ES2218594T3 - Derivados triterpenicos y preparados farmaceuticos para tratar transtornos hepaticos. - Google Patents

Derivados triterpenicos y preparados farmaceuticos para tratar transtornos hepaticos.

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ES2218594T3
ES2218594T3 ES96922260T ES96922260T ES2218594T3 ES 2218594 T3 ES2218594 T3 ES 2218594T3 ES 96922260 T ES96922260 T ES 96922260T ES 96922260 T ES96922260 T ES 96922260T ES 2218594 T3 ES2218594 T3 ES 2218594T3
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Kazue Meiji Seika Kabushiki Kaisha SASAKI
Nobuto Meiji Seika Kabushiki Kaisha MINOWA
Shoji Meiji Seika Kabushiki Kaisha NISHIYAMA
Hiroyuki Meiji Seika Kabushiki Kaisha KUZUHARA
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Abstract

SE PRESENTA UNA COMPOSICION FARMACEUTICA PARA EL TRATAMIENTO UN TRASTORNO HEPATICO, QUE CONSISTE EN UN DERIVADO DE TRITERPENO REPRESENTADO POR LA FORMULA (I) O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO: EN LA QUE R 1 REPRESENTA UN GRU PO HIDROXILO, ALCOXI, ALQUILCARBONILOXI O ARALQUILOXI; R 2 REPRESENTA ALQUILO, - CH 2 OR 5 , REPRESENTANDO R SUP,5 UN ATOMO DE HIDROGENO, ALQUILO, ARALQUILO, O ALQUILCARBONILO, FORMILO. - COOR 6 , REPRESENTANDO R 6 UN ATOMO DE HIDROGENO O ALQUILO, O CH 2 N(R 7 )R 8 ; O R 1 Y R 2 SE COMBINAN ENTRE SI PARA FORMAR - O - CR 9 (R10 ) - OCH 2 , REPRESENTANDO R 9 Y R 10 , Q UE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES, UN ATOMO DE HIDROGENO, ALQUILO O ARALQUILO; R 3 Y R 4 , QUE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES, REPRESENTAN UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO HIDROXILO, ALQUILO, HIDROXIALQUILO, FORMILO, - COOR 11 , SIENDO R 11 UN ATOMO DE HIDROGENO O ALQUILO, O - OR 12 , REPRESANDO R 12 ALQUILO, ARALQUILO, ALQUILCARBONILO C 1 -6 , ARILCARBONILO, ALQUENILO, ALQUENILCARBONILO, O ARILALQUENILCARBONILO QUE PUEDE SER OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; O R 3 Y R 4 SE COMBINAN ENTRE SI PARA FORMAR UN GRUPO METILENO; Y --- REPRESENTA UN ENLACE SENCILLO O DOBLE, CON LA CONDICION DE QUE CUANDO --- REPRESENTE UN ENLACE DOBLE, R 4 NO SE ENCUENTRE PRESENTE.

Description

Derivados triterpénicos y preparados farmacéuticos para tratar trastornos hepáticos.
Antecedentes de la invención Ámbito de la invención
La presente invención se refiere a derivados triterpénicos que pueden utilizarse como agentes terapéuticos para tratar trastornos hepáticos.
Antecedentes de la técnica
El hígado es un órgano importante que desempeña varias funciones, necesarias para mantener la vida de un organismo, por ejemplo la desintoxicación, diversos metabolismos y el almacenaje de sustancias. Sin embargo, a menudo sufre daños agudos o crónicos debidos a virus, fármacos, alcohol y otras causas. Esto induce hepatitis víricas, hetatopatías inducidas por fármacos o drogas, hepatopatía alcohólica, hígado graso y además enfermedades tales como la cirrosis y el cáncer hepático.
Para tratar estos trastornos se han empleado hasta el presente terapias alimentarias, curas de reposo y otros métodos basados en preparados de glicirricina, esteroides adrenocorticoides, interferonas, etcétera. Sin embargo, es posible que estas terapias no tengan una eficacia satisfactoria para tratar los trastornos hepáticos. La glicirricina y la interferona se administran por vía intravenosa y, por ello, no son adecuadas para una administración prolongada. Además, la interferona y los esteroides tienen el problema de los efectos secundarios.
Algunos derivados triterpénicos tienen actividad anticomplementaria y actividad inhibidora de la agregación plaquetaria. Por ello son conocidos como agentes profilácticos y terapéuticos para enfermedades inmunológicas y para las trombosis (publicación de patente japonesa nº 85344/1986). Se publican además derivados triterpénicos por ejemplo en la publicación de patente japonesa nº 37749/1986, Chem. Pharm. Bull. 36, 153 (1988), Chem. Pharm. Bull. 24, 121 (1976), Chem. Pharm. Bull. 30, 2294 (1982), Chem. Pharm. Bull. 33, 4267 (1985), Chem. Pharm. Bull. 31, 664 (1983), Chem. Pharm. Bull. 31, 674 (1983), Phytochemistry 27, 3563 (1988), Planta Medica 46, 52 (1982), J. Chem. Soc. y Chem. Comm. 785 (1982).
Sin embargo, según los conocimientos a los que tienen acceso los inventores presentes, no se ha publicado hasta el momento que los derivados triterpénicos sean eficaces como agentes terapéuticos para tratar trastornos hepáticos.
Resumen de la invención
Los inventores presentes han constatado ahora que los derivados triterpénicos son eficaces para tratar trastornos hepáticos. Además, han conseguido sintetizar nuevos derivados triterpénicos. La presente invención se basa en estos nuevos hallazgos.
Por ello, según un aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado triterpénico representado por la fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno hepático, elegido entre hepatitis vírica aguda y crónica; colestasis intrahepática inducida por fármacos, tóxica, alcohólica; y hepatopatía de error metabólico hereditario;
1
en la que
R^{1} significa un grupo hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, (alquil C_{1-6})-carboniloxi o aralquiloxi,
R^{2} significa alquilo C_{1-6}, -CH_{2}OR^{5}, en el que R^{5} significa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, aralquilo o (alquil C_{1-6})-carbonilo; formilo, -COOR^{6}, en el que R^{6} significa un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o -CH_{2}N(R^{7})R^{8}, en el que R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o distintos, significan un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o bien
R^{1} y R^{2} pueden combinarse para formar un resto -O-CR^{9}(R^{10})-OCH_{2}-, en el que R^{9} y R^{10}, que pueden ser iguales o distintos, significan un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo;
R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o distintos, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, formilo, -COOR^{11}, en el que R^{11} significa un átomo de hidrógeno; u -OR^{12}, en el que R^{12} significa alquilo C_{1-6}, aralquilo, (alquil C_{1-6})-carbonilo, arilcarbonilo, alquenilo C_{2-6}, (alquenil C_{2-6})-carbonilo o arilalquenilcarbonilo; o
R^{3} y R^{4} se combinan entre sí para formar un grupo metileno;
\quimic
significa un enlace simple o doble, con la condición de que si 
\quimic
significa un doble enlace, entonces R^{4} está ausente;
o es 22-oxolean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol.
El nuevo derivado triterpénico según otro aspecto de la presente invención se representa mediante la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
2
en la que
R^{1} significa un grupo hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, (alquil C_{1-6})-carboniloxi o aralquiloxi,
R^{2} significa alquilo C_{1-6}, -CH_{2}OR^{5}, en el que R^{5} significa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, aralquilo o (alquil C_{1-6})-carbonilo; formilo, -COOR^{6}, en el que R^{6} significa un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o -CH_{2}N(R^{7})R^{8}, en el que R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o distintos, significan un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o bien
R^{1} y R^{2} pueden combinarse para formar un resto -O-CR^{9}(R^{10})-OCH_{2}-, en el que R^{9} y R^{10}, que pueden ser iguales o distintos, significan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo arilo;
R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o distintos, significan alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, formilo, -COOR^{11}, en el que R^{11} significa un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; u -OR^{12}, en el que R^{12} significa alquilo C_{1-6}, aralquilo, arilcarbonilo, alquenilo C_{2-6}, (alquenil C_{2-6})-carbonilo o arilalquenilcarbonilo; o bien
R^{3} y R^{4} se combinan entre sí para formar un grupo metileno;
\quimic
significa un enlace simple o doble, con la condición de que si 
\quimic
es un doble enlace, entonces R^{4} está ausente;
si R^{1} y R^{2} se combinan entre sí para formar un grupo -O-CR^{9}(R^{10})-OCH_{2}-, en el que cada uno de R^{9} y R^{10} significa arilo, entonces R^{3} y R^{4} pueden significar además un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo,
si uno cualquiera de R^{3} y R^{4} significa un grupo alquilo C_{1-6}, entonces el otro puede significar además un grupo hidroxilo.
Según otro aspecto de la presente invención se proporcionan compuestos de la fórmula general (II)':
3
Los compuestos de la fórmula (II)' incluyen:
un grupo de compuestos, en el que R^{1}' significa aralquiloxi, R^{2}' significa -CH_{2}OR^{5}, en el que R^{5} significa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o (alquil C_{1-6})-carbonilo y R^{3}' y R^{4}' significan un átomo de hidrógeno;
un grupo de compuestos, en el que R^{1}' significa un grupo hidroxilo, R^{2}' significa -CH_{2}OR^{5}, en el que R^{5} significa alquilo C_{1-6} o (alquil C_{1-6})-carbonilo y R^{3}' y R^{4}' significan un átomo de hidrógeno;
un grupo de compuestos, en el que R^{1}' significa un grupo hidroxilo, alcoxi C_{1-6} o (alquil C_{1-6})-carboniloxi, R^{2}' significa -CH_{2}OR^{5}, en el que R^{5} significa aralquilo y R^{3}' y R^{4}' significan un átomo de hidrógeno;
un grupo de compuestos, en el que R^{1}' significa alcoxi C_{1-6} o (alquil C_{1-6})-carboniloxi, R^{2}' significa -CH_{2}OH y R^{3}' y R^{4}' significan un átomo de hidrógeno;
un grupo de compuestos, en el que R^{1}' significa un grupo hidroxilo, R^{2}' significa -COO-(alquilo C_{1-6}), R^{3}' significa un átomo de hidrógeno y R^{4}' significa un grupo hidroxilo;
un grupo de compuestos, en el que R^{1}' significa alcoxi C_{1-6}, R^{2}' significa -CH_{2}OH, R^{3}' significa un átomo de hidrógeno y R^{4}' significa un grupo hidroxilo;
un grupo de compuestos, en el que R^{1}' significa aralquiloxi, R^{2}' significa formilo, carboxilo, -COO-(alquilo C_{1-6}) o -CH_{2}OR^{5}, en el que R^{5} significa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o (alquil C_{1-6})-carbonilo; R^{3}' significa un átomo de hidrógeno y R^{4}' significa aralquiloxi;
un grupo de compuestos, en el que R^{1}' significa hidroxilo o alcoxi C_{1-6}, R^{2}' significa aralquiloximetilo, R^{3}' significa un átomo de hidrógeno y R^{4}' significa aralquiloxi.
Descripción detallada de la invención Agente terapéutico para trastornos hepáticos / compuestos de la fórmula (I)
Los compuestos representados por la fórmula (I) y las sales de los mismos son eficaces para el tratamiento de trastornos hepáticos. Los trastornos hepáticos, a los que se aplican los compuestos representados por la fórmula (I), incluyen la hepatitis vírica aguda y crónica, la hepatitis autoinmune y la colestasis intrahepática inducida por drogas, tóxica, alcohólica y la hepatopatía hereditaria de error metabólico. El término "hepatopatía" empleando en esta descripción significa enfermedades inflamatorias y, en función del progreso del síntoma, se emplea como término que abarca también el hígado graso, la cirrosis y el hepatoma.
En concreto, los derivados triterpénicos representados por la fórmula (I), cuando se incuban junto con células de hepatoma humano (Hep G2) en presencia de aflatoxina B_{1} (sustancia que induce la hepatopatía), tienen actividad inhibidora de la necrosis de dichas células.
En este contexto, el término "alquilo", como grupo o parte de un grupo, significa alquilo de cadena tanto lineal como ramificada. Son ejemplos concreto de este grupo el metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y t-butilo. El término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "arilo", como grupo o parte de un grupo, significa con preferencia fenilo, naftilo, tolilo, metoxifenilo, etcétera. El término "aralquilo", como grupo o parte de un grupo, significa con preferencia fenil-(alquilo C_{1-4}), con mayor preferencia bencilo, fenetilo, etcétera.
En la fórmula (I), el grupo alcoxi C_{1-6} representado por R^{1} es con preferencia alcoxi C_{1-4}, con mayor preferencia metoxi o etoxi. Son ejemplos concretos del mismo el metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, pentiloxi y hexiloxi. El grupo (alquil C_{1-6})-carbonilo es con preferencia (alquil C_{1-4})-carbonilo y los ejemplos concretos del mismo incluyen al acetilo, propionilo, butirilo, pentanoílo y hexanoílo. El grupo aralquiloxi representado por R^{1} es con preferencia benciloxi, fenetiloxi, metilbenciloxi y naftilmetiloxi.
En la fórmula (I), el grupo -CH_{2}OR^{5} representado por R^{2} es con preferencia -CH_{2}OH, -CH_{2}O-(alquilo C_{1-4}), -CH_{2}O-fenil-(alquilo C_{1-4}) o -CH_{2}O-CO-(alquilo C_{1-4}), con mayor preferencia hidroximetilo. El grupo -COOR^{6} representado por R^{2} es con preferencia -COO-(alquilo C_{1-6}) o -COOH.
Además, en la fórmula (I), R^{1} y R^{2} pueden combinarse entre sí para formar un grupo -O-CR^{9}(R^{10})-OCH_{2}- en el que R^{9} y R^{10}, que pueden ser iguales o distintos, significan un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo. Los ejemplos preferidos de ello incluyen el grupo -O-CR^{9}(R^{10})-OCH_{2}- en el que R^{9} y R^{10} significan, ambos, alquilo C_{1-6}, con preferencia alquilo C_{1-4}, con mayor preferencia metilo o etilo y el grupo -O-CR^{9}(R^{10})-OCH_{2}- en el que uno cualquiera de R^{9} y R^{10} significa un átomo de hidrógeno, mientras que el otro significa arilo, con preferencia fenilo, tolilo, xililo, bifenilo, naftilo, antrilo o fenantrilo.
En la fórmula (I), el grupo alquilo C_{1-6} representado por R^{3} o R^{4} es con preferencia alquilo C_{1-4}, con mayor preferencia metilo o etilo. El grupo hidroxialquilo C_{1-6} representado por R^{3} o R^{4} es con preferencia hidroxialquilo C_{1-4}, con mayor preferencia hidroximetilo.
En la fórmula (I), el grupo -COOR^{11} representado por R^{3} o R^{4} es con preferencia -COOH.
Además, en la fórmula (I), el grupo R^{12} de -OR^{12} representado por R^{3} o R^{4} significa alquilo C_{1-6}, aralquilo, (alquil C_{1-6})-carbonilo, arilcarbonilo, alquenilo C_{2-6}, (alquenil C_{2-6})-carbonilo o arilalquenilcarbonilo. Además, el grupo alquenilo C_{2-6} es con preferencia alquenilo C_{2-4} y los ejemplos concretos del mismo incluyen el vinilo, propenilo, alilo, butenilo, 2-metilpropenilo, pentenilo y hexenilo. Los ejemplos de aralquilo incluyen el bencilo, fenetilo, metilbencilo, naftilmetilo y fenilpropilo. El grupo (alquil C_{1-6})-carbonilo es con preferencia (alquil C_{1-4})-carbonilo y los ejemplos concretos del mismo incluyen el acetilo, propionilo, butirilo, pentanoílo y hexanoílo. Son ejemplos preferidos de arilcarbonilos el benzoílo y el naftilcarbonilo. El grupo (alquenil C_{2-6})-carbonilo es con preferencia (alquenil C_{2-4})-carbonilo y los ejemplos específicos del mismo son el acriloílo, alilcarbonilo y butenoílo. El grupo (alquenil C_{2-6})-carbonilo es con preferencia (alquenil C_{2-4})-carbonilo. Son ejemplos específicos de arilalquenilcarbonilo el cinamoílo y el fenilbutenoílo.
R^{3} y R^{4} pueden combinarse entre sí para formar un grupo metileno.
En la fórmula (I), 
\quimic
significa un enlace sencillo o un doble enlace.
Si 
\quimic
significa un doble enlace, entonces R^{1} significa con preferencia un átomo de hidrógeno y R^{2} significa
-CH_{2}OH, o bien R^{1} y R^{2} se combinan entre sí para formar -O-CR^{9}(R^{10})-OCH_{2}-, en el que R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos anteriormente y R^{3} significa un átomo de hidrógeno.
Los compuestos representados por la fórmula (I) tienen isómeros y la presente invención abarca también dichos isómeros y las mezclas de los mismos.
Según una forma preferida de ejecución de la presente invención, los compuestos preferidos tienen una configuración representada por la siguiente fórmula (I-1):
4
Además, los compuestos representados por la fórmula (I) pueden formar fácilmente una sal con una base farmacéuticamente aceptable. Las bases preferidas incluyen las bases inorgánicas, por ejemplo hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de aluminio, carbonato sódico, carbonato potásico e hidrogenocarbonato sódico y las bases orgánicas, por ejemplo piperazina, morfolina, piperidina, etilamina y trietilamina.
Los compuestos preferidos de la presente invención, representados por la fórmula (I), incluyen:
un grupo de compuestos, en el que R^{1} significa un grupo hidroxilo, R^{2} significa -CH_{2}OR^{5} y R^{3} significa un átomo de hidrógeno, entre ellos es preferido en especial un grupo de compuestos en los que R^{4} significa un grupo hidroxilo u -OR^{12} y un grupo de compuestos en los que R^{1} significa alcoxi C_{1-6},
un grupo de compuestos en el que R^{1} significa un grupo hidroxilo, R^{2} significa formilo, R^{3} significa un átomo de hidrógeno y R^{4} significa un grupo hidroxilo,
un grupo de compuestos en el que R^{1} significa un grupo hidroxilo o aralquiloxi, R^{2} significa -COOR^{6} y R^{3} significa un átomo de hidrógeno y R^{4} significa un grupo hidroxilo u -OR^{12},
un grupo de compuestos en el que R^{1} significa un grupo hidroxilo, alcoxi C_{1-6} o (alquil C_{1-6})-carboniloxi, R^{2} significa -CH_{2}OR^{5} y R^{3} y R^{4} significan un átomo de hidrógeno,
un grupo de compuestos en el que R^{1} significa un grupo hidroxilo, R^{2} significa -CH_{2}OR^{5}, R^{3} significa alquilo C_{1-6} y R^{4} significa un grupo hidroxilo y
un grupo de compuestos en el que R^{1} significa un grupo hidroxilo, R^{2} significa -CH_{2}OR^{5}, R^{3} significa un átomo de hidrógeno y R^{4} significa un grupo hidroxialquilo C_{1-6} o carboxilo.
Aunque el compuesto representado por la fórmula (I) pueda administrarse como material tal cual, puede ser preferible administrarlo en forma de composición farmacéutica. Una composición farmacéutica, como pueda ser un agente terapéutico de trastornos hepáticos, que, como principio activo, contiene el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, puede administrarse por vía oral o parenteral (p.ej. inyección intravenosa, inyección intramuscular, administración subcutánea, administración rectal, administración percutánea) a personas humanas o a animales.
Por consiguiente, el agente terapéutico de trastornos hepáticos según la presente invención puede incorporarse a una formulación idónea para la vía de administración elegida. En concreto, puede incorporarse a las preparaciones siguientes: una inyección, por ejemplo una inyección intravenosa o intramuscular; un preparación oral, por ejemplo una cápsula, una tableta, un granulado, un polvo, una píldora, "fine subtilaes" o una pastilla; una preparación para la administración rectal; un supositorio oleaginoso; y un supositorio acuoso. Las diversas preparaciones recién mencionadas pueden fabricarse por un método convencional empleando un excipiente, cargas de relleno, un aglutinante, un humectante, un agente desintegrante, un tensioactivo, un lubricante, un dispersante, un tampón, un conservante, un solubilizante, un antiséptico, un aroma, un calmante, un estabilizante, etcétera. Son ejemplos de los aditivos anteriores, que sean no tóxicos y utilizables en las preparaciones, la lactosa, la fructosa, la dextrosa, el almidón, la gelatina, el carbonato magnésico, el silicato magnésico sintético, el talco, el estearato magnésico, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa o sus sales, la goma arábiga, el polietilenglicol, el jarabe, la vaselina, la glicerina, el etanol, el propilenglicol, el ácido cítrico, el cloruro sódico, el sulfito sódico y el fosfato sódico.
La dosificación del compuesto representado por la fórmula (I) puede variar en función de la edad, el peso, el estado general de salud y la gravedad de la enfermedad de un paciente. Sin embargo, la dosis se sitúa normalmente entre 0,1 y 1000 mg, con preferencia entre 1 y 100 mg por día y por adulto humano, que se tomará una o dos veces al día. La administración puede efectuarse por vía oral o parenteral.
Nuevos derivados triterpénicos / compuestos de la fórmula (II)
Según otro aspecto de la presente invención se proporcionan nuevos derivados triterpénicos. Los nuevos derivados triterpénicos de la presente invención son compuestos representados por la fórmula (II).
En la fórmula (II), cuando R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula (I), los compuestos preferidos representados por la fórmula (II) pueden ser los mismos que los descritos antes con ocasión de la fórmula (I).
Los compuestos representados por la fórmula (II) tienen también isómeros y la presente invención contempla también estos isómeros y sus mezclas.
Según una forma preferida de ejecución de la presente invención, los compuestos preferidos tienen una configuración representada por la siguiente fórmula (II-1):
5
Por otro lado, los compuestos representados por la fórmula (II) pueden formar fácilmente una sal con una base farmacéuticamente aceptable. Las bases preferidas se han mencionado ya antes, con ocasión de la fórmula (I).
Según una forma preferida de ejecución de la presente invención, los compuestos preferidos de la presente invención, representados por la fórmula (II) o (II)', incluyen:
un grupo de compuestos en los que R^{1} significa un grupo hidroxilo, R^{2} significa -CH_{2}OR^{5} y R^{3} significa un átomo de hidrógeno, en especial un grupo de compuestos en los que R^{5} significa un átomo de hidrógeno y R^{4} significa -OR^{12} en el que R^{12} significa alquilo C_{1-6}, aralquilo, arilcarbonilo, alquenilo C_{2-6}, (alquenil C_{2-6})-carbonilo o arilalquenilcarbonilo,
un grupo de compuestos en el que R^{1} y R^{2} se combinan entre sí para formar un grupo -O-CR^{9}(R^{10})-OCH_{2}, en especial un grupo de compuestos en el que R^{9} es un átomo de hidrógeno y R^{10} es arilo y R^{3} y R^{4} significan un átomo de hidrógeno,
un grupo de compuestos en el que R^{1}' es un grupo hidroxilo, R^{2}' es -CH_{2}OR^{5} y R^{3}' y R^{4}' son un átomo de hidrógeno,
un grupo de compuestos en el que R^{1}' significa un grupo hidroxilo, alcoxi C_{1-6} o (alquil C_{1-6})-carboniloxi, R^{2}' significa -CH_{2}OR^{5} (en el que R^{5} significa con preferencia un átomo de hidrógeno o aralquilo, con preferencia especial fenil-alquilo C_{1-4}) y R^{3}' y R^{4}' significan un átomo de hidrógeno,
un grupo de compuestos en el que R^{1} significa un grupo hidroxilo, R^{2} significa -CH_{2}OR^{5} (con preferencia R^{5} = H), R^{3} significa alquilo C_{1-6} y R^{4} significa un grupo hidroxilo,
un grupo de compuestos en los que R^{1} significa un grupo hidroxilo, R^{2} significa -CH_{2}OR^{5} (con preferencia R^{5} = H), R^{3} es alquilo C_{1-6} y R^{4} significa un grupo hidroxilo,
un grupo de compuestos en el que R^{1} es hidroxilo, R^{2} es -CH_{2}OR^{5} (con preferencia R^{5} = H), R^{3} es un átomo de hidrógeno y R^{4} significa hidroxialquilo C_{1-6} o -COOR^{11} (con preferencia R^{11} = H),
un grupo de compuestos en el que R^{1}' significa aralquiloxi (con preferencia fenil-alquiloxi C_{1-4}), R^{2}' significa -CH_{2}OR^{5}, en el que R^{5} significa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6} (con preferencia alquilo C_{1-4}) o (alquil C_{1-6})-carbonilo (con preferencia (alquilo C_{1-4})-carbonilo) y R^{3}' y R^{4}' significan un átomo de hidrógeno,
un grupo de compuestos en el que R^{1}' significa un grupo hidroxilo, R^{2}' significa -CH_{2}OR^{5}, en el que R^{5} significa alquilo C_{1-6} (con preferencia alquilo C_{1-4}) o (alquil C_{1-6})-carbonilo (con preferencia (alquil C_{1-4})-carbonilo) y R^{3}' y R^{4}' significan un átomo de hidrógeno,
un grupo de compuestos en el que R^{1}' significa un grupo hidroxilo, alcoxi C_{1-6} (con preferencia alcoxi C_{1-4}) o (alquil C_{1-6})-carboniloxi (con preferencia (alquil C_{1-4})-carboniloxi), R^{2}' significa -CH_{2}OR^{5}, en el que R^{5} significa aralquilo (con preferencia fenil-alquilo C_{1-4}) y R^{3}' y R^{4}' significan un átomo de hidrógeno,
un grupo de compuestos en el que R^{1}' significa alcoxi C_{1-6} (con preferencia alcoxi C_{1-4}) o (alquil C_{1-6})-carboniloxi (con preferencia (alquil C_{1-4})-carboniloxi), R^{2}' significa -CH_{2}OH y R^{3}' y R^{4}' significan un átomo de hidrógeno,
un grupo de compuestos en el que R^{1} significa un grupo hidroxilo, R^{2} significa -CH_{2}OR^{5} (con preferencia R^{5} = H) y R^{3} y R^{4} se combinan entre sí para formar un grupo metileno y
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un grupo de compuestos en el que R^{1} y R^{2} se combinan entre sí para formar un resto -O-CR^{9}(R^{10})-OCH_{2}- (con preferencia R^{9} = R^{10} = metilo) y 
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significa un doble enlace.
Otros compuestos nuevos de la presente invención, representados por la fórmula (II) o (II)' son los siguientes:
un compuesto en el que R^{1}' significa un grupo hidroxilo, R^{2}' significa -COO-alquilo C_{1-6} (con preferencia -COO-alquilo C_{1-4}), R^{3}' significa un átomo de hidrógeno y R^{4}' significa un grupo hidroxilo,
un compuesto en el que R^{1}' significa alcoxi C_{1-6} (con preferencia alquilo C_{1-4}), R^{2}' significa -CH_{2}OH, R^{3}' significa un átomo de hidrógeno y R^{4}' significa un grupo hidroxilo,
un compuesto en el que R^{1}' significa aralquiloxi (con preferencia fenil-alquiloxi C_{1-4}), R^{2}' significa formilo, carboxilo, -COO-alquilo C_{1-6} (con preferencia -COO-alquilo C_{1-4}) o -CH_{2}OR^{5}, en el que R^{5} significa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6} (con preferencia alquilo C_{1-4}) o (alquil C_{1-6})-carbonilo (con preferencia (alquil C_{1-4})-carbonilo), R^{3}' significa un átomo de hidrógeno y R^{4}' significa aralquiloxi (con preferencia fenil-alquiloxi C_{1-4}) y
un compuesto en el que R^{1}' significa un grupo hidroxilo o alcoxi C_{1-6} (con preferencia alcoxi C_{1-4}), R^{2}' significa aralquiloxi (con preferencia fenil-alquiloxi C_{1-4}), R^{3}' significa un átomo de hidrógeno y R^{4}' significa aralquiloxi (con preferencia fenil-alquiloxi C_{1-4}).
Obtención de compuestos
Algunos de los compuestos representados por la fórmula (I) son conocidos en la técnica y pueden obtenerse por procedimientos ya descritos previamente.
Los procedimientos preferidos de obtención se describen seguidamente. Los compuestos representados por la fórmula (II) están comprendidos en los compuestos representados por la fórmula (I) y, por ello, pueden obtenerse por los siguientes procedimientos de obtención.
En los procedimientos siguientes, de modo preferido, se protege cualquier grupo funcional que no participe en las reacciones contempladas. En este caso, cualquier persona experta en la materia comprenderá fácilmente que los grupos protectores idóneos son los ya conocidos de la técnica.
Proceso (A)
Entre los derivados triterpénicos representados por la fórmula (I), puede prepararse un compuesto representado por la siguiente fórmula (Ia), en la que R^{3a} significa un grupo alquilo C_{1-6}, con arreglo al siguiente esquema:
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En la etapa (i) se oxida el compuesto (III) y se obtiene el compuesto (IV). Los oxidantes idóneos para ello son, por ejemplo, el cromato de piridinio, el dicromato de piridinio, el dióxido de manganeso y los oxidantes derivados de sulfóxido de dimetilo (DMSO), por ejemplo el DMSO-cloruro de oxalilo. El oxidante se emplea con preferencia en una cantidad de 1 a 5 equivalentes, referidos al compuesto (III). La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo diclorometano, cloroformo, éter de dietilo o tetrahidrofurano (THF)), en un intervalo de temperaturas comprendido entre -78 y 40ºC.
En la etapa (ii) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con el compuesto de la fórmula (V) en la que R^{3a} significa un grupo alquilo C_{1-6}, M significa un metal, X significa un halógeno o litio, m es un número entero de 1 a 4 y n es un número entero de 0 a 3, para obtener el compuesto de la fórmula (Ia). La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo éter de dietilo, THF, benceno, tolueno, hexano, dimetilformamida (DMF), triamida de ácido hexametilfosfórico o diclorometano), en un intervalo de temperaturas comprendido entre -78 y 20ºC. El compuesto de la fórmula (V) se emplea con preferencia en una cantidad de 1 a 3 equivalentes, referidos al compuesto de la fórmula (IV). Son ejemplos preferidos de metales representados por M el litio, el magnesio, el estaño, el cinc, el boro, el silicio, el aluminio y el cobre.
En las reacciones según el esquema anterior se hace reaccionar con preferencia el compuesto representado por la fórmula (III), en la que R^{1} significa un grupo hidroxilo y R^{2} significa hidroximetilo, con por ejemplo CR^{9}R^{10}(OMe)_{2}
para proteger el grupo hidroxilo presente en R^{1} y R^{2} y después se realiza la oxidación. El grupo protector puede eliminarse después por hidrólisis. La hidrólisis puede efectuarse por lo general en presencia de un ácido inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o de un ácido de Lewis, por ejemplo BF_{3}Et_{2}, en un disolvente (por ejemplo metanol, etanol, isopropanol (IPA), agua, diclorometano o cloroformo), en un intervalo de temperaturas comprendido entre 0 y 120ºC.
Proceso (B)
Entre los derivados triterpénicos representados por la fórmula (I) puede obtenerse un compuesto representado por la siguiente fórmula (Ib) con arreglo al esquema siguiente:
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El compuesto de la fórmula (VI) puede oxidarse con un oxidante idóneo para obtener el compuesto de la fórmula (Ib). Los oxidantes idóneos para ello son, por ejemplo, el cromato de piridinio, el dicromato de piridinio, el dióxido de manganeso y los oxidantes derivados de sulfóxido de dimetilo (DMSO), por ejemplo el DMSO-cloruro de oxalilo. El oxidante se emplea con preferencia en una cantidad de 1 a 5 equivalentes, referidos al compuesto (VI). La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo diclorometano, cloroformo, éter de dietilo o tetrahidrofurano (THF)), en un intervalo de temperaturas comprendido entre -78 y 40ºC.
Proceso (C)
Entre los derivados triterpénicos representados por la fórmula (I) puede obtenerse un compuesto representado por la siguiente fórmula (Ic) por oxidación del compuesto de la fórmula (Ib):
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La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo DMF, tert-butanol, acetona o agua) en presencia de un agente oxidante (por ejemplo dicromato de piridinio, reactivo de Jones, permanganato potásico o clorito sódico), en un intervalo de temperaturas comprendido entre 0 y 60ºC. En general se emplea el agente oxidante en una cantidad de 1 a 30 equivalentes, referidos al compuesto de la fórmula (Ib).
Proceso (D)
Entre los derivados triterpénicos representados por la fórmula (I) puede obtenerse el compuesto representado por la siguiente fórmula (Id) mediante el proceso siguiente.
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En la etapa (i) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un agente metilenante (por ejemplo Ph_{3}P=CH_{2}, reactivo de Tabbe o reactivo de Nysted) para obtener el compuesto de la fórmula (VII). Se emplea el agente metilenante con preferencia en una cantidad de 1 a 10 equivalentes, referidos al compuesto de la fórmula (IV). La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo diclorometano, cloroformo, éter de dietilo, THF, DMF o DMSO), en un intervalo de temperaturas comprendido entre -78 y 40ºC. Si fuera necesario puede añadirse a la mezcla reaccionante un ácido de Lewis, por ejemplo el tetracloruro de titanio, con el fin de acelerar la reacción.
Entonces, en la etapa (ii) puede reducirse catalíticamente el compuesto (VII) en presencia de un catalizador para obtener el compuesto de la fórmula (Id). La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo metanol, etanol, THF, dioxano, diclorometano, cloroformo o agua), normalmente con una presión de hidrógeno de 1 a 4 atm, a temperatura ambiente. Como catalizador pueden utilizarse por ejemplo el paladio sobre carbón, el paladio negro o el hidróxido de paladio sobre carbón, en una cantidad de 0,1 a 0,6 equivalentes.
Proceso (E)
Entre los derivados triterpénicos representados por la fórmula (I) puede obtenerse el compuesto representado por la fórmula (Ie), en la que R^{4} significa formilo, por el proceso siguiente.
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En la etapa (i) se metilena el compuesto de la fórmula (IV) según el proceso (D).
A continuación, en la etapa (ii) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un agente de hidroboración y se oxida el producto resultante para obtener el compuesto de la fórmula (IX). Los agentes de hidroboración que pueden emplearse son, por ejemplo el BH_{3}-THF, el texilborano y el 9-borabiciclo(3,3,1)nonano. Se utiliza con preferencia este reactivo en una cantidad de 1 a 10 equivalentes, basado en el compuesto de la fórmula (IV). La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo éter de dietilo o THF) en un intervalo de temperaturas comprendido entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Para la reacción de oxidación se añade a la mezcla reaccionante un agente oxidante (por ejemplo hidróxido sódico o peróxido de hidrógeno del 30%) y se lleva a cabo la reacción a 0ºC.
El compuesto de la fórmula (IX) obtenido de este modo se convierte por oxidación en la etapa (iii) en el compuesto de la fórmula (Ie). Los oxidantes idóneos para ello son, por ejemplo, el cromato de piridinio, el dicromato de piridinio, el dióxido de manganeso y los oxidantes derivados de sulfóxido de dimetilo (DMSO), por ejemplo el DMSO-cloruro de oxalilo. El oxidante se emplea con preferencia en una cantidad de 1 a 5 equivalentes, referidos al compuesto (IX). La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo diclorometano, cloroformo, éter de dietilo o THF), en un intervalo de temperaturas comprendido entre -78 y 40ºC.
Proceso F
Entre los derivados triterpénicos representados por la fórmula (I) puede obtenerse un compuesto representado por la siguiente fórmula (If) por oxidación del compuesto de la fórmula (Ie):
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Los agentes oxidantes idóneos para ello son el dicromato de piridinio, el reactivo de Jones, el permanganato potásico y el clorito sódico. El agente oxidante se utiliza en una cantidad de 1 a 30 equivalentes, referidos al compuesto de la fórmula (Ie). La reacción de oxidación se lleva a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo DMF, tert-butanol, acetona o agua), en un intervalo de temperaturas comprendido entre 0 y 60ºC.
Proceso G
Entre los derivados triterpénicos representados por la fórmula (I) se puede obtener un compuesto de la siguiente fórmula (Ig), en la que 
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significa un doble enlace, por el proceso siguiente:
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En la etapa (i) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (X): Z-SO_{2}Cl, en el que Z significa un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo arilo, para obtener el compuesto de la fórmula (XI). Son ejemplos preferidos de compuestos de la fórmula (X) el cloruro de metanosulfonilo, el cloruro de bencenosulfonilo y el cloruro de p-toluenosulfonilo. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base idónea en un disolvente inerte (por ejemplo benceno, tolueno, diclorometano, cloroformo, éter de dietilo, THF o DMF) en un intervalo de temperaturas comprendido entre 0 y 60ºC. Las bases preferidas incluyen por ejemplo la trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina y, con preferencia, el compuesto de la fórmula (X) y la base se utilizan en una cantidad de 1 a 3 equivalentes, referidos al compuesto de la fórmula (III).
En la etapa (ii) se puede reducir el compuesto de la fórmula (XI) resultante con un agente reductor idóneo para obtener el compuesto de la fórmula (Ig). Son agentes reductores idóneos por ejemplo el hidruro de trietilborolitio. El agente reductor se emplea con preferencia en una cantidad de 1 a 5 equivalentes, basados en el compuesto de la fórmula (XI). La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo éter de dietilo, THF, benceno, tolueno o diclorometano), en un intervalo de temperaturas comprendido entre -78 y 80ºC.
Proceso (H)
Entre los derivados triterpénicos representados por la fórmula (I) se puede obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (Ih) por reducción del compuesto de la fórmula (Ig):
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La reacción de reducción puede llevarse a cabo por reducción catalítica del compuesto (Ig) en presencia de un catalizador. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo metanol, etanol, THF, dioxano, diclorometano, cloroformo o agua), normalmente con una presión de hidrógeno de 1 a 4 atm, a temperatura ambiente. Como catalizador puede utilizarse por ejemplo paladio sobre carbón, paladio negro, hidróxido de paladio sobre carbón, en una cantidad de 0,1 a 0,6 equivalentes.
Proceso (I)
Entre los derivados triterpénicos representados por la fórmula (I) puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (Ii), en el que R^{12} tiene el significado definido anteriormente, con arreglo al proceso siguiente:
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El compuesto de la fórmula (III) se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (XII): R^{12}Y, en el que R^{12} tiene el significado definido anteriormente e Y significa un átomo de halógeno, en presencia de una base para obtener el compuesto de la fórmula (Ii). La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo cloroformo, diclorometano, éter de dietilo, THF, benceno, tolueno, DMF o DMSO) en un intervalo de temperaturas de -78 a 60ºC. Las bases que pueden utilizarse para ello son por ejemplo la piridina, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, hidruro sódico, hidruro potásico, n-butil-litio, NaCH_{2}SOCH_{3} y tert-BuOk. La base y el compuesto de la fórmula (XII) se utilizan con preferencia en una cantidad de 1 a 10 equivalentes con respecto al compuesto de la fórmula (III).
Proceso (J)
Entre los derivados triterpénicos representados por la fórmula (I) se puede obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (Ij1), en la que R^{5} tiene el significado definido anteriormente y un compuesto de la fórmula (Ij2), en la que R^{1a} significa alquilo C_{1-6}, (alquil C_{1-6})-carbonilo o aralquilo), con arreglo al procedimiento siguiente:
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En la etapa (i) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) con ArCH(OMe)_{2} o ArCHO en presencia de un ácido para obtener el compuesto de la fórmula (XIV). La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo benceno, tolueno, xileno, diclorometano, cloroformo, éter de dietilo, THF, DMF o acetona) en un intervalo de temperaturas de 0 a 120ºC. Los ácidos idóneos para ellos son el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfónico y ácido alcanforsulfónico. Se utiliza con preferencia el ArCH(OMe)_{2} o ArCHO en una cantidad de 1 a 30 equivalentes con respecto al compuesto de la fórmula (VI).
En la etapa (ii) se reduce el compuesto de la fórmula (XIV) resultante con un agente reductor idóneo para obtener el compuesto de la fórmula (XV) y el compuesto de la fórmula (XVI). Los agentes reductores idóneos son el hidruro de aluminio, el hidruro de diisobutil-aluminio, el hidruro de litio-aluminio/cloruro de aluminio. El agente reductor se emplea con preferencia en una cantidad de 1 a 10 equivalentes con respecto al compuesto de la fórmula (XIX). La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno o éter de dietilo), en un intervalo de temperaturas de -30 a 40ºC.
A continuación, en la etapa (iii) se hace reaccionar el compuesto resultante de la fórmula (XVI) con un compuesto representado por la fórmula R^{5}Y, en la que R^{5} tiene el significado definido antes e Y significa un átomo de halógeno, en presencia de una base para obtener un compuesto de la fórmula (XVII). Las bases idóneas para ello son por ejemplo hidruro sódico, hidruro potásico, n-butil-litio, NaCH_{2}SOCH_{3}, tert-BuOk, trietilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina. La base y el compuesto de la fórmula R^{5}Y se emplean con preferencia en una cantidad de 1 a 10 equivalentes con respecto al compuesto de la fórmula (XVI). La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo éter de dietilo, THF, benceno, tolueno, DMF, DMSO o diclorometano) entre -78 y 60ºC.
En la etapa (iv) se reduce catalíticamente el compuesto de la fórmula (XVII) resultante en presencia de un catalizador para obtener el compuesto de la fórmula (Ij1). La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente inerte (por ejemplo metanol, etanol, THF, dioxano, diclorometano, cloroformo o agua), normalmente con una presión de hidrógeno de 1 a 4 atm, a temperatura ambiente. Como catalizador puede utilizarse por ejemplo el paladio sobre carbón, el paladio negro o el hidróxido de paladio sobre carbón, en una cantidad de 0,1 a 0,6 equivalentes.
En la etapa (v) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (XV) con un compuesto de la fórmula R^{1a}Y, en la que R^{1a} tiene los significados definidos anteriormente e Y es un átomo de halógeno, en presencia de una base para obtener el compuesto de la fórmula (XVIII). Las bases idóneas para ello son por ejemplo el hidruro sódico, el hidruro potásico, el n-butil-litio, NaCH_{2}SOCH_{3}, el tert-BuOk, trietilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina. La base y el compuesto de la fórmula R^{1a}Y se emplean con preferencia en una cantidad de 1 a 10 equivalentes con respecto al compuesto de la fórmula (XVI). La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo éter de dietilo, THF, benceno, tolueno, DMF, DMSO o diclorometano), entre -78 y 60ºC.
En la etapa (vi) se reduce catalíticamente el compuesto de la fórmula (XVIII) resultante en presencia de un catalizador para obtener el compuesto de la fórmula (Ij2). La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo metanol, etanol, THF, dioxano, diclorometano, cloroformo o agua), normalmente con una presión de hidrógeno de 1 a 4 atm, a temperatura ambiente. Como catalizador puede utilizarse por ejemplo paladio sobre carbón, paladio negro o hidróxido de paladio sobre carbón, en una cantidad de 0,1 a 0,6 equivalentes.
Proceso (K)
Entre los derivados triterpénicos representados por la fórmula (I) puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (Ik), en la que R^{7} y R^{8} tienen los significados definidos anteriormente, partiendo del compuesto de la fórmula (Ib) y con arreglo al proceso siguiente:
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El compuesto de la fórmula (Ib) y el compuesto de la fórmula R^{7}R^{8}NH, en la que R^{7} y R^{8} tienen los significados definidos anteriormente, se someten a reducción catalítica en presencia de un catalizador. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo metanol, etanol, THF, dioxano, diclorometano, cloroformo o agua), normalmente con una presión de hidrógeno de 1 a 4 atm, a temperatura ambiente. Como catalizador puede utilizarse por ejemplo paladio sobre carbón, paladio negro o hidróxido de paladio sobre carbón, en una cantidad de 0,1 a 0,6 equivalentes.
Proceso (L)
Entre los derivados triterpénicos representados por la fórmula (I) se puede obtener un compuesto de la fórmula (Il), en la que R^{6} tiene el significado definido antes, partiendo del compuesto de la fórmula (Ic) por esterificación con arreglo al proceso siguiente:
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La esterificación puede llevarse a cabo por reacción del compuesto de la fórmula (Ic) con R^{6}X, en el que R^{6} significa un grupo alquilo C_{1-6} y X significa un átomo de halógeno, en presencia de una base, o bien con R^{6}OH, en el que R^{6} tiene el significado definido antes, y un agente condensante en presencia de una base, o con diazometano, trimetilsilildiazometano, etcétera, para obtener el compuesto de la fórmula (Il). Las bases idóneas para ello son el hidrogenocarbonato sódico, el carbonato sódico, el hidruro sódico, el carbonato de cesio, la trietilamina, la piridina, la 4-dimetilaminopiridina y el DBU. Los agentes condensantes idóneos para ello incluyen a la ciclohexilcarbodiimida. La base, el R^{6}X, el R^{6}OH y el agente condensante se emplean con preferencia en una cantidad de 1 a 2 equivalentes con respecto al compuesto de la fórmula (Ic). La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte (por ejemplo éter de dietilo, THF, benceno, tolueno, DMF, diclorometano o MeOH) en un intervalo de temperaturas de 0 a 40ºC.
Ejemplos
Se describe la presente invención con mayor detalle mediante los ejemplos siguientes, pero no se limita solamente a dichos ejemplos.
Se sintetizan los compuestos de 1 a 73 que figuran en la siguiente tabla 1. Los compuestos 1, 4, 24, 25, 27 y 28 se obtienen con arreglo al proceso descrito en Chem. Pharm. Bull. 36, 153 (1988) y el compuesto 9 se obtiene con arreglo al proceso descrito en Chem. Pharm. Bull. 24, 121 (1976), Chem. Pharm. Bull. 31, 664 (1983) y Chem. Pharm. Bull. 31, 674 (1983).
Ejemplo 1 22-Oxolean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 2)
Se disuelve cloruro de oxalilo (0,4 ml) en 10 ml de diclorometano y se enfría la solución a -78ºC. A la solución enfriada se le añade una solución de 0,65 ml de DMSO en 2 ml de diclorometano y después se agita la mezcla durante 10 min. A la mezcla reaccionante se le añade por goteo una solución de 1,5 g del compuesto 1 en 5 ml de diclorometano y se agita la mezcla a -78ºC durante 15 min. Se añaden a la mezcla reaccionante 2,1 ml de trietilamina y se agita la mezcla a -78ºC durante 5 min. Se deja subir gradualmente la temperatura de la mezcla reaccionante hasta 0ºC, se diluye con agua y se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato magnésico. Se separa la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el sólido resultante por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 10 : 1). Se disuelve el sólido incoloro (1,3 g) obtenido en 30 ml de metanol, se le añade ácido clorhídrico 1 N y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano, se lava con agua y se seca con sulfato magnésico. Se separa la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 1,2 g (rendimiento 86%) del compuesto 2 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,86 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,26 (3H, s), 0,88-2,58 (23H, m), 3,35, 4,21 (cada uno 1H, ambos d, J = 11,1 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 4,4 Hz), 5,30 (1H, de forma de t)
EM EI (m/z): 456 (M^{+}).
Ejemplo 2 22\alpha-Metilolean-12-eno-3\beta,22\beta,24(4\beta)-triol (compuesto 3)
Se disuelven 100 mg (0,22 mmoles) del compuesto 2 en 5 ml de THF anhidro y se añaden a -78ºC 670 \mul de una solución de metil-litio (1,8 moles/l) en éter de dietilo. Se agita la mezcla durante una hora dejando que la temperatura suba gradualmente hasta 0ºC. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se separa la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1), obteniéndose 62 mg (rendimiento 60%) del compuesto 3.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,86 (3H, s), 0,89 (6H, s), 0,96 (3H, s), 1,07 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,84-2,86 (24H, m), 3,35 (1H, t, J = 10,2 Hz), 3,44 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 11,1 Hz), 5,23 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 472 (M^{+}).
Ejemplo 3 3\beta,22\beta-Dibenciloxi-24(4\beta)-trifenilmetiloximetilolean-12-eno (compuesto 5)
Se disuelven 95 mg del compuesto 4 en 5 ml de DMF anhidra. Se añaden a la solución 83 mg de hidruro sódico del 60% y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h. A continuación se añaden a la mezcla reaccionante 75 \mul de bromuro de bencilo y se agita la mezcla a 40ºC durante 5 h. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava tres veces con agua y se seca con sulfato magnésico. Se separa la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el aceite resultante por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 10 : 1), obteniéndose 118 mg (rendimiento 65%) del compuesto 5 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,33 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,88 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,34 (3H, s), 0,70-2,15 (21H, m), 2,93-2,97 (1H, m), 3,06-3,07 (1H, m), 3,17 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,53 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,32 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,38 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,63 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,17 (1H, de forma de t), 7,19-7,50 (25H, m).
EM FD (m/z): 881 (M^{+}+1).
Ejemplo 4 3\beta,22\beta-Dibenciloxiolean-12-en-24(4\beta)-ol (compuesto 6)
Se disuelven 440 mg del compuesto 5 en una solución mixta de 10 ml de metanol y 2 ml de acetona. Se añade ácido clorhídrico concentrado (0,4 ml) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 30 min. Se añade agua a la mezcla reaccionante, se neutraliza con hidróxido sódico 1 N y se extrae tres veces con diclorometano. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se separa la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el aceite resultante por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 10 : 1), obteniéndose 231 mg (rendimiento 72%) del compuesto 6 en forma de aceite.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,88 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,93 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,21 (3H, s), 0,85-2,18 (22H, m), 3,07-3,08 (1H, m), 3,18-3,24 (2H, m), 4,16 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,32 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,39 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,62 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,67 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,22 (1H, de forma de t), 7,26-7,34 (10H, m).
EM SIMS (m/z): 639 (M^{+}+1).
Ejemplo 5 3\beta,22\beta-Dibenciloxi-24(4\beta)-oxolean-12-eno (compuesto 7)
Se disuelve cloruro de oxalilo (0,15 ml) en 4 ml de diclorometano y se enfría la solución a -78ºC. A la solución enfriada se le añade una solución de 0,23 ml de DMSO en diclorometano y después se agita la mezcla durante 10 min. A la mezcla reaccionante se le añade una solución de 128 mg del compuesto 6 en 2 ml de diclorometano y se agita la mezcla a -78ºC durante 15 min. Se añaden a la mezcla reaccionante 0,7 ml de trietilamina y se agita la mezcla a -78ºC durante 5 min. Se deja subir gradualmente la temperatura de la mezcla reaccionante hasta 0ºC, se diluye con agua y se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato magnésico. Se separa la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el aceite resultante por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 10 : 1), obteniéndose 104 mg (rendimiento 82%) del compuesto 7 en forma de sustancia espumosa incolora.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,83 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,93 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,21 (3H, s), 0,85-2,18 (21H, m), 3,07 (1H, dd, J = 3,1 Hz, 3,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 5,1 Hz), 4,20, 4,61 (cada uno 1H, ambos d, J = 11,7 Hz), 5,23 (1H, de forma de t), 7,22-7,35 (10H, m), 10,07 (1H, s).
EM SIMS (m/z): 637 (M^{+}+1).
Ejemplo 6 24(4\beta)-Oxolean-12-eno-3\beta,22\beta-diol (compuesto 8)
Se disuelven 30 mg del compuesto 7 en 1 ml de metanol y a esta solución se le añaden 30 mg de Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón. Se somete la mezcla a reducción catalítica a temperatura ambiente y presión atmosférica durante una hora. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se concentra el líquido filtra a presión reducida, obteniéndose 21 mg (rendimiento 100%) del compuesto 8.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,88 (6H, s), 0,92 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,30 (3H, s), 0,97-2,12 (22H, m), 3,12-3,20 (1H, m), 3,44 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,26 (1H, de forma de t), 9,76 (1H, d, J = 2,4 Hz).
EM EI (m/z): 456 (M^{+}).
Ejemplo 7 Ácido 3\beta,22\beta-dibenciloxiolean-12-en-24(4\beta)-oico (compuesto 10)
Se disuelven 20 mg del compuesto 7 en 6 ml de tert-butanol y se añaden 1,5 ml de 2-metil-2-buteno. A la solución reaccionante se le añade una solución de 250 mg de clorito sódico y 250 mg de fosfato monosódico en 2,5 ml de agua y después se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida y se extrae el residuo con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se separa la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el aceite resultante por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5 : 1), obteniéndose 6,8 mg (rendimiento 34%) del compuesto 10 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,89 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,40 (3H, s), 0,85-2,19 (21H, m), 3,05-3,09 (1H, m), 3,15-3,19 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 11,83 Hz), 4,56 (1H, d, J = 11,83 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,83 Hz), 4,85 (1H, d, J = 11,83 Hz), 5,23 (1H, de forma de t), 7,23-7,52 (10H, m).
EM EI (m/z): 652 (M^{+}).
Ejemplo 8 Ácido 3\beta,22\beta-dihidroxiolean-12-en-24(4\beta)-oico (compuesto 11)
Se disuelve el compuesto 10 (5 mg) en una mezcla de disolventes formada por 0,5 ml de metanol y 0,5 ml de diclorometano y a esta solución se le añaden 5 mg de Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón. Se somete la mezcla a reducción catalítica a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 45 min. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 3,3 mg (rendimiento del 92%) del compuesto 11 en forma de sustancia espumosa.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,85 (3H, s), 0,92 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,41 (3H, s), 0,87-2,08 (21H, m), 3,09-3,12 (1H, m), 3,40-3,43 (1H, m), 5,27 (1H, de forma de t).
EM SIMS (m/z): 473 (M^{+}+1).
Ejemplo 9 22-Metilenolean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 12)
Se suspende 1,0 g del compuesto 2 en 12 ml del reactivo de Nysted y se enfría la suspensión a -78ºC. A la suspensión enfriada se le añade en porciones una solución (5 ml) de tetracloruro de titanio (1,0 M) en diclorometano. Se deja calentar de nuevo la mezcla reaccionante hasta temperatura ambiente y entonces se agita durante una noche. Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación enfriando con hielo y se le añade en porciones ácido clorhídrico 6 N. Se extrae la mezcla tres veces con cloroformo y después se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro. Se separa la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el sólido resultante por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1), obteniéndose 518 mg (rendimiento 52%) del compuesto 12 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,78 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,84-2,20 (21H, m), 2,39 (1H, ancha s), 2,72 (1H, ancha s), 3,32-3,37 (1H, m), 3,43-3,46 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 11,10 Hz), 5,27 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 454 (M^{+}).
Ejemplo 10 22-Metilolean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 13)
Se disuelve el compuesto 12 (29 mg) en una mezcla de disolventes formada por 1 ml de metanol y 9 ml de diclorometano y a esta solución se le añaden 20 mg de Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón. Se somete la mezcla a reducción catalítica a temperatura ambiente y presión atmosférica durante una hora. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 27 mg (rendimiento del 93%) del compuesto 13 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,80 (3H, s), 0,86 (6H, s), 0,89 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,64-1,94 (22H, m), 3,35 (1H, d, J = 10,52 Hz), 3,42-3,46 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 10,52 Hz), 5,17 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 456 (M^{+}).
Ejemplo 11 22-Hidroximetilolean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 14)
Se disuelven 300 mg del compuesto 12 en 7 ml de THF anhidro y a esta solución se le añaden 3,3 ml de una solución de BH_{3}-THF (1,0 M) en THF. Seguidamente se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se mantiene la mezcla en agitación enfriando con hielo al tiempo que se le añaden 3 ml de una solución de hidróxido al 10% y después en un período de 5 min se añaden 3 ml de peróxido de hidrógeno del 30%. Se agita la mezcla enfriando con hielo durante 1,5 horas y se le añade agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro sódico y después se seca con sulfato magnésico. Se separa la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 1 : 1), obteniéndose 245 mg (rendimiento 79%) del compuesto 14.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,70 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,92 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,84-1,87 (22H, m), 3,28-3,35 (2H, m), 3,42-3,47 (1H, m), 3,65-3,70 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 11,10 Hz), 5,25 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 472 (M^{+}).
Ejemplo 12 22-Hidroximetil-3,24(4\beta)-isopropilidenodioxiolean-12-eno (compuesto 15)
Se disuelven 200 mg del compuesto 14 en 13 ml de acetona y a esta solución se le añaden 10 ml de 2,2-dimetoxipropano y 3 mg de ácido alcanforsulfónico. Después se agita la mezcla a 37ºC durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida, se disuelve el residuo en acetato de etilo y se le añade una pequeña cantidad de gel de sílice. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante dos días. Se concentra la solución reaccionante a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5 : 1), obteniéndose 105 mg (rendimiento 48%) del compuesto 15 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,70 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,95 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,06 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,43 (3H, s), 0,87-2,04 (22H, m), 3,21 (1H, d, J = 11,54 Hz), 3,32 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 4,62 Hz, 9,24 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 10,52 Hz, 10,52 Hz), 4,03 (1H, d, J = 11,54 Hz), 5,27 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 512 (M^{+}).
Ejemplo 13 22-Formil-3\beta,24(4\beta)-isopropilidenodioxiolean-12-eno (compuesto 16)
Se repite el procedimiento del ejemplo 5, salvo que ahora se utilizan 105 mg del compuesto 15 como material de partida. De este modo se obtienen 91 mg (rendimiento 87%) del compuesto 16.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,87 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,96 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,43 (3H, s), 0,88-2,10 (22H, m), 3,22 (1H, d, J = 11,72 Hz), 3,45-3,48 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 11,72 Hz), 5,30 (1H, s), 9,80 (1H, s).
EM EI (m/z): 510 (M^{+}).
Ejemplo 14 22-Formilolean-12-en-3\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 17)
Se disuelve el compuesto 16 (10 mg) en una solución mixta de 1,0 ml de metanol y 1,0 ml de diclorometano y, enfriando con hielo, se añaden a la solución 50 \mul de ácido clorhídrico concentrado. Se agita la mezcla durante 10 min. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo, se lava con agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después se seca con sulfato magnésico anhidro. Se elimina la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se disuelve el residuo en una mezcla de disolventes formada por 2 ml de acetona y 0,2 ml de agua, añadiendo una pequeña cantidad de ácido alcanforsulfónico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la solución reaccionante a presión reducida y se disuelve el residuo en diclorometano. Se lava la solución con agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después se seca con sulfato magnésico. Se elimina la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 7 mg (rendimiento 78%) del compuesto 17 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,79 (3H, s), 0,83 (6H, s), 0,84 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,18 (3H, s), 0,77-2,03 (22H, m), 2,41 (1H, ancha s), 2,67 (1H, ancha s), 3,30 (1H, ancha s), 3,37 (1H, d, J = 11,43 Hz), 4,13 (1H, d, J = 11,43 Hz), 5,21 (1H, de forma de t), 9,72 (1H, s).
EM FD (m/z): 471 (M^{+}+1).
Ejemplo 15 22-Carboxi-3\beta,24(4\beta)-isopropilidenodioxiolean-12-eno (compuesto 18)
Se repite el procedimiento del ejemplo 7, salvo que ahora se emplean 20 mg del compuesto 16 como material de partida. De este modo se obtienen 21 mg (rendimiento 99%) del compuesto 18.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,83 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,95 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,07 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,87-2,24 (22H, m), 3,22 (1H, d, J = 11,73 Hz), 3,45-3,48 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 11,73 Hz), 5,30 (1H, s).
EM EI (m/z): 526 (M^{+}).
Ejemplo 16 22-Carboxiolean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 19)
Se disuelve el compuesto 18 (20 mg) en una mezcla de disolventes formada por 2 ml de metanol y 1 ml de diclorometano y a esta solución se le añaden enfriando con hielo 0,2 ml de ácido clorhídrico 1 N. Se agita la mezcla durante 10 min. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo, se lava con agua y se seca con sulfato magnésico. Se separa la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el sólido resultante por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : metanol = 10 : 1), obteniéndose 12 mg (rendimiento 64%) del compuesto 19 en forma de sustancia espumosa incolora.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,81 (3H, s), 0,90 (9H, s), 0,98 (3H, s), 1,06 (3H, s), 1,23 (3H, s), 0,83-2,21 (22H, m), 3,32 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,40 (1H, d, J = 4,16 Hz, 11,38 Hz), 4,20 (1H, d, J = 11,1 Hz), 5,28 (1H, de forma de t).
EM FD (m/z): 486 (M^{+}).
Ejemplo 17 3\beta,24(4\beta)-isopropilidenodioxi-22\beta-tosiloxiolean-12-eno (compuesto 20)
Se disuelve el compuesto 1 (500 mg) en piridina y a esta solución se le añaden 287 mg de cloruro de p-toluenosulfonilo y una cantidad catalíticamente suficiente de 4-dimetilaminopiridina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se separa la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 654 mg (rendimiento 100%) del compuesto 20 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,76 (3H, s), 0,84 (9H, s), 0,94 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,78-2,10 (21H, m), 2,45 (3H, s), 3,22 (1H, d, J = 11,65 Hz), 3,43-3,46 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,34-4,37 (1H, m), 5,22 (1H, de forma de t).
EM FD (m/z): 652 (M^{+}).
Ejemplo 18 3\beta,24(4\beta)-Isopropilidenodioxioleano-12,21-dieno (compuesto 21)
A 65 mg del compuesto 20 se le añaden enfriando con hielo 2 ml de hidruro de trietilboro-litio (solución 1,0 M en THF) y se agita la mezcla a 65ºC durante una hora. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se elimina la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el sólido resultante por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 10 : 1), obteniéndose 38 mg (rendimiento 79%) del compuesto 21 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,88 (3H, s), 0,96 (9H, s), 0,98 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,90-2,13 (19H, m), 3,23 (1H, d, J = 11,54 Hz), 3,45-3,48 (1H, m), 4,05 (1H, d, J = 11,54 Hz), 5,20-5,32 (3H, m).
EM EI (m/z): 480 (M^{+}).
Ejemplo 19 Oleano-12,21-dieno-3\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 22)
Se disuelve el compuesto 21 (48 mg) en una mezcla de disolventes formada por 1 ml de metanol y 1 ml de diclorometano. A esta solución se le añaden 0,5 ml de ácido clorhídrico 1 N. Después se agita la mezcla durante una hora. Se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano, se lava con agua y se seca con sulfato magnésico. Se separa la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 36 mg (rendimiento 82%) del compuesto 22 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,87 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,95 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,84-2,13 (19H, m), 2,36 (1H, d, J = 4,10 Hz), 2,68 (1H, d, J = 6,67 Hz), 3,32-3,37 (1H, m), 3,43-3,48 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 11,28 Hz), 5,20-5,30 (3H, m).
EM EI (m/z): 440 (M^{+}).
Ejemplo 20 Olean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 23)
Se disuelve el compuesto 21 (30 mg) en una mezcla de disolventes formada por 2 ml de metanol y 1 ml de diclorometano y se añaden a la solución 5 mg de Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón. Después se somete la mezcla a reducción catalítica a presión atmosférica durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 26 mg (rendimiento 93%) del compuesto 23 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,82 (3H, s), 0,87 (6H, s), 0,89 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,78-2,03 (23H, m), 2,37 (1H, d, J = 4,16 Hz), 2,71 (1H, d, J = 2,50 Hz, 8,88 Hz), 3,32-3,37 (1H, m), 3,42-3,48 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 10,88 Hz), 5,18 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 442 (M^{+}).
Ejemplo 21 3\beta,24(4\beta)-Isopropoxilidenodioxi-22\beta-metoxiolean-12-eno (compuesto 26)
Se disuelve el compuesto 1 (300 mg) en 5 ml de THF, se le añaden 130 mg de hidruro sódico del 55% y después se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. A continuación se añaden a la solución reaccionante 2 ml de yoduro de metilo. Se agita la mezcla durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo, se lava con agua y se seca con sulfato magnésico. Se separa la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 10 : 1), obteniéndose 285 mg (rendimiento 93%) del compuesto 26 en forma de sustancia espumosa.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,86 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,83-2,10 (21H, m), 2,80-2,83 (1H, m), 3,23 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,28 (3H, s), 3,44-3,47 (1H, m), 4,06 (1H, d, J = 11,8 Hz), 5,23 (1H, de forma de t).
EM FD (m/z): 512 (M^{+}).
Ejemplo 22 22\beta-Metoxiolean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 27)
Se disuelve el compuesto 26 (280 mg) en THF, a esta solución se le añaden 0,66 ml de trifluoruro de boro-éter etílico y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una hora. Se neutraliza con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se separa la sal inorgánica por filtración y se concentra la solución a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1), obteniéndose 203 mg (rendimiento 79%) del compuesto 27 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,85 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,80-2,10 (21H, m), 2,80-2,82 (1H, m), 3,28 (3H, s), 3,33 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,42-3,45 (1H, m), 5,22 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 472 (M^{+}).
Ejemplo 23 22\beta-Benciloxi-3\beta,24(4\beta)-isopropilidenoxiolean-12-eno (compuesto 30)
Se disuelve el compuesto 1 (50 mg) en 2 ml de DMF anhidra, a esta solución se le añaden 20 mg de hidruro sódico del 60% y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. A continuación se añaden 85 \mul de bromuro de bencilo y se agita la mezcla durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo, se lava con agua y se seca con sulfato magnésico. Se separa la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 10 : 1), obteniéndose 34 mg (rendimiento 58%) del compuesto 30 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,89 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,87-2,17 (21H, m), 3,07 (1H, dd, J = 3,05 Hz, 6,38 Hz), 3,22 (1H, d, J = 11,65 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 4,44 Hz, 9,44 Hz), 4,05 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,32 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,65 Hz), 5,24 (1H, de forma de t), 7,23-7,37 (5H, m).
EM EI (m/z): 588 (M^{+}).
Ejemplo 24 22\beta-Benciloxiolean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 31)
Se disuelve el compuesto 30 (34 mg) en una mezcla de disolventes formada por 2 ml de metanol y 1 ml de diclorometano, a esta solución se le añaden 0,5 ml de ácido clorhídrico 1 N y después se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se añade a la mezcla reaccionante una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla dos veces con diclorometano. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se separa la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 28 mg (rendimiento 86%) del compuesto 31 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,89 (6H, s), 0,93 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,83-2,18 (21H, m), 2,38 (1H, ancha s), 2,69 (1H, ancha s), 3,07 (1H, dd, J = 3,08 Hz, 6,16 Hz), 3,32-3,36 (1H, m), 3,43-3,46 (1H, m), 4,61 (1H, d, J = 11,80 Hz), 5,22 (1H, de forma de t), 7,23-7,38 (5H, m).
EM EI (m/z): 548 (M^{+}).
Ejemplo 25 22\beta-Etoxi-3\beta,24(4\beta)-isopropilidenodioxiolean-12-eno (compuesto 32)
Se repite el procedimiento del ejemplo 23, salvo que ahora se usan 100 mg de compuesto 1 y 80 \mul de yoduro de etilo. De este modo se obtienen 61 mg (rendimiento 58%) del compuesto 32 en forma de sustancia espuma incolora.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,87 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,13 (3H, t, J = 7,18 Hz), 1,15 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,90-2,11 (21H, m), 2,89 (1H, dd, J = 2,82 Hz, 6,42 Hz), 3,23 (1H, d, J = 11,28 Hz), 3,22-3,30 (1H, m), 3,46 (1H, dd, J = 4,36 Hz, 9,24 Hz), 3,52-3,60 (1H, m), 4,05 (1H, d, J = 11,28 Hz), 5,23 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 526 (M^{+}).
Ejemplo 26 22\beta-Etoxiolean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 33)
Se repite el procedimiento del ejemplo 24, salvo que ahora se utilizan 61 mg del compuesto 32 como material de partida. De este modo se obtienen 49 mg (rendimiento 88%) del compuesto 33 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,86 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,14 (3H, t, J = 7,22 Hz), 1,25 (3H, s), 0,84-2,13 (21H, m), 2,40 (1H, d, J = 4,16 Hz), 2,70 (1H, d, J = 8,87 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 2,77 Hz, 6,38 Hz), 3,22-3,30 (1H, m), 3,35 (1H, t, J = 9,71 Hz), 3,42-3,47 (1H, m), 3,52-3,60 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 9,71 Hz), 5,21 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 486 (M^{+}).
Ejemplo 27 22\beta-Aliloxi-3\beta,24(4\beta)-isopropilidenodioxiolean-12-eno (compuesto 34)
Se repite el procedimiento del ejemplo 23, salvo que ahora se emplean 50 mg del compuesto 1 y 46 \mul de yoduro de alilo como materiales de partida. De este modo se obtienen 35 mg (rendimiento 65%) del compuesto 34 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,89 (6H, s), 0,99 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,87-2,15 (21H, m), 2,98 (1H, dd, J = 2,78 Hz, 6,38 Hz), 3,23 (1H, d, J = 11,65 Hz), 3,45 (1H, d, J = 4,44 Hz, 9,43 Hz), 3,77-3,82 (1H, m), 4,02-4,07 (2H, m), 5,08-5,12 (1H, m), 5,22-5,28 (2H, m), 5,85-5,93 (1H, m).
EM EI (m/z): 538 (M^{+}).
Ejemplo 28 22\beta-Aliloxiolean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 35)
Se repite el procedimiento del ejemplo 24, salvo que ahora se emplean 33 mg del compuesto 34 como material de partida. De este modo se obtienen 27 mg (rendimiento 88%) del compuesto 35 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,88 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,84-2,75 (23H, m), 2,97-2,99 (1H, m), 3,32-3,38 (1H, m), 3,42-3,48 (1H, m), 3,77-3,83 (1H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 11,09 Hz), 5,09-5,13 (1H, m), 5,21-5,28 (2H, m), 5,86-5,94 (1H, m).
EM EI (m/z): 498 (M^{+}).
Ejemplo 29 22\beta-Benciloxi-3\beta,24(4\beta)-isopropilidenodioxiolean-12-eno (compuesto 36)
Se disuelve el compuesto 1 (50 mg) en 5 ml de diclorometano, a esta solución se le añaden 18 mg de 4-dimetilaminopiridina y 17 \mul de cloruro de benzoílo y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano, se lava con agua y se seca con sulfato magnésico. Se elimina la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 3 : 1), obteniéndose 24 mg (rendimiento 40%) del compuesto 36 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,91 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,06 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,88-2,37 (21H, m), 3,23 (1H, d, J = 11,54 Hz), 3,47 (1H, dd, J = 4,44 Hz, 9,48 Hz), 4,05 (1H, d, J = 11,54 Hz), 4,93 (1H, t, J = 3,85 Hz), 5,33 (1H, de forma de t), 7,45 (2H, t, J = 6,70 Hz), 7,55 (1H, t, J = 6,70 Hz), 8,05 (2H, d, J = 6,70 Hz).
EM EI (m/z): 602 (M^{+}).
Ejemplo 30 22\beta-Benzoiloxiolean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 37)
Se repite el procedimiento del ejemplo 24, salvo que ahora se emplean 24 mg del compuesto 36 como material de partida. De este modo se obtienen 19 mg (rendimiento 83%) del compuesto 37 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,83 (3H, s), 0,84 (3H, s), 0,86 (3H, s), 0,88 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,18 (3H, s), 0,78-2,78 (23H, m), 3,28 (1H, t, J = 10,77 Hz), 3,35-3,40 (1H, m), 4,14 (1H, d, J = 10,77 Hz), 4,86 (1H, de forma de t), 5,25 (1H, de forma de t), 7,37 (2H, t, J = 7,18 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,18 Hz), 7,98 (2H, d, J = 7,18 Hz).
EM EI (m/z): 562 (M^{+}).
Ejemplo 31 3\beta,24(4\beta)-Isopropilidenodioxi-22\beta-propioniloxiolean-12-eno (compuesto 38)
Se repite el procedimiento del ejemplo 29, salvo que ahora se emplean 100 mg del compuesto 1 y 27 \mu de cloruro de propionilo como materiales de partida. De este modo se obtienen 73 mg (rendimiento 66%) del compuesto 38 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,82 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,44 (3H, t, J = 7,69 Hz), 1,15 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,88-2,23 (21H, m), 2,31 (2H, dq, J = 3,34 Hz, 7,69 Hz), 3,24 (1H, d, J = 11,54 Hz), 3,46 (1H, dd, J = 4,36 Hz, 9,23 Hz), 4,05 (1H, d, J = 11,54 Hz), 4,66 (1H, t, J = 3,59 Hz), 5,27 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 554 (M^{+}).
Ejemplo 32 22\beta-Propioniloxiolean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 39)
Se repite el procedimiento del ejemplo 24, salvo que ahora se emplean 73 mg del compuesto 38 como material de partida. De este modo se obtienen 56 mg (rendimiento 82%) del compuesto 39 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,81 (3H, s), 0,89 (6H, s), 0,95 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,14 (3H, t, J = 7,49 Hz), 1,15 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,84-2,75 (25H, m), 3,32-3,37 (1H, m), 3,43-3,46 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 11,10 Hz), 4,66 (1H, t, J = 2,89 Hz), 5,26 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 514 (M^{+}).
Ejemplo 33 3\beta,24(4\beta)-Isopropilidenodioxi-22\beta-valeriloxiolean-12-eno (compuesto 40)
Se repite el procedimiento del ejemplo 29, salvo que ahora se emplean 50 mg del compuesto 1 y 36 \mul de cloruro de valerilo como materiales de partida. De este modo se obtienen 32 mg (rendimiento 55%) del compuesto 40 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,82 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,92 (3H, t, J = 7,21 Hz), 0,99 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,78-2,33 (27H, m), 3,23 (1H, d, J = 11,65 Hz), 3,46 (1H, dd, J = 4,44 Hz, 9,43 Hz), 4,06 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,66 (1H, t, J = 3,88 Hz), 5,28 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 582 (M^{+}).
Ejemplo 34 22\beta-Valeriloxiolean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 41)
Se repite el procedimiento del ejemplo 24, salvo que ahora se emplean 31 mg del compuesto 40 como material de partida. De este modo se obtienen 17 mg (rendimiento 59%) del compuesto 41 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,81 (3H, s), 0,89 (6H, s), 0,92 (3H, t, J = 7,21 Hz), 0,95 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,84-2,71 (29H, m), 3,31-3,38 (1H, m), 3,42-3,49 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 10,82 Hz), 4,66 (1H, t, J = 3,61 Hz), 5,26 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 542 (M^{+}).
Ejemplo 35 22\beta-trans-Crotoniloxi-3\beta,24(4\beta)-isopropilidenodioxiolean-12-eno (compuesto 42)
Se repite el procedimiento del ejemplo 29, salvo que ahora se emplean 50 mg del compuesto 1 y 30 \mul de cloruro de trans-crotonilo como materiales de partida. De este modo se obtienen 9 mg (rendimiento 16%) del compuesto 42 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,82 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,15 (6H, s), 1,23 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,88-2,25 (24H, m), 3,23 (1H, d, J = 11,65 Hz), 3,47 (1H, dd, J = 4,44 Hz, 9,44 Hz), 4,05 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,71 (1H, t, J = 3,61 Hz), 5,28 (1H, de forma de t), 5,81-5,86 (1H, m), 6,90-6,99 (1H, m).
EM EI (m/z): 566 (M^{+}).
Ejemplo 36 22\beta-trans-Crotoniloxiolean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 43)
Se repite el procedimiento del ejemplo 24, salvo que ahora se emplean 9 mg del compuesto 42 como material de partida. De este modo se obtienen 5 mg (rendimiento 59%) del compuesto 43 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,81 (3H, s), 0,89 (6H, s), 0,94 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,84-2,74 (26H, m), 3,31-3,38 (1H, m), 3,42-3,47 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 10,77 Hz), 4,71 (1H, t, J = 3,59 Hz), 5,26 (1H, de forma de t), 5,81-5,85 (1H, m), 6,89-6,98 (1H, m).
EM EI (m/z): 526 (M^{+}).
Ejemplo 37 22\beta-Cinamoiloxi-3\beta,24(4\beta)-isopropilidenodioxiolean-12-eno (compuesto 44)
Se repite el procedimiento del ejemplo 29, salvo que ahora se emplean 50 mg del compuesto 1 y 50 mg de cloruro de cinamoílo como materiales de partida. De este modo se obtienen 39 mg (rendimiento 63%) del compuesto 44 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,88 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,44 (3H, s), 0,90-2,32 (21H, m), 3,24 (1H, d, J = 11,54 Hz), 3,47 (1H, dd, J = 4,36 Hz, 9,23 Hz), 4,05 (1H, d, J = 11,54 Hz), 4,80 (1H, t, J = 3,59 Hz), 5,31 (1H, de forma de t), 6,43 (1H, d, J = 15,90 Hz), 7,37-7,40 (3H, m), 7,52-7,55 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 15,90 Hz).
EM EI (m/z): 628 (M^{+}).
Ejemplo 38 22\beta-Cinamoiloxiolean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 45)
Se repite el procedimiento del ejemplo 24, salvo que ahora se emplean 30 mg del compuesto 44 como material de partida. De este modo se obtienen 23 mg (rendimiento 84%) del compuesto 45 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,87 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,25 (3H, s), 0,85-2,70 (23H, m), 3,31-3,38 (1H, m), 3,42-3,49 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 11,02 Hz), 4,79 (1H, de forma de t), 5,29 (1H, de forma de t), 6,42 (1H, d, J = 15,90 Hz), 7,36-7,40 (3H, m), 7,51-7,55 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 15,90 Hz).
EM EI (m/z): 588 (M^{+}).
Ejemplo 39 3\beta,22\beta-Dibenciloxi-24(4\beta)-N-metilamino-olean-12-eno (compuesto 46)
Se disuelve el compuesto 7 (50 mg) en una mezcla de disolventes formada por 2 ml de metanol y 2 ml de diclorometano, se añade a esta solución 0,1 ml de una solución de metilamina al 40% en agua y 10 mg de Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón. Se somete la mezcla a reducción catalítica a presión atmosférica durante 2 horas. A continuación se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano : metanol = 5 : 1), obteniéndose 13 mg (rendimiento 25%) del compuesto 46 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,89 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,93 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,42 (3H, s), 0,87-2,19 (22H, m), 2,58 (3H, s), 3,00 (1H, d, J = 12,20 Hz), 3,06-3,09 (1H, m), 3,15 (1H, d, J = 12,20 Hz), 3,24-3,28 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,41 (1H, d, J = 10,82 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,68 (1H, d, J = 10,82 Hz), 5,21 (1H, de forma de t), 7,28-7,40 (10H, m).
EM TSP (m/z): 652 (M^{+}+1).
Ejemplo 40 24(4\beta)-N-Metilamino-olean-12-eno-3\beta,22\beta-diol (compuesto 47)
Se disuelve el compuesto 46 (13 mg) en una mezcla de disolventes formada por 1 ml de metanol y 1 ml de diclorometano, se añade a esta solución 10 mg de Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón. Se somete la mezcla a reducción catalítica a presión atmosférica durante 5 horas. A continuación se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 4 mg (rendimiento 49%) del compuesto 47 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,86 (3H, s), 0,92 (6H, s), 0,95 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,33 (3H, s), 0,88-2,10 (23H, m), 2,68 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 12,57 Hz), 3,18 (1H, d, J = 12,57 Hz), 3,39-3,45 (3H, m), 5,25 (1H, de forma de t).
EM TSP (m/z): 472 (M^{+}+1).
Ejemplo 41 3\beta,24(4\beta)-Bencilidenodioxiolean-12-eno (compuesto 48)
Se disuelve el compuesto 23 (500 mg) en 12 ml de DMF anhidra y a esta solución se le añaden 0,2 ml de diacetoacetal de benzaldehído y una cantidad catalíticamente suficiente de ácido alcanforsulfónico. Después se agita la mezcla a 45ºC durante una noche. Se añade más diacetoacetal de benzaldehído (0,1 ml) y se agita la mezcla a 45ºC durante 8 horas. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato magnésico. Se elimina la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 10 : 1), obteniéndose 498 mg (rendimiento 83%) del compuesto 48 en forma de sólido
incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,84 (3H, s), 0,88 (6H, s), 0,97 (3H, s), 1,07 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,48 (3H, s), 0,79-2,48 (23H, m), 3,60-3,67 (2H, m), 4,30 (1H, d, J = 11,54 Hz), 5,19 (1H, de forma de t), 5,78 (1H, s), 7,30-7,52 (5H, m).
EM TSP (m/z): 531 (M^{+}+1).
Ejemplo 42 3\beta-Benciloxiolean-12-en-24-(4\beta)-ol (compuesto 49) y 24(4\beta)-benciloxiolean-12-en-3\beta-ol (compuesto 50)
Se disuelve el compuesto 48 (200 mg) en 3 ml de tolueno anhidro y se añaden a esta solución por goteo entre -25 y -20ºC 1,5 ml de una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M) en tolueno. Se agita la mezcla durante una hora y después se agita durante 3 horas más dejando que la mezcla vuelva gradualmente a la temperatura ambiente. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae con acetato de etilo. Se elimina la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 10 : 1), obteniéndose 61 mg (rendimiento 30%) del compuesto 49 y 96 mg (rendimiento 48%) del compuesto 50, en forma de sólido incoloro.
Compuesto 49
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,82 (3H, s), 0,87 (6H, s), 0,89 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,21 (3H, s), 0,78-2,01 (23H, m), 3,17-3,28 (3H, m), 4,16 (1H, d, J = 10,34 Hz), 4,40 (1H, d, J = 11,38 Hz), 4,67 (1H, d, J = 11,38 Hz), 5,18 (1H, de forma de t), 7,25-7,37 (5H, m).
EM FAB (m/z): 533 (M^{+}+1).
Compuesto 50
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,82 (3H, s), 0,85 (3H, s), 0,86 (3H, s), 0,87 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,28 (3H, s), 0,80-2,01 (23H, m), 3,22-3,31 (2H, m), 3,94 (1H, d, J = 7,21 Hz), 4,00 (1H, d, J = 9,16 Hz), 4,48 (2H, d, J = 2,77 Hz), 5,17 (1H, de forma de t), 7,26-7,37 (5H, m).
EM EI (m/z): 532 (M^{+}).
Ejemplo 43 24(4\beta)-Acetoxi-3\beta-benciloxiolean-12-eno (compuesto 51)
Se disuelve el compuesto 49 (16 mg) en 0,5 ml de diclorometano, a esta solución se le añaden 0,5 ml de piridina y 0,5 ml de anhídrido acético y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua-hielo a la mezcla reaccionante y se extrae con acetato de etilo. Se seca el extracto con sulfato magnésico. Se elimina la sal inorgánica por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5 : 1), obteniéndose 14 mg (rendimiento 81%) del compuesto 51 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,83 (3H, s), 0,87 (6H, s), 0,96 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,15 (3H, s), 0,78-2,00 (23H, m), 1,98 (3H, s), 3,03 (1H, dd, J = 4,16 Hz, 11,65 Hz), 4,19 (1H, d, J = 11,93 Hz), 4,35 (1H, d, J = 11,93 Hz), 4,37 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,65 (1H, d, J = 11,65 Hz), 5,19 (1H, de forma de t), 7,27-7,34 (5H, m).
EM EI (m/z): 574 (M^{+}).
Ejemplo 44 24(4\beta)-Acetoxiolean-12-en-3\beta-ol (compuesto 52)
Se repite el procedimiento del ejemplo 8, salvo que ahora se emplean 14 mg del compuesto 51 como material de partida. De este modo se obtienen 8 mg (rendimiento 65%) del compuesto 52 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,83 (3H, s), 0,87 (6H, s), 0,93 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,15 (3H, s), 0,78-2,08 (24H, m), 2,06 (3H, s), 3,30 (1H, dd, J = 4,71 Hz, 11,38 Hz), 4,14 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,35 (1H, d, J = 11,65 Hz), 5,18 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 484 (M^{+}).
Ejemplo 45 3\beta-Benciloxi-24(4\beta)-metoxiolean-12-eno (compuesto 53)
Se repite el procedimiento del ejemplo 21, salvo que ahora se emplean 26 mg del compuesto 49 y 30 \mul de yoduro de metilo como materiales de partida. De este modo se obtienen 17 mg (rendimiento 61%) del compuesto 53 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,83 (3H, s), 0,87 (6H, s), 0,96 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,15 (3H, s), 0,75-2,00 (23H, m), 2,98 (1H, dd, J = 4,10 Hz, 11,79 Hz), 3,27 (3H, s), 3,39 (1H, d, J = 9,75 Hz), 3,65 (1H, d, J = 9,75 Hz), 4,42 (1H, d, J = 11,80 Hz), 4,63 (1H, d, J = 11,80 Hz), 5,19 (1H, de forma de t), 7,25-7,36 (5H, m).
EM EI (m/z): 546 (M^{+}).
Ejemplo 46 24(4\beta)-Metoxiolean-12-en-3\beta-ol (compuesto 54)
Se repite el procedimiento del ejemplo 8, salvo que ahora se emplean 17 mg del compuesto 53 como material de partida. De este modo se obtienen 12 mg (rendimiento 86%) del compuesto 54 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,82 (3H, s), 0,86 (3H, s), 0,87 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,22 (3H, s), 0,78-2,02 (23H, m), 3,21 (1H, d, J = 9,16 Hz), 3,22-3,29 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,89 (1H, d, J = 9,16 Hz), 3,91-3,95 (1H, m), 5,18 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 456 (M^{+}).
Ejemplo 47 3\beta-Acetoxi-24(4\beta)-benciloxiolean-12-eno (compuesto 55)
Se repite el procedimiento del ejemplo 43, salvo que ahora se emplean 25 mg del compuesto 50 como material de partida. De este modo se obtienen 21 mg (rendimiento 79%) del compuesto 55 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,83 (3H, s), 0,87 (3H, s), 0,88 (3H, s), 0,95 (6H, s), 1,07 (3H, s), 1,12 (3H, s), 2,03 (3H, s), 0,78-2,00 (23H, m), 3,49 (1H, d, J = 9,43 Hz), 3,73 (1H, d, J = 9,43 Hz), 4,48 (2H, s), 4,57 (1H, dd, J = 4,72 Hz, 11,10 Hz), 5,18 (1H, de forma de t), 7,25-7,35 (5H, m).
EM EI (m/z): 574 (M^{+}).
Ejemplo 48 3\beta-Acetoxiolean-12-en-24(4\beta)-ol (compuesto 56)
Se repite el procedimiento del ejemplo 8, salvo que ahora se emplean 21 mg del compuesto 55 como material de partida. De este modo se obtienen 10 mg (rendimiento 56%) del compuesto 56 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,82 (3H, s), 0,87 (3H, s), 0,88 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,09 (3H, s), 1,13 (3H, s), 0,79-2,00 (24H, m), 2,08 (3H, s), 3,37-3,43 (1H, m), 4,16 (1H, d, J = 12,21 Hz), 4,65 (1H, d, J = 8,05 Hz), 5,18 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 484 (M^{+}).
Ejemplo 49 24(4\beta)-Benciloxi-3\beta-metoxiolean-12-eno (compuesto 57)
Se repite el procedimiento del ejemplo 23, salvo que ahora se emplean 26 mg del compuesto 50 y 30 \mul de yoduro de metilo como materiales de partida. De este modo se obtienen 19 mg (rendimiento 70%) del compuesto 57 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,83 (3H, s), 0,87 (6H, s), 0,94 (6H, s), 1,12 (3H, s), 1,17 (3H, s), 0,79-2,02 (23H, m), 2,72 (1H, dd, J = 4,14 Hz, 11,93 Hz), 3,34 (3H, s), 3,39 (1H, d, J = 9,71 Hz), 3,72 (1H, d, J = 9,71 Hz), 4,44 (2H, s), 5,18 (1H, de forma de t), 7,22-7,35 (5H, m).
EM EI (m/z): 546 (M^{+}).
Ejemplo 50 3\beta-Metoxiolean-12-en-24(4\beta)-ol (compuesto 58)
Se repite el procedimiento del ejemplo 8, salvo que ahora se emplean 19 mg del compuesto 57 como material de partida. De este modo se obtienen 9 mg (rendimiento 56%) del compuesto 58 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,82 (3H, s), 0,87 (9H, s), 0,94 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,20 (3H, s), 0,79-2,02 (23H, m), 2,93 (1H, dd, J = 4,16 Hz, 11,38 Hz), 3,18-3,25 (2H, m), 3,36 (3H, s), 4,10-4,14 (1H, m), 5,18 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 456 (M^{+}).
Ejemplo 51 24(4\beta)-Acetoxi-3\beta,22\beta-benciloxiolean-12-eno (compuesto 59)
Se repite el procedimiento del ejemplo 43, salvo que ahora se emplean 30 mg del compuesto 6 como material de partida. De este modo se obtienen 24 mg (rendimiento 76%) del compuesto 59 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,89 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,96 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,98 (3H, s), 0,84-2,18 (21H, m), 3,02 (1H, dd, J = 4,16 Hz, 11,65 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 2,77 Hz, 6,10 Hz), 4,18 (1H, d, J = 11,93 Hz), 4,32 (1H, d, J = 11,93 Hz), 4,35 (1H, d, J = 11,93 Hz), 4,37 (1H, d, J = 11,93 Hz), 4,62 (1H, d, J = 11,93 Hz), 4,65 (1H, d, J = 11,93 Hz), 5,23 (1H, de forma de t), 7,23-7,36 (10H, m).
EM EI (m/z): 680 (M^{+}).
Ejemplo 52 24(4\beta)-Acetoxiolean-12-eno-3\beta,22\beta-diol (compuesto 60)
Se repite el procedimiento del ejemplo 8, salvo que ahora se emplean 24 mg del compuesto 59 como material de partida. De este modo se obtienen 12 mg (rendimiento 69%) del compuesto 60 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,87 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,16 (3H, s), 0,84-2,12 (23H, m), 2,07 (3H, s), 3,27-3,31 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 5,28 Hz), 4,14 (1H, d, J = 11,66 Hz), 4,35 (1H, d, J = 11,66 Hz), 5,25 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 500 (M^{+}).
Ejemplo 53 3\beta,22\beta-Dibenciloxi-24(4\beta)-propioniloxiolean-12-eno (compuesto 61)
Se repite el procedimiento del ejemplo 29, salvo que ahora se emplean 32 mg del compuesto 6 y 6,8 \mul de cloruro de propionilo. De este modo se obtienen 22 mg (rendimiento 62%) del compuesto 61 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,89 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,96 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,09 (3H, t, J = 7,49 Hz), 1,11 (3H, s), 1,15 (3H, s), 0,84-2,30 (23H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 4,20 (1H, d, J = 11,55 Hz), 4,30-4,39 (3H, m), 4,60-4,67 (2H, m), 5,23 (1H, de forma de t), 7,25-7,35 (10H, m).
EM EI (m/z): 694 (M^{+}).
Ejemplo 54 24(4\beta)-Propioniloxiolean-12-eno-3\beta,22\beta-diol (compuesto 62)
Se repite el procedimiento del ejemplo 8, salvo que ahora se emplean 21 mg del compuesto 61 como material de partida. De este modo se obtienen 14 mg (rendimiento 88%) del compuesto 62 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,88 (3H, s), 0,92 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,15 (3H, t, J = 7,49 Hz), 1,16 (3H, s), 0,89-2,13 (22H, m), 2,35 (2H, q, J = 7,49 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 4,72 Hz, 10,82 Hz), 3,42-3,45 (1H, m), 3,49 (1H, s), 4,16 (1H, d, J = 11,66 Hz), 4,37 (1H, d, J = 11,66 Hz), 5,26 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 514 (M^{+}).
Ejemplo 55 3\beta,22\beta-Dibenciloxi-24(4\beta)-metoxiolean-12-eno (compuesto 63)
Se repite el procedimiento del ejemplo 23, salvo que ahora se emplean 20 mg del compuesto 6 y 0,3 ml de yoduro de metilo como materiales de partida. De este modo se obtienen 8 mg (rendimiento 38%) del compuesto 63 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,89 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,15 (3H, s), 0,78-2,18 (21H, m), 2,95-3,00 (1H, m), 3,05-3,10 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,39 (1H, d, J = 9,75 Hz), 3,65 (1H, d, J = 9,75 Hz), 4,32 (1H, d, J = 11,80 Hz), 4,42 (1H, d, J = 11,80 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,80 Hz), 4,63 (1H, d, J = 11,80 Hz), 5,23 (1H, de forma de t), 7,24-7,35 (10H, m).
EM EI (m/z): 652 (M^{+}).
Ejemplo 56 24(4\beta)-Metoxiolean-12-eno-3\beta,22\beta-diol (compuesto 64)
Se repite el procedimiento del ejemplo 8, salvo que ahora se emplean 8 mg del compuesto 63 como material de partida. De este modo se obtienen 6 mg (rendimiento 98%) del compuesto 64 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,87 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,92 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,22 (3H, s), 0,84-2,12 (23H, m), 3,20 (1H, d, J = 9,15 Hz), 3,23-3,27 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,42-3,44 (1H, m), 3,89 (1H, d, J = 9,15 Hz), 5,24 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 472 (M^{+}).
Ejemplo 57 3\beta,24(4\beta)-Bencilidenodioxiolean-12-en-22\beta-ol (compuesto 65)
Se repite el procedimiento del ejemplo 41, salvo que ahora se emplean 1,00 g del compuesto 9 como material de partida. De este modo se obtienen 997 mg (rendimiento 83%) del compuesto 65 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,88 (3H, s), 0,92 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,48 (3H, s), 0,90-2,50 (22H, m), 3,44 (1H, q, J = 5 Hz), 3,60-3,67 (2H, m), 4,30 (1H, d, J = 11 Hz), 5,26 (1H, de forma de t), 5,78 (1H, s), 7,30-7,40 (3H, m), 7,45-7,55 (2H, m).
EM EI (m/z): 546 (M^{+}).
Ejemplo 58 22\beta-Benciloxi-3\beta,24(4\beta)-bencilidenodioxiolean-12-eno (compuesto 66)
Se repite el procedimiento del ejemplo 23, salvo que ahora se emplean 5,42 g del compuesto 65 como material de partida. De este modo se obtienen 3,24 g (rendimiento 51%) del compuesto 66 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,90 (3H, s), 0,95 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,07 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,48 (3H, s), 0,90-2,50 (21H, m), 3,08 (1H, q, J = 3 Hz), 3,60-3,66 (2H, m), 4,30 (1H, d, J = 11 Hz), 4,32 (1H, d, J = 12 Hz), 4,60 (1H, t, J = 11 Hz), 5,24 (1H, de forma de t), 5,78 (1H, s), 7,2-7,6 (10H, m).
EM EI (m/z): 636 (M^{+}).
Ejemplo 59 22\beta,24(4\beta)-Dibenciloxiolean-12-en-3\beta-ol (compuesto 67)
Se repite el procedimiento del ejemplo 42, salvo que ahora se emplean 400 mg del compuesto 66 como material de partida. De este modo se obtienen 275 mg (rendimiento 69%) del compuesto 67 y 25,1 mg (rendimiento 6%) del compuesto 6, en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,85 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,93 (6H, s), 1,04 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,28 (3H, s), 0,80-2,20 (22H, m), 3,05-3,08 (1H, m), 3,26-3,30 (2H, m), 3,95-4,02 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 12 Hz), 4,48 (2H, s), 4,61 (1H, d, J = 12 Hz), 5,21 (1H, de forma de t), 7,26-7,33 (10H, m).
EM EI (m/z): 639 (M^{+}).
Ejemplo 60 3\beta-Acetoxi-22\beta,24(4\beta)-dibenciloxiolean-12-eno (compuesto 68)
Se repite el procedimiento del ejemplo 43, salvo que ahora se emplean 100 mg del compuesto 67 como material de partida. De este modo se obtienen 33 mg (rendimiento 30%) del compuesto 68 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,89 (3H, s), 0,93 (3H, s), 0,95 (6H, s), 1,04 (3H, s), 1,06 (3H, s), 1,10 (3H, s), 2,02 (3H, s), 0,90-2,18 (21H, m), 3,05-3,09 (1H, m), 3,48 (1H, d, J = 9,71 Hz), 3,73 (1H, d, J = 9,71 Hz), 4,32 (1H, d, J = 11,65 Hz), 4,47 (2H, s), 4,57 (1H, dd, J = 4,71 Hz, 11,37 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,65 Hz), 5,22 (1H, de forma de t), 7,25-7,36 (10H, m).
EM EI (m/z): 680 (M^{+}).
Ejemplo 61 3\beta-Acetoxiolean-12-eno-22\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 69)
Se repite el procedimiento del ejemplo 8, salvo que ahora se emplean 32 mg del compuesto 67 como material de partida. De este modo se obtienen 15 mg (rendimiento 64%) del compuesto 69 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,87 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,92 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,09 (3H, s), 1,11 (3H, s), 2,08 (3H, s), 0,90-2,12 (23H, m), 3,37-3,46 (2H, m), 4,15 (1H, d, J = 11,80 Hz), 4,62-4,67 (1H, m), 5,25 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 500 (M^{+}).
Ejemplo 62 22\beta,24(4\beta)-Dibenciloxi-3\beta-metoxiolean-12-eno (comp. 70)
Se repite el procedimiento del ejemplo 23, salvo que ahora se emplean 100 mg del compuesto 67 como material de partida. De este modo se obtienen 49 mg (rendimiento 47%) del compuesto 70 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,89 (3H, s), 0,93 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,17 (3H, s), 0,75-2,17 (21H, m), 2,73 (1H, dd, J = 4,11 Hz, 11,80 Hz), 3,05-3,08 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,38 (1H, d, J = 9,75 Hz), 3,71 (1H, d, J = 9,75 Hz), 4,32 (1H, d, J = 12,05 Hz), 4,44 (2H, s), 4,61 (1H, d, J = 12,05 Hz), 5,22 (1H, de forma de t), 7,23-7,36 (10H, m).
EM TSP (m/z): 653 (M^{+}+1).
Ejemplo 63 3\beta-Metoxiolean-12-eno-22\beta,24(4\beta)-diol (compuesto 71)
Se repite el procedimiento del ejemplo 8, salvo que ahora se emplean 48 mg del compuesto 70 como material de partida. De este modo se obtienen 21 mg (rendimiento 59%) del compuesto 71 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,87 (3H, s), 0,88 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,20 (3H, s), 0,84-2,14 (22H, m), 2,92 (1H, dd, J = 4,71 Hz, 11,80 Hz), 3,19-3,24 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,44 (1H, de forma de t), 4,10-4,15 (1H, m), 5,25 (1H, de forma de t).
EM TSP (m/z): 473 (M^{+}+1).
Ejemplo 64 3\beta,22\beta-Dibenciloxiolean-12-en-24(4\beta)-oato de metilo (compuesto 72)
Se disuelve el compuesto 10 (15 mg) en 1 ml de metanol y a esta solución se le añade una solución de trimetilsilildiazometano en hexano hasta que desaparece el color amarillo. Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 4 : 1), obteniéndose 13 mg (rendimiento 83%) del compuesto 72 en forma de sustancia espumosa incolora.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,83 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,93 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,09 (3H, s), 1,31 (3H, s), 0,85-2,32 (21H, m), 2,96 (1H, dd, J = 4,16 Hz, 11,93 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 3,05 Hz, 6,38 Hz), 3,65 (3H, s), 4,32 (1H, d, J = 11,93 Hz), 4,48 (1H, d, J = 12,21 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,93 Hz), 4,72 (1H, d, J = 12,21 Hz), 5,22 (1H, de forma de t), 7,26-7,37 (10H, m).
EM FAB (m/z): 667 (M^{+}+1).
Ejemplo 65 3\beta,22\beta-Dihidroxiolean-12-en-24(4\beta)-oato de metilo (compuesto 73)
Se repite el procedimiento del ejemplo 8, salvo que ahora se emplean 12 mg del compuesto 72 como material de partida. De este modo se obtienen 9 mg (rendimiento 100%) del compuesto 73 en forma de sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,80 (3H, s), 0,88 (3H, s), 0,92 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,42 (3H, s), 0,72-2,12 (21H, m), 3,07-3,13 (1H, m), 3,43-3,48 (1H, m), 3,69 (3H, s), 5,27 (1H, de forma de t).
EM EI (m/z): 486 (M^{+}).
En la tabla 1 se recogen los sustituyentes de la fórmula (I-l) que corresponden a las estructuras de los compuestos de 1 a 73.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
28
TABLA 1 (continuación)
29
TABLA 1 (continuación)
30
En la tabla anterior, Tr significa un grupo tritilo, Bn un grupo bencilo y Ts un grupo tosilo.
En los compuestos de 1 a 20 y de 23 a 73, 
\quimic
significa un enlace sencillo. Por otro lado, en los compuestos 21 y 22, 
\quimic
significa un doble enlace.
Ejemplo de fabricación 1
Tabletas
Se granula el compuesto de la presente invención mediante un proceso húmedo. Se añade el estearato magnésico y se prensa la mezcla para obtener tabletas. Cada tableta tiene la composición siguiente:
compuesto 9 200 mg
lactosa 50 mg
carboximetil-almidón sódico 20 mg
hidroxipropilmetilcelulosa 5 mg
estearato magnésico 3 mg
\hskip3cm total 278 mg
Ejemplo de fabricación 2
Supositorios
Se calienta el Weilapzole H-15 a 60ºC, se le añade el compuesto 9 y se dispersa en la masa fundida resultante. Se envasa la dispersión en recipientes de supositorio. Después se enfrían los recipientes de supositorios a temperatura ambiente y se extraen los supositorios. Cada supositorio tiene la composición siguiente:
compuesto 9 200 mg
Weilapzole H-15 1000 mg
\hskip3cm total 1200 mg
Ejemplo de ensayo 1
Estudio con un modelo inhibidor de la hepatocitotoxicidad ("in vitro")
Se añade el compuesto de ensayo en una concentración de 0,1 a 10 \mug/ml a células Hep G2 en presencia de aflatoxina B_{1} (10^{-5} M). A continuación se incuban las células a 37ºC durante 48 horas en un incubador de CO_{2}. Después de la incubación se colorean las células con azul tripano. Se mide la capacidad de las mismas para incorporar colorante mediante un aparato Monocellater (fabricado por la empresa Olympus Optical Co. Ltd.). Se calcula la actividad inhibidora de la hepatocitotoxicidad (%) según la ecuación siguiente. En la ecuación, el valor del grupo de control es la absorbancia (%) en presencia de la aflatoxina B_{1} sola y el valor del grupo tratado es la absorbancia (%) en la presencia simultánea de la aflatoxina B_{1} y del compuesto de ensayo.
De ello resulta que la actividad inhibidora de la hepatocitotoxicidad de los compuestos 1, 3, 8, 9, 10, 11, 14, 19, 23, 25, 27, 35, 37, 43, 45, 52, 54, 60, 64, 71 y 73 es superior al 5%.
\text{actividad inhibidora de hepatocitotoxicidad (en %)} = \frac{\text{valor del grupo de control} - \text{valor del grupo tratado}}{\text{100} - \text{valor del grupo de control}} \ x \ 100
Toxicidad aguda
Se administra el compuesto 9 de la presente invención por vía intravenosa a ratones C3H machos en una dosis de 4 mg/kg, dos veces al día durante 3 días. No se observa toxicidad significativa.

Claims (37)

1. Uso de un derivado triterpénico representado por la fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno hepático elegido entre hepatitis vírica aguda o crónica; colestasis intrahepática inducida por drogas, tóxicos o alcohol; y hepatopatía de error metabólico hereditario;
31
en la que
R^{1} significa un grupo hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, (alquil C_{1-6})-carboniloxi o aralquiloxi,
R^{2} significa alquilo C_{1-6}, -CH_{2}OR^{5}, en el que R^{5} significa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, aralquilo o (alquil C_{1-6})-carbonilo; formilo, -COOR^{6}, en el que R^{6} significa un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o -CH_{2}N(R^{7})R^{8}, en el que R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o distintos, significan un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o bien
R^{1} y R^{2} pueden combinarse para formar un resto -O-CR^{9}(R^{10})-OCH_{2}-, en el que R^{9} y R^{10}, que pueden ser iguales o distintos, significan un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo;
R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o distintos, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, formilo, -COOR^{11}, en el que R^{11} significa un átomo de hidrógeno; u -OR^{12}, en el que R^{12} significa alquilo C_{1-6}, aralquilo, (alquil C_{1-6})-carbonilo, arilcarbonilo, alquenilo C_{2-6}, (alquenil C_{2-6})-carbonilo o arilalquenilcarbonilo; o
R^{3} y R^{4} se combinan entre sí para formar un grupo metileno;
\quimic
significa un enlace simple o doble, con la condición de que si 
\quimic
significa un doble enlace, entonces R^{4} está ausente;
o es 22-oxolean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que R^{1} significa un grupo hidroxilo, R^{2} significa -CH_{2}OR^{5} y R^{3} significa un átomo de hidrógeno.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que R^{4} significa un grupo hidroxilo u -OR^{12}.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que R^{1} significa alcoxi C_{1-6}.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que R^{1} significa un grupo hidroxilo, R^{2} significa formilo, R^{3} significa un átomo de hidrógeno y R^{4} significa un grupo hidroxilo.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que R^{1} significa un grupo hidroxilo o aralquiloxi, que puede estar eventualmente sustituido, R^{2} significa -COOR^{6} y R^{3} significa un átomo de hidrógeno y R^{4} significa un grupo hidroxilo u -OR^{12}.
7. Uso según la reivindicación 1, en el que R^{1} significa un grupo hidroxilo, alcoxi C_{1-6} o (alquil C_{1-6})-carboniloxi, R^{2} significa -CH_{2}OR^{5} y R^{3} y R^{4} significan un átomo de hidrógeno.
\newpage
8. Uso según la reivindicación 1, en el que R^{1} significa un grupo hidroxilo, R^{2} significa -CH_{2}OR^{5}, R^{3} significa alquilo C_{1-6} y R^{4} significa un grupo hidroxilo.
9. Uso según la reivindicación 1, en el que R^{1} significa un grupo hidroxilo, R^{2} significa -CH_{2}OR^{5}, R^{3} significa un átomo de hidrógeno y R^{4} significa un grupo hidroxialquilo C_{1-6} o carboxilo.
10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que el derivado triterpénico representado por la fórmula (I) tiene una configuración representada por la siguiente fórmula (I-1):
32
11. Un derivado triterpénico representado por la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
33
en la que
R^{1} significa un grupo hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, (alquil C_{1-6})-carboniloxi o aralquiloxi,
R^{2} significa alquilo C_{1-6}, -CH_{2}OR^{5}, en el que R^{5} significa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, aralquilo o (alquil C_{1-6})-carbonilo; formilo, -COOR^{6}, en el que R^{6} significa un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o -CH_{2}NR(R^{7}) R^{8}, en el que R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o distintos, significan un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o bien
R^{1} y R^{2} pueden combinarse para formar un resto -O-CR^{9}(R^{10})-OCH_{2}-, en el que R^{9} y R^{10}, que pueden ser iguales o distintos, significan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo arilo;
R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o distintos, significan alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, formilo, -COOR^{11}, en el que R^{11} significa un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; u -OR^{12}, en el que R^{12} significa alquilo C_{1-6}, aralquilo, arilcarbonilo, alquenilo C_{2-6}, (alquenil C_{2-6})-carbonilo o arilalquenilcarbonilo; o bien
R^{3} y R^{4} se combinan entre sí para formar un grupo metileno;
\quimic
significa un enlace simple o doble, con la condición de que si 
\quimic
es un doble enlace, entonces R^{4} está ausente;
si R^{1} y R^{2} se combinan entre sí para formar un grupo -O-CR^{9}(R^{10})-OCH_{2}-, en el que cada uno de R^{9} y R^{10} significa arilo, entonces R^{3} y R^{4} pueden significar además un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo,
si uno cualquiera de R^{3} y R^{4} significa un grupo alquilo C_{1-6}, entonces el otro puede significar además un grupo hidroxilo.
12. El compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{1} y R^{2} se combinan entre sí para formar un grupo -O-CR^{9}(R^{10})-OCH_{2}.
13. El compuesto según la reivindicación 12, en el que R^{9} y R^{10} significan metilo, R^{3} significa un átomo de hidrógeno y R^{4} significa -OR^{12} en el que R^{12} significa alquilo C_{1-6}, aralquilo, arilcarbonilo, alquenilo C_{2-6}, (alquenil C_{2-6})-carbonilo o arilalquenilcarbonilo.
14. El compuesto según la reivindicación 12, en el que R^{9} significa un átomo de hidrógeno y R^{10} significa arilo.
15. El compuesto según la reivindicación 14, en el que R^{3} y R^{4} significan un átomo de hidrógeno.
16. El compuesto según la reivindicación 12 ó 14, en el que R^{4} significa un grupo hidroxilo o aralquiloxi.
17. El compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{1} significa un grupo hidroxilo, R^{2} significa -CH_{2}OR^{5} y R^{3} significa alquilo C_{1-6} y R^{4} significa un grupo hidroxilo.
18. El compuesto según la reivindicación 17, en el que R^{5} significa un átomo de hidrógeno.
19. Un compuesto de la fórmula general (II)'
34
en la que
R^{1}' significa aralquiloxi, R^{2}' significa -CH_{2}OR^{5}, en el que R^{5} significa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o (alquil C_{1-6})-carbonilo y R^{3}' y R^{4}' significan un átomo de hidrógeno.
20. El compuesto según la fórmula representada en la reivindicación 19, en el que R^{1}' significa un grupo hidroxilo, R^{2}' significa -CH_{2}OR^{5}, en el que R^{5} significa alquilo C_{1-6} o (alquil C_{1-6})-carbonilo y R^{3}' y R^{4}' significan un átomo de hidrógeno.
21. El compuesto según la fórmula representada en la reivindicación 19, en el que R^{1}' significa un grupo hidroxilo, alcoxi C_{1-6} o (alquil C_{1-6})-carboniloxi, R^{2}' significa -CH_{2}OR^{5}, en el que R^{5} significa aralquilo y R^{3}' y R^{4}' significan un átomo de hidrógeno.
22. El compuesto según la fórmula representada en la reivindicación 19, en el que R^{1}' significa alcoxi C_{1-6} o (alquil C_{1-6})-carboniloxi, R^{2}' significa -CH_{2}OH y R^{3}' y R^{4}' significan un átomo de hidrógeno.
23. El compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{1} significa un grupo hidroxilo, R^{2} significa -CH_{2}OR^{5} y R^{3} y R^{4} se combinan entre sí para formar un grupo metileno.
24. El compuesto según la reivindicación 23, en el que R^{5} significa un átomo de hidrógeno.
25. El compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{1} y R^{2} se combinan entre sí para formar un resto -O-CR^{9}(R^{10})-OCH_{2}- y 
\quimic
significa un doble enlace.
26. El compuesto según la reivindicación 25, en el que R^{9} y R^{10} significan un grupo metilo.
27. El compuesto según la fórmula representada en la reivindicación 19, en el que en la fórmula (II)', R^{1}' significa un grupo hidroxilo, R^{2}' significa -COO-alquilo C_{1-6}, R^{3}' significa un átomo de hidrógeno y R^{4}' significa un grupo hidroxilo.
28. El compuesto según la fórmula representada en la reivindicación 19, en el que en la fórmula (II)', R^{1}' significa alcoxi C_{1-6}, R^{2}' significa -CH_{2}OH, R^{3}' significa un átomo de hidrógeno y R^{4}' significa un grupo hidroxilo.
29. El compuesto según la fórmula representada en la reivindicación 19, en el que en la fórmula (II)', R^{1}' significa aralquiloxi, R^{2}' significa formilo, carboxilo, -COO-alquilo C_{1-6} o -CH_{2}OR^{5}, en el que R^{5} significa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o (alquil C_{1-6})-carbonilo, R^{3}' significa un átomo de hidrógeno y R^{4}' significa aralquiloxi.
30. El compuesto según la fórmula representada en la reivindicación 19, en el que en la fórmula (II)', R^{1}' significa un grupo hidroxilo o alcoxi C_{1-6}, R^{2}' significa aralquiloxi, R^{3}' significa un átomo de hidrógeno y R^{4}' significa aralquiloxi.
31. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 11 a 26, que tiene una configuración representada en la siguiente fórmula (II-1)
35
32. Un derivado triterpénico representado por la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
36
en la que
R^{1} significa un grupo hidroxilo,
R^{2} significa -CH_{2}OR^{5}, en el que R^{5} significa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, aralquilo o (alquil C_{1-6})-carbonilo;
R^{3} significa un átomo de hidrógeno y
R^{4} significa alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, formilo, -COOR^{11}, en el que R^{11} significa un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; u -OR^{12}, en el que R^{12} significa alquilo C_{1-6}, aralquilo, arilcarbonilo, alquenilo C_{2-6}, (alquenil C_{2-6})-carbonilo o arilalquenilcarbonilo.
33. El compuesto según la reivindicación 32, en el que R^{3} significa un átomo de hidrógeno y R^{4} significa -OR^{12}, en el que R^{12} significa alquilo C_{1-6}, aralquilo, arilcarbonilo, alquenilo C_{2-6}, (alquenil C_{2-6})-carbonilo o arilalquenilcarbonilo.
34. El compuesto según la reivindicación 32, en el que R^{1} significa un grupo hidroxilo, R^{2} significa -CH_{2}OR^{5}, R^{3} significa un átomo de hidrógeno y R^{4} significa hidroxialquilo C_{1-6} o -COOR^{11}.
35. El compuesto según la reivindicación 34, en el que R^{5} significa un átomo de hidrógeno y R^{11} significa un átomo de hidrógeno.
36. El compuesto según la reivindicación 32, que es el 22\beta-metoxiolean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol.
37. El compuesto según la reivindicación 32, que es el 22\beta-etoxiolean-12-eno-3\beta,24(4\beta)-diol.
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