WO2008004653A1

WO2008004653A1 - Agent prophylactique ou thérapeutique pour une maladie virale

Info

Publication number: WO2008004653A1
Application number: PCT/JP2007/063545
Authority: WO
Inventors: Yoichi Hiasa; Hiroyuki Kuzuhara
Original assignee: Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Priority date: 2006-07-07
Filing date: 2007-07-06
Publication date: 2008-01-10
Also published as: CN101489579B; BRPI0713278A2; HK1131339A1; CA2656959A1; ZA200900035B; EP2050459A1; US8277793B2; JP5114401B2; EP2050459B1; RU2009104066A; KR20090031871A; JPWO2008004653A1; UA95299C2; US20090324541A1; AU2007270386A1; EP2050459A4; ES2402589T3; MX2008016166A; RU2433827C2; CN101489579A

Description

明細書

ウィルス性疾患の予防又は治療剤

技術分野

[0001] 本発明は、 22 j8—メトキシォレアン一 12—ェン一 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジォーノレと、ィンターフェロンとを組み合わせたことを特徴とする、ウィルス性疾患の予防又は治療剤に関する。

背景技術

[0002] 国内の C型肝炎ウィルス (HCV)の持続感染者は約 150万〜 200万人と推計され、その多くは、慢性肝炎の症状を呈していると推定されている (非特許文献 1参照)。 B 型肝炎の場合、慢性肝炎を経由しないで肝癌へ進行する例も多く見られる。一方、 HCV感染者の 80〜90%は肝組織所見からみれば慢性肝疾患であり、感染者の 50 〜60%は慢性肝炎力も肝硬変，肝細胞癌へと進展する可能性がある（非特許文献 2 参照)。 HCV感染症は、世界的にも重要な医療上の問題となっている。

[0003] インターフェロン (IFN)は、ウィルス複製及び細胞増殖を阻害して免疫応答を調節する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーであり、 4つのクラスのインターフェロンがヒトに存在して、ることが知られて、る（非特許文献 3)。

このインターフェロンの抗ウィルス作用に着目し、インターフェロンは様々なウィルス性疾患に応用されている。特に、プラス鎖 RNAを遺伝情報に持つウィルスの一種である HCVの感染により引き起こされる C型慢性肝炎では HCVの除去を目的として、治療に広く用いられている。し力しながら、 IFNの治療効果を左右する因子で、我が国における C型慢性肝炎患者の 7割以上を占めるといわれる遺伝子型 (genotype) lb、あるいは、高ウィルス量（IMeq以上）の患者では、 IFNの治療効果は低いことが知られている (非特許文献 4、 5参照)。また副作用として発熱、脱力及び精神症状の異常などが高頻度に認められている。

[0004] 遺伝子型 lbで且つ高ウィルス量の患者の既存の治療法として、 IFNとリバビリンとの併用療法、ぺグィンターフェロン a—2a (PEG— IFN a—2a)、ぺグィンターフェロン α—2b (PEG— IFN α—2b)とリバビリンとの併用療法が知られている。これらの治療効果 (完治率)は、まだ満足できるものではない。現在最も治療効果が高い PEG —IFNとリバビリンとの併用療法でも、その効果は 50%程度である。また、副作用として IFN単独療法に比し、 IFNとリバビリンとの併用療法では、ヘモグロビン減少、赤血球減少、白血球減少等が高頻度に認められている。 PEG— IFN o;— 2aでは、インフルェンザ様症状は IFNより低いものの、皮膚症状とリンパ球減少、血小板減少、赤血球減少がより多く認められている。 PEG— IFNひ—2bとリバビリンとの併用療法では、投与部位障害が多く発生し、血球系有害事象の検査値の回復に若干遅れが認められ、さらに高齢者で、高度の検査値異常や減量を要する頻度が高くなる傾向が認められている。従って、 IFN治療によって充分な効果が得られなかった症例や遺伝子型 lb又は高ウィルス量で IFN投与により有効性が期待できない症例、あるいは、高齢者や既に肝硬変へ進展している症例などに有効な治療方法の開発が期待されている。

[0005] 一方、 22 j8—メトキシォレアン一 12—ェン一 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジォーノレは、下記の構造を示すィ匕合物であり、肝細胞障害抑制効果を有することが知られている (特許文献 1、 2参照)。

[0006] [化 1]

[0007] また、 22 j8—メトキシォレアン一 12—ェン一 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジオールは、抗 HCV 活性を有することが報告されており (非特許文献 6参照)、ウィルス性肝疾患治療剤としての開発が期待されている。しかし、他の薬剤との併用効果についてはこれまで研究されていなかった。 [0008] 特許文献 1：国際公開第 97Z03088号パンフレット

特許文献 2：特許第 3279574号明細書

非特許文献 1 :日本肝臓学会編，「慢性肝炎の治療ガイド」，（株)文光堂， 2006年， p. 21

非特許文献 2 :飯野四郎，「C型肝炎治療ガイドライン」，日本臨牀， 2004,第 62卷，増刊号 7, p. 342- 346

非特許文献 3：「ァ -ュアル ·レビュ一'ォブ ·バイオケミストリー (Annual Review of

Biochemistry) , (米国）， 1987年，第 56卷， p. 727- 777

非特許文献 4 :飯野四郎，「明らかになったインターフェロンの効果と限界」，内科， 19 99年，第 84卷，第 2号， p. 285 - 291

非特許文献 5 :「ランセット (Lancet)」，（英国）， 1998年，第 352卷，第 9138号， p. 1426 - 1432

非特許文献 6 :「へパトロジー（Hepatology)」，（米国）， 2005年，第 42卷， p. 248 A

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0009] 本発明者は、前記のような課題を解決するため、ウィルス性疾患、特にはプラス鎖 R NAを遺伝情報に持つウィルスによる感染症の予防又は治療に有効な薬剤について鋭意研究した結果、 22 j8—メトキシォレアン 12 ェン 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジォールと、インターフェロンとを組み合わせて併用投与することにより、 HCV増殖抑制効果が増強し、上記ウィルス性疾患の予防又は治療のための優れた治療剤となり得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

課題を解決するための手段

[0010] すなわち、本発明は、

[I] 22 j8 メトキシォレアン一 12 ェン一 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジオールとインターフエロンとを有効成分として組み合わせたことを特徴とする、ウィルス性疾患の予防又は治療剤、

[2]前記ウィルス性疾患が、 RNAウィルスによって引き起こされる疾患である、 [1]に記載の予防又は治療剤、

[3]前記 RNAウィルス力プラス鎖 RNAを遺伝情報に持つウィルスである、 [2]に記載の予防又は治療剤、

[4]前記 RNAウィルスが C型肝炎ウィルスである、 [3]に記載の予防又は治療剤、 [ 5]前記ウィルス性疾患が、 C型肝炎、又は C型肝炎に起因する肝硬変若しくは肝癌である、 [1]に記載の予防又は治療剤、

[6] 22 j8—メトキシォレアン一 12—ェン一 3 j8, 24(4 j8 )—ジオールとインターフエロンとを、ウィルス性疾患の予防又は治療が必要な対象に、有効量で投与することを含む、ウィルス性疾患を予防又は治療する方法、

[7]前記ウィルス性疾患が、 RNAウィルスによって引き起こされる疾患である、 [6]に記載の予防又は治療方法、

[8]前記 RNAウィルス力プラス鎖 RNAを遺伝情報に持つウィルスである、 [7]に記載の予防又は治療方法、

[9]前記 RNAウィルスが C型肝炎ウィルスである、 [8]に記載の予防又は治療方法、 [10]前記ウィルス性疾患が、 C型肝炎、又は C型肝炎に起因する肝硬変若しくは肝癌である、 [6]に記載の予防又は治療方法、

[Il]22j8—メトキシォレアン一 12—ェン一 3j8, 24(4 j8 )—ジオールとインターフエロンの、ウィルス性疾患の予防又は治療剤を製造するための使用、

[12]前記ウィルス性疾患が、 RNAウィルスによって引き起こされる疾患である、 [11 ]に記載の使用、

[13]前記 RNAウィルス力プラス鎖 RNAを遺伝情報に持つウィルスである、 [12] に記載の使用、

[14]前記 RNAウィルスが C型肝炎ウィルスである、 [13]に記載の使用、

[15]前記ウィルス性疾患が、 C型肝炎、又は C型肝炎に起因する肝硬変若しくは肝癌である、 [11]に記載の使用

に関する。

発明の効果

本発明の予防又は治療剤は、 22|8—メトキシォレアン一 12—ェン一 3|8, 24(4 β )ージオールと、インターフェロンとを組み合わせて併用投与することにより、ウィルス性疾患、好ましくは RNAウィルスによって引き起こされるウィルス性疾患、より好ましくはプラス鎖 RNAを遺伝情報に持つウィルスによって引き起こされるウィルス性疾患、特に好ましくは C型肝炎ウィルスにより発症する C型肝炎、又は C型肝炎に起因する肝硬変若しくは肝癌に対して高、予防又は治療効果を得ることができる。

図面の簡単な説明

[0012] [図 I]22 j8 —メトキシォレアン一 12—ェン一 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジオール単独添加、 IF N単独添加、 22 j8—メトキシォレアン一 12—ェン一 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジオールと IFN との併用添加した、 Ad— T7pol感染 1日後の HCV増殖抑制効果を示すグラフである。

[図 2]22 β—メトキシォレアン一 12—ェン一 3 j8 , 24 (4 β )—ジオール単独添加、 IF N単独添加、 22 j8—メトキシォレアン一 12—ェン一 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジオールと IFN との併用添加した、 Ad— T7pol感染 2日後の HCV増殖抑制効果を示すグラフである。

[図 3]22 β—メトキシォレアン一 12—ェン一 3 j8 , 24 (4 β )—ジオール単独添加、 IF N単独添加、 22 j8—メトキシォレアン一 12—ェン一 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジオールと IFN との併用添加した、 Ad— T7pol感染 3日後の HCV増殖抑制効果を示すグラフである。

発明を実施するための最良の形態

[0013] 本明細書において「ウィルス性疾患」とは、ウィルスによって引き起こされる疾患を意味し、前記ウィルスには、 DNAウィルスと RNAウィルスとの両方が含まれる。 DN Αウィルスとしては、例えば、 B型肝炎ウィルス、ボックスウィルス、ヘルぺスウィルス、アデノウイルス、パルボウイルスを挙げることができる。 RNAウィルスとしては、例えば、レオウィルス、トガウィルス、コロナウィルス、ラブドウィルス、パラミクソウィルス、オルトミクソウィルス、ブンャウィルス、ァレナウィルス、レトロウイルス、ピコナウィルス、カリシウィルスを挙げることができる。

[0014] 本発明の予防又は治療剤にお!、て、前記ウィルスとしては、 RNAウィルスが好ましぐプラス鎖 RNAを遺伝情報に持つ RNAウィルスがより好ましぐ C型肝炎ウィルスが特に好ましい。プラス鎖の RNAを遺伝情報に持つ RNAウィルスとしては、例えば、ポリオウイルス、コクサツキ一ウィルス、エコーウィルス、ェンテロウィルス、ライノウィルス、 A型肝炎ウィルス、 E型肝炎ウィルス、風疹ウィルス、東部馬脳炎ウィルス、西部馬脳炎ウィルス、黄熱ウィルス、デング熱ウィルス、セントルイス脳炎ウィルス、 C型肝炎ウィルス、 G型肝炎ウィルス、コロナウィルス、西ナイルウィルス、水胞性口内炎ウイノレスを挙げることができる。

[0015] プラス鎖の RNAを遺伝情報に持つ RNAウィルスは共通の方法により増殖する。すなわち、ウィルスが細胞に感染後、細胞内にウィルス RNAが侵入する。侵入したウイルス RNAから、直接、ウィルスタンパク質が翻訳され、ウィルス RNAが複製するために必要な RNA依存的 RNAポリメラーゼなどのタンパク質が作られる。これらの発現タンパク質により、侵入した RNAを铸型として、ウィルス RNAが複製される。複製されたウィルス RNAは、自ら作ったタンパク質に取り込まれ、ウィルスとなって細胞外に放出される（以上、特開 2005— 35913号公報参照)。

[0016] 一方、インターフェロンの抗ウィルス作用機序について、例えば、特開 2005— 359 13号公報には、以下の機構が提案されている。すなわち、インターフェロンが細胞表面上の受容体に結合した後、細胞内に抗ウィルス作用を示すタンパク質が誘導される。例えば、インターフェロンにより誘導された 2，一 5，アデニル酸合成酵素により、ォリゴ 2'— 5'アデ-ル酸が作られる。これが、 RNA依存的 RNAァーゼを活性化し、活性化した RNA依存的 RNAァーゼによりウィルス RNAが分解され、その結果、インタ一フエロンが抗ウィルス作用を示すと考えられている。以上の作用機序から、プラス鎖の RNAを遺伝情報に持つ RNAウィルスに対して、本発明の予防又は治療剤は充分に効果を示すと考えられる。

[0017] 前記ウィルス性疾患の内、肝炎ウィルス [例えば、 B型肝炎ウィルス (HBV)、 C型肝炎ウィルス (HCV) ]によって引き起こされる疾患としては、例えば、急性又は慢性ウイルス性肝炎 (例えば、 B型肝炎、 C型肝炎)の肝障害等を挙げることができ、好ましくは C型肝炎、又は C型肝炎に起因する肝硬変若しくは肝癌である。 B型肝炎とは、 H BV感染により発症した肝炎をいい、 C型肝炎とは、 HCV感染により発症した肝炎をいう。慢性肝炎とは、 6ヶ月以上肝臓に炎症が持続あるいは持続していると思われる病態をいう。肝障害とは、肝臓の炎症性疾患を意味し、症状の進行によっては脂肪肝、肝硬変、肝細胞癌をも含む概念として用いることとする。

[0018] 本発明の予防又は治療剤の有効成分として用いることのできる 22 18—メトキシォレアン 12 ェン 3 j8 , 24 (4 j8 )ージオールは公知化合物であり、例えば、 W097 Z03088号公報の実施例 22 (化合物 27)に記載の方法により得ることができる。

[0019] 22 j8—メトキシォレアン一 12 ェン一 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジオールは、通常、例えば、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉末等、慣用の医薬製剤の形で経口投与することができる。また、静注、筋注等の注射剤等、慣用の医薬製剤の形で非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、腹腔内投与、直腸投与、経皮投与)投与することもできる。各種製剤は、通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤などを用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケィ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、ァラビァゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グレセリン、エタノール、プロピレングリコール、クェン酸、塩ィ匕ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。

[0020] 本発明の予防又は治療剤における 22 18—メトキシォレアン一 12—ェン一 3 |8 , 24

(4 β )ージオールの剤形、投与方法、投与量、投与期間等は、例えば、患者の体重、年齢、症状の程度等によって適宜設定することができる。また、インターフェロンとの併用により抗ウィルス作用が増強する範囲内であれば特に制限はない。例えば、 1日 1〜： LOOOmgを 1回あるいは複数回に分けて、経口又は非経口投与される。好ましくは 1日 25〜800mgを 2回に分けて経口又は非経口投与する。

[0021] 本発明の予防又は治療剤の有効成分として用いるインターフェロン (IFN)は、特に限定されない。例えば、巿販又は臨床開発中の任意の IFNとしては、天然型 IFN a ( スミフエロン：大日本住友製薬社製）、 IFN a— 2a、 IFN a—2b (イントロン Α:シエリング'ブラウ社製）、ポリエチレングリコール（PEG)化天然型 IFN a、 PEG化 IFN a - 2a (ぺガシス：中外製薬社製）、 PEG化 IFN a ~ 2b (PEG イントロン A)、天然型 IFN β (IFN βモチダ:持田製薬社製、フエロン:東レネ土製）、 PEG化天然型 IFN β、天然型 IFN γ、コンセンサス IFN (アドパフェロン：ァステラス製薬社製）、若しくは ΡΕ G化コンセンサス IFN、又はこれらの組み合わせ等が挙げられる。

[0022] 本発明の予防又は治療剤における IFNの投与量、投与期間、投与スケジュール、投与経路等は、上記ウィルス性疾患の予防又は治療に有効であれば、特に制限はない。例えば C型肝炎おいては、通常、 1日 10万〜 1000万国際単位を 1日 1回あるいは複数回に分けて、 2週〜 48週、連日又は週 3回程度の間歇投与により、皮下、筋肉内あるいは静脈内に投与される力ウィルスの型やウィルス量、患者の体重、年齢等によって適宜変更することができる。好ましくは、 1日 600〜1000万単位を、 2週〜8週連日投与後、 22週〜 46週間歇投与するが、投与する IFNの種類や剤形によつて適宜変更することができる。

[0023] 更に、 22 j8—メトキシォレアン 12 ェン 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジオールと、インターフエロンとの組み合わせ比率 (使用比率あるいは配合比率）は、上記ウィルス性疾患の予防又は治療に有効であれば、特に制限はない。例えば、 C型肝炎においては、通常、 1日 lmg: 10万国際単位〜 lOOOmg: 1000万国際単位の範囲内力も適宜決められるが、 1日 25mg : 100万国際単位〜 800mg : 1000万国際単位の範囲が好ましい。本発明の予防又は治療剤は、 22 |8—メトキシォレアン一 12 ェン一 3 |8 , 24 ( 4 β )ージオールと、インターフェロンとを併用投与するものである力「併用」とは、それぞれの単独製剤の形態で同時に又は時間差をおいて投与すること等を包含し、各成分の投与回数は同じであっても、異なっていてもよい。

22 j8—メトキシォレアン一 12—ェン一 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジオールとインターフェロン各々の適切な投与量や投与間隔を設定するにあたっては、制御された臨床試験により決定され得る。

[0024] 本発明の予防又は治療剤は、上記した 2種の有効成分を 1つの組成物中に含む 1 剤系の薬剤であってもよいし、 2種の有効成分を別々の組成物中に含む 2剤系の薬剤であってもよい。

実施例 [0025] 以下、実施例によって本発明を具体的に説明する力これらは本発明の範囲を限定するものではない。

[0026] 《実施例 1 : 22 j8—メトキシォレアン 12—ェン 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジオールとインタ一フエロンとの併用による HCV増殖抑制効果の確認》

本実施例では、非特許文献 6に記載の全ゲノム HCV複製モデル (lull-genome

HCV replication model)を用いて、本発明の予防又は治療剤の評価を実施した。

[0027] すなわち、感染性を有し、インターフェロン治療に難治性を示す遺伝子型 laの C型肝炎ウィルス（HCV) H77株 [GenBank AF011751 ;Yanagi, M., Purcell, R.H., Emers on, S.U., Bukh, J.

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(16), 8738- 8743(1997)]の全長クローンから作成された cDNAの 5，側に T7プロモーターを、 3，側にデルタ肝炎ウィルスのリボザィム遺伝子を持つプラスミド（pT7— flHCV— Rz)を作成した。このプラスミド pT7—flHCV — Rzを、 6ゥエルプレートに播種した HepG2細胞（資源番号: JCRB1054)にトランスフエクシヨン（3 μ gZゥエル)し、その 24時間後に、 T7ポリメラーゼを発現する組換えアデノウイルス (Ad-T7pol)を感染（10プラーク形成単位 Z細胞）させること〖こより、 HCV遺伝子を宿主細胞に発現させた。この複製モデルでは、その結果、 HCV遺伝子（プラス鎖）と全く相同な RNAが細胞に作成される。この HCVプラス鎖は、 RNA依存性 RN Aポリメラーゼ作用を持つ NS5Bタンパク質を発現し、その結果、 HCVマイナス鎖が発現し、 HCVの細胞内増殖が観察される。

[0028] Ad— T7pol感染 3時間後に、 22 j8—メトキシォレアン一 12—ェン一 3 j8 , 24 (4 β )—ジオール及び Ζ又は IFN— a 2b (イントロン A :シェリング'ブラウ社製）を各々単独あるいは併用添加し、 HCV増殖抑制効果を検討した。 22 18—メトキシォレアン— 12 ェンー 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジオールは最終濃度 0.： L molZL、 IFN— α 2bは最終濃度 lOOIUZmLとなるように培養液 (2mL)に添加した。培養液交換 (交換後の培養液にも、前記濃度の各評価用化合物を添加）は Ad— T7pol感染 1日後に実施した。なお、コントロールの培養液には、 22 j8—メトキシォレアン一 12 ェン一 3 j8 , 24 (4 j8 )ージオールの溶解に用いたジメチルスルホキシド（DMSO)のみを最終濃度 0. 1 %となるように添加した。なお、本試験は細胞毒性のない濃度範囲で実施された。

[0029] Ad— T7pol感染 1、 2、 3日後〖こ、それぞれ、細胞を回収し、 RNAを抽出した。 HC V RNAの発現は rTth DNAポリメラーゼを用いて、宿主細胞側のハウスキーピング遺伝子であるグリセルアルデヒド 3—リン酸脱水素酵素（GAPDH) mRNAは M uLV逆転写酵素を用いて逆転写反応を行った後、リアルタイム PCR (Light Cycler : R oche Diagnostics社製）で定量した。なお、リアルタイム PCR用のプライマーとして、 H CV RNAについては、

センスプライマー：

5 -GCA GAA AGC GTC TAG CCA TGG CGT- 3' (配列番号 1 : 5'UTRの 68- 91nt) アンチセンスプライマー：

5 -CTC GCA AGC ACC CTA TCA GGC AGT- 3' (配列番号 2 : 5'UTRの 311- 288nt )

を使用し、 GAPDHについては、巿販キット（Human GAPDH primer

set： Search LC社）を使用した。

[0030] 結果を図 1〜図 3に示す。図 1〜図 3において、レーン 1はコントロールの結果であり、レーン 2は、 22 j8—メトキシォレアン一 12—ェン一 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジオール単独添カ卩 (0. 1 μ mol/L)の結果であり、レーン 3は、 IFN単独添加（lOOIUZmL)の結果であり、レーン 4は、 22 j8—メトキシォレアン一 12 ェン一 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジォールと IFNとの併用添加の結果である。

この結果、 22 j8—メトキシォレアン一 12 ェン一 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジオールと IFN とを併用添加した場合、 HCV増殖抑制効果は各々の単独添カ卩に比較して有意に相乗的な増強が確認された。

産業上の利用可能性

[0031] 本発明によれば、 22 j8 メトキシォレアン一 12 ェン一 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジオールと、インターフェロンとを組み合わせたことを特徴とする、ウィルス性疾患の予防又は治療剤、好ましくは、プラス鎖 RNAを遺伝情報に持つウィルスによる感染症、特に C 型肝炎ウィルスにより発症する C型肝炎、又は C型肝炎に起因する肝硬変若しくは肝癌に有効な薬剤を提供することができる。以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims

請求の範囲

[I] 22 j8—メトキシォレアン一 12—ェン一 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジオールとインターフェロンとを有効成分として組み合わせたことを特徴とする、ウィルス性疾患の予防又は治療剤。

[2] 前記ウィルス性疾患が、 RNAウィルスによって引き起こされる疾患である、請求項 1 に記載の予防又は治療剤。

[3] 前記 RNAウィルス力プラス鎖 RNAを遺伝情報に持つウィルスである、請求項 2に記載の予防又は治療剤。

[4] 前記 RNAウィルスが C型肝炎ウィルスである、請求項 3に記載の予防又は治療剤。

[5] 前記ウィルス性疾患が、 C型肝炎、又は C型肝炎に起因する肝硬変若しくは肝癌である、請求項 1に記載の予防又は治療剤。

[6] 22 j8—メトキシォレアン一 12—ェン一 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジォーノレとインターフェロンとを、ウィルス性疾患の予防又は治療が必要な対象に、有効量で投与することを含む、ウィルス性疾患を予防又は治療する方法。

[7] 前記ウィルス性疾患が、 RNAウィルスによって引き起こされる疾患である、請求項 6 に記載の予防又は治療方法。

[8] 前記 RNAウィルス力プラス鎖 RNAを遺伝情報に持つウィルスである、請求項 7に記載の予防又は治療方法。

[9] 前記 RNAウィルスが C型肝炎ウィルスである、請求項 8に記載の予防又は治療方法。

[10] 前記ウィルス性疾患が、 C型肝炎、又は C型肝炎に起因する肝硬変若しくは肝癌である、請求項 6に記載の予防又は治療方法。

[II] 22 j8—メトキシォレアン一 12—ェン一 3 j8 , 24 (4 j8 )—ジオールとインターフェロンの、ウィルス性疾患の予防又は治療剤を製造するための使用。

[12] 前記ウィルス性疾患が、 RNAウィルスによって引き起こされる疾患である、請求項 1 1に記載の使用。

[13] 前記 RNAウィルス力プラス鎖 RNAを遺伝情報に持つウィルスである、請求項 12 に記載の使用。前記 RNAウィルスが C型肝炎ウィルスである、請求項 13に記載の使用。

前記ウィルス性疾患が、 C型肝炎、又は C型肝炎に起因する肝硬変若しくは肝癌である、請求項 11に記載の使用。