ES2402589T3 - Agente profiláctico o terapéutico para enfermedad viral - Google Patents
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Abstract
Uso de 22ß-metoxiolean-12-eno-3ß,24(4ß)-diol y un Uso de 22ß-metoxiolean-12-eno-3ß,24(4ß)-diol y un Uso de 22ß-metoxiolean-12-eno-3ß,24(4ß)-diol y un interferón seleccionado del grupo que consiste en interferón seleccionado del grupo que consiste en interferón seleccionado del grupo que consiste en interferón α natural, interferón α-2a,interferón α natural, interferón α-2a,interferón α natural, interferón α-2a, interferón α-2b, PEG-interferón α nat interferón α-2b, PEG-interferón α nat interferón α-2b, PEG-interferón α natural, PEG-interferón α-2a, y PEG-interferón ural, PEG-interferón α-2a, y PEG-interferón ural, PEG-interferón α-2a, y PEG-interferón α-2b en la producción de un agente profiláctα-2b en la producción de un agente profiláctα-2b en la producción de un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad viral provocico o terapéutico para una enfermedad viral provocico o terapéutico para una enfermedad viral provocada por virus de la hepatitis C. ada por virus de la hepatitis C. ada por virus de la hepatitis C.
Description
Agente profiláctico o terapéutico para enfermedad viral
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad viral, caracterizado por la combinación de 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol con un interferón.
En Japón se estima que de 1,5 a 2,0 millones de personas están infectadas de forma persistente con virus de la hepatitis C (VHC), y se supone que la mayor parte de los portadores muestran los síntomas de hepatitis crónica (véase referencia no de patente 1). En lo que respecta a la hepatitis B hay muchos casos en los que la infección no provoca hepatitis crónica, pero desarrolla directamente cáncer de hígado. Por el contrario, de 80 a 90% de las personas infectadas con VHC desarrollan enfermedad hepática crónica en base a observaciones de tejido hepático y hay una posibilidad de que del 50 al 60% de las personas infectadas con VHC desarrollen cirrosis o carcinoma hepatocelular vía hepatitis crónica (véase referencia no de patente 2). La infección por VHC ha llegado a ser un problema clínico importante en todo el mundo.
Los interferones (IFN) son una familia de proteína de alta homología y específicas de la especie que regulan la respuesta inmune inhibiendo la replicación viral y la proliferación celular, y se sabe que hay cuatro clases de interferones en humanos (referencia no de patente 3). Los interferones se aplican a varias enfermedades virales en base a los efectos antivirales de las mismas. De forma particular para el tratamiento de hepatitis C crónica que es provocada por la infección de VHC, un virus que presenta un genoma de ARN de hebra positiva, las IFN son ampliamente usadas para eliminar VHC. No obstante, se sabe que las IFN presentan pocos efectos terapéuticos para pacientes infectados con genotipo 1b de VHC o presentan una alta carga viral (1 Meq o mayor) (véase referencias no de patente 4 y 5). Este genotipo y carga viral alta son factores que afectan a los efectos terapéuticos de IFN, y tales pacientes llegan al 70% o más de aquellos con hepatitis C crónica en Japón. Además se observan frecuentemente efectos secundarios tales como fiebre, debilidad, y trastornos psiquiátricos.
Como tratamientos convencionales para un paciente infectado con genotipo 1b y que presenta una carga viral alta, se conoce una terapia de combinación de ribavirina con IFN, y una terapia de combinación de ribavirina con PEGinterfernoa α-2a (PEG-IFN α-2a). Estos efectos terapéuticos (tasa de respuesta completa) no son suficientes. Incluso la terapia de combinación más efectiva de ribavirina con PEG-IFN en la actualidad muestra una tasa de respuesta completa de, al menos, aproximadamente el 50%. Además, en comparación con un tratamiento con IFN sólo, se observan frecuentemente efectos secundarios tales como reducciones de hemoglobina, eritrocitos y leucocitos en la terapia con IFN/ribavirina. Cuando se usa PEG-IFN α-2a los síntomas de tipo gripe con más suaves que los provocados por IFN, pero las reacciones de la piel y las reducciones de linfocitos, plaquetas y eritrocitos se observan con más frecuencia. En la terapia de combinación de ribavirina con PEG-IFN α-2a tienen lugar frecuentemente trastornos en el punto de inyección, la recuperación de valores de ensayo de laboratorio para efectos adversos en hematología se ralentiza ligeramente y, en pacientes de la tercera edad, las frecuencias de valores de ensayo en laboratorio anormalmente altos y reducción de dosis tienden a ser altas. En estas circunstancias es deseable el desarrollo de tratamientos efectivos para un caso en el que los efectos secundarios no se obtengan mediante tratamiento con IFN, un caso donde no se espere efectividad por administración de IFN debido al genotipo 1b o una carga viral elevada, un caso de un paciente de la tercera edad, un caso en el que la infección desarrolle cirrosis, y similares.
22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol es un compuesto que presenta la siguiente estructura, y se sabe que tiene un efecto inhibitorio en el trastorno de hepatocito (véase referencias de patente 1 y 2).
Adicionalmente se describió que 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol presentaba un efecto anti-VHC (véase referencia no de patente 6), y este compuesto se espera que se desarrolle como un agente terapéutico para enfermedades hepáticas virales. Sin embargo aún no se han estudiado efectos obtenidos mediante la combinación de este compuesto con otros fármacos.
[Referencia de patente 1] Publicación internacional WO 97/03088 [referencia de patente 2] Patente Japonesa nº 3279574 [referencia no de patente 1] The Japan Society of Hepatology, ed., "Mansei kanen no chiryo gaido (Guidelines of treatment for chronic hepatitis)", BUNKODO Co., Ltd., 2006, p.21 [referencia no de patente 2] Shiro IINO, "The guideline of treatment for hepatitis C", Nippon Rinsho, 2004, vol. 62, supl.7, p. 342-346 [referencia no de patente 3] Annual Review of Biochemistry, EEUU, 1987, vol. 56, p. 727-777 [referencia no de patente 4] Shiro IINO, "Akiraka ni natta interferon no kouka to genkai (Revealed effects and limit of interferon)", Naika, 1999, vol. 84, nº 2,
p. 285-291 [referencia no de patente 5] Lancet, Reino Unido, 1998, vol. 352, nº 9138, p. 1426-1432 [referencia no de patente 6] Hepatology, EEUU, 2005, vol. 42, p. 248A
Descripción de la invención
Problemas a resolver por la invención
Para solucionar los problemas anteriores, los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos de agentes efectivos para la prevención o tratamiento de enfermedades virales, en particular enfermedades infecciosas debidas a un genoma de ARN de hebra positiva y, en consecuencia, se ha encontrado que una combinación de 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol con interferón mejoraba un efecto inhibitorio en la replicación de VHC, y podría ser un fármaco útil para la prevención o tratamiento de las enfermedades virales, y completaba la presente invención.
La presente invención se refiere a
[1] un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad viral, caracterizado por la combinación de 22βmetoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol con un interferón como ingredientes activos;
[2] el agente profiláctico o terapéutico de [1], en el que la enfermedad viral es provocada por un virus de ARN;
[3] el agente profiláctico o terapéutico de [2], en el que el virus de ARN presenta un genoma de ARN de hebra positiva;
[4] el agente profiláctico o terapéutico de [3], en el que el virus de ARN es virus de la hepatitis C;
[5] el agente profiláctico o terapéutico de [1], en el que la enfermedad viral es hepatitis C, o cirrosis o carcinoma hepatocelular provocado por hepatitis C.
[6] un procedimiento de prevención o tratamiento de una enfermedad viral, que comprende la administración a un sujeto en necesidad del mismo de 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol e interferón en una cantidad efectiva para el mismo;
[7] el procedimiento de [6], en el que la enfermedad viral es provocada por un virus de ARN;
[8] el procedimiento de [7], en el que el virus de ARN presenta un genoma de ARN de hebra positiva;
ARN, la ARNasa dependiente del ARN activada degrada el ARN viral, y como consecuencia, el interferón muestra efectos anti-virales. De acuerdo con el anterior mecanismo de acción se considera que el agente profiláctico o terapéutico de la presente invención es efectivo para virus de ARN que presentan un genoma de ARN de hebra positiva.
En las enfermedades virales ejemplos de enfermedades provocadas por virus de la hepatitis [tales como virus de la hepatitis B (VHB) y virus de la hepatitis C (VHC)] incluyen trastornos del hígado y similares de hepatitis viral aguda o crónica (tales como hepatitis B y hepatitis C), preferiblemente hepatitis C, o cirrosis o carcinoma hepatocelular provocado por la hepatitis C. La hepatitis B se define como hepatitis provocada por infección por VHB, y la hepatitis C se define como hepatitis provocada por infección por VHC. La hepatitis crónica se define como una afección clínica donde la inflamación en el hígado persiste, o parece persistir, durante 6 meses o más. Los trastornos del hígado se definen como enfermedades inflamatorias en el hígado, y se pueden usar como un concepto que incluye hígado graso, cirrosis, y carcinoma hepatocelular de acuerdo con el progreso de los síntomas.
El 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol, que se puede usar como uno de los ingredientes activos para el agente profiláctico o terapéutico de la presente invención, es un compuesto conocido, y se puede obtener, por ejemplo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 22 (compuesto 27) del documento WO 97/03088.
En general, el 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol se puede administrar por vía oral como una formulación farmacéutica convencional, tales como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, gránulos, gránulos finos, polvos y similares. Adicionalmente se puede administrar por vía parenteral (por ejemplo, inyección por vía intravenosa, inyección por vía intramuscular, administración por vía subcutánea, administración por vía intraperitoneal, administración por vía rectal, administración por vía percutánea) como una formulación farmacéutica convencional, tal como inyecciones (intravenosa, intramuscular y similares) y similares. Estas formulaciones se pueden preparar mediante un procedimiento convencional usando un excipiente, una carga, un aglutinante, un agente humectante, un agente disgregante, un tensioactivo, un lubricante, un agente dispersante, un tampón, un conservante, un solubilizante, un antiséptico, un aroma, un agente suavizante, un estabilizante y similares. Ejemplos de los anteriores aditivos que son no tóxicos y adecuados para las preparaciones incluyen lactosa, fructosa, glucosa, almidón, gelatina, carbonato de magnesio, silicato de magnesio sintético, talco, estearato de magnesio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o una sal de los mismos, goma arábiga, polietilenglicol, jarabe, vaselina, glicerina, etanol, propilenglicol, ácido cítrico, cloruro de sodio, sulfito de sodio, fosfato de sodio, y similares.
En el agente profiláctico o terapéutico de la presente invención, la forma, la ruta de administración, la dosis, el periodo de administración, y similares de 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol se pueden seleccionar de forma apropiada de acuerdo con, por ejemplo, el peso, la edad, los síntomas, y similares de un paciente. Adicionalmente, estas no se ven particularmente limitadas en tanto que el efecto antiviral de 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol se potencia cuando se combina con interferón. Por ejemplo, una dosis diaria de 1 a 1000 mg se administra por vía oral o parenteral como una dosis única o varias dosis divididas. Preferiblemente, una dosis diaria de 25 a 800 mg se divide en dos dosis, que se administran por vía oral o parenteral.
No se limita un interferón (IFN) que se pueda usar como el otro ingrediente activo para el agente profiláctico o terapéutico de la presente invención. Las IFN o IFN en desarrollo clínico incluyen, por ejemplo, IFNα natural (sumiferona: Dainippon Sumitorno Pharma Co., Ltd.), IFNα-2a, IFNα-2b (Intron A: Schering-Plough), polietilenglicol (PEG)-IFNα natural, PEG-IFNα-2a (Pegasys: Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.), PEG-IFNα-2b (PEG-Intron A), IFNβ natural (INFβ Mochida: Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., y Feron: Toray Industries, Inc.), PEG-IFNβ natural, IFNγ natural, IFN de consenso (Advaferon: Astellas Pharma Inc.), PEG-IFN de consenso, combinaciones de las mismas, y similares.
En el agente profiláctico o terapéutico de la presente invención, la dosis, duración, programa, ruta, y similares para la administración de IFN no se ven particularmente limitadas, en tanto sea efectivo en la prevención o tratamiento de las enfermedades virales. Por ejemplo, en lo que respecta a la hepatitis C se administra por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa una dosis diaria de 100.000 a 10.000.000 I.U. como una dosis única o varias dosis divididas de forma continua o intermitente (tal como tres veces al día por semana) durante 2 a 48 semanas, en general, pero esta administración puede verse modificada de forma apropiada de acuerdo con el tipo o cantidad de un virus, el peso o edad de un paciente y similares. Preferiblemente se administra en continuo una dosis diaria de
6.000.000 a 10.000.000 I.U. durante 2 a 8 semanas seguido de administración intermitente durante 22 a 46 semanas, pero este programa se puede modificar de forma apropiada de acuerdo con el tipo o forma de IFN que se va a usar.
La relación de combinación (relación de uso o relación de composición) de 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol e interferón no se ve particularmente limitada en tanto sea efectiva en la prevención o tratamiento de las enfermedades virales. Por ejemplo, en lo que respecta a la hepatitis C, se puede seleccionar de forma apropiada la relación de combinación seleccionada de 1 mg: 100.000 I.U. a 1000 mg: 10.000.000 I.U., preferiblemente de 25 mg:1.000.000 I.U. a 800 mg: 10.000.000 I.U., como una dosis diaria.
En el agente profiláctico o terapéutico de la presente invención, se administran 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)diol e interferón en combinación. El término “administración en combinación” incluye una realización en la que se administran una preparación única de 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol y otra preparación única de interferón simultáneamente o con un intervalo. En la presente realización el número de administraciones de una preparación puede ser la misma que, o diferente de la de la otra preparación.
Dosis e intervalos apropiados de 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol e interferón se pueden seleccionar de acuerdo con un ensayo clínico controlado.
El agente profiláctico o terapéutico de la presente invención puede ser una forma de dosificación que comprende los dos ingredientes activos en una composición, o dos formas de dosificación por separado que comprenden los dos ingredientes activos en composiciones diferentes.
Ejemplos
La presente invención se ilustrará ahora adicionalmente, pero sin limitar la misma, con el siguiente ejemplo.
Ejemplo 1: confirmación de efecto inhibitorio de la combinación de 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol e interferón en la replicación de VHC
En este ejemplo se usó un modelo de replicación de VHC de genoma completo como se describió en la referencia no de patente 6 para evaluar el agente profiláctico o terapéutico de la presente invención.
Se obtuvo un ADNc de un clon de longitud completa del virus de la hepatitis C infeccioso (VHC) H77 [Banco de genes AF011751; Yanagi, M., Purcell, R.H., Emerson, S.U., Bukh, J. Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU 94(16), 8738-8743 (1997)] de genotipo 1a que era reacio al tratamiento con interferón, y se adaptó para preparar un plásmido (pT7-flHCV-Rz) que contiene el ADNc con un promotor T7 y un gen del ribozima del virus delta de la hepatitis en los términos 5’ y 3’ del mismo, respectivamente. Se transfectaron células HepG2 (número de fuente: JCRB1054) inoculadas en placas de 6 pocillos con plásmido pT7-flHCV-Rz (3 µg/pocillo). Tras 24 horas desde la transfección se infectaron las células HepG2 con un adenovirus recombinante que expresa T7 polimerasa (Ad-T7pol) (10 PFU/célula) para expresar el gen HCV en las células huésped. En este modelo de replicación se transcribió ARN completamente homólogo con el gen de HCV (hebra positiva) en las células. Esta hebra positiva de VHC se traduce en una proteína NS5B que presenta una actividad de ARN polimerasa dependiente del ARN. Como consecuencia se transcribe una hebra negativa de VHC, y se observa la replicación intracelular de HCV.
Tras 3 horas desde la infección con Ad-T7pol, se añadieron 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol y/o IFN-α 2b (Intron A: Schering-Plough) a las células, sólo o en combinación, para examinar los efectos inhibitorios del mismo en la replicación de VHC. Se añadieron 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol e IFN-α 2b a cada medio de cultivo (2 ml) a concentraciones finales de 0,1 µmol/l y 100 IU/ml, respectivamente. Se intercambiaron medios de cultivo después de 1 día desde la infección con Ad-T7pol, para nuevos líquidos de cultivo que contienen el(los) anterior(es) compuesto(s) de ensayo a la(s) misma(s) concentración(es). Como un control se añadió sólo dimetilsulfóxido (DMSO), que se usó como un disolvente para 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol, al medio de cultivo a una concentración final de 0,1%. Este experimento se llevó a cabo en condiciones en las que no se observaba citotoxicidad de algún compuesto de ensayo.
Se recogieron células en el día 1, día 2 y día 3 después de la infección con Ad-T7pol, y se extrajeron ARN de las células. La expresión de ARN de VHC se cuantificó llevando a cabo la transcripción inversa usando rTth ADN polimerasa seguido de PCR a tiempo real (Light Cycler: Roche Diagnostics). La expresión de ARNm de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), que era un gen constitutivo de la célula huésped, se cuantificó llevando a cabo la transcripción inversa usando transcriptasa inversa MuLV seguido de PCR a tiempo real. Como cebadores para la PCR a tiempo real se usaron, cebador en sentido directo:
5’-GCA GAA AGC GTC TAG CCA TGG CGT-3’ (ID SEC Nº 1, 68-91 nt de 5’UTR), y
cebador antisentido:
5’-CTC GCA AGC ACC CTA TCA GGC AGT-3’ (ID SEC Nº: 2, 311-288 nt de 5’UTR)
Se usaron para ARN de VHC y se usó un kit comercialmente disponible (set de cebador GAPDH humano: Search LC) para GAPDH.
Los resultados se muestran en las figuras 1 a 3. En las figuras 1 a 3, línea 1 se da el resultado del control, línea 2 da el resultado de 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol (0,1 µmol/l) sólo, línea 3 da el resultado de IFN (100 IU/mol) sólo, y la línea 4 da el resultado de 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol e IFN en combinación.
En consecuencia se confirmó que el efecto inhibitorio en la replicación de VHC se mejoraba de forma sinérgica cuando se combinaba 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol con IFN, de forma significativa, en comparación con la administración única de cada compuesto.
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invención puede proporcionarse un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad viral (preferiblemente un agente efectivo para la infección con un virus que presente un genoma de ARN de hebra positiva, más preferiblemente un agente efectivo para la hepatitis C provocada por el virus de la hepatitis C, o cirrosis, o carcinoma hepatocelular provocado por la hepatitis C), caracterizado por la combinación de 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol con un interferón.
Si bien la presente invención se ha descrito con referencia a realizaciones específicas, son posibles diversos cambios y modificaciones obvios para los especialistas en la técnica sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
<110> Meiji Seika Kaisha, Ltd.
<120> Agente para prevenir o tratar enfermedades virales
<130> MEJ-786
<150> JP 2006-187973
<151> 2006-07-07
<160> 2
<170> PatentIn version 3.1
<210> 1
<211> 24
<212> ADN
<213> virus de la hepatitis C
400> 1 gcagaaagcg tctagccatg gcgt 24
<210> 2
<211> 24
<212> ADN
<213> virus de la hepatitis C
<400> 2 ctcgcaagca ccctatcagg cagt 24
Claims (3)
- REIVINDICACIONES1. Uso de 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol y un interferón seleccionado del grupo que consiste en interferón α natural, interferón α-2a, interferón α-2b, PEG-interferón α natural, PEG-interferón α-2a, y PEG-interferón α-2b en la producción de un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad viral provocada por virus de la hepatitis C.5 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la enfermedad viral es hepatitis C, o cirrosis o carcinoma hepatocelular provocada por hepatitis C.
- 3. Una combinación de 22β-metoxiolean-12-eno-3β,24(4β)-diol y una interferón seleccionada del grupo que consiste en interferón α natural, interferón α-2a, interferón α-2b, PEG-interferón α natural, PEG-interferón α-2a, y PEGinterferón α-2b para su uso como un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad viral provocada por virus10 de la hepatitis C.
- 4. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la enfermedad viral es hepatitis C, o cirrosis o carcinoma hepatocelular provocada por hepatitis C.Figura 1Figura 2 Figura 3
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