DE69632344T2

DE69632344T2 - Triterpenderivate und arzneimittel gegen lebererkrankungen

Info

Publication number: DE69632344T2
Application number: DE69632344T
Authority: DE
Inventors: Kazue Yokohama-shi SASAKI; Nobuto Yokohama-shi MINOWA; Shoji Yokohama-shi Nishiyama; Hiroyuki Yokohama-shi KUZUHARA
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1995-07-07
Filing date: 1996-07-08
Publication date: 2004-09-23
Anticipated expiration: 2016-07-09
Also published as: TW448182B; CN1220698C; RU2182154C2; HK1018067A1; DE69632344D1; KR100311337B1; CN1190405A; DK0879824T3; ES2218594T3; JP3279574B2; WO1997003088A1; EP0879824A1; US6306862B1; KR19990028754A; EP0879824A4; CA2226346C; EP0879824B1; CA2226346A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Triterpenderivate, welche als therapeutische Wirkstoffe für Lebererkrankungen verwendet werden können.
Stand der Technik
Die Leber ist ein wichtiges Organ, welches verschiedene Funktionen bei der Aufrechterhaltung des Lebens eines lebenden Körpers hat, wie die Entgiftung, verschiedene Metabolismen und Speicherung von Verbindungen. Sie erleidet jedoch oft akuten oder chronischen Schaden auf Grund von Viren, Drogen, Alkohol und anderen verschiedenen Gründen. Diese induzieren virale Hepatitis, Drogen-induzierte Hepatopathie, alkoholische Hepatopathie, Fettleber und zusätzlich Krankheiten wie Zirrhose und Leberkrebs.
Zur Behandlung derartiger Erkrankungen wurden bisher diätische Therapien, Ruhekuren und andere Therapien unter Verwendung von Glycyrrhizinpräparaten, adrenokortikalen Steroiden, Interferonen und dergleichen angewandt. Diese Therapien können sich jedoch bei der Behandlung von Lebererkrankungen als nicht ausreichend wirksam erweisen. Glycyrrhizin und Interferon werden intravenös verabreicht und sind daher für eine lange Administration ungeeignet. Weiterhin weisen Interferon und die Steroide Nebenwirkungen auf.
Einige Triterpenderivate besitzen antikomplementäre Wirkung und wirken inhibierend auf die Thrombozytenaggregation. Daher sind sie als prophylaktische und therapeutische Wirkstoffe für immunologische Erkrankungen und Thrombose bekannt (offengelegtes, japanisches Patent Nr. 85344/1986). Weiterhin werden Triterpenderivate zum Beispiel beschrieben im offengelegten, japanischen Patent Nr. 37749/1986 sowie in Chem. Pharm. Bull., 36, 153 (1988), Chem. Pharm. Bull., 24, 121 (1976), Chem. Pharm. Bull., 30, 2294 (1982), Chem. Pharm. Bull., 33, 4267 (1985), Chem. Pharm. Bull., 31, 664 (1983), Chem. Pharm. Bull., 31, 674 (1983), Phytochemistry 27, 3563 (1988), Planta Medica 46, 52 (1982), J. Chem. Soc., Chem. Comm., 785 (1982).
Soweit den Erfindern der vorliegenden Erfindung jedoch bekannt ist, gibt es keinerlei Berichte über eine Beschreibung, dass Triterpenderivate als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Lebererkrankungen wirksam sind.
Darstellung der Erfindung
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben nun gefunden, dass Triterpenderivate zur Behandlung von Lebererkrankungen wirksam sind. Weiterhin waren sie bei der Synthese neuer Triterpenderivate erfolgreich. Die vorliegende Erfindung beruht auf diesen neuen Ergebnissen.
So wird gemäß einem Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung eines durch die Formel (I) dargestellten Triterpenderivates oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments bei der Behandlung einer Lebererkrankung vorgeschlagen, ausgewählt aus akuter und chronischer viraler Hepatitis, Drogen-, toxisch, Alkohol- oder intrahepatisch bedingter Cholestase und Hepatopathie aufgrund eines angeborenen metabolischen Fehlers;
wobei
R¹ eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkoxy-, eine C_1-6-Alkylcarbonyloxy- oder eine Aralkyloxygruppe darstellt;
R² eine C_1-6-Alkyl- oder eine -CH₂OR⁵-Gruppe, in welcher R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, eine Aralkyl- oder eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe darstellt, eine Formyl- oder eine -COOR⁶-Gruppe, in welcher R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt, oder eine -CH₂N(R⁷)R⁸-Gruppe darstellt, wobei R⁷ und R⁸, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe darstellen; oder
R¹ und R² miteinander kombiniert sein können, um eine -O-CR⁹(R¹⁰)-OCH₂-Gruppe zu bilden, wobei R⁹ und R¹⁰, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- oder eine Arylgruppe darstellen;
R³ und R⁴, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkyl-, eine C_1-6-Hydroxyalkyl-, eine Formyl-, eine COOR¹¹-Gruppe, wobei R¹¹ ein Wasserstoffatom darstellt, oder eine -OR¹²-Gruppe darstellen, wobei R¹² eine C_1-6-Alkyl-, eine Aralkyl-, eine C_1-6-Alkylcarbonyl-, eine Arylcarbonyl-, eine C_2-6-Alkenyl-, eine C_2-6-Alkenylcarbonyl- oder eine Arylalkenylcarbonylgruppe darstellt; oder
R³ und R⁴ miteinander kombiniert sein können, um eine Methylengruppe zu bilden;
- - - - eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, vorausgesetzt, dass R⁴ nicht anwesend ist, wenn - - - - eine Doppelbindung darstellt; oder 22-Oxolean-12-en-3β,24(4β)-diol ist.
Das neue Triterpenderivat gemäß einem zweiten Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird durch die Formel (II) dargestellt oder ist ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon:
wobei
R¹ eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkoxy-, eine C_1-6-Alkylcarbonyloxy- oder eine Aralkyloxygruppe darstellt;
R² eine C_1-6-Alkyl- oder eine -CH₂OR⁵-Gruppe, in welcher R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, eine Aralkyl- oder eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe darstellt, eine Formyl- oder eine -COOR⁶-Gruppe, in welcher R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt, oder eine -CH₂N(R⁷)R⁸-Gruppe darstellt, in welcher R⁷ und R⁸, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe darstellen; oder
R¹ und R² miteinander kombiniert sein können, um eine -O-CR⁹(R¹⁰)-OCH₂-Gruppe zu bilden, wobei R⁹ und R¹⁰, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- oder Arylgruppe darstellen;
R³ und R⁴, welche gleich oder verschieden sein können, eine C_1-6-Alkyl-, eine C_1-6-Hydroxyalkyl-, eine Formyl-, ein COOR¹¹-Gruppe, in welcher R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt, oder eine -OR¹²-Gruppe darstellen, in welcher R¹² eine C_1-6-Alkyl-, eine Aralkyl-, eine Arylcarbonyl-, eine C_2-6-Alkenyl-, eine C_2-6-Alkenylcarbonyl oder eine Arylalkenylcarbonylgruppe darstellt; oder
R³ und R⁴ miteinander kombiniert sein können, um eine Methylengruppe zu bilden; - - - - eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, vorausgesetzt, dass R⁴ nicht anwesend ist, wenn - - - - eine Doppelbindung darstellt;
wenn R¹ und R² miteinander kombiniert sind, um eine -O-CR⁹(R¹⁰)-OCH₂-Gruppe zu bilden, wobei jedes der R⁹ und R¹⁰ eine Arylgruppe darstellt, können R³ und R⁴ auch ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe sein;
wenn eines der R³ und R⁴ eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt, kann der andere Substituent auch eine Hydroxylgruppe sein.
Gemäß eines weiteren Gegenstands der vorliegenden Erfindung werden auch Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II)' bereitgestellt:
Durch die Formel (II)' dargestellte Verbindungen umfassen:
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R^1' eine Aralkyloxygruppe darstellt, R^2' eine -CH₂OR⁵-Gruppe darstellt, in welcher R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- oder eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe darstellt, und R^3' und R^4' ein Wasserstoffatom darstellen;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R^3' eine Hydroxylgruppe darstellt, R^2' eine -CH₂OR⁵-Gruppe darstellt, in welcher R⁵ eine C_1-6-Alkyl- oder eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe darstellt, und R^3' und R^4' ein Wasserstoffatom darstellen;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R^1' eine Hydroxyl-, eine C_1-6-Alkyloxy- oder eine C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe darstellt, R^2' eine -CH₂OR⁵-Gruppe darstellt, in welcher R⁵ eine Aralkylgruppe darstellt, und R^3' und R^4' ein Wasserstoffatom darstellen;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R^1' eine C_1-6-Alkoxy- oder eine C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe darstellt, R^2' eine -CH₂OH-Gruppe darstellt und R^3' und R^4' ein Wasserstoffatom darstellen;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R^1' eine Hydroxylgruppe, R^2' eine -COO-C_1-6-Alkylgruppe, R^3' ein Wasserstoffatom und R^4' eine Hydroxylgruppe darstellt;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R^1' eine C_1-6-Alkoxygruppe, R^2' eine -CH₂OH-Gruppe, R^3' ein Wasserstoffatom und R⁴' eine Hydroxylgruppe darstellt;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R^1' eine Aralkyloxygruppe, R^2' eine Formyl-, eine Carboxyl-, eine -COO-C_1-6-Alkyl- oder eine -CH₂OR⁵-Gruppe, in welcher R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- oder eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe darstellt, R^3' ein Wasserstoffatom und R^4' eine Aralkyloxygruppe darstellt;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R^1' eine Hydroxyl- oder C_1-6-Alkoxygruppe, R^2' eine Aralkyloxymethylgruppe, R^3' ein Wasserstoffatom und R^4' eine Aralkyloxygruppe darstellt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen und ihre Salze sind wirksam bei der Behandlung von Lebererkrankungen. Lebererkrankungen, für welche die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen angewandt werden können, umfassen akute und chronische virale Hepatitis, autoimmune Hepatitis, Drogen-, toxisch, Alkohol- oder intrahepatisch bedingte Cholestase und Hepatopathie aufgrund eines angeborenen metabolischen Fehlers. Der hier verwendete Begriff „Hepatopathie" bezieht sich auf entzündliche Krankheiten und wird, abhängig vom Verlauf der Symptome, als ein Begriff verwendet, der auch Fettleber, Zirrhose und Hepatome umfasst.
Insbesondere weisen die durch die Formel (I) dargestellten Triterpenderivate, wenn sie zusammen mit menschlichen Hepatomzellen (Hep G2) in Gegenwart von Aflatoxin B₁ (eine Hepatopathie-induzierende Verbindung) inkubiert werden, eine inhibitorische Wirkung gegen die Nekrose derartiger Zellen auf.
Der Begriff „Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe, wie er hier verwendet wird, bezieht sch sowohl auf lineare wie auch auf verzweigte Kettenalkyle. Typische Beispiele für diese Gruppe umfassen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl- und tert.-Butyl-. Der Begriff „Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Der Begriff „Aryl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise Phenyl-, Naphtyl-, Tolyl-, Methoxyphenyl- oder dergleichen. Der Begriff „Aralkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise C_1-4-Alkylphenyl-, mehr bevorzugt Benzyl-, Phenethyl- oder dergleichen.
In der Formel (I) ist die durch R¹ dargestellte C_1-6-Alkoxygruppe vorzugsweise eine C_1-4-Alkoxygruppe, mehr bevorzugt eine Methoxy- oder Ethoxygruppe. Typische Beispiele hiervon umfassen Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Butyloxy-, Pentyloxy- und Hexyloxy-. Das C_1-6-Alkylcarbonyl ist vorzugsweise ein C_1-4-Alkylcarbonyl und typische Beispiel hierfür umfassen Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pentanoyl- und Hexanoyl. Die durch R¹ dargestellte Aralkyloxygruppe ist vorzugsweise Benzyloxy-, Phenethyloxy-, Methylbenzyloxy- und Naphthylmethyloxy-.
In der Formel (I) ist die durch R² dargestellte -CH₂OR5-Gruppe vorzugsweise -CH₂OH, CH₂O-C_1-4-Alkyl, -CH₂O-(Phenyl-C_1-4-Alkyl) oder -CH₂O-CO-C_1-4-Alkyl, mehr bevorzugt Hydroxymethyl-. Die durch R² dargestellte -COOR⁶-Gruppe ist vorzugsweise -COO-C_1-6-Alkyl oder -COOH.
Weiterhin können in der Formel (I) R¹ und R² miteinander verbunden sein, um eine -O-CR⁹(R¹⁰-OCH₂-Gruppe zu bilden, wobei R⁹ und R¹⁰, welche gleich oder verschieden von einander sein können, ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- oder Arylgruppe darstellen. Bevorzugte Beispiele hiervon umfassen eine -O-CR⁹(R¹⁰)-OCH₂-Gruppe, in welcher sowohl R⁹ als auch R¹⁰ eine C_1-6-Alkylgruppe, bevorzugt eine C_1-4-Alkylgruppe und mehr bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen, und eine -O-CR⁹(R¹⁰)-OCH₂-Gruppe, in welcher eines der Reste R⁹ und R¹⁰ ein Wasserstoffatom darstellt und das andere eine Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Biphenyl-, Naphthyl, Anthryl- oder Phenanthryl-.
In der Formel (I) ist die durch R³ oder R⁴ dargestellte C_1-6-Alkylgruppe vorzugsweise eine C_1-4-Alkylgruppe, mehr bevorzugt Methyl- oder Ethyl-. Die durch R³ oder R⁴ dargestellte C_1-6-Hydroxyalkylgruppe ist vorzugsweise eine C_1-4-Hydroxyalkylgruppe, mehr bevorzugt Hydroxymethyl-.
In der Formel (I) ist die durch R³ oder R⁴ dargestellte -COOR¹¹-Gruppe vorzugsweise -COOH.
Weiterhin stellt in der Formel (I) das R¹² in der durch R³ oder R⁴ dargestellten -OR¹²-Gruppe eine C_1-6-Alkyl-, Aralkyl-, C_1-6-Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_2-6-Alkenylcarbonyl- oder Arylalkenylcarbonylgruppe. Weiterhin ist die C_2-6-Alkenylgruppe vorzugsweise eine C_2-4-Alkenylgruppe, und typische Beispiele hierfür umfassen Vinyl-, Propenyl-, Allyl-, Butenyl-, 2-Methylpropenyl-, Pentenyl- und Hexenyl-. Beispiele für die Aralkylgruppe umfassen Benzyl-, Phenethyl-, Methylbenzyl-, Naphthylmethyl- und Phenylpropyl-. Die C₁_₆-Alkylcarbonylgruppe ist vorzugsweise eine C_1-4-Alkylcarbonylgruppe und typische Beispiele hierfür umfassen Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pentanoyl- und Hexanoyl-. Bevorzugte Beispiele für Arylcarbonyle umfassen Benzoyl- und Naphthylcarbonyl-. Die C_2-6-Alkenylcarbonylgruppe ist vorzugsweise eine C_2-4-Alkenylcarbonylgruppe und typische Beispiele hierfür umfassen Acryloyl-, Allylcarbonyl- und Butenoyl-. Die C_2-6-Arylalkenylcarbonylgruppe ist vorzugsweise eine C_2-4-Arylalkylencarbonylgruppe. Typische Beispiele für die Arylalkenylcarbonylgruppe umfassen Cinnamoyl- und Phenylbutenoyl.
R³ und R⁴ können miteinander kombiniert sein und eine Methylengruppe bilden.
In der Formel (I) stellt - - - - eine Einfach- oder eine Doppelbindung dar.
Wenn - - - - eine Doppelbindung darstellt, ist R¹ vorzugsweise ein Wasserstoffatom und R² stellt -CH₂OH dar, oder R¹ und R² sind miteinander verbunden und bilden eine -O-CR⁹(R10)-OCH₂-Gruppe, wobei R⁹ und R¹⁰ wie oben definiert sind, und R³ stellt ein Wasserstoffatom dar.
Die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen haben Isomere und die vorliegende Erfindung schließt auch diese Isomere und Mischungen daraus mit ein.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weisen die bevorzugten Verbindungen eine Konfiguration auf, wie sie in der folgenden Formel (I-1) dargestellt ist:
Weiterhin können die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen leicht ein Salz mit einer pharmazeutisch geeigneten Base bilden. Bevorzugte Basen umfassen anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, und organische Basen wie Piperazin, Morpholin, Piperidin, Ethylamin und Trimethylamin.
Bevorzugte, durch die Formel (I) dargestellte Verbindungen der vorliegenden Endung umfassen:
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R¹ eine Hydroxylgruppe, R² eine CH₂OR⁵-Gruppe und R³ ein Wasserstoffatom darstellt, und unter diesen mehr bevorzugt eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R⁴ eine Hydroxylgruppe oder eine -OR¹²-Gruppe darstellt, und eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R¹ eine C_1-6-Alkoxygruppe darstellt;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R¹ eine Hydroxylgruppe, R² eine Formylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom und R⁴ eine Hydroxylgruppe darstellt;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R¹ eine Hydroxylgruppe oder eine Aralkyloxygruppe, R² eine -COOR⁶-Gruppe, R³ ein Wasserstoffatom und R⁴ eine Hydroxylgruppe oder eine -OR¹²-Gruppe darstellt;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R¹ eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkoxy- oder eine C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe darstellt, R² eine -CH₂OR⁵Gruppe darstellt und R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom darstellen;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R¹ eine Hydroxylgruppe, R² eine -CH₂OR⁵-Gruppe, R³ eine C_1-6-Alkylgruppe und R⁴ eine Hydroxylgruppe darstellt;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R¹ eine Hydroxylgruppe, R² eine -CH₂OR⁵-Gruppe, R³ ein Wasserstoffatom und R⁴ eine C_1-6-Hydroxyalkyl- oder Carboxylgruppe darstellt.
Auch wenn die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung als Rohmaterial verabreicht werden kann, ist es doch bevorzugt, eine pharmazeutische Zubereitung zu verabreichen. Eine pharmazeutische Zubereitung als therapeutischer Wirkstoff für Lebererkrankungen, welche als aktiven Bestandteil die Verbindung mit der Formel (I) oder ein Salz davon enthält, kann bei Menschen oder auch bei anderen Lebewesen als Menschen, entweder oral oder parenteral verabreicht werden (z. B. intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion, subkutane Verabreichung, rektale Verabreichung, perkutane Verabreichung).
Daher kann der erfindungsgemäße therapeutische Wirkstoff für Lebererkrankungen in Formulierungen verarbeitet werden, die für diese Verabreichungswege geeignet sind. Insbesondere kann er zu einer der folgenden Präparate verarbeitet werden: zu einer Injektion wie einer intravenösen oder intramuskulären Injektion, zu einem oralen Präparat wie einer Kapsel, einer Tablette, einem Granulat, einem Pulver, einer Pilula, feinem Subtilis oder einer Pastille, zu einem Präparat für rektale Verabreichung, einem ölhaltigesn Suppositorium und einem wasserhaltigen Suppositorium. Die oben genannten verschiedenen Präparate können über herkömmliche Verfahren unter Verwendung von Hilfsstoffen, Füllmitteln, Bindemitteln, Benetzer, Zerfallsbeschleuniger oder Sprengmitteln, Puffern, Konservierungsstoffe, Lösungsvermittler, Antiseptika, Geschmacksstoffe, reizlindernde Wirkstoffe, Stabilisatoren und dergleichen hergestellt werden. Beispiele für die oben genannten Zusatzstoffe, die nicht toxisch und in diesen Präparaten verwendbar sind, umfassen Milchzucker, Fruchtzucker, Traubenzucker, Stärke, Gelatine, Magnesiumcarbonat, synthetisches Magnesiumsilicat, Talkum, Magnesiumstearat, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder ein Salz davon, Gummi arabicum, Polyethylenglykol, Sirup, Vaseline, Glycerin, Ethanol, Propylenglykol, Zitronensäure, Natriumchlorid, Natriumsulfit und Natriumphosphat.
Die Dosis der durch die Formel (I) dargestellten Verbindung kann in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht, Gesundheitszustand und der Schwere der Erkrankung des Patienten variieren. Im Allgemeinen beträgt sie jedoch etwa zwischen 0,1 bis 1.000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg pro Tag für einen erwachsenen Menschen, ein- oder zweimal am Tag. Die Verabreichung kann entweder oral oder parenteral erfolgen.
Neue Triterpenderivate/-verbindungen mit der Formel (II)
Gemäß einem anderen Gegenstand der vorliegenden Erfindung werden neue Triterpenderivate bereitgestellt. Diese neuen Triterpenderivate der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, welche durch die Formel (II) dargestellt werden.
In der Formel (II) könne bevorzugte Verbindungen mit der Formel (II), wenn R¹, R², R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind, die gleichen Verbindungen sein, wie für die Formel (I) oben beschrieben.
Die durch die Formel (II) dargestellten Verbindungen besitzen auch Isomere und die vorliegende Erfindung schließt auch diese Isomere und Mischungen daraus mit ein.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weisen bevorzugte Verbindungen eine durch die folgenden Formel (II-1) dargestellte Konfiguration auf:
Weiterhin können durch die Formel (II) dargestellte Verbindungen leicht Salze mit einer pharmazeutisch geeigneten Base bilden. Bevorzugte Base umfassen die, welche für die Formel (I) genannt wurden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfassen erfindungsgemäße bevorzugte Verbindungen, welche durch die Formel (II) oder (II)' dargestellt werden:
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R¹ eine Hydroxylgruppe, R² eine -CH₂OR⁵-Gruppe und R³ ein Wasserstoffatom darstellt, insbesondere eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R⁵ ein Wasserstoff darstellt und R⁴ eine -OR¹²-Gruppe darstellt, wobei R¹² eine C_1-6-Alkyl-, eine Aralkyl-, eine Arylcarbonyl-, eine C_2-6-Alkenyl-, eine C_2-6-Alkenylcarbonyl oder eine Arylalkenylcarbonylgruppe darstellt;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R¹ und R² miteinander kombiniert sind, um eine -O-CR⁹(R¹⁰)-OCH₂-Gruppe zu bilden, insbesondere eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R⁹ ein Wasserstoffatom und R¹⁰ eine Arylgruppe darstellt, und R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom darstellen;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R^1' eine Hydroxylgruppe darstellt, R^2' eine -CH₂OR⁵-Gruppe darstellt, und R^3' und R^4' ein Wasserstoffatom darstellen;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R^1' eine Hydroxyl-, eine C_1-6-Alkyloxy- oder eine C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe darstellt, R^2' eine -CH₂OR⁵-Gruppe darstellt (in welcher R⁵ vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Aralkylgruppe, mehr bevorzugt eine C_1-4-Alkylphenylgruppe darstellt), und R^3' und R^4' ein Wasserstoffatom darstellen;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R¹ eine Hydroxylgruppe, R² eine -CH₂OR⁵-Gruppe (vorzugsweise R⁵ = H), R³ eine C_1-6-Alkylgruppe und R⁴ eine Hydroxylgruppe darstellt;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R¹ eine Hydroxylgruppe, R² eine -CH₂OR⁵-Gruppe (vorzugsweise R⁵ = H), R³ ein Wasserstoffatom und R⁴ eine C_1-6-Hydroxyalkyl- oder -COOR¹¹-Gruppe (vorzugsweise R¹¹ = H) darstellt;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R^1' eine Aralkyloxygruppe (vorzugsweise C_1-4-Alkyloxyphenyl) darstellt, R^2' eine -CH₂OR⁵-Gruppe darstellt, in welcher R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- (vorzugsweise eine C_1-4-Alkylgruppe) oder eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe (vorzugsweise eine C_1-4-Alkylcarbonylgruppe) darstellt, und R^3' und R^4' ein Wasserstoffatom darstellen;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R^1' eine Hydroxylgruppe darstellt, R^2' eine -CH₂OR⁵-Gruppe darstellt, in welcher R⁵ eine C_1-6-Alkyl- (vorzugsweise eine C_1-4-Alkylgruppe) oder eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe (vorzugsweise eine C_1-4-Alkylcarbonylgruppe) darstellt, und R^3' und R^4' ein Wasserstoffatom darstellen;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R^1' eine Hydroxyl-, eine C_1-6-Alkyloxy- (vorzugsweise eine C_1-4-Alkoxygruppe) oder eine C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe (vorzugsweise eine C_1-4-Alkylcarbonyloxygruppe) darstellt, R^2' eine -CH₂OR⁵-Gruppe darstellt, in welcher R⁵ eine Aralkylgruppe (vorzugsweise eine C_1-4-Alkylphenylgruppe) darstellt, und R^3' und R^4' ein Wasserstoffatom darstellen;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R^1' eine C_1-6-Alkoxy- (vorzugsweise eine C_1-6-Alkoxygruppe) oder eine C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe (vorzugsweise eine C_1-4-Alkoxygruppe) darstellt, R^2' eine -CH₂OH-Gruppe darstellt und R^3' und R^4' ein Wasserstoffatom darstellen;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen R¹ eine Hydroxylgruppe, R² eine -CH₂OR⁵-Gruppe (vorzugsweise R⁵ = H) darstellt und R³ und R⁴ miteinander kombinieren und eine Methylengruppe bilden;
eine Gruppe von Verbindungen, in welchen wobei R¹ und R² miteinander kombiniert sind und eine -O-CR⁹(R¹⁰)-OCH₂-Gruppe bilden (vorzugsweise R⁹ = R¹⁰ = Methyl-) und - - - - eine Doppelbindung darstellt.
Weiterhin sind neue erfindungsgemäße Verbindungen, welche durch die Formel (II) oder (II)' dargestellt werden:
eine Verbindung, in welcher R^1' eine Hydroxylgruppe, R^2' eine -COO-C_1-6-Alkylgruppe (vorzugsweise eine -COO-C_1-4-Alkylgruppe), R^3' ein Wasserstoffatom und R^4' eine Hydroxylgruppe darstellt;
eine Verbindung, in welcher R^1' eine C_1-6-Alkoxygruppe (vorzugsweise eine C_1-4-Alkoxygruppe), R^2' eine -CH₂OH-Gruppe, R^3' ein Wasserstoffatom und R^4' eine Hydroxylgruppe darstellt;
eine Verbindung, in welcher R^1' eine Aralkyloxygruppe (vorzugsweise C_1-4-Alkyloxyphenyl), R^2' eine Formyl-, eine Carboxyl-, eine -COO-C_1-6-Alkyl- (vorzugsweise eine -COO-C_1-4-Alkyl-) oder eine -CH₂OR⁵-Gruppe, in welcher R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- (vorzugsweise eine -C_1-4-Alkyl-) oder eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe (vorzugsweise eine -C_1-4-Alkylcarbonylgruppe) darstellt, R^3' ein Wasserstoffatom und R^4' eine Aralkyloxygruppe (vorzugsweise C_1-4-Alkyloxyphenyl) darstellt;
eine Verbindung, in welcher R^1' eine Hydroxyl- oder C_1-6-Alkoxygruppe (vorzugsweise eine -C_1-4-Alkylcarbonylgruppe), R^2' eine Aralkyloxygruppe (vorzugsweise Phenyl-C_1-4-alkyloxy), R^3' ein Wasserstoffatom und R^4' eine Aralkyloxygruppe (vorzugsweise Phenyl-C_1-4-alkyloxy) darstellt.
Herstellung der Verbindungen
Einige der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen sind in der Fachwelt wohlbekannt und können über bereits beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Bevorzugte Verfahren werden im weiteren Verlauf beschrieben. Die durch die Formel (II) dargestellten Verbindungen sind in den durch die Formel (I) beschriebenen Verbindungen mit eingeschlossen und können daher über die folgenden Herstellungsverfahren hergestellt werden.
In den folgenden Verfahren wird vorzugsweise jede funktionelle Gruppe, welche nicht an der betrachteten Reaktion teilnimmt, geschützt. In diesem Fall ist es für Fachleute mit durchschnittlichem Wissen offensichtlich, dass als Schutzgruppen für diesen Zweck die in der Fachwelt wohlbekannten in Frage kommen.
Verfahren (A)
Unter den durch die Formel (I) dargestellten Triterpenderivaten kann eine durch die folgende Formel (Ia) dargestellte Verbindung, in welcher R^3a eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt, gemäß des folgenden Reaktionsschemas hergestellt werden.
In Schritt (i) wird die Verbindung (III) oxidiert, um die Verbindung (IV) zu ergeben. Hierbei verwendbare Oxidationsmittel schließen, zum Beispiel, Pyridiniumchromat, Pyridiniumdichromat, Mangandioxid und auf Dimethylsulfoxid (DMSO) basierende oxidierende Reagenzien wie DMSO-Oxalsäuredichlorid ein. Vorzugsweise wird das Oxidationsmittel in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung (III) eingesetzt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Diethylether oder Tetrahydrofuran THF) in einem Temperaturbereich von –78 bis 40°C ausgeführt werden.
In Schritt (ii) wird die Verbindung mit der Formel (IV) mit der Verbindung mit der Formel (V) umgesetzt, wobei R^3a eine C_1-6-Alkylgruppe, M ein Metall und X ein Halogenatom oder Lithium darstellt, m eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 und n eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 ist, um eine Verbindung mit der Formel (Ia) zu ergeben. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Diethylether, THF, Benzol, Toluol, Hexan, Dimethylformamid DMF, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dichlormethan) in einem Temperaturbereich von –78 bis 20°C ausgeführt werden. Vorzugsweise wird die Verbindung mit der Formel (V) in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung mit der Formel (IV) eingesetzt. Bevorzugte Beispiele von durch M dargestellten Metallen umfassen Lithium, Magnesium, Zinn, Zink, Bor, Silicium, Aluminium und Kupfer.
In Reaktionen gemäß dem oben abgebildetem Schema wird die durch die Formel (III) dargestellte Verbindung, in welcher R¹ eine Hydroxylgruppe und R² eine Hydroxymethylgruppe darstellt, vorzugsweise mit, zum Beispiel CR⁹R¹⁰(OMe)₂ zur Reaktion gebracht, um die in R₁ und R² anwesende Hydroxylgruppe zu schützen, und anschließend oxidiert. Die Schutzgruppe kann mittels Hydrolyse abgespalten werden. Die Hydrolyse kann im Allgemeinen in Gegenwart einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer Lewissäure wie BF₃Et₂ in einem Lösungsmittel (zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol (IPA), Wasser, Dichlormethan oder Chloroform) in einem Temperaturbereich zwischen 0 und 120°C ausgeführt werden.
Verfahren (B)
Unter den durch die Formel (I) dargestellten Triterpenderivaten kann eine durch die folgende Formel (Ib) dargestellte Verbindung gemäß des folgenden Reaktionsschemas hergestellt werden:
Die Verbindung mit der Formel (VI) kann mit einem geeigneten Oxidationsmittel oxidiert werden, um eine Verbindung mit der Formel (Ib) zu ergeben. Hierbei verwendbare Oxidationsmittel schließen, zum Beispiel, Pyridiniumchromat, Pyridiniumdichromat, Mangandioxid und auf Dimethylsulfoxid (DMSO) basierende oxidierende Reagenzien wie DMSO-Oxalsäuredichlorid ein. Vorzugsweise wird das Oxidationsmittel in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten bezogen auf Verbindung (VI) eingesetzt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Diethylether oder Tetrahydrofuran THF) in einem Temperaturbereich von –78 bis 40°C ausgeführt werden.
Verfahren (C)
Unter den durch die Formel (I) dargestellten Triterpenderivaten kann eine durch die folgende Formel (Ic) dargestellte Verbindung mittel Oxidation der Verbindung mit der Formel (Ib) hergestellt werden:
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel DMF, tert.-Butanol, Aceton oder Wasser) in Gegenwart eines Oxidationsmittels (zum Beispiel Pyridiniumdichromat, Jones-Reagenz, Kaliumpermanganat oder Natriumchlorit) in einem Temperaturbereich zwischen 0 und 60°C ausgeführt werden. Im Allgemeinen wird das Oxidationsmittel bevorzugt in einer Menge von 1 bis 30 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung mit der Formel (Ib) eingesetzt.
Verfahren (D)
Unter den durch die Formel (I) dargestellten Triterpenderivaten kann eine durch die folgende Formel (Id) dargestellte Verbindung mittels des folgenden Verfahrens hergestellt werden:
In Schritt (i) wird die Verbindung mit der Formel (IV) mit einem methylierenden Reagenz (zum Beispiel Ph₃P=CH₂, Tebbe-Reagenz oder Nysted-Reagenz) zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung mit der Formel (VII) zu ergeben. Vorzugsweise wird das methylierende Reagenz in einer Menge von I bis 10 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung mit der Formel (IV) eingesetzt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, THF, DMF oder DMSO) in einem Temperaturbereich zwischen –78 und 40°C ausgeführt werden. Gegebenenfalls kann eine Lewissäure wie Titantetrachlorid dem Reaktionssystem zugesetzt werden, um die Reaktion zu beschleunigen.
In Schritt (ii) kann anschließend die Verbindung (VII) in Gegenwart eines Katalysators katalytisch reduziert werden, um die Verbindung mit der Formel (Id) zu ergeben. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Methanol, Ethanol, THF, Dioxan, Dichlormethan, Chloroform oder Wasser) für gewöhnlich in einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bis 4 atm bei Raumtemperatur ausgeführt werden. Zum Beispiel können Palladium auf Aktivkohle, Palladium-Schwarz oder Palladiumhydroxid auf Kohle als Katalysator in einer Menge von 0,1 bis 0,6 Äquivalenten eingesetzt werden.
Verfahren (E)
Unter den durch die Formel (I) dargestellten Triterpenderivaten kann eine durch die folgende Formel (Ie) dargestellte Verbindung, in welcher R⁴ eine Formylgruppe darstellt, mittels des folgenden Verfahrens hergestellt werden.
In Schritt (i) wird die Verbindung mit der Formel (IV) gemäß Verfahren (D) methyliert.
In Schritt (ii) wird anschließend die Verbindung mit der Formel (IV) mit einem Hydroborierungsreagenz zur Reaktion gebracht und das Reaktionsprodukt wird dann oxidiert, um die Verbindung mit der Formel (IX) zu erhalten. Hierbei verwendbare Hydroborierungsreagenzien schließen, zum Beispiel, BH₃-THF, Thexylboran, 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan ein. Vorzugsweise wird das Reagenz in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung mit der Formel (IV) eingesetzt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Diethylether oder THF) in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur ausgeführt werden.
In der Oxidationsreaktion wird ein Oxidationsmittel (zum Beispiel Natriumhydroxid oder 30%iges Wasserstoffperoxid) zur Reaktionsmischung gegeben und die Reaktion wird bei 0°C ausgeführt.
Die so erhaltene Verbindung mit der Formel (IX) wird mittels Oxidation in Schritt (iii) zur Verbindung mit der Formel (Ie) umgewandelt. Hierbei verwendbare Oxidationsmittel schließen, zum Beispiel, Pyridiniumchromat, Pyridiniumdichromat, Mangandioxid und auf Dimethylsulfoxid (DMSO) basierende oxidierende Reagenzien wie DMSO-Oxalsäuredichlorid ein. Vorzugsweise wird das Oxidationsmittel in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung (IX) eingesetzt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Diethylether oder THF) in einem Temperaturbereich von –78 bis 40°C ausgeführt werden.
Verfahren (F)
Unter den durch die Formel (I) dargestellten Triterpenderivaten kann eine durch die folgende Formel (If) dargestellte Verbindung mittel Oxidation der Verbindung mit der Formel (Ie) hergestellt werden:
Hierbei verwendbare Oxidationsmittel schließen Pyridiniumdichromat, Jones-Reagenz, Kaliumpermanganat oder Natriumchlorit ein. Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 bis 30 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung mit der Formel (Ie) eingesetzt. Die Oxidationsreaktion wird in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel DMF, tert.- Butanol, Aceton oder Wasser) in einem Temperaturbereich zwischen 0 und 60°C ausgeführt.
Verfahren (G)
Unter den durch die Formel (I) dargestellten Triterpenderivaten kann eine durch die folgende Formel (Ig) dargestellte Verbindung, in welcher - - - - eine Doppelbindung darstellt, mittels des folgenden Verfahrens hergestellt werden:
Im Schritt (i) kann die Verbindung mit der Formel (III) mit der Verbindung mit der Formel (X) (Z-SO₂Cl, wobei Z eine C_1-6-Alkylgruppe oder Arylgruppe darstellt) zur Reaktion gebracht werden, um eine Verbindung mit der Formel (XI) zu ergeben. Bevorzugte Beispiele für die Verbindung mit der Formel (X) umfassen Methansulfonsäurechlorid, Benzolsulfonsäurechlorid, und p-Toluolsulfonsäurechlorid. Die Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Benzol, Toluol, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, THF oder DMF) in einem Temperaturbereich von 0 bis 60°C ausgeführt. Bevorzugte Basen schließen, zum Beispiel, Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin ein, und vorzugsweise werden die Verbindung mit der Formel (X) und die Base in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung mit der Formel (III) eingesetzt.
In Schritt (ii) kann die so erhaltene Verbindung mit der Formel (XI) mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert werden, um die Verbindung mit der Formel (Ig) zu ergeben. Hierbei verwendbare Reduktionsmittel schließen, zum Beispiel, Lithiumtriethylborhydrid ein. Vorzugsweise wird das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung mit der Formel (XI) eingesetzt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Diethylether, THF, Benzol, Toluol oder Dichlormethan) in einem Temperaturbereich von –78 bis 80°C ausgeführt.
Verfahren H
Unter den durch die Formel (I) dargestellten Triterpenderivaten kann eine durch die folgende Formel (Ih) dargestellte Verbindung mittel Reduktion der Verbindung mit der Formel (Ig) hergestellt werden:
Die Reduktionsreaktion kann mittels katalytischer Reduktion der Verbindung (Ig) in Gegenwart eines Katalysators ausgeführt werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Methanol, Ethanol, THF, Dioxan, Dichlormethan, Chloroform oder Wasser) ausgeführt werden, im Allgemeinen in einer Wasserstoffatmosphäre bei 1 bis 4 atm und bei Raumtemperatur. Zum Beispiel kann als Katalysator Palladium auf Aktivkohle, Palladium-Schwarz oder Palladiumhydroxid auf Kohle in einer Menge von 0,1 bis 0,6 Äquivalenten eingesetzt werden.
Verfahren I
Unter den durch die Formel (I) dargestellten Triterpenderivaten kann eine durch die folgende Formel (Ii) dargestellte Verbindung, in welcher R¹² wie oben definiert ist, mittels des folgenden Verfahrens hergestellt werden:
Die Verbindung mit der Formel (III) wird mit einer Verbindung mit der Formel (XII) (R¹²Y, wobei R¹² wie oben definiert ist und Y ein Wasserstoffatom darstellt) in Gegenwart einer Base zur Reaktion gebracht, um die Verbindung mit der Formel (Ii) zu ergeben. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Chloroform, Dichlormethan, Diethylether, THF, Benzol, Toluol, DMF oder DMSO) in einem Temperaturbereich von –78 bis 60°C ausgeführt. Hierbei verwendbare Base schließen, zum Beispiel, Pyridin, Triethylamin, 4-Diemethylaminopyridin, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, n-Butyllithium, NaCH₂SOCH₃ und tert.-BuOK ein. Vorzugsweise wird die Base und die Verbindung mit der Formel (XII) in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung mit der Formel (III) eingesetzt.
Verfahren J
Unter den durch die Formel (I) dargestellten Triterpenderivaten kann eine durch die folgende Formel (Ij1) dargestellte Verbindung, in welcher R⁵ wie oben definiert ist, und eine durch die folgende Formel (Ij2), in welcher R^1a eine C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkylcarbonyl- oder Aralkylgruppe darstellt, mittels des folgenden Verfahrens hergestellt werden
In Schritt (i) wird die Verbindung mit der Formel (VI) mit ArCH(OMe)₂ oder ArCHO in Gegenwart einer Säure zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung mit der Formel (XIV) zu ergeben. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, THF, DMF oder Aceton) in einem Temperaturbereich von 0 bis 120°C ausgeführt werden. Hierbei verwendbare Säuren schließen Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und Camphersulfonsäure ein. Vorzugsweise wird ArCH(OMe)₂ oder ArCHO in einer Menge von 1 bis 30 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung mit der Formel (VI) eingesetzt.
In Schritt (ii) kann die so erhaltenen Verbindung mit der Formel (XIV) mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert werden, um die Verbindungen mit der Formel (XV) und mit der Formel (XVI) zu ergeben. Hierbei verwendbare Reduktionsmittel schließen Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid ein. Vorzugsweise wird das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung mit der Formel (XIX) eingesetzt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol oder Diethylether) in einem Temperaturbereich von –30 bis 40°C ausgeführt.
Anschließend wird in Schritt (iii) die so erhaltene Verbindung mit der Formel (XVI) mit einer durch die Formel R⁵Y dargestellten Verbindung, wobei R⁵ wie oben definiert ist und Y ein Wasserstoffatom darstellt, in Gegenwart einer Base zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung mit der Formel (XVII) zu ergeben. Hierbei verwendbare Basen schließen, zum Beispiel, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, n-Butyllithium, NaCH₂SOCH₃, tert.-BuOK, Triethylamin, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin ein. Vorzugsweise werden die Base und die Verbindung mit der Formel R⁵Y in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung mit der Formel (XVI) eingesetzt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Diethylether, THF, Benzol, Toluol, DMF, DMSO oder Dichlormethan) bei –78 bis 60°C ausgeführt.
In Schritt (iv) kann die so erhaltene Verbindung mit der Formel (XVII) in Gegenwart eines Katalysators katalytisch reduziert werden, um die Verbindung mit der Formel (Ij1) zu ergeben. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Methanol, Ethanol, THF, Dioxan, Dichlormethan, Chloroform oder Wasser), im Allgemeinen in einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bis 4 atm bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Als Katalysator kann zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle, Palladium-Schwarz oder Palladiumhydroxid auf Kohle in einer Menge von 0,1 bis 0,6 Äquivalenten eingesetzt werden.
In Schritt (v) kann die Verbindung mit der Formel (XV) mit einer Verbindung mit der Formel R^1aY, wobei R^1a wie oben definiert ist und Y ein Wasserstoffatom darstellt, in Gegenwart einer Base zur Reaktion gebracht werden, um eine Verbindung mit der Formel (XVIII) zu ergeben. Hierbei verwendbare Basen schließen, zum Beispiel, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, n-Butyllithium, NaCH₂SOCH₃, tert.-BuOK, Triethylamin, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin ein. Vorzugsweise werden die Base und die Verbindung mit der Formel R⁵Y in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung mit der Formel (XVI) eingesetzt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Diethylether, THF, Benzol, Toluol, DMF, DMSO oder Dichlormethan) bei –78 bis 60°C ausgeführt.
In Schritt (vi) kann die so erhaltene Verbindung mit der Formel (XVIII) in Gegenwart eines Katalysators katalytisch reduziert werden, um die Verbindung mit der Formel (Ij2) zu ergeben. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Methanol, Ethanol, THF, Dioxan, Dichlormethan, Chloroform oder Wasser), im Allgemeinen in einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bis 4 atm bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Als Katalysator kann zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle, Palladium-Schwarz oder Palladiumhydroxid auf Kohle in einer Menge von 0,1 bis 0,6 Äquivalenten eingesetzt werden.
Verfahren K
Unter den durch die Formel (I) dargestellten Triterpenderivaten kann eine durch die folgende Formel (Ik) dargestellte Verbindung, in welcher R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind, aus der Verbindung mit der Formel (Ib) mittels des folgenden Verfahrens hergestellt werden:
Die Verbindung mit der Formel (Ib) und eine Verbindung mit der Formel R⁷R⁸NH, wobei R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind, werden einer katalytischen Reduktion in Gegenwart eines Katalysators unterzogen. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Methanol, Ethanol, THF, Dioxan, Dichlormethan, Chloroform oder Wasser), im Allgemeinen in einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bis 4 atm bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Als Katalysator kann zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle, Palladium-Schwarz oder Palladiumhydroxid auf Kohle in einer Menge von 0,1 bis 0,6 Äquivalenten eingesetzt werden.
Verfahren L
Unter den durch die Formel (I) dargestellten Triterpenderivaten kann eine durch die folgende Formel (Il) dargestellte Verbindung, in welcher R⁶ wie oben definiert ist, aus der Verbindung mit der Formel (Ic) mittels Veresterung gemäß des folgenden Verfahrens hergestellt werden:
Die Veresterung kann durch Reaktion der Verbindung mit der Formel (Ic) mit R⁶X, wobei R⁶ eine C_1-6-Alkylgruppe und X ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart einer Base oder durch Reaktion mit R⁶OH, wobei R⁶ wie oben definiert ist, und einem Kondensationsmittel in Gegenwart einer Base, oder durch Reaktion mit Diazomethan, (Trimethylsilyl)-diazomethan oder dergleichen ausgeführt werden, um eine Verbindung mit der Formel (II) zu ergeben. Hierbei verwendbare Basen schließen Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Cäsiumcarbonat, Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und DBU ein. Hierbei verwendbare Kondensationsmittel schließen Cyclohexylcarbodiimid ein. Vorzugsweise werden die Base, R⁶X, R⁶OH und das Kondensationsmittel in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung mit der Formel (Ic) eingesetzt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Diethylether, THF, Benzol, Toluol, DMF, Dichlormethan oder MeOH) in einem Temperaturbereich von 0 bis 40°C ausgeführt werden.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele detaillierte beschrieben, obwohl sie nicht allein auf diese Beispiele beschränkt ist.
Die in Tabelle 1 aufgeführten, unten beschriebenen Verbindungen 1 bis 73 wurden hergestellt. Die Verbindungen 1, 4, 24, 25, 27 und 28 wurden gemäß eines in Chem. Pharm. Bull., 36, 153 (1988) beschriebenen Verfahrens hergestellt und Verbindung 9 wurde gemäß eines in Chem. Pharm. Bull., 24, 121 (1976), Chem. Pharm. Bull, 31, 664 (1983) und Chem. Pharm. Bull. 31, 674 (1983) beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Beispiel 1
22-Oxolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 2)
Oxalsäuredichlorid (0,4 ml) wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von 0,65 ml DMSO in 2 ml Dichlormethan wurde zu der gekühlten Lösung gegeben und die Mischung wurde anschließend 10 Minuten gerührt. Eine Lösung von 1,5 g der Verbindung 1 in 5 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zu der Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde dann bei –78°C 15 Minuten gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 2,1 ml Triethylamin zugefügt und die Mischung wurde weitere 5 Minuten bei –78°C gerührt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde dann allmählich auf 0°C gebracht, die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt. Der so erhaltene farblose Feststoff (1,3 g) wurde in 30 ml Methanol gelöst, dann wurde 1 N Salzsäure hinzugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 1,2 g (86% Ausbeute) an Verbindung 2 in Form eines farblosen Feststoffes zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,86 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,26 (3H, s), 0,88–2,58 (23H, m), 3,35, 4,21 (jeweils 1H, beide d, J = 11,1 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 4,4 Hz), 5,30 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 456 (M⁺)
Beispiel 2
22α-Methylolean-12-en-3β,22β,24(4β)-triol (Verbindung 3)
In 5 ml wasserfreiem THF wurden 100 mg (0,22 mmol) Verbindung 2 gelöst und es wurden 670 μl einer Diethyletherlösung von Methyllithium (1,8 mol/l) bei –78°C hinzugefügt. Die Mischung wurde eine Stunde gerührt, während die Temperatur allmählich auf 0°C erhöht wurde. Dann wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, um 62 mg (60% Ausbeute) an Verbindung 3 zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,86 (3H, s), 0,89 (6H, s), 0,96 (3H, s), 1,07 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,84–2,86 (24H, m), 3,35 (1H, t, J = 10,2 Hz), 3,44 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 11,1 Hz), 5,23 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 472 (M⁺)
Beispiel 3
3β,22β-Dibenzyloxy-24(4β)-triphenylmethyloxymethylolean-12-en (Verbindung 5)
In 5 ml wasserfreiem DMF wurden 95 mg Verbindung 4 gelöst. 83 mg 60%iges Natriumhydrid wurden zu der Lösung gegeben und die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Anschließend wurden 75 μl Benzylbromid zur Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde dann bei 40°C 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, dreimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Sales mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt, um 118 mg (65% Ausbeute) an Verbindung 5 in Form eines farblosen Feststoffes zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,33 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,88 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,34 (3H, s), 0,70–2,15 (21H, m), 2,93–2,97 (1H, m), 3,06–3,07 (1H, m), 3,17 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,53 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,32 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,38 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,63 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,17 (1H, t-ähnlich), 7,19–7,50 (25H, m)
MS FD (m/z): 881 (M⁺ + 1)
Beispiel 4
3β,22β-Dibenzyloxyolean-12-en-24(4β)-ol (Verbindung 6)
In einer Lösungsmittelmischung aus 10 ml Methanol und 2 ml Aceton wurden 440 mg Verbindung 5 gelöst. Weiterhin wurde konzentrierte Salzsäure (0,4 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten auf Rückfluss gehalten. Nachdem Wasser zur Reaktionsmischung gegeben wurde, wurde die Mischung mit 1 N Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt, um 231 mg (72% Ausbeute) an Verbindung 6 in Form eines Öls zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,88 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,93 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,21 (3H, s), 0,85–2,18 (22H, m), 3,07–3,08 (1H, m), 3,18–3,24 (2H, m), 4,16 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,32 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,39 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,62 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,67 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,22 (1H, t-ähnlich), 7,26–7,34 (10H, m)
MS SIMS (m/z): 639 (M⁺ + 1)
Beispiel 5
3β,22β-Dibenzyloxy-24(4β)-oxolean-12-en (Verbindung 7)
Oxalsäuredichlorid (0,15 ml) wurde in 4 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von 0,23 ml DMSO in Dichlormethan wurde zu der gekühlten Lösung gegeben und die Mischung wurde anschließend 10 Minuten gerührt. Eine Lösung von 128 mg der Verbindung 6 in 2 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zu der Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde dann bei –78°C 15 Minuten gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 0,7 ml Triethylamin zugefügt und die Mischung wurde weitere 5 Minuten bei –78°C gerührt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde dann allmählich auf 0°C gebracht, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende Öl wurde über mittels Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt um 104 mg (Ausbeute 82%) an Verbindung 7 in Form einer farblosen schaumartigen Substanz zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,83 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,93 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,04 (3H, s}, 1,10 (3H, s), 1,21 (3H, s), 0,85–2,18 (21H, m), 3,07 (1H, dd, J = 3,1 Hz, 3,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 5,1 Hz), 4,20, 4,61 (jeweils 1H, beide d, J = 11,7 Hz), 5,23 (1H, t-ähnlich), 7,22–7,35 (10H, m), 10,07 (1H, s)
MS SIMS (m/z): 637 (M⁺ + 1)
Beispiel 6
24(4β)-Oxolean-12-en-3β,22β-diol (Verbindung 8)
In 1 ml Methanol wurden 30 mg Verbindung 7 gelöst und 30 mg 20%iges Pd(OH)₂/C wurden zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck eine Stunde einer katalytischen Reduktion unterzogen. Nachdem die Reaktionsmischung mittels Celite^® gefiltert wurde, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 21 g (100% Ausbeute) der Verbindung 8 zu ergeben.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,88 (6H, s), 0,92 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,30 (3H, s), 0,97–2,12 (22H, m), 3,12–3,20 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 5,1 Hz), 5,26 (1H, t-ähnlich), 9,76 (1H, d, J = 2,4 Hz)
MS EI (m/z): 456 (M⁺)
Beispiel 7
3β,22β-Dibenzyloxyolean-12-en-24(4β)-carbonsäure (Verbindung 10)
In 6 ml tert.-Butanol werden 20 mg Verbindung 7 gelöst und 1,5 ml 2-Methyl-2-buten werden hinzugegeben. Eine Lösung von 250 mg Natriumchlorit und 250 mg Mononatriumdihydrogenphosphat in 2,5 ml Wasser wurden zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung wurde anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde das Konzentrat mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt, um 6,8 mg (34% Ausbeute) an Verbindung 10 in Form eines farblosen Feststoffes zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,89 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,40 (3H, s), 0,85–2,19 (21H, m), 3,05–3,09 (1H, m), 3,15–3,19 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 11,83 Hz), 4,56 (1H, d, J = 11,83 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,83 Hz), 4,85 (1H, d, J = 11,83 Hz), 5,23 (1H, t-ähnlich), 7,23–7,52 (10H, m)
MS EI (m/z): 652 (M⁺)
Beispiel 8
3β,22β-Dihydroxyolean-12-en-24(4β)-carbonsäure (Verbindung 11)
Verbindung 10 (5 mg) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus 0,5 ml Methanol und 0,5 ml Dichlormethan gelöst und es wurden 5 mg 20%iges Pd(OH)₂/C zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 45 Minuten einer katalytischen Reduktion unterzogen. Nachdem die Reaktionsmischung mittels Celite^® gefiltert wurde, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 3,3 g (92% Ausbeute) der Verbindung 11 in Form einer schaumartigen Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,85 (3H, s), 0,92 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,41 (3H, s), 0,87–2,08 (21H, m), 3,09–3,12 (1H, m), 3,40–3,43 (1H, m), 5,27 (1H, t-ähnlich)
MS SIMS (m/z): 473 (M⁺ + 1)
Beispiel 9
22-Methyleneolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 12)
In 12 ml Nysted-Reagenz wurde 1,0 g Verbindung 2 suspendiert und die Suspension wurde auf –78°C gekühlt. Eine Lösung (5 ml) von Titantetrachlorid (1,0 M) in Dichlormethan-Lösung wurde portionsweise zu der gekühlten Suspension gegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht und dann wurde die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Während die Reaktionsmischung unter Eiskühlung gerührt wurde, wurde portionsweise 6 N Salzsäure hinzugegeben. Die Mischung wurde dreimal mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, um 518 mg (Ausbeute 52%) an Verbindung 12 in Form eines farblosen Feststoffes zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,78 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,84–2,20 (21H, m), 2,39 (1H, brs), 2,72 (1H, brs), 3,32–3,37 (1H, m), 3,43–3,46 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 11,10 Hz), 5,27 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 454 (M⁺)
Beispiel 10
22-Methylolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 13)
Verbindung 12 (29 mg) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus 1 ml Methanol und 9 ml Dichlormethan gelöst und es wurden 20 mg 20%iges Pd(OH)₂/C zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 45 Minuten einer katalytischen Reduktion unterzogen. Nachdem die Reaktionsmischung mittels Celite^® gefiltert wurde, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 27 mg (93% Ausbeute) der Verbindung 13 in Form eines farblosen Feststoffes zu ergeben.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,80 (3H, s), 0,86 (6H, s), 0,89 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,64–1,94 (22H, m), 3,35 (1H, d, J = 10,52 Hz), 3,42–3,46 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 10,52 Hz), 5,17 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 456 (M⁺)
Beispiel 11
22-Hydroxymethylolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 14)
In 7 ml wasserfreiem THF wurden 300 mg Verbindung 12 gelöst und es wurden 3,3 ml einer Lösung von BH₃-THF (1,0 M) in THF zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Während die Reaktionsmischung unter Eiskühlung gerührt wurde, wurden 3 ml einer 10%igen Hydroxidlösung und 3 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxid-Lösung in einem Zeitraum von 5 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 1,5 Stunden gerührt und dann wurde Wasser hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, um 245 mg (79% Ausbeute) an Verbindung 14 zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,70 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,92 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,84–1,87 (22H, m), 3,28–3,35 (2H, m), 3,42–3,47 (1H, m), 3,65–3,70 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 11,10 Hz), 5,25 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 472 (M⁺)
Beispiel 12
22-Hydroxymethyl-3,24(4β)-isopropylidendioxyolean-12-en (Verbindung 15)
In 13 ml Aceton wurden 200 mg Verbindung 14 gelöst und 10 ml 2,2-Dimethoxypropan und 3 mg Camphersulfonsäure wurden zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde bei 37°C über Nacht gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt wurde, wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und eine kleine Menge an Silicagel wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde anschließend zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt, um 105 mg (48% Ausbeute) an Verbindung 15 in Form eines farblosen Feststoffes zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,70 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,95 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,06 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,43 (3H, s), 0,87–2,04 (22H, m), 3,21 (1H, d, J = 11,54 Hz), 3,32 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 4,62 Hz, 9,24 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 10,52 Hz, 10,52 Hz), 4,03 (1H, d, J = 11,54 Hz), 5,27 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 512 (M⁺)
Beispiel 13
22-Formyl-3β,24(4β)-isopropylidendioxyolean-12-en (Verbindung 16)
Das Verfahren aus Beispiel 5 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 105 mg Verbindung 15 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 91 mg (87% Ausbeute) Verbindung 16 hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,87 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,96 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,43 (3H, s), 0,88–2,10 (22H, m), 3,22 (1H, d, J = 11,72 Hz), 3,45–3,48 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 11,72 Hz), 5,30 (1H, s), 9,80 (1H, s)
MS EI (m/z) δ ppm 510 (M⁺)
Beispiel 14
22-Formylolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 17)
Verbindung 16 (10 mg) wurde einer Lösungsmittelmischung aus 1,0 ml Methanol und 1,0 ml Dichlormethan gelöst und es wurden 50 μl 1 N Salzsäure unter Eiskühlung zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde dann 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Lösungsmittelmischung aus 2 ml Aceton und 0,2 ml Wasser gelöst und eine kleine Menge Camphersulfonsäure zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt um 7 mg (78% Ausbeute) an Verbindung 17 in Form eines farblosen Feststoffes zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,79 (3H, s), 0,83 (6H, s), 0,84 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,18 (3H, s), 0,77–2,03 (22 H, m), 2,41 (1H, brs), 2,67 (1H, brs), 3,30 (1H, brs), 3,37 (1H, d, J = 11,43 Hz), 4,13 (1H, d, J = 11,43 Hz) 5,21 (1H, t-ähnlich), 9,72 (1H, s)
MS FD (m/z): 471 (M⁺ + 1)
Beispiel 15
22-Carboxy-3β,24(4β)-isopropylidendioxyolean-12-en (Verbindung 18)
Das Verfahren aus Beispiel 7 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 20 mg Verbindung 16 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 21 mg (99% Ausbeute) Verbindung 18 hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,83 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,95 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,07 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,87–2,24 (22H, m), 3,22 (1H, d, J = 11,73 Hz), 3,45–3,48 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 11,73 Hz), 5,30 (1H, s)
MS EI (m/z): 526 (M⁺)
Beispiel 16
22-Carboxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 19)
Verbindung 18 (20 mg) wird in einer Lösungsmittelmischung aus 2 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan gelöst und es werden 0,2 ml 1 N Salzsäure unter Eiskühlung zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde dann 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan : Methanol = 10 : 1) gereinigt, um 12 mg (64% Ausbeute) an Verbindung 19 in Form einer farblosen schaumartigen Substanz zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,81 (3H, s), 0,90 (9H, s), 0,98 (3H, s), 1,06 (3H, s), 1,23 (3H, s), 0,83–2,21 (22H, m), 3,32 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 4,16 Hz, 11,38 Hz), 4,20 (1H, d, J = 11,1 Hz), 5,28 (1H, t-ähnlich)
MS FD (m/z): 486 (M⁺)
Beispiel 17
3β,24(4β)-Isopropylidendioxy-22β-tosyloxyolean-12-en (Verbindung 20)
Verbindung 1 (500 mg) wurde in Pyridin gelöst und es wurden 287 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid und eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser zur Reaktionsmischung wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 654 mg (100% Ausbeute) an Verbindung 20 in Form eines farblosen Feststoffes zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,76 (3H, s), 0,84 (9H, s), 0,94 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,78–2,10 (21H, m), 2,45 (3H, s), 3,22 (1H, d, J = 11,65 Hz), 3,43–3,46 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,34–4,37 (1H, m), 5,22 (1H, t-ähnlich)
MS FD (m/z): 652 (M⁺)
Beispiel 18
3β,24(4β)-Isopropylidendioxyolean-12,21-dien (Verbindung 21)
Zu 65 mg Verbindung 20 wurden 2 ml Lithium-triethylborhydrid (1,0 M THF-Lösung) unter Eiskühlung gegeben und die Mischung wurde anschließend eine Stunde bei 65°C gerührt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde dann wieder auf Raumtemperatur gebracht. Nach der Zugabe von Wasser wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt, um 38 mg (79% Ausbeute) an Verbindung 21 in Form eines farblosen Feststoffes zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,88 (3H, s), 0,96 (9H, s), 0,98 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,90–2,13 (19H, m), 3,23 (1H, d, J = 11,54 Hz), 3,45–3,48 (1H, m), 4,05 (1H, d, J = 11,54 Hz), 5,20–5,32 (3H, m)
MS EI (m/z): 480 (M⁺)
Beispiel 19
Olean-12,21-dien-3β,24(4β)-diol (Verbindung 22)
Verbindung 21 (48 mg) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus 1 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan gelöst und es wurden 0,5 ml 1 N Salzsäure zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde anschließend eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 36 mg (82% Ausbeute) an Verbindung 22 in Form eines farblosen Feststoffes zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,87 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,95 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,84–2,13 (19H, m), 2,36 (1H, d, J = 4,10 Hz), 2,68 (1H, d, J = 6,67 Hz), 3,32–3,37 (1H, m), 3,43–3,48 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 11,28 Hz), 5,20–5,30 (3H, m)
MS EI (m/z): 440 (M⁺)
Beispiel 20
Olean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 23)
Verbindung 21 (30 mg) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus 2 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan gelöst und es wurden 5 mg 20%iges Pd(OH)₂/C zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über Nacht einer katalytischen Reduktion unterzogen. Nach dem Filtrieren der Reaktionsmischung wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 26 mg (93% Ausbeute) der Verbindung 23 in Form eines farblosen Feststoffes zu ergeben.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,82 (3H, s), 0,87 (6H, s), 0,89 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,78–2,03 (23H, m), 2,37 (1H, d, J = 4,16 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 2,50 Hz, 8,88 Hz), 3,32–3,37 (1H, m), 3,42–3,48 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 10,88 Hz), 5,18 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 442 (M⁺)
Beispiel 21
3β,24(4β)-Isopropylidendioxy-22β-methoxyolean-12-en (Verbindung 26)
Verbindung 1 (300 mg) wurde in 5 ml THF gelöst, es wurden 130 mg einer 55%iges Natriumhydrid zugegeben und die Mischung wurde anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 2 ml Methyliodid zur Reaktionslösung zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt, um 285 mg (93% Ausbeute) an Verbindung 26 in Form eines farblosen Feststoffes zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,86 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,83–2,10 (21H, m), 2,80–2,83 (1H, m), 3,23 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,28 (3H, s), 3,44–3,47 (1H, m), 4,06 (1H, d, J = 11,8 Hz), 5,23 (1H, t-ähnlich)
MS FD (m/z): 512 (M⁺)
Beispiel 22
22β-Methoxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 27)
Verbindung 26 (280 mg) wurden in THF gelöst, es wurden 0,66 ml Bortrifluorid-Ethylether zu der Lösung gegeben und die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, um 203 mg (79% Ausbeute) an Verbindung 27 in Form eines farblosen Feststoffes zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,85 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,80–2,10 (21H, m), 2,80–2,82 (1H, m), 3,28 (3H, s), 3,33 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,42–3,45 (1H, m), 5,22 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 472 (M⁺)
Beispiel 23
22β-Benzyloxy-3β,24(4β)-isopropylidenoxyolean-12-en (Verbindung 30)
Verbindung 1 (50 mg) wurden in 2 ml wasserfreiem DMF gelöst, es wurden 20 mg 60%iges Natriumhydrid zur Lösung gegeben und die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 87 μl Benzylbromid hinzugegeben und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt, um 34 mg (58% Ausbeute) an Verbindung 30 in Form eines farblosen Feststoffes zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,89 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,87–2,17 (21H, m), 3,07 (1H, dd, J = 3,05 Hz, 6,38 Hz), 3,22 (1H, d, J = 11,65 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 4,44 Hz, 9,44 Hz), 4,05 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,32 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,65 Hz), 5,24 (1H, t-ähnlich), 7,23–7,37 (5H, m)
MS EI (m/z): 588 (M+)
Beispiel 24
22β-Benzyloxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 31)
Verbindung 30 (34 mg) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus 2 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan gelöst, es wurden 0,5 ml 1 N Salzsäure zu der Lösung gegeben und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung zur Reaktionsmischung wurde die Mischung zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 28 mg (86% Ausbeute) an Verbindung 31 in Form eines farblosen Feststoffes zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,89 (6H, s), 0,93 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,83–2,18 (21H, m), 2,38 (1H, brs), 2,69 (1H, brs), 3,07 (1H, dd, J = 3,08 Hz, 6,16 Hz), 3,32–3,36 (1H, m), 3,43–3,46 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 10,51 Hz), 4,32 (1H, d, J = 11,80 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,80 Hz), 5,22 (1H, t-ähnlich), 7,23–7,38 (5H, m)
MS EI (m/z): 548 (M+)
Beispiel 25
22β-Ethoxy-3β,24(4β)-isopropylidendioxyolean-12-en (Verbindung 32)
Das Verfahren aus Beispiel 23 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 100 mg Verbindung 1 und 80 μl Ethyliodid als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 61 mg (58% Ausbeute) Verbindung 32 in Form einer farblosen schaumartigen Substanz hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,87 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,13 (3H, t, J = 7,18 Hz), 1,15 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,90–2,11 (21H, m), 2,89 (1H, dd, J = 2,82 Hz, 6,42 Hz), 3,23 (1H, d, J = 11,28 Hz), 3,22–3,30 (1H, m), 3,46 (1H, dd, J = 4,36 Hz, 9,24 Hz), 3,52–3,60 (1H, m), 4,05 (1H, d, J = 11,28 Hz), 5,23 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 526 (M+)
Beispiel 26
22β-Ethoxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 33)
Das Verfahren aus Beispiel 24 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 61 mg Verbindung 32 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 49 mg (88% Ausbeute) Verbindung 33 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,86 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,14 (3H, t, J = 7,22 Hz), 1,25 (3H, s), 0,84–2,13 (21H, m), 2,40 (1H, d, J = 4,16 Hz), 2,70 (1H, d, J = 8,87 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 2,77 Hz, 6,38 Hz), 3,22–3,30 (1H, m), 3,35 (1H, t, J = 9,71 Hz), 3,42–3,47 (1H, m), 3,52–3,60 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 9,71 Hz), 5,21 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 486 (M+)
Beispiel 27
22β-Allyloxy-3β,24(4β)-isopropylidendioxyolean-12-en (Verbindung 34)
Das Verfahren aus Beispiel 23 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 50 mg Verbindung 1 und 46 μl Allyliodid als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 35 mg (65% Ausbeute) Verbindung 34 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,89 (6H, s), 0,99 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,87–2,15 (21H, m), 2,98 (1H, dd, J = 2,78 Hz, 6,38 Hz), 3,23 (1H, d, J = 11,65 Hz), 3,45 (1H, d, J = 4,44 Hz, 9,43 Hz), 3,77–3,82 (1H, m), 4,02–4,07 (2H, m), 5,08–5,12 (1H, m), 5,22–5,28 (2H, m), 5,85–5,93 (1H, m)
MS EI (m/z): 538 (M+)
Beispiel 28
22β-Allyloxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 35)
Das Verfahren aus Beispiel 24 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 33 mg Verbindung 34 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 27 mg (88% Ausbeute) Verbindung 35 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,88 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,84–2,75 (23H, m), 2,97–2,99 (1H, m), 3,32–3,38 (1H, m), 3,42–3,48 (1H, m), 3,77–3,83 (1H, m), 4,02–4,08 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 11,09 Hz), 5,09–5,13 (1H, m), 5,21–5,28 (2H, m), 5,86–5,94 (1H, m)
MS EI (m/z): 498 (M+)
Beispiel 29
22β-Benzoyloxy-3β,24(4β)-isopropylidendioxyolean-12-en (Verbindung 36)
Verbindung 1 (50 mg) wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst, es wurden 18 mg 4-Dimethylaminopyridin und 17 μl Benzoylchlorid zu der Lösung gegeben und die Mischung wurde über Nacht auf Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, um 24 mg (40% Ausbeute) an Verbindung 36 in Form eines farblosen Feststoffes zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,91 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,06 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,88–2,37 (21H, m), 3,23 (1H, d, J = 11,54 Hz), 3,47 (1H, dd, J = 4,44 Hz, 9,48 Hz), 4,05 (1H, d, J = 11,54 Hz), 4,93 (1H, t, J = 3,85 Hz), 5,33 (1H, t-ähnlich), 7,45 (2H, t, J = 6,70 Hz), 7,55 (1H, t, J = 6,70 Hz), 8,05 (2H, d, J = 6,70 Hz)
MS EI (m/z): 602 (M+)
Beispiel 30
22β-Benzoyloxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 37)
Das Verfahren aus Beispiel 24 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 24 mg Verbindung 36 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 19 mg (83% Ausbeute) Verbindung 37 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,83 (3H, s), 0,84 (3H, s), 0,86 (3H, s), 0,88 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,18 (3H, s), 0,78–2,78 (23H, m), 3,28 (1H, t, J = 10,77 Hz), 3,35–3,40 (1H, m), 4,14 (1H, d, J = 10,77 Hz), 4,86 (1H, t-ähnlich), 5,25 (1H, t-ähnlich), 7,37 (2H, t, J = 7,18 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,18 Hz), 7,98 (2H, d, J = 7,18 Hz)
MS EI (m/z): 562 (M+)
Beispiel 31
3β,24(4β)-Isopropylidendioxy-22β-propionyloxyolean-12-en (Verbindung 38)
Das Verfahren aus Beispiel 29 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 100 mg Verbindung 1 und 27 μl Propionsäurechlorid als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 73 mg (66% Ausbeute) Verbindung 38 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,82 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,44 (3H, t, J = 7,69 Hz), 1,15 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,88–2,23 (21H, m), 2,31 (2H, dq, J = 3,34 Hz, 7,69 Hz), 3,24 (1H, d, J = 11,54 Hz), 3,46 (1H, dd, J = 4,36 Hz, 9,23 Hz), 4,05 (1H, d, J = 11,54 Hz), 4,66 (1H, t, J = 3,59 Hz), 5,27 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 554 (M+)
Beispiel 32
22β-Propionyloxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 39)
Das Verfahren aus Beispiel 24 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 73 mg Verbindung 38 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 56 mg (82% Ausbeute) Verbindung 39 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,81 (3H, s), 0,89 (6H, s), 0,95 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,14 (3H, t, J = 7,49 Hz), 1,15 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,84–2,75 (25H, m), 3,32–3,37 (1H, m), 3,43–3,46 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 11,10 Hz), 4,66 (1H, t, J = 2,89 Hz), 5,26 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 514 (M+)
Beispiel 33
3β,24(4β)-Isopropylidendioxy-22β-valeryloxyolean-12-en (Verbindung 40)
Das Verfahren aus Beispiel 29 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 50 mg Verbindung 1 und 36 μl Valeriansäurechlorid als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 32 mg (55% Ausbeute) Verbindung 40 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,82 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,92 (3H, t, J = 7,21 Hz), 0,99 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,78– 2,33 (27H, m), 3,23 (1H, d, J = 11,65 Hz), 3,46 (1H, dd, J = 4,44 Hz, 9,43 Hz), 4,06 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,66 (1H, t, J = 3,88 Hz), 5,28 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 582 (M+)
Beispiel 34
22β-Valeryloxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 41)
Das Verfahren aus Beispiel 24 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 31 mg Verbindung 40 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 17 mg (59% Ausbeute) Verbindung 41 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,81 (3H, s), 0,89 (6H, s), 0,92 (3H, t, J = 7,21 Hz), 0,95 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,84–2,71 (29H, m), 3,31–3,38 (1H, m), 3,42– 3,49 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 10,82 Hz), 4,66 (1H, t, J = 3,61 Hz), 5,26 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 542 (M+)
Beispiel 35
22β-trans-Crotonyloxy-3β,24(4β)-isopropylidendioxyolean-12-en (Verbindung 42)
Das Verfahren aus Beispiel 29 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 50 mg Verbindung 1 und 30 μl trans-Crotonsäurechlorid als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 9 mg (16% Ausbeute) Verbindung 42 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,82 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,15 (6H, s), 1,23 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,88–2,25 (24H, m), 3,23 (1H, d, J = 11,65 Hz), 3,47 (1H, dd, J = 4,44 Hz, 9,44 Hz), 4,05 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,71 (1H, t, J = 3,61 Hz), 5,28 (1H, t-ähnlich), 5,81–5,86 (1H, m), 6,90–6,99 (1H, m)
MS EI (m/z): 566 (M+)
Beispiel 36
22β-trans-Crotonyloxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 43)
Das Verfahren aus Beispiel 24 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 9 mg Verbindung 42 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 5 mg (59% Ausbeute) Verbindung 43 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,81 (3H, s), 0,89 (6H, s), 0,94 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,84–2,74 (26H, m), 3,31–3,38 (1H, m), 3,42–3,47 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 10,77 Hz), 4,71 (1H, t, J = 3,59 Hz), 5,26 (1H, t-ähnlich), 5,81–5,85 (1H, m), 6,89–6,98 (1H, m)
MS EI (m/z): 526 (M+)
Beispiel 37
22β-Cinnamoyloxy-3β,24(4β)-isopropylidendioxyolean-12-en (Verbindung 44)
Das Verfahren aus Beispiel 29 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 50 mg Verbindung 1 und 50 mg Zimtsäurechlorid als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 39 mg (63% Ausbeute) Verbindung 44 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,88 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,90–2,32 (21H, m), 3,24 (1H, d, J = 11,54 Hz), 3,47 (1H, dd, J = 4,36 Hz, 9,23 Hz), 4,05 (1H, d, J = 11,54 Hz), 4,80 (1H, t, J = 3,59 Hz), 5,31 (1H, t-ähnlich), 6,43 (1H, d, J = 15,90 Hz), 7,37–7,40 (3H, m), 7,52– 7,55 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 15,90 Hz)
MS EI (m/z): 628 (M+)
Beispiel 38
22β-Cinnamoyloxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 45)
Das Verfahren aus Beispiel 24 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 30 mg Verbindung 44 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 23 mg (84% Ausbeute) Verbindung 45 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,87 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,85–2,70 (23H, m), 3,31–3,38 (1H, m), 3,42–3,49 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 11,02 Hz), 4,79 (1H, t-ähnlich), 5,29 (1H, t-ähnlich), 6,42 (1H, d, J = 15,90 Hz), 7,36–7,40 (3H, m), 7,51–7,55 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 15,90 Hz)
MS EI (m/z): 588 (M+)
Beispiel 39
3β,22β-Dibenzyloxy-24(4β)-N-methylamino-olean-12-en (Verbindung 46)
Verbindung 7 (50 mg) wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 2 ml Methanol und 2 ml Dichlormethan gelöst, es wurden 0,1 ml einer 40%igen wässrigen Methylaminlösung und 10 mg 20%iges Pd(OH)₂/C zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 2 Stunden einer katalytischen Reduktion unterzogen. Nach dem Filtrieren der Reaktionsmischung mittels Celite^® wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (Dichlormethan : Methanol = 5 : 1) gereinigt, um 13 mg (25% Ausbeute) der Verbindung 46 in Form eines farblosen Feststoffes zu ergeben.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,89 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,93 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,42 (3H, s), 0,87–2,19 (22H, m), 2,58 (3H, s), 3,00 (1H, d, J = 12,20 Hz), 3,06–3,09 (1H, m), 3,15 (1H, d, J = 12,20 Hz), 3,24–3,28 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,41 (1H, d, J = 10,82 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,68 (1H, d, J = 10,82 Hz), 5,21 (1H, t-ähnlich), 7,28–7,40 (10H, m)
MS TSP (m/z): 652 (M⁺ + 1)
Beispiel 40
24(4β)-N-Methylamino-olean-12-en-3β,22β-diol (Verbindung 47)
Verbindung 46 (13 mg) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus 1 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan gelöst; es wurden 10 mg 20%iges Pd(OH)2/C zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 5 Stunden einer katalytischen Reduktion unterzogen. Nach dem Filtrieren der Reaktionsmischung mittels Celite^® wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 4 mg (49% Ausbeute) der Verbindung 47 in Form eines farblosen Feststoffes zu ergeben.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,86 (3H, s), 0,92 (6H, s), 0,95 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,33 (3H, s), 0,88–2,10 (23H, m), 2,68 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 12,57 Hz), 3,18 (1H, d, J = 12,57 Hz), 3,39–3,45 (3H, m), 5,25 (1H, t-ähnlich)
MS TSP (m/z): 472 (M⁺ + 1)
Beispiel 41
3β,24(4β)-Benzylidendioxyolean-12-en (Verbindung 48)
Verbindung 23 (500 mg) wurde in 12 ml wasserfreiem DMF gelöst; es wurden 0,2 ml Benzaldehyd-diacetoacetal und eine katalytische Menge Camphersulfonsäure zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde dann bei 45°C über Nacht gerührt. Anschließend wurde Benzaldehyd-dimethylacetal (0,1 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde 8 Stunden bei 45°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt, um 498 mg (83% Ausbeute) an Verbindung 48 in Form eines farblosen Feststoffes zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,84 (3H, s), 0,88 (6H, s), 0,97 (3H, s), 1,07 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,48 (3H, s), 0,79–2,48 (23H, m), 3,60–3,67 (2H, m), 4,30 (1H, d, J = 11,54 Hz), 5,19 (1H, t-ähnlich), 5,78 (1H, s), 7,30–7,52 (5H, m)
MS TSP (m/z): 531 (M⁺ + 1)
Beispiel 42
3β-Benzyloxyolean-12-en-24(4β)-ol (Verbindung 49) und 24(4β)-Benzyloxyolean-12-en-3β-ol (Verbindung 50)
Verbindung 43 (200 mg) wurde in 3 ml wasserfreiem Toluol gelöst und es wurden bei –25 bis –20°C 1,5 ml einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M) in Toluol tropfenweise zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann weitere 3 Stunden gerührt, während die Temperatur der Reaktionsmischung allmählich auf Raumtemperatur gebracht wurde. Nach der Zugabe von Wasser zur Reaktionsmischung, wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt, um 61 mg (30% Ausbeute) an Verbindung 49 und 96 mg (48% Ausbeute) an Verbindung 50, jeweils in Form eines farblosen Feststoffes, zu erhalten.
Verbindung 49:
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,82 (3H, s), 0,87 (6H, s), 0,89 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,21 (3H, s), 0,78–2,01 (23H, m), 3,17–3,28 (3H, m), 4,16 (1H, d, J = 10,34 Hz), 4,40 (1H, d, J = 11,38 Hz), 4,67 (1H, d, J = 11,38 Hz), 5,18 (1H, t-ähnlich), 7,25–7,37 (5H, m)
MS FAB (m/z): 533 (M⁺ + 1M⁺ + 1)
Verbindung 50:
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,82 (3H, s), 0,85 (3H, s), 0,86 (3H, s), 0,87 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,28 (3H, s), 0,80–2,01 (23H, m), 3,22–3,31 (2H, m), 3,94 (1H, d, J = 7,21 Hz), 4,00 (1H, d, J = 9,16 Hz), 4,48 (2H, d, J = 2,77 Hz), 5,17 (1H, t-ähnlich), 7,26–7,37 (5H, m)
MS EI (m/z): 532 (M+)
Beispiel 43
24(4β)-Acetoxy-3β-benzyloxyolean-12-en (Verbindung 51)
Verbindung 49 (16 mg) wurde in 0,5 ml Dichlormethan gelöst; es wurden 0,5 ml Pyridin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid zu der Lösung gegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Eiswasser zu der Reaktionsmischung wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des anorganischen Salzes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt, um 14 mg (81% Ausbeute) an Verbindung 51 in Form eines farblosen Feststoffes zu erhalten.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,83 (3H, s), 0,87 (6H, s), 0,96 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,15 (3H, s), 0,78–2,00 (23H, m), 1,98 (3H, s), 3,03 (1H, dd, J = 4,16 Hz, 11,65 Hz), 4,19 (1H, d, J = 11,93 Hz), 4,35 (1H, d, J = 11,93 Hz), 4,37 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,65 (1H, d, J = 11,65 Hz), 5,19 (1H, t-ähnlich), 7,27–7,34 (5H, m)
MS EI (m/z): 574 (M+)
Beispiel 44
24(4β)-Acetoxyolean-12-en-3β-ol (Verbindung 52)
Das Verfahren aus Beispiel 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 14 mg Verbindung 51 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 8 mg (65% Ausbeute) Verbindung 52 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,83 (3H, s), 0,87 (6H, s), 0,93 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,15 (3H, s), 0,78–2,08 (24H, m), 2,06 (3H, s), 3,30 (1H, dd, J = 4,71 Hz, 11,38 Hz), 4,14 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,35 (1H, d, J = 11,65 Hz), 5,18 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 484 (M+)
Beispiel 45
3β-Benzyloxy-24(4β)-methoxyolean-12-en (Verbindung 53)
Das Verfahren aus Beispiel 21 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 26 mg Verbindung 49 und 30 μl Methyliodid als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 17 mg (61% Ausbeute) Verbindung 53 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,83 (3H, s), 0,87 (6H, s), 0,96 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,15 (3H, s), 0,75–2,00 (23H, m), 2,98 (1H, dd, J = 4,10 Hz, 11,79 Hz), 3,27 (3H, s), 3,39 (1H, d, J = 9,75 Hz), 3,65 (1H, d, J = 9,75 Hz), 4,42 (1H, d, J = 11,80 Hz), 4,63 (1H, d, J = 11,80 Hz), 5,19 (1H, t-ähnlich), 7,25–7,36 (5H, m)
MS EI (m/z): 546 (M+)
Beispiel 46
24(4β)-Methoxyolean-12-en-3β-ol (Verbindung 54)
Das Verfahren aus Beispiel 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 17 mg Verbindung 53 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 12 mg (86% Ausbeute) Verbindung 54 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,82 (3H, s), 0,86 (3H, s), 0,87 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,22 (3H, s), 0,78–2,02 (23H, m), 3,21 (1H, d, J = 9,16 Hz), 3,22–3,29 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,89 (1H, d, J = 9,16 Hz), 3,91–3,95 (1H, m), 5,18 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 456 (M+)
Beispiel 47
3β-Acetoxy-4(4β)-benzyloxyolean-12-en (Verbindung 55)
Das Verfahren aus Beispiel 43 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 25 mg Verbindung 50 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 21 mg (79% Ausbeute) Verbindung 55 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,83 (3H, s), 0,87 (3H, s), 0,88 (3H, s), 0,95 (6H, s), 1,07 (3H, s), 1,12 (3H, s), 2,03 (3H, s), 0,78–2,00 (23H, m), 3,49 (1H, d, J = 9,43 Hz), 3,73 (1H, d, J = 9,43 Hz), 4,48 (2H, s), 4,57 (1H, dd, J = 4,72 Hz, 11,10 Hz), 5,18 (1H, t-ähnlich), 7,25–7,35 (5H, m)
MS EI (m/z): 574 (M+)
Beispiel 48
3β-Acetoxyolean-12-en-24(4β)-ol (Verbindung 56)
Das Verfahren aus Beispiel 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 21 mg Verbindung 55 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 10 mg (56% Ausbeute) Verbindung 56 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,82 (3H, s), 0,87 (3H, s), 0,88 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,09 (3H, s), 1,13 (3H, s), 0,79–2,00 (24H, m), 2,08 (3H, s), 3,37–3,43 (1H, m), 4,16 (1H, d, J = 12,21 Hz), 4,65 (1H, t, J = 8,05 Hz), 5,18 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 484 (M+)
Beispiel 49
24(4β)-Benzyloxy-3β-methoxyolean-12-en (Verbindung 57)
Das Verfahren aus Beispiel 23 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 26 mg Verbindung 50 und 30 μl Methyliodid als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 19 mg (70% Ausbeute) Verbindung 57 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,83 (3H, s), 0,87 (6H, s), 0,94 (6H, s), 1,12 (3H, s), 1,17 (3H, s), 0,79–2,02 (23H, m), 2,72 (1H, dd, J = 4,14 Hz, 11,93 Hz), 3,34 (3H, s), 3,39 (1H, d, J = 9,71 Hz), 3,72 (1H, d, J = 9,71 Hz), 4,44 (2H, s), 5,18 (1H, t-ähnlich), 7,22–7,35 (5H, m)
MS EI (m/z): 546 (M+)
Beispiel 50
3β-Methoxyolean-12-en-24(4β)-ol (Verbindung 58)
Das Verfahren aus Beispiel 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 19 mg Verbindung 57 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 9 mg (56% Ausbeute) Verbindung 58 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,82 (3H, s), 0,87 (9H, s), 0,94 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,20 (3H, s), 0,79–2,02 (23H, m), 2,93 (1H, dd, J = 4,16 Hz, 11,38 Hz), 3,18–3,25 (2H, m), 3,36 (3H, s), 4,10–4,14 (1H, m), 5,18 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 456 (M+)
Beispiel 51
24(4β)-Acetoxy-3β,22β-benzyloxyolean-12-en (Verbindung 59)
Das Verfahren aus Beispiel 43 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 30 mg Verbindung 6 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 24 mg (76% Ausbeute) Verbindung 59 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,89 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,96 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,98 (3H, s), 0,84–2,18 (21H, m), 3,02 (1H, dd, J = 4,16 Hz, 11,65 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 2,77 Hz, 6,10 Hz), 4,18 (1H, d, J = 11,93 Hz), 4,32 (1H, d, J = 11,93 Hz), 4,35 (1H, d, J = 11,93 Hz), 4,37 (1H, d, J = 11,93 Hz), 4,62 (1H, d, J = 11,93 Hz), 4,65 (1H, d, J = 11,93 Hz), 5,23 (1H, t-ähnlich), 7,23–7,36 (10H, m)
MS EI (m/z): 680 (M+)
Beispiel 52
24(4β)-Acetoxyolean-12-en-3β,22β-diol (Verbindung 60)
Das Verfahren aus Beispiel 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 24 mg Verbindung 59 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 12 mg (69% Ausbeute) Verbindung 60 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,87 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,16 (3H, s), 0,84–2,12 (23H, m), 2,07 (3H, s), 3,27–3,31 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 5,28 Hz), 4,14 (1H, d, J = 11,66 Hz), 4,35 (1H, d, J = 11,66 Hz), 5,25 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 500 (M+)
Beispiel 53
3β,22β-Dibenzyloxy-24(4β)-propionyloxyolean-12-en (Verbindung 61)
Das Verfahren aus Beispiel 29 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 32 mg Verbindung 6 und 6,8 μl Propionsäurechlorid als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 22 mg (62% Ausbeute) Verbindung 62 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,89 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,96 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,09 (3H, t, J = 7,49 Hz), 1,11 (3H, s), 1,15 (3H, s), 0,84–2,30 (23H, m), 3,00–3,10 (2H, m), 4,20 (1H, d, J = 11,55 Hz), 4,30–4,39 (3H, m), 4,60–4,67 (2H, m), 5,23 (1H, t-ähnlich), 7,25–7,35 (10H, m)
MS EI (m/z): 694 (M+)
Beispiel 54
24(4β)-Propionyloxyolean-12-en-3β,22β-diol (Verbindung 62)
Das Verfahren aus Beispiel 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 21 mg Verbindung 61 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 14 mg (88% Ausbeute) Verbindung 62 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,88 (3H, s), 0,92 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,15 (3H, t, J = 7,49 Hz), 1,16 (3H, s), 0,89–2,13 (22H, m), 2,35 (2H, q, J = 7,49 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 4,72 Hz, 10,82 Hz), 3,42–3,45 (1H, m), 3,49 (1H, s), 4,16 (1H, d, J = 11,66 Hz), 4,37 (1H, d, J = 11,66 Hz), 5,26 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 514 (M+)
Beispiel 55
3β,22β-Dibenzyloxy-24(4β)-methoxyolean-12-en (Verbindung 63)
Das Verfahren aus Beispiel 23 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 20 mg Verbindung 6 und 0,3 ml Methyliodid als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 8 mg (38% Ausbeute) Verbindung 63 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,89 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,15 (3H, s), 0,78–2,18 (21H, m), 2,95–3,00 (1H, m), 3,05–3,10 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,39 (1H, d, J = 9,75 Hz), 3,65 (1H, d, J = 9,75 Hz), 4,32 (1H, d, J = 11,80 Hz), 4,42 (1H, d, J = 11,80 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,80 Hz), 4,63 (1H, d, J = 11,80 Hz), 5,23 (1H, t-ähnlich), 7,24–7,35 (10H, m)
MS EI (m/z): 652 (M+)
Beispiel 56
24(4β)-Methoxyolean-12-en-3β,22β-diol (Verbindung 64)
Das Verfahren aus Beispiel 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 8 mg Verbindung 63 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 6 mg (98% Ausbeute) Verbindung 64 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,87 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,92 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,22 (3H, s), 0,84–2,12 (23H, m), 3,20 (1H, d, J = 9,15 Hz), 3,23–3,27 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,42–3,44 (1H, m), 3,89 (1H, d, J = 9,15 Hz), 5,24 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 472 (M+)
Beispiel 57
3β,24(4β)-Benzylidendioxyolean-12-en-22β-ol (Verbindung 65)
Das Verfahren aus Beispiel 41 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 1,00 g Verbindung 9 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 997 mg (83% Ausbeute) Verbindung 65 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,88 (3H, s), 0,92 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,48 (3H, s), 0,90–2,50 (22H, m), 3,44 (1H, q, J = 5 Hz), 3,60–3,67 (2H, m), 4,30 (1H, d, J = 11 Hz), 5,26 (1H, t-ähnlich), 5,78 (1H, s), 7,30–7,40 (3H, m), 7,45–7,55 (2H, m)
MS EI (m/z): 546 (M+)
Beispiel 58
22β-Benzyloxy-3β,24(4β)-benzylidendioxyolean-12-en (Verbindung 66)
Das Verfahren aus Beispiel 23 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 5,42 mg Verbindung 65 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 3,24 mg (51% Ausbeute) Verbindung 66 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,90 (3H, s), 0,95 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,07 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,48 (3H, s), 0,90–2,50 (21H, m), 3,08 (1H, q, J = 3 Hz), 3,60–3,66 (2H, m), 4,30 (1H, d, J = 11 Hz), 4,32 (1H, d, J = 12 Hz), 4,60 (1H, t, J = 11 Hz), 5,24 (1H, t-ähnlich), 5,78 (1H, s), 7,2–7,6 (10H, m)
MS EI (m/z): 636 (M+)
Beispiel 59
22β,24(4β)-Dibenzyloxyolean-12-en-3β-ol(Verbindung 67)
Das Verfahren aus Beispiel 42 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 400 mg Verbindung 66 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 275 mg (69% Ausbeute) Verbindung 67 und 25,1 mg (6% Ausbeute) Verbindung 6 in Form von farblosen Feststoffen hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,85 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,93 (6H, s), 1,04 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,28 (3H, s), 0,80–2,20 (22H, m), 3,05–3,08 (1H, m), 3,26–3,30 (2H, m), 3,95–4,02 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 12 Hz), 4,48 (2H, s), 4,61 (1H, d, J = 12 Hz), 5,21 (1H, t-ähnlich), 7,26–7,33 (10H, m)
MS EI (m/z): 639 (M+)
Beispiel 60
3β-Acetoxy-22β,24(4β)-dibenzyloxyolean-12-en (Verbindung 68)
Das Verfahren aus Beispiel 43 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 100 mg Verbindung 67 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 33 mg (30% Ausbeute) Verbindung 68 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,89 (3H, s), 0,93 (3H, s), 0,95 (6H, s), 1,04 (3H, s), 1,06 (3H, s), 1,10 (3H, s), 2,02 (3H, s), 0,90–2,18 (21H, m), 3,05–3,09 (1H, m), 3,48 (1H, d, J = 9,71 Hz), 3,73 (1H, d, J = 9,71 Hz), 4,32 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,47 (2H, s), 4,57 (1H, dd, J = 4,71 Hz, 11,37 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,65 Hz), 5,22 (1H, t-ähnlich), 7,25–7,36 (10H, m)
MS EI (m/z): 680 (M+)
Beispiel 61
3β-Acetoxyolean-12-en-22β,24(4β)-diol (Verbindung 69)
Das Verfahren aus Beispiel 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 32 mg Verbindung 68 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 15 mg (64% Ausbeute) Verbindung 69 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,87 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,92 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,09 (3H, s), 1,11 (3H, s), 2,08 (3H, s), 0,90–2,12 (23H, m), 3,37–3,46 (2H, m), 4,15 (1H, d, J = 11,80 Hz), 4,62–4,67 (1H, m), 5,25 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 500 (M+)
Beispiel 62
22β,24(4β)-Dibenzyloxy-3β-methoxyolean-12-en (Verbindung 70)
Das Verfahren aus Beispiel 23 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 100 mg Verbindung 67 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 49 mg (47% Ausbeute) Verbindung 70 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,89 (3H, s), 0,93 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,17 (3H, s), 0,75–2,17 (21H, m), 2,73 (1H, dd, J = 4,11 Hz, 11,80 Hz), 3,05–3,08 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,38 (1H, d, J = 9,75 Hz), 3,71 (1H, d, J = 9,75 Hz), 4,32 (1H, d, J = 12,05 Hz), 4,44 (2H, s), 4,61 (1H, d, J = 12,05 Hz), 5,22 (1H, t-ähnlich), 7,23–7,36 (10H, m)
MS TSP (m/z): 653 (M⁺ + 1)
Beispiel 63
3β-Methoxyolean-12-en-22β,24(4β)-diol (Verbindung 71)
Das Verfahren aus Beispiel 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 48 mg Verbindung 70 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 21 mg (59% Ausbeute) Verbindung 71 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,87 (3H, s), 0,88 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,20 (3H, s), 0,84–2,14 (22H, m), 2,92 (1H, dd, J = 4,71 Hz, 11,80 Hz), 3,19–3,24 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,44 (1H, t-ähnlich), 4,10–4,15 (1H, m), 5,25 (1H, t-ähnlich)
MS TSP (m/z): 473 (M⁺ + 1)
Beispiel 64
3β,22β-Dibenzyloxyolean-12-en-24(4β)-carbonsäuremethylester (Verbindung 72)
Verbindung 10 (15 mg) wurde in 1 ml Methanol gelöst und es wurde eine Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan zu der Lösung gegeben bis die gelbe Färbung nicht mehr verschwand. Anschließend wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt, um 13 mg (83% Ausbeute) Verbindung 72 in Form einer farblosen schaumartigen Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,83 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,93 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,09 (3H, s), 1,31 (3H, s), 0,85–2,32 (21H, m), 2,96 (1H, dd, J = 4,16 Hz, 11,93 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 3,05 Hz, 6,38 Hz), 3,65 (3H, s), 4,32 (1H, d, J = 11,93 Hz), 4,48 (1H, d, J = 12,21 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,93 Hz), 4,72 (1H, d, J = 12,21 Hz), 5,22 (1H, t-ähnlich), 7,26–7,37 (10H, m)
MS FAB (m/z): 667 (M⁺ + 1)
Beispiel 65
3β,22β-Dihydroxyolean-12-en-24(4β)-carbonsäuremethylester (Verbindung 73)
Das Verfahren aus Beispiel 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 12 mg Verbindung 72 als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Es wurden so 9 mg (100% Ausbeute) Verbindung 73 in Form eines farblosen Feststoffes hergestellt.
NMR (CDCl₃) δ ppm 0,80 (3H, s), 0,88 (3H, s), 0,92 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,42 (3H, s), 0,72–2,12 (21H, m), 3,07–3,13 (1H, m), 3,43–3,48 (1H, m), 3,69 (3H, s), 5,27 (1H, t-ähnlich)
MS EI (m/z): 486 (M⁺)
Die Substituenten in der Formel (I-1), welche den Strukturen in den Verbindungen 1 bis 73 entsprechen, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
In der Tabelle stellt Tr eine Tritylgruppe, Bn eine Benzylgruppe und Ts eine Tosylgruppe dar.
In den Verbindungen 1 bis 20 und 23 bis 73 stellt - - - - eine Einfachbindung dar. Dagegen stellt in den Verbindungen 21 und 22 - - - - eine Doppelbindung dar.
Herstellungsbeispiel 1
Tabletten
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde mittels eines Naßgranulationsverfahren granuliert. Nach der Zugabe von Magnesiumstearat wurde die Mischung gepresst, um Tabletten herzustellen. Jede Tablette besaß die folgende Zusammenstellung.

Verbindung 9 200 mg

Lactose 50 mg

Carboxymethylstärke Natriumsalz 20 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 5 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Insgesamt 278 mg
Herstellungsbeispiel 2
Suppositorien
Weilapzole H-15 wurde auf 60°C erhitzt und die Verbindung 9 wurde zugegeben und in der resultierenden Schmelze dispergiert. Die Dispersion wurde in Suppositorienbehälter gegeben. Die Suppositorienbehälter wurden dann auf Raumtemperatur abgekühlt, um die Suppositorien herzustellen. Jedes Suppositorium besaß folgende Zusammensetzung.

Verbindung 9 200 mg

Weilapzole H-15 1000 mg

Insgesamt 1200 mg
Untersuchungsbeispiel 1
Studie mit dem Hepatocytotoxizitätsinhibitormodell (in vitro)
Eine Testverbindung wurde in Konzentrationen zwischen 0,1 und 10 μg/ml zu Hep G2-Zellen in Gegenwart von Aflatoxin B₁ gegeben. Die Zellen wurden dann in einem CO₂-Inkubator bei 37°C 48 Stunden inkubiert. Nach der Inkubation wurden die Zellen mit Trypanblau angefärbt. Die Fähigkeit des Farbstoffeinbaus wurde mit einem Monocellator (hergestellt von Olympus Optical Co., Ltd.) gemessen. Die Hepatotoxizitätsinhibierungsaktivität (%) wurde gemäß der folgenden Gleichung berechnet. In der Gleichung ist der Wert der Kontrollgruppe die Extinktion (%) in Gegenwart von Aflatoxin B₁ allein und der Wert der behandelten Gruppe ist die Extinktion in Gegenwart sowohl von Aflatoxin B₁ wie auch der Textverbindung.
Die ermittelten Hepatotoxizitätsinhibierungsaktivität der Verbindungen 1, 3, 8, 9, 10, 11, 14, 19, 23, 25, 27, 35, 37, 43, 45, 52, 54, 60, 64, 71 und 73 betrug mehr als 5%.
Akute Toxizität
Die erfindungsgemäße Verbindung 9 wurde einer männlichen C3H-Maus drei Tage lang zweimal pro Tag intervenös in einer Dosis von 4 mg/kg verabreicht. Es ließ sich keine akute Toxizität feststellen.

Claims

Verwendung eines Triterpenderivats, dargestellt durch die Formel (I), oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer Lebererkrankung, ausgewählt aus akuter und chronischer viraler Hepatitis, Drogen-, toxisch, Alkohol- oder intrahepatisch bedingter Cholestase und Hepatopathie aufgrund eines angeborenen metabolischen Fehlers;
wobei R¹ eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkoxy-, eine C_1-6-Alkylcarbonyloxy- oder eine Aralkyloxygruppe darstellt; R² eine C_1-6-Alkyl- oder eine -CH₂OR⁵-Gruppe, in welcher R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, eine Aralkyl- oder eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe darstellt, eine Formyl- oder eine -COOR⁶-Gruppe, in welcher R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt, oder eine -CH₂N(R⁷)R⁸-Gruppe darstellt, wobei R⁷ und R⁸, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt; oder R¹ und R² miteinander kombiniert sein können, um eine -O-CR⁹(R¹⁰)-OCH₂-Gruppe zu bilden, wobei R⁹ und R¹⁰, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- oder eine Arylgruppe darstellen; R³ und R⁴, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkyl-, eine C_1-6-Hydroxyalkyl-, eine Formyl-, eine COOR¹¹-Gruppe, wobei R¹¹ ein Wasserstoffatom darstellt, oder eine -OR¹²-Gruppe darstellt, wobei R¹² eine C_1-6-Alkyl-, eine Aralkyl-, eine C_1-6-Alkylcarbonyl-, eine Arylcarbonyl-, eine C_2-6-Alkenyl-, eine C_2-6-Alkenylcarbonyl- oder eine Arylalkenylcarbonylgruppe darstellt; oder R³ und R⁴ miteinander kombiniert sein können, um eine Methylengruppe zu bilden; - - - - eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, vorausgesetzt, dass R⁴ nicht anwesend ist, wenn - - - - eine Doppelbindung darstellt; oder 22-Oxolean-12-en-3β,24(4β)-diol ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine Hydroxylgruppe, R² eine -CH₂OR⁵-Gruppe und R³ ein Wasserstoffatom darstellt.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei R⁴ eine Hydroxylgruppe oder eine -OR¹²-Gruppe darstellt.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine C_1-6-Alkoxygruppe darstellt.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine Hydroxylgruppe, R² eine Formylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom und R⁴ eine Hydroxylgruppe darstellt.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine Hydroxylgruppe oder eine Aralkyloxygruppe darstellt, welche gegebenenfalls substituiert sein kann, R² eine -COOR⁶-Gruppe, R³ ein Wasserstoffatom und R⁴ eine Hydroxylgruppe oder eine -OR¹²-Gruppe darstellt.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkoxy- oder eine C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe darstellt, R² eine -CH₂OR⁵Gruppe darstellt und R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom darstellen.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine Hydroxylgruppe, R² eine -CH₂OR⁵-Gruppe, R³ eine C_1-6-Alkylgruppe und R⁴ eine Hydroxylgruppe darstellt.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine Hydroxylgruppe, R² eine -CH₂OR⁵-Gruppe, R³ ein Wasserstoffatom und R⁴ eine C_1-6-Hydroxyalkyl- oder Carboxylgruppe darstellt.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das durch die Formel (I) dargestellte Triterpenderivat eine durch die Formel (I-1) dargestellte Konfiguration aufweist:
Ein durch die Formel (II) dargestelltes Triterpenderivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon:
wobei R¹ eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkoxy-, eine C_1-6-Alkylcarbonyloxy- oder eine Aralkyloxygruppe darstellt; R² eine C_1-6-Alkyl- oder eine -CH₂OR⁵-Gruppe, in welcher R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, eine Aralkyl- oder eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe darstellt, eine Formyl- oder eine -COOR⁶-Gruppe, in welcher R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt, oder eine -CH₂N(R⁷)R⁸-Gruppe darstellt, in welcher R⁷ und R⁸, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe darstellen; oder R¹ und R² miteinander kombiniert sein können, um eine -O-CR⁹(R¹⁰)-OCH₂-Gruppe zu bilden, wobei R⁹ und R¹⁰, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- oder Arylgruppe darstellen; R³ und R⁴, welche gleich oder verschieden sein können, eine C_1-6-Alkyl-, eine C_1-6-Hydroxyalkyl-, eine Formyl-, ein COOR¹¹-Gruppe, in welcher R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt, oder eine -OR¹²-Gruppe darstellt, in welcher R¹² eine C_1-6-Alkyl-, eine Aralkyl-, eine Arylcarbonyl, eine C_2-6-Alkenyl-, eine C_2-6-Alkenylcarbonyl oder eine Arylalkenylcarbonylgruppe darstellt; oder R³ und R⁴ miteinander kombiniert sein können, um eine Methylengruppe zu bilden; - - - - eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, vorausgesetzt, dass R⁴ nicht anwesend ist, wenn - - - - eine Doppelbindung darstellt; wenn R¹ und R² miteinander kombiniert sind, um eine -O-CR⁹(R¹⁰)-OCH₂-Gruppe zu bilden, wobei jedes der R⁹ und R¹⁰ eine Arylgruppe darstellt, können R³ und R⁴ auch ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe sein; wenn eines der R³ und R⁴ eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt, kann der andere Substituent auch eine Hydroxylgruppe sein.
Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei R¹ und R² miteinander kombiniert sind, um eine -O-CR⁹(R¹⁰)-OCH₂-Gruppe zu bilden.
Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei R⁹ und R¹⁰ eine Methylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom und R⁴ eine -OR¹²-Gruppe darstellt, in welcher R¹² eine C_1-6-Alkyl-, eine Aralkyl-, eine Arylcarbonyl, eine C_2-6-Alkenyl-, eine C_2-6-Alkenylcarbonyl oder eine Arylalkenylcarbonylgruppe darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei R⁹ ein Wasserstoffatom und R¹⁰ eine Arylgruppe darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom darstellen.
Verbindung gemäß Anspruch 12 oder 14, wobei R⁴ eine Hydroxylgruppe oder eine Aralkyloxygruppe darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei R¹ eine Hydroxylgruppe, R² eine -CH₂OR⁵-Gruppe, R³ eine C_1-6-Alkylgruppe und R⁴ eine Hydroxylgruppe darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 17, wobei R⁵ ein Wasserstoffatom darstellt.
Verbindung mit der allgemeinen Formel (II)'
wobei R^1' eine Aralkyloxygruppe darstellt, R^2' eine -CH₂OR⁵-Gruppe darstellt, in welcher R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- oder eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe darstellt, und R^3' und R^4' ein Wasserstoffatom darstellen.
Verbindung gemäß der in Anspruch 19 dargestellten Formel, wobei R^1' eine Hydroxylgruppe darstellt, R^2' eine -CH₂OR⁵-Gruppe darstellt, in welcher R⁵ eine C_1-6-Alkyl- oder eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe darstellt, und R^3' und R^4' ein Wasserstoffatom darstellen.
Verbindung gemäß der in Anspruch 19 dargestellten Formel, wobei R^1' eine Hydroxyl-, eine C_1-6-Alkyloxy- oder eine C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe darstellt, R^2' eine -CH₂OR⁵-Gruppe darstellt, in welcher R⁵ eine Aralkylgruppe darstellt, und R^3' und R^4' ein Wasserstoffatom darstellen.
Verbindung gemäß der in Anspruch 19 dargestellten Formel, wobei R^1' eine C_1-6-Alkoxy- oder eine C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe darstellt, R^2' eine -CH₂OH-Gruppe darstellt und R^3' und R^4' ein Wasserstoffatom darstellen.
Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei R¹ eine Hydroxylgruppe, R² eine -CH₂OR⁵-Gruppe darstellt und R³ und R⁴ miteinander kombinieren und eine Methylengruppe bilden.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R⁵ ein Wasserstoffatom darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei R¹ und R² miteinander kombiniert sind und eine -O-CR⁹(R¹⁰)-OCH₂-Gruppe bilden und - - - - eine Doppelbindung darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 25, wobei R⁹ und R¹⁰ eine Methylgruppe darstellen.
Verbindung gemäß der in Anspruch 19 dargestellten Formel, wobei in der Formel (II)' R^1' eine Hydroxylgruppe, R^2' eine -COO-C_1-6-Alkylgruppe, R^3' ein Wasserstoffatom und R^4' eine Hydroxylgruppe darstellt.
Verbindung gemäß der in Anspruch 19 dargestellten Formel, wobei in der Formel (II)' R^1' eine C_1-6-Alkoxygruppe, R^2' eine -CH₂OH-Gruppe, R^3' ein Wasserstoffatom und R^4' eine Hydroxylgruppe darstellt.
Verbindung gemäß der in Anspruch 19 dargestellten Formel, wobei in der Formel (II)' R^1' eine Aralkyloxygruppe, R^2' eine Formyl-, eine Carboxyl-, eine -COO-C_1-6-Alkyl- oder eine -CH₂OR⁵-Gruppe, in welcher R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- oder eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe darstellt, R^3' ein Wasserstoffatom und R^4' eine Aralkyloxygruppe darstellt.
Verbindung gemäß der in Anspruch 19 dargestellten Formel, wobei in der Formel (II)' R^1' eine Hydroxyl- oder C_1-6-Alkoxygruppe, R^2' eine Aralkyloxymethylgruppe, R^3' ein Wasserstoffatom und R^4' eine Aralkyloxygruppe darstellt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 26, welche eine durch die folgende Formel (II-1) dargestellte Konfiguration aufweist:
Triterpenderivat, dargestellt durch die Formel (II), oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon:
wobei R¹ eine Hydroxylgruppe darstellt; R² eine -CH₂OR⁵-Gruppe darstellt, in welcher R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, eine Aralkyl- oder einen C_1-6-Alkylcarbonylgruppe darstellt, R³ ein Wasserstoffatom darstellt, und R⁴ eine C_1-6-Alkyl-, eine C_1-6-Hydroxyalkyl-, eine Formyl-, eine COOR¹¹-Gruppe, in welcher R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt, oder eine -OR¹²-Gruppe darstellt, wobei R¹² eine C_1-6-Alkyl-, eine Aralkyl-, eine Arylcarbonyl, eine C_2-6-Alkenyl-, eine C_2-6-Alkenylcarbonyl oder eine Arylalkenylcarbonylgruppe darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 32, wobei R³ ein Wasserstoffatom und R⁴ eine -OR¹²-Gruppe darstellt, wobei R¹² eine C_1-6-Alkyl-, eine Aralkyl-, eine Arylcarbonyl, eine C_2-6-Alkenyl-, eine C_2-6-Alkenylcarbonyl oder eine Arylalkenylcarbonylgruppe darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 32, wobei R¹ eine Hydroxylgruppe, R² eine -CH₂OR⁵-Gruppe, R³ ein Wasserstoffatom und R⁴ eine C_1-6-Hydroxyalkyl- oder eine COOR¹¹-Gruppe darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 34, wobei R⁵ ein Wasserstoffatom und R¹¹ ein Wasserstoffatom darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 32, welche 22β-Methoxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol ist.
Verbindung gemäß Anspruch 32, welche 22β-Ethoxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol ist.