D2e (β-OH) (0,032 г, 0,074 ммоль, выход=30%) в виде белых твердых веществ. D2e (α-OH) и D2e (β-OH) использовали в таком виде в последующем эксперименте. D2e (α-OH) 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,66 (3H, с), 3,38 (3H, с), 3,18 (2H, с), 2,35 (1H, ддд, J=15,4, 10,3, 5,1 Гц), 2,21 (1H, ддд, J=15,7, 9,4, 6,3 Гц), 2,02 (1H, шир.с), 1,94 (1H, дт, J=12,3, 3,0 Гц), 1,90-1,73 (2H, м), 0,91 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,74 (3H, с), 0,65 (3H, с). D2e (β-OH): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,66 (3H, с), 3,39 (3H, с), 3,37 (2H, д, J=4,3 Гц), 2,54 (1H, шир.с), 2,35 (1H, ддд, J=15,4, 10,3, 5,1 Гц), 2,21 (1H, ддд, J=15,8, 9,5, 6,3 Гц), 1,95 (1H, дт, J=12,5, 3,0 Гц), 1,90-1,73 (2H, м), 0,91 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,83 (3H, с), 0,65 (3H, с).
[0419] Получение соединения D2 (α-OH). В высушенной над пламенем круглодонной колбе (100 мл) растворяли D2e (α-OH) (0,035 г, 0,081 ммоль) в тетрагидрофуране (сухом) (1 мл) и охлаждали на ледяной бане под аргоном в течение 0,5 часов. Добавляли метилмагнийхлорид 3,0M в THF (0,805 ммоль, 0,268 мл) через шприц. Наблюдали выделение некоторого количества газа. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 часов TLC [гептан (1):этилацетат (1)] демонстрировали полное преобразование исходного вещества до более низкого продукта элюирования после окрашивания молибденом. Реакционная смесь распределялась между насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и дихлорметаном (20 мл), и ее оставляли в течение двух суток. Органический слой разделяли и экстрагировали водный слой еще два раза дихлорметаном (20 мл). Экстракты объединяли, сушили сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали хроматографией [гептан (100→80):этилацетат (0→20)] на испарительной колонке (12g). Собирали фракции, содержащие продукт, и выпаривали при пониженном давлении при 40ºC. Остаток переносили во флакон в виде раствора в дихлорметане/метанола и выпаривали при 37ºC под струей азота. Белый твердый остаток сушили при 45ºC в вакуумной печи в течение ночи с получением D2 (α-OH) (0,025 г, 0,055 ммоль, выход=68%) в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,38 (3H, с), 3,18 (2H, с), 1,98 (1H, шир.с), 1,95 (1H, дт, J=12,5, 3,2 Гц), 1,88-1,79 (1H, м), 1,68-1,61 (1H, м), 1,20 (3H, с), 1,19 (3H, с), 0,91, (3H, д, J=6,5 Гц), 0,74 (3H, с), 0,65 (3H, с).
[0420] Получение соединения D2 (β-OH). В высушенной над пламенем круглодонной колбе (100 мл) растворяли D2e (β-OH) (0,035 г, 0,081 ммоль) в тетрагидрофуране (сухом) (1 мл) и охлаждали на ледяной бане под аргоном в течение 0,5 часов. Добавляли метилмагнийхлорид 3,0M в THF (0,805 ммоль, 0,268 мл) через шприц. Наблюдали выделение некоторого количества газа. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 часов TLC [гептан (1):этилацетат (1)] демонстрировали полное преобразование исходного вещества до более низкого продукта элюирования после окрашивания молибденом. Реакционная смесь распределялась между насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и дихлорметаном (20 мл), и ее оставляли в течение двух суток. Органический слой разделяли и экстрагировали водный слой еще два раза дихлорметаном (20 мл). Объединяли экстракты, сушили сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали хроматографией [гептан (100→80):этилацетат (0→20)] на испарительной колонке (12g). Собирали фракции, содержащие продукт, и выпаривали при пониженном давлении при 40ºC. Остаток переносили во флакон в виде раствора в дихлорметане/метаноле и выпаривали при 37ºC под струей азота. Белый твердый остаток сушили при 45ºC в вакуумной печи в течение ночи с получением D2 (β-OH) (0,018 г, 0,039 ммоль, выход=53%) в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,40 (3H, с), 3,39 (1H, д, J=9,2 Гц), 3,36 (1H, д, J=9,2 Гц), 2,51 (1H, шир.с), 1,96 (1H, дт, J=12,4, 3,1 Гц), 1,89-1,77 (1H, м), 1,20 (6H, с), 0,91, (3H, д, J=6,5 Гц), 0,83 (3H, с), 0,65 (3H, с).
Пример 29. Получение 3-альфа-D3 и 3-бета-D6
[0421] Получение соединения D6a. К раствору 18-краун-6 (0,315 г, 1,192 ммоль) и KHF2 (0,233 г, 2,98 ммоль) в сухом DMF (7,5 мл) в атмосфере аргона добавляли D5c (0,3 г, 0,745 ммоль). Нагревали реакционную смесь до 150ºC в течение ночи. Добавляли еще KHF2 (0,233 г, 2,98 ммоль) и продолжали нагревать в течение 8 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в H2O (150 мл) и перемешивали с EtOAc (100 мл) в течение 30 минут. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc (200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×), сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на испарительной колонке (диоксид кремния, гептан/этилацетат, 1:0→85:15) с получением продукта D6a (71 мг, 0,17 ммоль, выход=23%). Согласно ЯМР D6a получали в виде цис/транс-смеси 3:1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 4,18 (1,5H [цис-изомер (β-OH)], д, J=47,8 Гц), 4,15 (0,5H [транс-изомер (α-OH)], д, J=48 Гц), 3,66 (3H, с), 2,35 (1H, ддд, J=15,4, 10,3, 5,2 Гц), 2,21 (1H, ддд, J=15,8, 9,5, 6,3 Гц), 0,98 (3H, с), 0,91 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,65 (3H, с).
[0422] Получение соединения D6 (β-OH) и D3 (α-OH). Соединение D6a (0,071 г, 0,168 ммоль) совместно выпаривали с толуолом (50 мл) и растворяли в сухом THF (2 мл) в атмосфере аргона и охлаждали до 0ºC. Добавляли MeMgCl 3,0M в THF (0,560 мл, 1,680 ммоль) с использованием шприца. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0ºC. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NH4Cl (50 мл) и экстрагировали три раза CH2Cl2 (100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4 и очищали неочищенный продукт хроматографией на испарительной колонке (диоксид кремния, гептан/этилацетат, 1:0→85:15) с получением D6 (β-OH) (23 мг, 0,05 ммоль, выход=32%) и D3 (α-OH) (8 мг, 0,007 ммоль, выход=4%). D6 (β-OH): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 4,19 (2H, д, J=47,8 Гц), 2,00-1,94 (1H, м), 1,76-1,69 (1H, м), 1,20 (6H, с), 0,98 (3H, с), 0,91 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,65 (3H, с). D3 (α-OH): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 4,15 (2H, д, J=47,8 Гц), 1,96 (1H, дт, J=12,4, 3,2 Гц), 1,89-1,78 (1H, м), 1,20 (3H, с), 1,19 (3H, с), 0,92 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,76 (3H, с), 0,65 (3H, с).
Пример 30. Получение соединения D4
[0423] Получение соединения D4a. BB-3 (0,448 г, 1,153 ммоль) суспендировали в EtOH (abs) (12 мл) и добавляли MeOH (6 мл) в атмосфере аргона и палладий 10% на активированном угле (0,012 г, 0,012 ммоль). Атмосферу аргона заменяли водородом (атмосферным) и энергично перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Продолжали перемешивать в течение 3 суток. Реакционную смесь фильтровали через Hyflo и выпаривали досуха. Остаток суспендировали в уксусной кислоте (5 мл), EtOAc (5 мл) и 1,4-диоксане (5 мл) и нагревали до получения прозрачного раствора. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли палладий 10% на активированном угле (0,012 г, 0,012 ммоль) в атмосфере аргона. Атмосферу аргона заменяли водородом (атмосферным) и энергично перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Hyflo и промывали MeOH (2×50 мл) и CH2Cl2 (50 мл). Растворители выпаривали и остаток суспендировали насыщенным водным NaHCO3, отфильтровывали и сушили в вакуумной печи при 40ºC в течение ночи с получением D4a (385 мг, 0,99 ммоль, выход=85%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,59 (1H, септ, J=5,3 Гц), 1,96 (1H, дт, J=9,3, 3,1 Гц), 1,98-1,75 (2H, м), 1,71 (1H, дт, J=13,2, 3,4 Гц), 1,65 (1H, дкв., J=13,0, 3,4 Гц), 1,19 (6H, с), 0,91, (3H, д, J=6,5 Гц), 0,80 (3H, с), 0,65 (3H, с).
[0424] Получение соединения D4b. К ледяному охлажденному раствору пиридинийхлорхромата (PCC) (0,248 г, 1,152 ммоль) в сухом CH2Cl2 (4 мл) в атмосфере азота добавляли суспензию D4a (0,3 г, 0,768 ммоль) в сухом CH2Cl2 (4 мл). Капельно добавляли повторно растворенное твердое вещество в виде раствора в сухом CHCl3 (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0ºC, с последующим перемешиванием 2 часа при комнатной температуре. Снова добавляли пиридинийхлорхромат (PCC) (0,248 г, 1,152 ммоль) одной порцией при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь элюировали через небольшой фильтр из песка, диоксида кремния (5 г) и Hyflo и споласкивали фильтр CH2Cl2 (100 мл). Элюент дважды промывали водным 0,5н KHSO4 (100 мл). Объединенные растворы промываний экстрагировали один раз CH2Cl2 (100 мл) и сушили объединенные органические слои Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением D4b (306 мг, 0,79 ммоль, выход=103%) оранжево/коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,38 (1H, td, J=14,5, 6,4 Гц), 2,32-2,21 (2H, м), 2,15-1,93 (3H, м), 1,90-1,79 (1H, м), 1,75-1,65 (1H, м), 1,20 (6H, с), 1,01 (3H, с), 0,92 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,78-0,64 (1H, м), 0,68 (3H, с).
[0425] Получение соединения D4c. В высушенной над пламенем реакционной пробирке охлаждали раствор D4b (0,1 г, 0,257 ммоль) и (трифторметил)триметилсилана (0,053 мл, 0,34 ммоль) в сухом THF (2,5 мл) до 0ºC под аргоном. Добавляли CsF (на кончике шпателя) и перемешивали реакционную смесь при 0ºC в течение 5 минут. Удаляли охлаждающую баню и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли избыток (трифторметил)триметилсилана (0,053 мл, 0,34 ммоль) и CsF (на кончике шпателя) и продолжали перемешивать в атмосфере аргона в течение 3 часов. Добавляли H2O (50 мл) и EtOAc (50 мл). После перемешивания в течение 30 минут разделяли слои. Водный слой экстрагировали дважды EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои сушили Na2SO4 и удаляли растворители в вакууме. Получали D4c (163 мг, 0,31 ммоль, выход=119%) в виде светло-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,04-1,92 (1H, м), 1,90-1,68 (2H, м), 1,09 (3H, с), 1,08 (3H, с), 0,80 (3H, с), 0,73 (3H, с), 0,55 (3H, с), 0,03 (12H, м).
[0426] Получение соединения D4. К раствору D4c (0,137 г, 0,258 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли 1 M водную HCl (2 мл, 2,0 ммоль). Желтый раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4 и выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали хроматографией на испарительной колонке (диоксид кремния, гептан/EtOAc, 1:0→4:1) и кристаллизовали из CH2Cl2 с получением D4 (44 мг, 0,10 ммоль, выход=37%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,09-2,02 (1H, м), 1,98 (1H, с), 1,96 (1H, дт, J=12,8, 3,4 Гц), 1,88-1,77 (2H, м), 1,72-1,61 (3H, м), 1,20 (3H, с), 1,19 (3H, с), 0,92 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,85(3H, с), 0,65 (3H, с).
Пример 31. Получение соединения D5
[0427] Получение соединения D5a. К раствору BB-1 (2 г, 5,15 ммоль) и Al(iPrO)3 (3,68 г, 18,01 ммоль) в сухом толуоле (80 мл) добавляли 1-метил-4-пиперидон (29,1 г, 257 ммоль, 29,7 мл). Раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водной 0,5 M HCl (80 мл), насыщенным солевым раствором (80 мл) и Et2O (120 мл). Органический слой экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили Na2SO4, фильтровали и удаляли растворители в вакууме. Остаток разбавляли водной 1M HCl (250 мл) и экстрагировали EtOAc (2×250 мл). Органические растворители промывали насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4 и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на испарительной колонке (диоксид кремния, гептан/этилацетат, 1:0→9:1) и совместно выпаривали с CH2Cl2 с получением D5a (1,27 г, 3,27 ммоль, выход=64%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,72 (1H, с), 3,67 (3H, с), 2,48-2,17 (6H, м), 2,02 (1H, дт, J=9,6, 3,8 Гц), 1,94-1,75 (3H, м), 1,69 (1H, td, J=14,0, 4,7 Гц), 1,18 (3H, с), 0,92 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,71 (3H, с).
[0428] Получение соединения D5b. Суспензию D5a (1,26 г, 3,26 ммоль) в абсолютном EtOH (150 мл) нагревали до растворения исходного вещества. Раствор охлаждали до комнатной температуры и получали в атмосфере аргона. Добавляли палладий на карбонате кальция 10% (масс./масс.) (катализатор) и продували водород (атмосферный) через реакционную смесь в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь продували аргоном, фильтровали твердые вещества через целит/силикагель и промывали фильтр EtOH (75 мл). Удаляли растворители в вакууме и очищали неочищенный продукт хроматографией на испарительной колонке (диоксид кремния, гептан/этилацетат, 1:0→9:1) с получением продукта D5b (1,12 г, 2,16 ммоль, выход=75%). Согласно ЯМР получали D5b в виде цис/транс-смеси 3:1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,67 (3H, с), 2,70 (1H, т, J=14,2 Гц), 1,02 (2H[цис-изомер], с), 1,00 (1H[транс-изомер], с), 0,92 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,68 (3H, с).
[0429] Получение соединения D5c. К раствору триметилсульфоксоний йодида (0,747 г, 3,39 ммоль) в сухом DMSO (10 мл) в атмосфере азота добавляли NaH (60% дисперсию в минеральном масле) (0,075 г, 3,13 ммоль) в виде 1 порции. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли раствор D5b (1,014 г, 2,61 ммоль) в сухом THF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа с последующим добавлением избытка триметилсульфоксоний йодида (0,747 г, 3,39 ммоль) и NaH (60% дисперсии в минеральном масле) (0,075 г, 3,13 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционная смесь разделялась между насыщенным водным NH4Cl (150 мл) и CH2Cl2 (150 мл). Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (100 мл) и промывали объединенные органические слои насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4 и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на испарительной колонке (диоксид кремния, гептан/этилацетат, 1:0→88:12) с получением продукта D5c (1 г, 2,48 ммоль, выход=75%). Согласно ЯМР D5c получали в виде цис/транс-смесь. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,67 (3H, с), 2,64-2,60 (2H, м), 2,42-2,30 (2H, м), 2,27-2,16 (1H, м), 0,99 (3H, с), 0,92 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,66 (3H, с).
[0430] Получение соединения D5d. К суспензии D5c (0,1 г, 0,248 ммоль) в MeOH (2,5 мл) в атмосфере азота добавляли KOtBu (0,056 г, 0,497 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов и охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляли CH2Cl2 (5 мл) и вливали в насыщенный водный NH4Cl (25 мл). Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3×25 мл). Объединенные органические слои сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на испарительной колонке (диоксид кремния, гептан/этилацетат, 1:0→9:1) и совместно выпаривали с CH2Cl2 (5 мл) с получением продукта D5d (0,08 г, 0,18 ммоль, выход=74%). Согласно ЯМР D5d получали в виде ~2:1 цис/транс-смеси. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,66 (3H, с), 3,39 (2H [цис-изомер (β-OH)], с), 3,38 (1H [транс-изомер (α-OH)], с), 3,24-3,12 (2H [цис-изомер (β-OH)/транс-изомер (α-OH)], м), 2,35 (1H, ддд, J=15,4, 10,3, 5,1 Гц), 2,21 (1H, ддд, J=15,8, 9,5, 6,3 Гц), 2,04 (1H, шир.с), 1,98-1,92 (1H, м), 1,92-1,75 (3H, м), 0,96 (3H, с), 0,91 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,64 (3H, с).
[0431] Получение соединения D5. В высушенной над пламенем круглодонной колбе (100 мл) растворяли D5d (0,080 г, 0,184 ммоль) в сухом THF (3 мл) в атмосфере азота и охлаждали до 0ºC. Добавляли MeMgCl 3,0M в THF (0,614 мл, 1,841 ммоль) с использованием шприца. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часа при 0ºC. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NH4Cl (20 мл) и экстрагировали три раза CH2Cl2 (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4 и очищали неочищенный продукт хроматографией на испарительной колонке (диоксид кремния, гептан/этилацетат, 1:0→85:15) с получением D5 (36 мг, 0,08 ммоль, выход=45%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,39 (3H, с), 3,22 (1H, д, J=9,0 Гц), 3,20 (1H, д, 9,0 Гц), 1,20 6H, с), 0,97 (3H, с), 0,91 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,65 (3H, с).
Пример 32. Получение соединений C3-альфа-D13 и C3-бета-D13
[0432] К раствору D13a (0,080 г, 0,206 ммоль) в THF (сухом, 1 мл) капельно добавляли метиллитий 1,6M в простом диэтиловом эфире (0,26 мл, 0,412 ммоль) под аргоном при 0ºC. После добавления образовывался белый осадок. Добавляли THF (сухой, 5 мл). Продолжали перемешивать при 0ºC в течение 10 минут. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и продолжали перемешивать в течение 1 часа. TLC (H/E, 1:1) демонстрировали исходное вещество и два более полярных пятна. Добавляли метиллитий 1,6M в простом диэтиловом эфире (0,39 мл, 0,618 ммоль) при комнатной температуре под аргоном. Продолжали перемешивать в течение ночи. Реакционная смесь переходила в желтый раствор. Удаляли растворитель в вакууме. Добавляли THF (сухой, 1 мл) под аргоном при комнатной температуре. Капельно добавляли метиллитий 1,6M в простом диэтиловом эфире (0,26 мл, 0,412 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли водный насыщенный хлорид аммония (10 мл), H2O (5 мл) и простой диэтиловый эфир (20 мл). Разделяли слои и экстрагировали водный слой простым диэтиловым эфиром (2×25 мл). Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и удаляли растворители в вакууме. Флэш-хроматографией (H, 5%-25% EtOAc) получали 13 мг 3-бета-гидроксидиастереоизомера и 12 мг 3-альфа-гидроксидиастереоизомера. Соединение D13 (3α-OH) (12 мг, 0,030 ммоль, 14,4%) и соединение D13 (3β-OH) (13 мг, 0,032 ммоль, 15,6%). (3α-OH): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 2,03-1,92 (м, 2H), 1,90-1,79 (м, 2H), 1,78-1,70 (м, 1H), 1,63-0,99 (м, 25H), 1,25 (с, 3H), 1,20 (с, 3H), 1,19 (с, 3H), 0,93 (с, 3H), 0,91 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,64 (с, 3H). (3β-OH): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 2,00-1,78 (м, 4H), 1,67-0,99 (м, 25H), 1,22 (с, 3H), 1,20 (с, br, 6H), 0,96 (с, 3H), 0,94-0,86 (м, 4H), 0,65 (с, 3H).
Пример 33. Получение соединений C3-альфа и C3-бета D14
[0433] В высушенной над пламенем реакционной пробирке (20 мл) растворяли D4b (0,1 г, 0,257 ммоль) в сухом THF (3 мл) в атмосфере аргона и охлаждали до -10ºC. Капельно добавляли MeMgCl 3,0M в THF (0,86 мл, 2,57 ммоль) с использованием шприца MeMgCl 3,0M в THF (0,68 мл, 2,04 ммоль). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры в течение 1,5 часов и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в перемешиваемый раствор насыщенного водного NH4Cl (100 мл) и экстрагировали три раза CH2Cl2 (3×75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4 и очищали неочищенный продукт хроматографией на испарительной колонке (диоксид кремния, гептан/этилацетат, 1:0→4:1) с получением D14 (α-OH) (28 мг, 0,07 ммоль, выход=27%) и D14 (β-OH) (21 мг, 0,05 ммоль, выход=20%) оба в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,95 (1H, дт, J=12,3, 3,1 Гц), 1,89-1,77 (1H, м), 1,65 (1H, дкв., J=12,7, 3,3 Гц), 1,20 (9H, с), 0,92 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,75 (3H, с), 0,78-0,69 (1H, м), 0,65 (3H, с). D14 (β-OH): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,96 (1H, дт, J=12,5, 3,3 Гц), 1,89-1,77 (1H, м), 1,25 (3H, с), 1,20 (3H, с), 1,19 (3H, с), 0,92 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,81(3H, с), 0,65 (3H, с), 0,70-0,61 (1H, м).
Пример 34. Синтез 6-дифторидных аналогов
а) H2SO4, MeOH, кипячение с обратным холодильником в течение ночи, 97%; b) реагент Джонса, ацетон, 0ºC 30 минут, 60%; c) HCl, MeOH, комнатная температура в течение ночи, 44%; d) Ac2O, пиридин, 70ºC, в течение ночи, 92%; e) 40ºC, 4 суток, 42%; f) HCl, MeOH, THF, комнатная температура в течение ночи; g) периодинан Десса-Мартина, CH2Cl2, комнатная температура в течение ночи; h) MeMgBr, THF, 0ºC.
Пример 35. Синтез 5,6-алкенил-6-монофторидных аналогов
а) H2SO4, MeOH, кипячение с обратным холодильником в течение ночи, 97%; b) реагент Джонса, ацетон, 0ºC 30 минут, 60%; c) HCl, MeOH, комнатная температура в течение ночи, 44%; d) Ac2O, пиридин, 70ºC, в течение ночи, 92%; e) DAST (без примеси), катализатор дымящая H2SO4; f) HCl, MeOH, THF, комнатная температура в течение ночи; g) периодинан Десса-Мартина, CH2Cl2, комнатная температура в течение ночи; h) MeMgBr, THF, 0ºC.
Пример 36. Синтез 6-бета-метильных аналогов
а) Этан-1,2-диол, катализатор TsOH, толуол, кипячение с обратным холодильником в течение ночи; b) Ac2O, пиридин, комнатная температура в течение ночи; c) BH3, THF, NaOH/H2O2, 0ºC затем комнатная температура; d) периодинан Десса-Мартина, CH2Cl2, комнатная температура в течение ночи; e) метилтрифенилфосфонийбромид, трет-бутоксид калия, THF, комнатная температура; f) TCDI, DMAP, CH2Cl2, 40ºC; g) Ph3SnH, AIBN, толуол, 110ºC; h) карбонат калия, MeOH, комнатная температура в течение ночи; i) MeMgBr, THF, 0ºC.
а) 3М HCl, ацетон; b) (этил)трифенилфосфонийбромид, t-BuOK, THF, 65ºC; e) метилакрилат, EtAlCl2, DCM, комнатная температура; f) 10% Pd/C, H2, EtOAc; g) MeMgBr, THF, 0ºC.
Способы анализа
[0434] Соединения по настоящему изобретению можно оценивать различными описанными в литературе анализами in vitro и in vivo, примеры которых описаны ниже.
[0435] Следующие ниже примеры приведены для иллюстрации биологической активности соединений, фармацевтических композиций и способов, предоставленных в настоящем описании, и их не следует интерпретировать как ограничивающие каким-либо образом его объем.
Анализ модулирующей активности в отношении NMDA
[0436] Соединения по изобретению тестируют или их можно тестировать в отношении их модулирующей активности по отношению к NMDA анализом, описанным Paul et al. в J. Pharm. and Exp. Ther., 1994, 271, 677-682. Протокол анализа воспроизведен ниже.
(1) Культура клеток
[0437] Нейроны гиппокампа от эмбрионов крыс Sprague-Dawley в возрасте 19 суток поддерживали в первичной культуре, как описано ранее (Segal, J. Neurophysiol., 50 1249-1264, 1983). В кратком изложении, ткань гиппокампа иссекают и механически разрушают, и высевают клеточную суспензию на покрытые поли-L-лизином (Sigma, St. Louis, MO) 35-мм чашки для культивирования со стеклянным дном, которые содержали модифицированную среду Игла с солями Игла с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 10% лошадиной сыворотки и 2 мМ глутамина (Sigma). Сывороточная добавка N3 (модифицированная у Guthrie et al., Brain Res. 420 313-323, 1987) состояла из: бычьего сывороточного альбумина 0,001%; трансферрина 20 мг/литр; инсулина 10 мг/литр; селена 60 нМ; кортикостерона 40 мкг/литр; трийодтиронина 20 мкг/литр; прогестерона 40 нМ и путресцина 200 мМ, которые добавляют к среде. Клетки инкубируют во влажной атмосфере, которая содержит 10% CO2 и 90% воздуха. Среды для культивирования, которые не содержат эмбриональную телячью сыворотку, добавляют через 7 суток после высевания. Клетки используют через 7-14 суток в культуре.
(2) Измерение внутриклеточного Ca ++
[0438] Культуры отмывают три раза буфером, который содержит (в миллимолярных количествах), как указано ниже: 145 NaCl; 2,5 KCl; 10 HEPES; 1 CaCl2 и 10 глюкоза (доведенным pH 7,4 NaOH и до осмоляльности 315-325 мОсмоль сахарозой). Затем культуры инкубируют с от 2 до 5 мкМ ацетоксиметильного эфира фура-2 в течение 30-45 минут в темноте при 37ºC. После инкубации культуры снова промывают три раза буфером и оставляют в течение ≥15 мм для обеспечения полного гидролиза сложного эфира. Представляющий интерес нейрон орошали буфером при скорости приблизительно 250 мкл/минуту (37ºC). Устройство для орошения состояло из батареи из 10 трубок с водяной рубашкой, которые погружены в общий наконечник, располагаемый приблизительно в 500 мкм от клетки. Все растворы содержали 0,5 мкМ тетродотоксина для устранения потенциал-чувствительных токов Na+ и от 2 до 5 мкМ глицина для насыщения нечувствительного к стрихнину участка глицина NMDA-рецепторах.
[0439] [Ca++] измеряют посредством микроспектрофлуориметрии с чувствительным к Ca++ индикатором фура-2 (Groden et al., Cell Calcium 12: 279-287, 1991). Нейроны облучали на инвертированном микроскопе Nikon с системой освещения-фотометрии с двойной длиной волны (SPEX-DM3000 AR-CM, SPEX Industries, Edison, NJ).
[0440] Возбуждение фура-2 происходило при 340 и 380 нм с излучаемым светом, наблюдаемым при 510 нм. Нейроны визуализируют фазово-контрастной микроскопией и легко идентифицируют по их характерной морфологии. Свет, поступающий на фотоумножитель, является ограниченным, светом, испускаемым представляющей интерес клеткой, посредством микроотверстия. Подсчет количества фотонов хранят в цифровом формате для последующего анализа. Калибровку проводят, как описано Grynkiewicz et at. (J. Biol. Chem., 280, 34440-3450, 1985). Показатель флуоресценции при насыщении Ca++ (Rmax) определяют in situ промыванием клеток в буфере, который содержит (в миллимолярных количествах) следующие ингредиенты: 130 KC1; 17 NaCl; 10 HEPES; 10 глюкоза; 2 CaCl2 и 0,015 иономицин (pH 7,2, 37ºC). Некоторые буферы для калибровки содержали 10 мкМ карбонилцианид-м-хлорфенилгидразона для блокирования митохондриального окислительного фосфорилирования. Для определения показателя флуоресценции при нуле Ca++ (Rmin) буфер модифицировали таким образом, что 3 мМ EGTA и 80 мкМ ацетоксиметильного эфира EGTA заменяли на CaCl2. Для расчетов [Ca++]i используют кажущуюся K d 285 нМ (Groden et at., 1991).
Электрофизиологический анализ
[0441] Соединения по изобретению тестируют или их можно тестировать в электрофизиологическом анализе, как описано Petrovic et al. в J. Neuroscience, 160 (2009), 616-628. Протокол анализа воспроизведен ниже.
(1) Культуры гиппокампа
[0442] Первичные диссоциированные культуры гиппокампа получают у крыс на 1-2 постнатальные сутки. Животных декапитируют и иссекают гиппокамп. Для получения клеточной суспензии используют расщепление трипсином с последующей механической диссоциацией. Отдельные клетки высевают при плотности 500000 клеток/см2 на 31- или 12-мм покрытые полилизином стеклянные покровные стекла. Нейрональные культуры поддерживают в среде NeurobasalTM-A (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) с добавлением глутамина (0,5 мМ) и не содержащей сыворотки добавки B27 (Invitrogen).
(2) Трансфекция и поддержание клеток HEK293
[0443] Клетки HEK293 (American Type Culture Collection, ATTC № CRL1573, Rockville, MD, USA) культивируют в Opti-MEM® I (Invitrogen) с 5% эмбриональной телячьей сывороткой при 37ºC и трансфицируют плазмидами с NR1-1a/NR2B/зеленым флуоресцентным белком (GFP), как описано ранее (Cais et al., Neuroscience, 151: 428-438, 2008). В кратком изложении, равные количества (0,3 мкг) кДНК, кодирующей NR1, NR2 и GFP (pQBI 25, Takara, Otsu, Shiga, Japan) смешивают с 0,9 мкл реагента Matra-A (IBA, Göttingen, Germany) и добавляют к конфлюэнтным клеткам HEK293 в 24-луночном планшете. После трипсинизации клетки ресуспендируют в Opti-MEM® I, содержащей 1% эмбриональную телячью сыворотку, с добавлением 20 мМ MgCl2, 1мМ D,L-2-амино-5-фосфонопентановой кислоты и 3 мМ кинуреновой кислоты и высевают на 30-мм покрытые полилизином стеклянные покровные стекла. Используют следующие гены, кодирующие субъединицы NMDAR: NR1-1a (номер доступа GeneBank U08261) (Hollmann et al., Science, 10:943-954 1993) и NR2B (номер доступа GeneBank M91562) (Monyer et al., Science, 256: 1217-1221, 1992).
(3) Регистрацию показаний от культивируемых клеток и применения лекарственных средств
[0444] Эксперименты проводят через 24-48 часов после окончания трансфекции HEK293; используют нейроны, поддерживаемые в культуре в течение 5-8 суток. Регистрацию точечной фиксации потенциалов целой клетки проводили с использованием усилителя для точечной фиксации потенциалов после 80%-90% компенсации емкости и последовательного сопротивления (<10 MΩ). Индуцируемые агонистом ответы фильтруют при низких частотах при 1 кГц с использованием восьми-полюсного фильтра Бесселя (Frequency Devices, Haverhill, MA, USA), преобразовывают в цифровом формате при 5 кГц и анализируют с использованием программного обеспечения pCLAMP версия 9 (Axon Instruments). Пэтч-пипетки (3-4 MΩ), выдутые из боросиликатого стекла, наполняют внутриклеточным раствором (Cs-ICS) на основе Cs+, содержащим (в мМ) 125 глюконовой кислоты, 15 CsCl, 5 EGTA, 10 Hepes, 3 MgCl2, 0,5 CaCl2 и 2 соль АТФ-Мg (pH, доведенный до 7,2 CsOH). Внеклеточный раствор (ECS) содержал (в мМ) 160 NaCl, 2,5 KCl, 10 Hepes, 10 глюкозы, 0,2 ЭДТА и 0,7 CaCl2 (pH, доведенный до 7,3 NaOH). В некоторых экспериментах концентрацию CaCl2 снижают до 0,2 мМ (без ЭДТА) или повышают до 2 мМ, как указано. Глицин (10 мкМ), коагонист NMDAR, содержится в контрольных и тестируемых растворах. В экспериментах на культивируемых нейронах гиппокампа используют тетродотоксин (0,5 мкМ) и бикукуллинметохлорид (10 мкМ). Растворы соединений по изобретению получают из свежеприготовленного исходного раствора 20 мМ в диметилсульфоксиде (DMSO). Аналогичную концентрацию DMSO поддерживают во всех ECS. Для применяемых тестируемых и контрольных растворов используют управляемую микропроцессором многокамерную систему для быстрого орошения с постоянной во времени заменой раствора вокруг клеток ~10 мс, (Vyklicky et al., J. Physiol. Lond., 470:575-600 1990).
[0445] Соединения по изобретению получают способами синтеза, описываемыми в настоящем описании, и их чистоту тестируют общепринятыми способами, известными специалисту в данной области.
Связывание с NMDA in vitro
[0446] Можно проводить скрининг соединений для определения их эффективности в качестве модуляторов связывания с NMDA in vitro. Эти анализы проводят или их можно проводить в соответствии с указанными выше способами.
Фармакология in vivo
[0447] Самцов мышей NSA массой 15-20 г получают от Harlan Sprague-Dawley (San Diego, CA). После поступления их содержат в стандартных поликарбонатных клетках (4 в клетке), содержащих стерильную подстилку в комнате с постоянной температурой (23,0±2,5ºC) с 12 часовым (07,00-19,00 день) циклом день/ночь. Пища (Teklad LM 485) и вода находятся в свободном доступе. До начала экспериментов мышей акклиматизируют по меньшей мере 4 суток.
Тест виса на проволоке
[0448] В тесте виса на проволоке использовали изготовленное по заказу устройство, которое состояло из металлической проволоки (2 мм диаметром), подвешенной горизонтально над мягкой поверхностью (25 см). Мышей держат за основание хвоста, приводят их передние лапы в соприкосновение с проволокой, а затем отпускают. Животным необходимо привести обе задние лапы в соприкосновение с проволокой за 5 секунд для того, чтобы получить оценку как успешная попытка. Результаты подвергают количественной обработке.
Метаболизм и фармакокинетика лекарственного средства: анализ HERG
[0449] Для электрофизиологического исследования используют клетки HEK 293, которые стабильно экспрессируют калиевый канал HERG. Способ стабильной трансфекции такого канала в клетках HEK можно найти в другом документе (Zhou et al., Biophys. J., 74:230-41, 1998). За сутки до эксперимента клетки собирают из флаконов для культивирования и высевают на стеклянные покровные стекла в стандартной минимальной поддерживающей среде (MEM) с 10% эмбриональной телячьей сывороткой (ЭТС). Посеянные клетки хранят в инкубаторе при 37ºC, поддерживаемой в атмосфере 95% O2/5% CO2. Клетки исследуют через 15-28 часов после сбора.
[0450] Токи HERG исследуют стандартным способом точечной фиксации потенциалов в режиме целой клетки. Во время эксперимента клетки обливают стандартным внешним раствором следующей композиции (мМ): 130 NaCl; 4 KCl; 2 CaCl2; 1 MgCl2; 10 глюкоза; 5 HEPES; pH 7,4 с NaOH. Регистрацию показаний целой клетки проводят с использованием усилителя для точечной фиксации потенциалов и пэтч-пипеток, которые имеют сопротивление 1-3 MОм, когда наполнены стандартным внутренним раствором следующей композиции (мМ): 130 KCl; 5 MgATP; 1,0 MgCl2; 10 HEPES; 5 EGTA, pH 7,2 с KOH. Только такие клетки с входными сопротивлениями менее 15 MОм и последовательными сопротивлениями >1ГОм принимали для дальнейшего проведения экспериментов. Применяли компенсацию последовательного сопротивления максимально до 80%. Не проводили никаких вычитаний утечки. Однако доступное входное сопротивление зависело от величины регистрируемых токов и уровня компенсации последовательного сопротивления, которые можно безопасно использовать.
[0451] После получения конфигурации целой клетки и достаточного времени для диализа клетки раствором из пипетки (>5 минут), к клетке применяли стандартный протокол напряжения для индукции мембранных токов. Протокол напряжения является таким, как указано ниже. Мембрану деполяризуют от исходного потенциала -80 мВ до +40 мВ за 1000 мс. Это сопровождается понижающимся линейным изменением напряжения (со скоростью 0,5 мВ мс-1) обратно до исходного потенциала. Протокол напряжения применяют к клетке непрерывно на всем протяжении эксперимента каждые 4 секунды (0,25 Гц). Измеряют амплитуду пикового тока, выявляемого приблизительно при -40 мВ во время линейного изменения. После получения стабильных откликов индуцируемого тока во внешнем растворе, применяют носитель (0,5% DMSO в стандартном внешнем растворе) в течение 10-20 минут посредством перистальтического насоса. В настоящем описании приведены минимальные изменения амплитуды отклика индуцируемых токов в условии контроля носителем, тестируемое соединение 0,3, 1, 3 или 10 мМ применяли в течение 10 минут. Период 10 минут включал время, за которое подаваемый раствор проходил через трубку от резервуара с раствором до регистрационной ячейки через насос. Время воздействия на клетки раствора с соединением составляло более 5 минут, после того как концентрация лекарственного средства в ячейке достигает испытываемой концентрации. Для оценки восстановления проводили последующие период промывания 10-20 минут. В заключении клетки подвергали воздействию высокой дозы дофетилида (5 мМ), специфического блокатора IKr, для оценки нечувствительного эндогенного тока.
[0452] Все эксперименты проводят при комнатной температуре (23±1ºC). Индуцируемые мембранные токи регистрировали в реальном времени на компьютере, фильтровали при 500-1 КГц (Бессель -3 дБ) и измеряли при 1-2 КГц с использованием усилителя для точечной фиксации потенциалов и конкретного программного обеспечения для анализа данных. Амплитуду пикового тока, которая возникала приблизительно при -40 мВ, измеряют автономно на компьютере.
[0453] Вычисляли среднее арифметическое десяти значений амплитуды для условий контроля носителем и в присутствии лекарственного средства. Процент снижения IN в каждом эксперименте получали нормализацией значения тока с использованием следующей формулы: IN=(1-ID/IC)×100, где ID представляет собой среднее значение тока в присутствии лекарственного средства, и IC представляет собой среднее значение тока в контрольных условиях. Для каждой концентрации лекарственного средства или соответствующего по времени контроля проводят отдельные эксперименты и определяют среднее арифметическое в каждом эксперименте как результат исследования.
Метаболизм и фармакокинетика лекарственного средства: время полужизни в микросомах печени человека (HLM)
[0454] Тестируемые соединения (1 мкМ) инкубируют с 3,3 мМ MgCl2 и 0,78 мг/мл HLM (HL101) в 100 мМ фосфатном калиевом буфере (pH 7,4) при 37ºC в 96-луночном планшете с глубокими лунками. Реакционную смесь разделяют на две группы: группу не-P450 и группу P450. NADPH добавляют только в реакционную смесь группы P450. Аликвоту образцов из группы P450 отбирают в моменты времени 0, 10, 30 и 60 минут, где момент времени 0 минут соответствовал времени, когда NADPH добавляли в реакционную смесь группы P450. Аликвоты образцов группы не-P450 отбирают в момент времени -10 и 65 минут. Отобранные аликвоты экстрагируют раствором ацетонитрила, содержащим внутренний стандарт. Осажденный белок откручивают на центрифуге (2000 об./мин, 15 минут). Концентрацию соединений в супернатанте измеряют системой LC/MS/MS. Величину времени полужизни получают построением графика зависимости натурального логарифма отношения площадей пиков соединений/внутреннего стандарта от времени. Наклон линии, наилучшим образом соответствующей точкам, дает скорость метаболизма (k), и его преобразуют в величину времени полужизни с использованием следующего уравнения: время полужизни=ln2/k.
Пример 37. Данные потенциации NMDA
[0455] Для исследования эффектов соединений (0,1 мМ и 1,0 мМ) на NMDA-рецептор (субъединицы GRIN1/GRIN2A), экспрессируемый в клетках HEK, использовали способ точечной фиксации потенциалов целой клетки. Пик NMDA/глицин и стационарные токи регистрировали в стабильно трансфицированных клетках, экспрессирующих NMDA-рецептор, и исследовали модулирующие эффекты тестируемых соединений по отношению к этим токам.
[0456] Клетки стабильно трансфицировали (Lipofectamine™) GRIN1 человека (вариант NR1-3). Эти клетки временно трансфицировали кДНК GRIN2A и кДНК антигена CD8 (pLeu). Приблизительно через 24-72 часов после трансфекции к идентифицированным как успешно трансфицированные клетки добавляли 1 мкл Dynabead M-45 к CD8 (Jurman et al., Biotechniques, (1994) 17:876-881). Клетки пересевали до конфлуэнтности 50-80%. Измеряли токи целой клетки с использованием усилителя HEKA EPC-10 с использованием программного обеспечения PatchMaster. Чашки с культивируемыми клетками для регистраций помещали на держатель для чашек микроскопа и постоянно орошали (1 мл/мин) омывающим раствором. Все растворы, применяемые к клеткам, включая раствор в пипетках, поддерживали при комнатной температуре (19ºC-30ºC). После образования гигаомного контакта между контактными электродами и трансфицированными индивидуальными клетками HEK 293 (диапазон сопротивления пипетки: 2,5 МВт-6,0 МВт, диапазон сопротивления в области контакта:>1 ГВт) разрушали клеточную мембрану через носик пипетки для обеспечения доступа электричества внутрь клетки (конфигурации фиксации потенциалов "целая клетка"). После установления стабильного контакта измеряли входящие токи NMDA после применения 30 мкМ NMDA (и 5,0 мкМ глицина) на клетках, к которым применяют фиксацию потенциалов, (2 применения) в течение 5 секунд. К клеткам применяли фиксацию потенциала при исходном потенциале -80 мВ.
Другие варианты осуществления
[0457] В формуле изобретения формы единственного числа могут означать один или более одного, если не указано иное или иным образом очевидно из контекста. Формулу изобретения или описания, которые содержат "или" между одним или несколькими членами группы, рассматривают как удовлетворительные, если один, более одного или все из членов группы содержатся в, применяются в или иным образом относятся к данному продукту или способу, если не указано иное или иным образом очевидно из контекста. Изобретение включает варианты осуществления, в которых строго один член группы содержится в, применяется в или иным образом относится к данному продукту или способу. Изобретение включает варианты осуществления, в которых более одного или все члены группы содержатся в, применяются в или иным образом относятся к данному продукту или способу.
[0458] Кроме того, настоящее изобретение относится ко всем вариантам, комбинациям и перестановкам, в которых одно или несколько ограничений, элементов, пунктов и описательных терминов из одного или нескольких перечисленных пунктов формулы изобретения вводят в другой пункт формулы изобретения. Например, любой пункт формулы изобретения, который не зависит от другого пункта можно модифицировать для включения одного или нескольких ограничений, обнаруженных в любом другом пункте, который является независимым от аналогичного основного пункта. В случае если элементы предоставлены в виде перечислений, например, в формате группы Маркуша, также раскрывают каждую подгруппу элементов, и любой элемент(ы) можно удалять из группы. Следует понимать, что в основном, когда изобретение или аспекты изобретения обозначают как содержащие конкретные элементы и/или признаки, определенные варианты осуществления изобретения или аспекты изобретения состоят или по существу состоят из таких элементов и/или признаков. Для простоты такие варианты осуществления конкретно не указывали in haec verba в настоящем описании. Также следует отметить, что подразумевают, что термины "содержащий" и "состоящий" являются неограничивающими и обеспечивают возможность включения дополнительных элементов или этапов. В случае если приведены диапазоны, то конечные точки являются включенными. Кроме того, если не указано иное или иным образом очевидно из контекста, и понятно специалисту в данной области, значения, которые выражают в виде диапазонов, могут предполагать любое конкретное значение или поддиапазон в указанных диапазонах в различных вариантах осуществления изобретения до десятых долей единицы нижней границы диапазона, если из контекста явно не следует иное.
[0459] В настоящей заявке ссылаются на различные опубликованные патенты, опубликованные патентные заявки, статьи в журналах и другие публикации, которые все включены в настоящее описание посредством ссылки. Если существует противоречие между любой из включенных ссылок и настоящим описанием, описание является приоритетным. Кроме того, любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, который относится к известному уровню техники, можно явно исключать из любого одного или нескольких пунктов формулы изобретения. Вследствие того, предполагают, что такие варианты осуществления известны специалисту в данной области, их можно исключать, даже если исключение явно не указано в настоящем описании. Любой конкретный вариант осуществления изобретения можно исключать из любого пункта формулы изобретения на любом основании вне связи с существующим известным уровнем техники.
[0460] Специалистам в данной области будет понятно, или они способны устанавливать с использованием не более, чем общепринятого экспериментирования многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления, описываемых в настоящем описании. Предполагают, что объем настоящих вариантов осуществления, описываемых в настоящем описании, не ограничен указанным выше описанием, а является таким как указано в прилагаемой формуле изобретения. Специалистам в данной области понятно, что можно проводить различные изменения и модификации описания, не выходя за рамки сущности или объема настоящего изобретения, как определено в следующей ниже формуле изобретения.
Claims (43)
1. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль,
где Z представляет собой группу формулы (iv)
L3 представляет собой незамещенный С1-С6алкилен, С1-С6алкилен, замещенный метилом, незамещенный гетеро-С1-С6алкилен, содержащий атом О в качестве гетероатома, или гетеро-С1-С6алкилен, содержащий атом О в качестве гетероатома, замещенный метилом;
R3b представляет собой водород;
R3a представляет собой незамещенный C1-C6 алкил или C1-C6 алкил, замещенный 1-3 атомами фтора или группой метокси;
R2 представляет собой водород;
каждый из R11a и R11b независимо представляет собой водород;
каждый из R6a и R6b представляет собой водород, незамещенный C1-C6 алкил или галоген;
Y представляет собой -О-;
RZ5 представляет собой водород; и
RZ6 в каждом случае независимо представляет собой водород или незамещенный С1-С6 алкил.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где L3 представляет собой группу формул:
3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где L3 представляет собой группу формул:
4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z имеет формулу:
5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где группа -OR3b находится в бета-положении и R3a находится в альфа-положении.
6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3a представляет собой незамещенный С1-С6алкил, -CH2F, -CHF2, -CF3 или -СН2ОСН3.
7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3a представляет собой -CH2F, -CHF2, -CF3 или -СН2ОСН3.
8. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
и их фармацевтически приемлемых солей.
9. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
и их фармацевтически приемлемых солей.
10. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
и их фармацевтически приемлемых солей.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении рецептора NMDA, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Способ лечения, улучшения состояния или контроля заболевания или патологического состояния, опосредуемого рецептором NMDA, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, улучшении состояния или контроле, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 11.
13. Способ по п. 12, где заболевание или патологическое состояние представляет собой шизофрению, депрессию, биполярное расстройство (например, I и/или II), шизоаффективное расстройство, расстройства настроения, тревожные расстройства, расстройства личности, психозы, компульсивные расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), расстройства аутистического спектра (ASD), дистимию (легкую степень депрессии), социальное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), боль, расстройства сна, нарушения памяти, деменцию, включая болезнь Альцгеймера, эпилепсию и судорожные расстройства, травматическое повреждение головного мозга (TBI), инсульт, аддиктивные расстройства, включая пристрастие к опиатам, кокаину и алкоголю, аутизм, болезнь Гентингтона, бессонницу, болезнь Паркинсона, абстинентные синдромы или тиннитус.
14. Способ по п. 13, где заболевание или патологическое состояние представляет собой шизофрению.
15. Способ по п. 13, где заболевание или патологическое состояние представляет собой травматическое повреждение головного мозга (TBI).
16. Способ по п. 13, где заболевание или патологическое состояние представляет собой инсульт.
17. Способ по п. 13, где заболевание или патологическое состояние представляет собой болезнь Альцгеймера.
18. Способ по п. 13, где заболевание или патологическое состояние представляет собой болезнь Хаттингтона.
19. Способ по п. 13, где заболевание или патологическое состояние представляет собой болезнь Паркинсона.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161532427P | 2011-09-08 | 2011-09-08 | |
US61/532,427 | 2011-09-08 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014113548A Division RU2665571C2 (ru) | 2011-09-08 | 2012-09-07 | Нейроактивные стероиды, композиции и их применения |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018129752A RU2018129752A (ru) | 2019-03-20 |
RU2018129752A3 RU2018129752A3 (ru) | 2022-03-18 |
RU2808165C2 true RU2808165C2 (ru) | 2023-11-24 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2594323A (en) * | 1948-07-22 | 1952-04-29 | Upjohn Co | 24-substituted delta 5-cholene-3, 24-diols |
US3079385A (en) * | 1961-01-24 | 1963-02-26 | Roussel Uclaf | Novel process of preparation of polyhydroxylated pregnanes |
FR2850023A1 (fr) * | 2003-01-17 | 2004-07-23 | Mapreg | Medicaments pour le systeme nerveux |
RU2458065C2 (ru) * | 2006-11-21 | 2012-08-10 | Юмекрайн Аб | Новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2594323A (en) * | 1948-07-22 | 1952-04-29 | Upjohn Co | 24-substituted delta 5-cholene-3, 24-diols |
US3079385A (en) * | 1961-01-24 | 1963-02-26 | Roussel Uclaf | Novel process of preparation of polyhydroxylated pregnanes |
FR2850023A1 (fr) * | 2003-01-17 | 2004-07-23 | Mapreg | Medicaments pour le systeme nerveux |
RU2458065C2 (ru) * | 2006-11-21 | 2012-08-10 | Юмекрайн Аб | Новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления |
Non-Patent Citations (1)
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2021204183B2 (en) | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof | |
JP2022044802A (ja) | 神経刺激性ステロイド、組成物およびそれらの使用 | |
JP2022130546A (ja) | 3,3-二置換19-ノルプレグナン化合物およびその使用 | |
RU2808165C2 (ru) | Нейроактивные стероиды, композиции и их применения |