JPWO2007099652A1 - 血液凝固障害治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、血液凝固障害の予防又は治療のための患者の負担を軽減できる血液凝固障害の予防又は治療用の医薬組成物を提供することを目的とする。この目的のため、本発明の医薬組成物は、有効量のリバビリン若しくはその誘導体又はこれらの医薬上許容される塩を含有する。

Description

本発明は、有効量の所定のヌクレオシド類似体を含有する血液凝固障害性疾患の治療又は予防用医薬組成物、当該医薬組成物における上記ヌクレオシド類似体の使用及び血液凝固障害の患者に対して上記ヌクレオシド類似体を投与することを含む前記患者において出血を予防又は治療する方法に関する。

プリンヌクレオシド類似体であるリバビリン（一般名）は、広範な抗ウイルススペクトルを有する抗ウイルス剤として知られている。

血液凝固障害とは、一般に、止血系及び／又は凝固系の異常を来たす血液疾患であり、凝固系障害、血小板異常系障害のほか、再生不良性貧血や白血病などがある。いずれも、止血系及び／又は凝固系に障害があり、出血傾向を呈する。

例えば、凝固系障害の典型例である血友病（Ａ又はＢ）の治療等では、患者において欠損又は減少している因子を補う補充療法がよく行われるが、補充療法は患者の肉体的経済的負担が大きいほか、静脈注射を必要とするためその使用性も好ましくないものであった。また、繰り返される出血により関節機能に大きな障害を発生することにもなる。さらに、近年、こうした補充療法用の輸注製剤へのウイルス混入への危険性が大きく低減されたものの、未知のウイルスに対しては、以前に血液製剤でHIVウイルスやC型肝炎ウイルスが感染したように、感染する可能性を否定できない。また、注入した因子に対する抗体（インヒビター）の発現という問題は解決されていない。加えて、遺伝子治療も確立されていない。

一方、血友病患者においては、ウイルス感染した注射製剤の使用に起因するＨＩＶウイルスやＣ型肝炎ウイルスの発症を予防しあるいは治療する必要がある場合がある。さらに、ＨＩＶ感染者あるいは種々の肝炎ウイルスに伴う肝疾患においては、凝固因子の低下や血小板減少症などにより血液凝固障害を併発することもある。

リバビリンとインターフェロンとを併用するとき、抗血栓治療剤であるワルファリンの使用量が低下したとの報告がある（非特許文献１）。
特開２００１−１８１２０１ Sshulman S. Ann. Phramacother. 2002; 36; 72-74

そこで、本発明は、血液凝固障害の予防又は治療のための患者負担を軽減できる血液凝固障害の予防又は治療用の医薬組成物並びに血液凝固障害の予防又は治療方法を提供することを一つの目的とする。また、本発明の他の一つの目的は、血液凝固障害の予防又は治療のための抗体発現のリスクを回避できる血液凝固障害の予防又は治療用の医薬組成物並びに血液凝固障害の予防又は治療方法を提供することである。さらにまた、本発明の他の一つの目的は、血液凝固障害とともにウイルス感染症に有効な血液凝固障害の予防又は治療用であり、ウイルス感染症の治療及び発症予防用の医薬組成物並びに血液凝固障害及びウイルス感染症の予防又は治療方法を提供することである。

本発明者は、血友病と慢性Ｃ型肝炎とに罹患した患者に対し、慢性Ｃ型肝炎の治療を目的としてリバビリンを投与した期間中及び投与期間後において、全く意外にも、出血傾向を低下させる効果があることを見出した。リバビリンが血液凝固障害において血液凝固性を付与又は改善することはこれまで知られてもいないし、リバビリン投与により血液凝固障害を改善できたことは全く予想外であるとともに、その効果は顕著なものであった。なお、本医薬組成物における作用メカニズムは解明されていない。すなわち、本発明によれば、以下の手段が提供される。

本発明の一つの態様によれば、有効量の下記式（１）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含有する血液凝固障害治療用医薬組成物が提供される。

［式（１）中、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立にＨ又は置換基であり、
Ｘは、Ａ又はＢであって、
Ａは下記式（２）で表される基であって、式（２）中、Ｔは、Ｎ又はＣ−Ｒ⁴であり、Ｒ⁴はＨ又は置換基であり、ＰはＣＮ又は下記式（３）で表され、式（３）中、Ｑは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁵はＨ又は置換基であり、

Ｂは、下記式（４）で表される基であって、式（４）中、Ｖは、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり、Ｗは、ＣＮ又は下記式（５）で表され、式（５）中、Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁶はＨ又は置換基である。]

この態様においては、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³はいずれもＨとすることができる。また、ＸはＡとすることが好ましく、この場合、前記式(２)中、Ｒ⁴はＨとすることが好ましく、前記式(３)中、ＱはＯ又はＮＨとすることが好ましい。さらに、前記式(３)中、Ｒ⁵はＨとすることが好ましい。

また、本態様においては、前記化合物はリバビリン又はその誘導体とすることが好ましい。

さらに、本医薬組成物は、前記化合物が経口投与されるものとすることができる。また、本医薬組成物は、血液凝固因子欠乏症の治療用とすることができ、例えば、血友病Ａ又は血友病Ｂの治療用とすることができる。

また、前記化合物はウイルス活性阻害作用を有していてもよく、この場合、本医薬組成物をウイルス感染性疾患の治療用とすることができる。さらに、ＨＣＶ及び／又はＨＩＶなどによるウイルス感染性疾患の治療用とすることができる。こうした態様においては、本医薬組成物は、ウイルス活性阻害作用に有効量のインターフェロンを含有していてもよい。

また、本発明の他の態様によれば、血液凝固障害患者における血液凝固障害改善用又は治療用医薬組成物の製造における、上記式（１）で表される化合物の使用が提供される。

また、本発明のさらに他の態様によれば、血液凝固障害患者において出血を予防し又は治療する方法であって、
前記患者に、出血の予防又は治療に有効量の上記式（１）で表される化合物を投与することを含む方法が提供される。この態様においては、前記化合物は経口投与されることができる。また、前記血液凝固障害患者がウイルス感染性疾患を有する患者であり、ウイルス阻害作用に有効量のインターフェロンを組み合わせて投与することを含むことができる。さらにまた、前記ウイルス感染性疾患は、ＨＣＶ及び／又はＨＩＶによるウイルス感染性疾患とすることができる。

本発明によれば、血友病治療用医薬組成物であって、凝固第VII因子を含む又は凝固第VII因子の生成を促進する化合物若しくはその医薬上許容される塩の有効量を含む、医薬組成物が提供される。この医薬組成物においては、前記化合物は、上記式（１）で表される化合物とすることができるし、特にはリバビリン又はその誘導体とすることができる。

本発明によれば、凝固第VII因子の関連する血液凝固障害治療用医薬組成物であって、有効量の上記式（１）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、医薬組成物が提供される。この医薬組成物において、前記化合物はリバビリン又はその誘導体とすることができる。

実施例１の投与例１の投与期間及びその前後における凝固因子製剤の月平均使用量の推移を示すグラフである。 実施例２の投与例２の投与開始前と投与開始４週間後の９名の患者の血漿中の第VII因子の凝集活性の測定結果を示す図である。白抜きの円は投与開始前後における個別データを示し、同一患者のデータを点線で結んで示す。また、黒円は平均値を示し、エラーバーは標準偏差を示す。 実施例３の第VII因子の発現解析結果を示すグラフである。白いバーはリバビリン不存在下での培養を示し、黒いバーはリバビリン存在下での培養を示す（*p<0.02、**p<0.01）。

以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明の血液凝固障害の予防又は治療用医薬組成物は、有効量の式（１）で表される化合物又は医薬として許容されるその塩を含有することを特徴としている。

上記式（１）中のＲ¹、Ｒ²及びＲ³は、少なくとも一つがＨであることが好ましく、より好ましくは全てがＨである。また、Ｒ¹〜Ｒ³に適用される置換基としては、各種の置換基を適用できるが、カルボキシを有することが好ましく、例えば、Ｒ⁷ＣＯ−が挙げられ、Ｒ⁷は、アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、複素環、アリール、アルケニル、アルキニルとすることができる。これらは、ヒドロキシ又はアルコキシで置換されていてもよい。

本化合物におけるＸは、上記式（２）で表されるＡ又は上記式（４）で表されるＢとすることができるが、好ましくはＡである。Ａにおいては、式（２）中、Ｔは、Ｎ又はＣ−Ｒ⁴（ＣがＴの位置に対応する。）とすることができるが、好ましくはＮである。また、Ｃ−Ｒ⁴としたときには、Ｒ⁴は、Ｈ又は置換基とすることができる。置換基としては、各種置換基を用いることができるが、アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、複素環、アリール、アルケニル、アルキニル、アミノ基とすることができる。これらは、ヒドロキシ又はアルコキシで置換されていてもよい。置換基としては、好ましくは、エチニル（−ＣＣＨ）とすることができる。Ｒ⁴は、好ましくはＨであるが、別の好ましい態様においては、ＮＨ₂又はエチニル基である。

また、式(２)中におけるＰは、ＣＮ又は上記式(３)で表されるが、好ましくは、上記式(３)で表される。式(３)中において、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨのいずれかとすることができる。なかでも、ＱはＯ又はＮＨとすることが好ましい。さらに、Ｒ⁵は、Ｈ又は置換基とすることができる。Ｒ⁵としては、アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、複素環、アリール、アルケニル、アルキニル、アミノ基とすることができる。これらは、ヒドロキシ又はアルコキシで置換されていてもよい。さらにこれらの他、以下の「化２２」中の対応する置換部分において示されるＲが挙げられる。さらにまた、Ｒ⁵としては、ＮＨ₂やＯＨが挙げられる。ある種の態様においては、Ｒ⁵は、Ｈであることが好ましい。

また、式(４)で表されるＢにおいては、式(４)中、Ｖは、Ｏ、Ｓ又はＳｅとすることができる。また、式(４)中のＷは、式（５）で表され、式（５）中、Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨのいずれかとすることができる。好ましくは、ＹはＯである。さらに、Ｒ⁶は、Ｈ又は置換基とすることができる。置換基としては、例えば、ＮＨ₂やＯＨが挙げられるが、好ましくはＨである。

なお、本明細書中に記載する各種置換基については、以下のような意味を有するものとする。アルキルとは、１〜２０個の炭素、好ましくは１〜６個の炭素、より好ましくは１〜３個の炭素の直鎖状および分枝状の炭素鎖を意味し、アルケニルは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合および２〜２０個の炭素、好ましくは２〜８個の炭素を含む直鎖状および分枝状のアルキル基を意味し、アルキニルは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合および２〜２０個の炭素、好ましくは２〜６個の炭素を含む直鎖状および分枝状のアルキル基を意味し、シクロアルキルは、所望により１個の二重結合によって置換されている３〜１２個の炭素、好ましくは３〜７個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素の炭素環式環を意味し、アルコキシは１個の炭素における酸素への１個の結合および１〜１０個の炭素を含む直鎖状および分枝状のアルキル基を意味し、典型的にはアルコキシはメトキシ、エトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを包含する。また、アリール（アリールオキシおよびアラルキル、例えば、ベンジル、のアリール部分を包含する）は、炭素環式基の全ての利用可能な置換可能炭素原子が、所望により（例えば、１〜３個）１個以上のハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ＣＮ、フェノキシ、ＣＦ₃、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＳＨ、Ｓ^-Ｍ⁺または−ＮＯ₂で置換された、６〜１５炭素原子を含み、少なくとも１個の芳香環（例えば、アリールはフェニル環である）を有する炭素環式基を表すか、または１個以上のＮ又はＳ等のヘテロ原子を含む多環式芳香環（例えば、キノリル、イソキノリル）である。なお、Ｍ⁺はアルカリ金属カチオンを表す。アリールアルキルはアリール基で置換されたアルキル基を意味する。また、アルカノイルは、１〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個、より好ましくは２〜１０個の、さらに好ましくは２〜６個の炭素の直鎖状又は分枝状のアルカノイル基を意味している。

この化合物には、リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）及びその誘導体が含まれる。本発明におけるリバビリン及びその誘導体は以下の式（６）で表される。リバビリンは、式（６）において、Ｒ¹〜Ｒ³がいずれもＨであり、ＴがＮであり、ＱがＯであり、Ｒ⁵がＨである化合物である。本発明における化合物としては、リバビリンを好ましく用いることができる。

リバビリンの誘導体としては、リボースの２位、３位及び５位の水酸基のＨが置換されたものや、１，２，４−トリアゾール基における水素が置換されたものが挙げられる。

他のリバビリンの誘導体としては、特開昭５０−１５４２５３号公報中に開示された１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾール、特開昭５０−２９７２０号公報中に開示される１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミドのヌクレオシド誘導体、特開昭５３−１２４２７１号公報中に開示される１，２，４−トリアゾールヌクレオシドが挙げられる。さらに、特開２００４−５２５２２中に開示される各種のリバビリン誘導体が挙げられる。

また、他のリバビリンの誘導体としては、式（６）において、Ｒ¹〜Ｒ³がいずれもＨであり、ＴがＮであり、ＱがＮＨであり、Ｒ⁵がＨである化合物であるヴィラミジン（Viramidine）が挙げられる（Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 2004, 1872-1875）。

さらに他のリバビリン誘導体としては、リバビリンの関連化合物である、ＡＩＣＡＲ（５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキシアミドが挙げられる(Virus Research 107(2005), 165-171)。ＡＩＣＡＲは、式（６）において、ＴがＣ−Ｒ⁴であり、Ｒ⁴が、ＮＨ₂であり、Ｒ⁵がＨである化合物である。

さらに他のリバビリン誘導体としては、５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキシアミド（ＥＩＣＡＲ）が挙げられる。ＥＩＣＡＲは、式（６）において、Ｃ−Ｒ⁴であり、Ｒ⁴が、−ＣＣＨ（エチニル基）であり、Ｒ⁵がＨである化合物である。さらに他のリバビリン誘導体として以下のものが挙げられる（J. Med. Chem. 1992, 35, 3231- 3238）。

本発明の化合物としては、式（１）における−ＯＲ²が−ＮＨ₂で置換された化合物を用いることもできる。この化合物においても、上記したような各種置換基を備えることができる。こうした化合物としては、例えば、１−β−Ｄ−３’−アミノ−３’−デオキシリボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド、１−β−Ｄ−３’−アミノ−３’−デオキシリボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシヒドラジド、１−β−Ｄ−３’−アミノ−３’−デオキシリボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボヒドロキサミン酸、１−β−Ｄ−３’−アミノ−３’−デオキシリボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド、１−β−Ｄ−３’−アミノ−３’−デオキシリボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドラゾン、１−β−Ｄ−３’−アミノ−３’−デオキシリボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドキシンが挙げられる（J. Med. Chem. 1977, 20, 1684-1687）。

また、リバビリン誘導体ではないが、式（１）においてＢを有する化合物としては、セレナゾフリン（２−β−Ｄ−リボフラノシル−セレナゾール−４−カルボキシアミド）、チアゾフリン（２−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾール−４−カルボキシアミド）が挙げられる(Virus Research 107(2005), 165-171)。

さらにＢを有する化合物としては、オキサゾフリン（２−β−Ｄ−リボフラノシルオキサゾール−４−カルボキシアミド）が挙げられる（J. Med. Chem. 1990, 33, 2849-2852）。

さらに他の誘導体としては、セレノフェンフリン（Selenophenonfurin）、フランフリン（Furanfurin）、イミダゾフリン（Imidazofurin）が挙げられる（Bioorganic & Medical Chemistry Letters 11(2001) 67-69）。

さらに、アラ−チアゾフリン（２−β−Ｄ−アラビノフラノシルチアゾール−４−カルボキサミド、Ａｒａ−Ｔ）が挙げられる（J. Med. Chem. 1988, 31, 1026-1031）。

さらに、１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−ニトロピロール、１−β−Ｄ−リボフラノシル−３−ニトロピロール、３−ＮＰＮＴＰが挙げられる（Biochemistry 2002, 41, 9026-9033）。

上記のほか本明細書中に記載した特許文献、及び特許出願公開の内容、特にそこに記載された一般式及び例示化合物を、全体として本明細書中に援用する。

こうした個々の化合物の本医薬組成物としての適合性は、本明細書ならびに各種文献記載の方法を用いてその効能を評価し、さらに、当業者の知識に従って、その毒性、吸収、代謝、薬物動態等を評価することにより容易に決定することができる。

これらの化合物は好ましくは、様々なウイルスに対して抗ウイルス活性を有し、より好ましくは、インフルエンザなどの呼吸器感染症、腎症候性出血熱、ヘルペス感染症、ラッサ熱、麻疹、AIDS（HIV感染症）、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎等のウイルスに対する抗ウイルス活性を有する。例えば、リバビリンの場合ではC型肝炎ウイルスの近縁ウイルスであるＢＶＤＶに対して単独で抗ウイルス作用を示す。ウイルスに対する抗ウイルス活性は、対象とするウイルスにおいて知られる適切な方法で測定することができる。

本発明におけるヌクレオシド誘導体、例えば、リバビリンは、全身的に、好ましくは経口的に血液凝固障害患者における血液凝固障害の改善又は治療、例えば、出血予防や出血時の止血促進のために使用することができる。

これらのヌクレオシド誘導体は、血液凝固障害に有用である。血液凝固障害としては、各種の止血・凝固系の異常を来たす血液疾患が挙げられる。典型的には、血友病A、血友病B、フォンヴィルブランド病、播種性血管内凝固症候群（DIC）、VitK欠損症等の凝固系障害、Bernard-Soulier症候群、Glanzmann病（血小板無力症）、血小板減少症、血小板機能異常症、播種性血管内凝固症候群（DIC）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、溶血性尿毒性症候群（HUS）、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、Kasabach-Marritt症候群、Henoch-Schonlein紫斑病（HSP）等の血小板異常のほか、再生不良性貧血、白血病、悪性貧血、鉄芽球性貧血、Wiskott-Aldrich症候群、慢性骨髄増殖性疾患、無フィブリノゲン血症、アンチトロンビンIII欠損症、プロテインC欠損症、プロテインS欠損症、抗リン脂質抗体症候群（APS）、フィブリノゲン異常症等が挙げられる。さらに、ＨＩＶウイルス感染に伴う血小板減少や凝固因子の低下あるいは、他のウイルス感染および様々な肝炎ウイルスや他の原因による、肝障害や肝炎や肝硬変に伴う血小板減少や凝固因子の低下による出血性疾患が挙げられる。

また、リバビリンなどのこれらのヌクレオシド誘導体は、凝固第VII因子の生成を促進することができる。すなわち、後述する実施例から明らかなように、リバビリン投与時において、凝固第VII因子の血しょう中の増加と血友病Ａ及びＢの患者における出血傾向の低下が整合する。したがって、凝固第VII因子は、血友病の治療用医薬組成物の有効成分として用いることができる。なお、凝固第VII因子は、肝細胞でビタミンK依存性に生合成され、分子量50KDaの１本鎖糖蛋白質として血中を循環するセリン蛋白質分解前駆酵素である。また、本発明のヌクレオシド誘導体のように凝固第VII因子を生成を促進できる化合物もしくはその医薬上許容される塩も血友病の治療用医薬組成物として用いることができる。さらに、凝固第VII因子は肝細胞でビタミンK依存性に生合成されることから、ビタミンＫもこうした医薬組成物中の成分としてあるいはこうした医薬組成物とともに併用することが好ましい。

さらに、リバビリンなどこれらのヌクレオシド誘導体は、凝固第VII因子の生成を促進することから、先天性第VII因子欠乏症などの凝固第VII因子が関連する血液凝固障害の治療用医薬組成物として用いることができる。すなわち、リバビリンなどのヌクレオシド誘導体は、凝固第VII因子の代替物として、すなわち、凝固第VII因子製剤の代替物として使用することができる。さらに、これらのヌクレオシド誘導体は、凝固第VII因子製剤中に含めて使用するほか凝固第VII因子製剤とともに併用することができる。

なお、凝固第VII因子の生合成を促進する目的又は凝固第VII因子製剤としてヌクレオシド誘導体を投与する場合においても、後述する血液凝固障害改善を目的として場合の用法用量に従うことができる。また、本ヌクレオシド誘導体の投与時の凝固第VII因子の血しょう中の生成量から、適切な投与量を設定することもできる。

また、ヌクレオシド誘導体が適切な抗ウイルス活性を有するときには、ウイルス感染疾患、特にＣ型肝炎ウイルス感染に有用である。ウイルス感染疾患としては、広範なＲＮＡおよびＤＮＡウイルスによって引き起こされるウイルス感染が包含される。ＲＮＡおよびＤＮＡウイルスは限定するものではないが、フラビウイルス（フラビウイルス属、ペスチウイルス（クンジンウイルスがそのメンバーである）、ヘパドナウイルス（Ｂ型肝炎ウイルスがそのメンバーである）、フラビウイルス科（デング熱、C型慢性肝炎ウイルスなどがそのメンバーである）、アルボウイルス（ウエストナイルウイルスがそのメンバーである）を含む）、オルソミクソウイルス、パラミクソウイルス、アレナウイルス、ブニヤウイルス、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルスおよびレトロウイルスのような科のウイルスが挙げられる。

さらに、典型的なウイルス感染疾患としては、インフルエンザＡ型およびＢ型ウイルス感染；パラインフルエンザウイルス感染、ＲＳウイルス（「ＲＳＶ」）感染（例えば、ＲＳＶ細気管支炎およびＲＳＶ肺炎、特に小児および幼児におけるＲＳＶ感染ならびに既存の心肺疾患を有する患者におけるＲＳＶ肺炎）、麻疹ウイルス感染、ラッサ熱ウイルス感染、朝鮮出血熱感染、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染、クリミア−コンゴ出血およびＨＣＶ感染およびＨＩＶ感染、ウエストナイルウイルスまたはクンジンウイルスによって引き起こされるような脳炎感染またはセントルイス脳炎ならびに免疫に障害のある患者において見られるウイルス感染などが挙げられる。

こうしたウイルス感染疾患に対するリバビリンのインビトロ阻害濃度はGoodman & Gilman's "The Pharmacological Bases of Therapeutics", Ninth Edition, (1996) McGraw Hill, NYの１２１４〜１２１５頁に開示されている。ビラゾール（Virazole）製品の情報は、1999 Physicians Desk Referenceの１３８２〜１３８４頁において２０ｍｇ／ｍＬの用量のビラゾールエアロゾルの１８時間の曝露を開示している。

また、リバビリンの投与量および投薬養生法はSidwell, R.W., et al. Pharmacol. Ther 1979 Vol 6. pp123-146の２．２章１２６〜１３０頁によっても開示されている。Fernandes, H., et al., Eur. J. Epidemiol., 1986, Vol2(1) pp1-14の４〜９頁は、種々の前臨床および臨床研究におけるリバビリンの経口、非経口およびエアロゾル投与のための投与量および用法等を開示している。

ヌクレオシド誘導体は、血液凝固障害及びＨＣＶによるＣ型肝炎やＨＩＶによる後天的免疫不全症などのウイルス感染の治療用等として用いられる場合、インターフェロンと同時に投与され、あるいは一括して投与されるように予め混合されて医薬組成物を構成していてもよい。リバビリンなどヌクレオシド誘導体が抗ウイルス活性を有するときには、こうした製剤形態及び投与形態は極めて有用である。

ヌクレオシド誘導体と併用してあるいは同時に投与されるインターフェロンとしては、インターフェロンαを用いることができる。インターフェロン−αは、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する、非常に均質な種特異的タンパク質のファミリーを意味している。インターフェロン−αとしては、限定するものではないが、Schering Corporation, Kenilworth, N.J.から入手可能なIntron-Aインターフェロンのような組換えインターフェロン−α−２ｂ、Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J.から入手可能なRoferonインターフェロンのような組換えインターフェロン−α−２ａ、Boehringer IngelheimPharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT.から入手可能なBerofor alpha 2インターフェロンのような組換えインターフェロン−α−２ｃ、Sumitomo, Japanから入手可能なSumiferonのような天然αインターフェロンの精製混合物であるインターフェロン−α−ｎ１、またはGlaxo-Wellcome Ltd., London, Great Britainから入手可能なWellferonインターフェロン−α−ｎ１（ＩＮＳ）、あるいは米国特許第４，８９７，４７１号および同第４，６９５，６２３号（特にその実施例７、８または９）に記載されるようなコンセンサスαインターフェロン、およびAmgen, Inc., Newbury Park, CAから入手可能な特定の製品、またはInterferon Sciencesにより製造されPurdue Frederick Co., Norwalk, CTから商品名Alferonのもとに入手可能な天然αインターフェロン混合物であるインターフェロン−α−ｎ３、インターフェロン−α−２ａまたはα−２ｂの使用が好ましい。全てのインターフェロンの中で、インターフェロン−α−２ｂが慢性Ｃ型肝炎感染の処置に関して世界中で最も広く承認されているので、それが最も好ましい。インターフェロン−α−２ｂの製造は米国特許第４，５３０，９０１号に記載されている。

インターフェロンとしては、適切な修飾が施されたものも用いることができる。例えば、ＰＥＧ化インターフェロンが挙げられる。ＰＥＧ化インターフェロンは、インターフェロン−α、好ましくはインターフェロン−α−２ａおよび−２ｂのポリエチレングリコール修飾コンジュゲートである。好ましいポリエチレングリコール−インターフェロン−α−２ｂコンジュゲートはＰＥＧ₁₂₀₀₀−インターフェロン−α−２ｂである。このＰＥＧ化物は、例えば、国際出願公開ＷＯ９５／１３０９０の方法に従って製造されるようなコンジュゲートであって、インターフェロン−α−２ａまたは−２ｂのアミノ基と、１２０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールとの間にウレタン結合を含むコンジュゲートを用いることができる。

ヌクレオシド誘導体を含む医薬組成物は、例えば、経口、非経口（例えば、皮下（「ＳＣ」）、筋肉内（「ＩＭ」）、静脈内（「ＩＶ」）および腹腔内（「ＩＰ」））、局所または膣内投与用または吸入（経口または鼻腔内）によるいずれかの投与様式で投与することができる。好ましくは、本医薬組成物は経口投与される。

ヌクレオシド誘導体及びその医薬上許容される塩の等価量を、適切な不活性の医薬上許容される担体または希釈剤（固体または液体のいずれかであり得る）と組合せることによって処方することができる。医薬上許容される塩は、公知の各種の塩から選択できる。好ましい医薬上許容される塩はトリフルオロアセテート、トシラート、メシラートおよびクロリドが挙げられる。

ヌクレオシド誘導体を含有する本医薬組成物における固体形態の調製物は粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤を包含する。粉末および錠剤は約５〜約９５％の有効成分を含んでもよい。適切な固体担体は当該分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖または乳糖である。錠剤、粉末、カシェ剤よびカプセルは、経口投与に適切な固体投与形態として使用できる。医薬上許容される担体および種々の組成物の製造方法の例は、A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Eaton, Pennsylvaniaに記載されている。

また、液体形態の調製物は溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。例として非経口注射用の水もしくは水−ポリエチレングリコール溶液に言及し得る。固体形態の調製物は経口投与のために使用直前に液体調製物に変換され得る。静脈内、筋肉内または皮下注射すべき非経口形態は通常滅菌溶液の形態であり、張性剤（塩またはグルコース）および緩衝液を含有してもよい。経口溶液、懸濁液および乳濁液に混濁剤を含めてもよい。液体形態の調製物は鼻腔内投与用溶液も包含し得る。医薬組成物には、吸入に適切なエアロゾル調製物は溶液および粉末形態の固体を包含し得、これは不活性圧縮気体（例えば、窒素）のような医薬上許容される担体との組合せであってもよい。医薬組成物には、固体形態の調製物も包含され、これは使用直前に、経口または非経口投与のために液体形態の調製物に変換されることが意図される。そのような液体形態は溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。ヌクレオシド誘導体は、経皮送達可能である。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取ってもよく、この目的のために当該分野において従来から用いられているようなマトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチ中に含めることができる。

本医薬組成物は、好ましくは単回投与形態である。そのような形態で、調製物を、適切な量（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）の有効成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分化することができる。

本医薬組成物に含有されるヌクレオシド誘導体の有効量は、対象とする疾患の種類、使用する化合物の種類、患者の年齢、体重、症状及びその剤型、さらには、後述するように併用されることがあるインターフェロンの種類や投与量によっても異なるが、例えば、経口投与の場合、成人患者に対しては、リバビリンの場合１日１回〜数回、１日量として、好ましくは約１ ｍｇ／ｋｇ〜約２００ ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約２ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、の範囲で投与することができる。なお、必要に応じ、また、特定の状況のために適正な用法用量の決定は当業者の範囲で行うことができる。

ヌクレオシド誘導体を含む本医薬組成物は、血液凝固障害の患者において出血を予防するために投与されてもよく、また、出血時に処置として投与されてもよい。また、一定期間の投与により、その後一定期間以上本医薬組成物を投与しなくても有意に出血傾向が低下するため、投与期間と非投与期間とを適宜組み合わせて血液凝固障害患者に投与することもできる。

ヌクレオシド誘導体は、既に述べたように、ウイルス感染性疾患、特に、ＨＩＶ及び／又はＨＣＶに感染した患者に対し、インターフェロンと同時に投与あるいは併用することができる。本医薬組成物がヌクレオシド誘導体とインターフェロンとの双方を含み双方が有効に作用するような投与及び製剤形態としては、経皮、坐薬、除放性剤形および肺吸入等が挙げられる。なお、インターフェロン−α、特に、ＰＥＧ化インターフェロン−α製剤は経口で投与すると有効でなく、インターフェロン−αの好ましい投与方法は非経口投与であり、好ましくは皮下（ＳＣ）、静脈内（ＩＶ）または筋肉内（ＩＭ）注射である。したがって、インターフェロンは非経口製剤の形態でヌクレオシド誘導体を含有する本医薬組成物と組み合わせて用いられることが好ましい。ヌクレオシド誘導体を含有する本医薬組成物をインターフェロンと組み合わせて投与する場合には、本医薬組成物をカプセル、錠剤または液剤として経口で、鼻腔スプレーによってエアロゾルとして鼻腔内から投与し、インターフェロンを、好ましくはＳＣ、ＩＶまたはＩＭ注射によって非経口で投与することができる。

インターフェロンの有効量は、対象とする疾患の種類、使用する化合物の種類、患者の年齢、体重、症状及びその剤型や組み合わせるヌクレオシド誘導体の種類や投与量等によっても異なるが、例えば、１週間に１〜数回の投与で１週間あたり、１００万国際単位〜約１００００万国際単位、好ましくは１日あたり約１００万国際単位〜約７０００万国際単位、より好ましくは約１００万国際単位〜約１０００万国際単位、の範囲で投与することができる。なお、必要に応じ、また、特定の状況のために適正な用法用量の決定は当業者の範囲で行うことができる。また、ＰＥＧ化インターフェロンの有効量は、対象とする疾患の種類、使用する化合物の種類、患者の年齢、体重、症状及びその剤型や組み合わせるヌクレオシド誘導体の種類や投与量等によっても異なるが、例えばペグ化インターフェロンalfa-2bでは、１週間に１〜数回の投与で１週間あたり、０．１μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０μｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１μｇ／ｋｇ〜約３．０μｇ／ｋｇの範囲で投与することができる。なお、必要に応じ、また、特定の状況のために適正な用法用量の決定は当業者の範囲で行うことができる。

なお、ヌクレオシド誘導体とインターフェロンとを併用する場合、ヌクレオシド誘導体の単独投与期間、インターフェロンとの併用期間及びインターフェロンの単独投与期間等のほか、投与形態とその期間の組み合わせについては、治療従事者が適宜設定することができるものである。

以下の配合例は、本発明を例示するためだけのものであり、本発明の範囲を何ら制限する意図はない。

（実施例１：投与例１）
（投与製剤）
本発明におけるヌクレオシド誘導体としてリバビリン（シェリング・プラウ株式会社より商品名レベトールとして入手可能である。）を用いるとともに、インターフェロンとしてインターフェロンα−２ｂ（シェリング・プラウ株式会社から商品名イントロンＡとして入手可能である。）を用いた。リバビリンは経口投与製剤であり、インターフェロンは静脈注射製剤であった。

これらの製剤を表１に示す血友病患者であってＨＣＶ陽性の患者に対して投与した。表１に示す患者のうち、番号１，２、３及び５の患者は、本実施例における投与に先立ってインターフェロン−α−２ｂを単独で投与した。この先立つ投与期間中、２週間は６ＭＵ／日で投与し、その後の２２週間は３回投与したが、ＨＣＶは排除されなかった。本実施例の投与においては、全ての患者に対して同時に２４週に亘って、イントロンAを6MU/日を2週間連日投与し、その後22週間週3回投与した。また、リバビリンは、体重が６０ｋｇ以下の患者については６００ｍｇ／日、体重が６０ｋｇ以上の患者には、８００ｍｇ／日で経口投与した。なお、患者の血中ヘモグロビン濃度が溶血性貧血によって１０ｇ／ｄｌ以下にまで低下したときには、リバビリンの投与量は２００ｍｇ／日だけ減量された。

凝固因子製剤の使用量及び使用回数を、患者自身の記録によって評価した。軽症の血友病患者においては、ほとんど凝固因子製剤を使用しないため、中等症及び重症の血友病患者５名の本投与期間前、本投与期間中及び本投与期間終了後における凝固因子製剤の使用量（平均値）を比較した。Ｐ＜０．０５での有意差をＴ検定（対応あり）によって検定した。なお、日常生活についてはインタビューを行った。結果を表２及び図１に示す。

表２及び図１に示すように、凝固因子製剤を必要とする中等症以上の患者５名については、混合投与期間以前の６ヶ月における月平均使用量は３７８３Ｕ（標準偏差２６４６）であり、投与期間中においては、１６０５（同１４８８）であり、投与期間終了後の６ヶ月においては、１６６７（標準偏差１５２８）であった。投与期間中の月平均使用量は、投与期間前の使用量に比べて顕著に低かった（Ｐ＜０．０３）。投与期間終了後の月平均使用量も、投与期間前の使用量に比べて低かった（Ｐ＜０．０６）。これらの５名の患者における凝固因子製剤によって処置した出血の月平均回数は表２に示す通りであり、多くは出血性関節症によるものであり、一部が粘膜あるいは筋肉内の出血であった。

以上の結果から明らかなように、リバビリンとインターフェロンとの投与期間中において顕著に凝固因子製剤の使用量及び使用頻度が減少し、出血傾向が減少することが示された。本投与期間に先立ってインターフェロンのみを投与した患者（番号１，２，３及び５）においては、当該インターフェロン投与期間よりも本投与期間において顕著に出血傾向が減少していることから、出血傾向低下効果は、リバビリン単独による効果であると考えられた。また、本投与例における4人の患者を含むＣ型肝炎に罹患した４７名の血友病患者におけるインターフェロン単独投与例においては、こうした出血傾向の低下は一切観察されないことも本知見を支持している。

なお、２名の患者は、本投与期間終了後に、凝固因子製剤の使用量がさらに減少していた。これは、出血傾向の低下によって併用投与期間中における身体的活動性が向上された結果、筋肉が発達し、関節での出血によって引き起こる筋萎縮を防いでいるのかもしれない。筋肉の発達は、関節におけるストレスを減らし、自然発生的な出血性関節症のリスクを低減することにつながると考えられる。

以上のことから、リバビリンなどに代表される化合物は単独又はインターフェロンと組み合わせて投与することで、血友病患者における凝固因子製剤の使用量及び使用回数を減少させ、出血傾向を低下させることができる。この結果、患者における各種負担が軽減されるとともに、補充療法に起因するウイルス感染の危険性を回避又は抑制できるほか、インヒビターによる治療効果低減も回避又は抑制できる。また、こうした併用投与によれば、Ｃ型肝炎に罹患した血友病患者等におけるＨＣＶの排除等、ウイルス感染性疾患の治療も可能となるとともに、患者のＱＯＬが著しく向上されることになり、凝固製剤の使用量の節約は多大な医療経済の節約にもなる。

（実施例２：投与例２）
（投与）
投与製剤として、投与例１と同一製品であるリバビリン（レベトール（商品名））とインターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（商品名））とを用いた。これらの製剤を、抗ＨＣＶ併用治療中の血友病患者９名に対して投与した。９名の血友病患者（年齢：平均値±ＳＤ、４２．５±１０．４）は、７名が血友病Ａであり、２名が血友病Bであった。投与に先立つ肝生検によれば、全ての患者は、肝硬変ではなく慢性肝炎であった。すべての患者は、２４週間の投与期間中、投与例１と同一処方にてインターフェロンα−２ｂが投与され、リバビリンは投与例１と同様の処方(600mg〜800mg／日)で投与された。

（第VII因子及び第X因子の測定）
投与開始前と投与開始４週間後の患者血漿中の第VII因子の凝集活性を測定した。結果を表３及び図２に示す。

表３及び図２に示すように、投与開始４週間後の血漿中の第VII因子の凝血促進性は、全ての患者において投与開始前に比較して上昇していた（平均１５．７％±８．８％（最大２８％、最小５％）、ｐ＜０．０４対リバビリン投与開始前）。この第VII因子の凝集活性上昇は、別に測定した投与期間中の患者における肝機能（アルブミン、全ビルビリン、コリンエステラーゼ）の改善傾向とは独立していた。なお、２名の患者（１名はＨＩＶ感染陽性、他の１名はＣ型肝炎ウイルス及びＢ型肝炎ウイルス感染陽性）では有意な活性上昇を示さなかった（それぞれ５％、８％）。また、投与開始前と投与開始４週間後の血漿中の活性化された第VII因子（FVIIａ）をSTACLOT VIIａ-rTF（Daignostica Stago、Asnieres， France）を用いて測定したところ、有意な上昇（２５．３±１４．８ｍU／ml）を示し、第VII因子の上昇傾向とおおよそ整合していた。また、血漿中の第X因子についても測定したが、本実施例の投与開始前後で変化はなかった（データ示さず）。以上のことから、投与開始前後における第VII因子の上昇は、投与例１のリバビリン投与時の出血傾向の低下（ワルファリン抵抗性）に整合しており、第VII因子の増加により出血傾向が低下したものと考えられた。

（実施例３：細胞培養系における第VII因子等の遺伝子発現解析）
本実施例では、INF-α−２ｂ（0.75μg/ml）の存在下、臨床上のリバビリン濃度（150μg/ｍｌ）で培養した肝実質細胞（Cambrex Bio Science Walkersville, Inc., Walkersville、 MD, USA）又は肝細胞癌細セルラインであるHepG2細胞（ATCC、Manassas, VA、USA）における第VII因子等の発現レベルを測定した。第VII因子、第X因子及びプロトロンビンのmRNAの発現レベルは、ABI Prism7700 sequence Detection（Perkin Elmer Biosystems,FosterCity,CA, USA）を用いたリアルタイム定量的RT-PCRとSYBR Green PCRキット（Perkin Elmer Biosystems）とのプロトコールに基づいて測定した。リアルタイムPCRは二回繰り返しで実施された。なお、これら遺伝子のｍRNAを定量するためのプライマーペアは、以下のとおりであった。第VII因子のｍRNA発現解析結果を図３に示す。

［第VII因子］
primer（F）：-ttc ctg gag gagctg cgg ccgggc t- ( 25bp : 241-265 )（配列番号:1）
primer（R）：-ccg aca ggagcg ctt ggtgcc cgt g- ( 25bp : 546-570 )（配列番号:2)
［第X因子］
primer（F）：-aca cct cgaaag aga gtgcat gga a- ( 25bp : 178-202 )（配列番号:3）
primer（R）：-cac agg ggtagg gcc ctgtgg gaa t- ( 25bp : 518-542 )（配列番号:4)
［プロトロンビン］
primer（F）：-tcc ggc gag ccaaca cct tcttgg a- ( 25bp : 153-177 )（配列番号:5）
primer（R）：-ttg cgg cagaaa ttc tcctgt agg t- ( 25bp : 483-507 )（配列番号:6)

図３に示すように、リバビリン投与後４８時間で、正常肝実質細胞及びHepG2細胞において、第VII因子のｍRNAの有意な誘導が観察された（それぞれ約４倍：ｐ＜0.01、約３倍：ｐ＜0.02）。第X因子及びプロトロンビンについてはいずれも有意な誘導は観察されなかった（データ示さず）。以上のことから、リバビリン投与時に発現される出血傾向の低下は、第VII因子の発現が促進されることによるものと考えられた。

（実施例４：投与例３）
本実施例では、血友病を伴う又は伴わないＣ型慢性肝炎患者に対するリバビリン及びインターフェロンの併用治療時における血漿中の凝固因子の変動について検討した。

投与製剤として、投与例１と同一製品であるリバビリン（レベトール（商品名））とインターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（商品名））とを用いた。これらの製剤を、表４に示す抗ＨＣＶ同時治療中の血友病患者９名と２７名の非血友病患者対して４８週間にわたり投与した。すべての患者は、全投与期間中、ペグイントロン1.5μg/Kgを週1回48週投与され、血友病患者にはレベトールが投与例１と同様の処方（600mg〜800mg／日)で投与された。

（第VII因子、第X因子及びプロトロンビンの凝集活性の測定）
投与開始前と投与開始１２週間後の患者血漿中のプロトロンビン時間（ＰＴ）を測定して凝固活性を評価した。結果を表５に示す。

表５に示すように、血友病群では、投与開始前９０±１２．２％であったが投与開始後１２週間で９９．４±１４．３％となり増加率は９．４±８．４％であった。また、非血友病群では、投与開始前９４．９±１４．４％であったが投与開始後１２週間で１００．０±１６．８％となり増加率は５．４±１２・６％であった。血友病群と非血友病群との間に有意な差は認められなかった。しかしながら、両群においてＰＴ時間が上昇していることから、第VII因子などの凝固因子活性が上昇していると考えられた。

本発明は、２００６年２月２８日に出願された日本国特許出願第２００６−０５３４７３を優先権主張の基礎としており、その内容の全てが引用により含まれる。

本発明は、血液凝固障害の治療用医薬組成物の製造に有用である。

配列番号１〜６：プライマー

Claims (24)

1. 有効量の下記式（１）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含有する血液凝固障害治療用医薬組成物。
   

   

   ［式（１）中、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立にＨ又は置換基であり、
   Ｘは、Ａ又はＢであって、
   Ａは下記式（２）で表される基であって、式（２）中、Ｔは、Ｎ又はＣ−Ｒ⁴であり、Ｒ⁴はＨ又は置換基であり、ＰはＣＮ又は下記式（３）で表され、式（３）中、Ｑは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁵はＨ又は置換基であり、
   

   

   

   Ｂは、下記式（４）で表される基であって、式（４）中、Ｖは、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり、Ｗは、ＣＮ又は下記式（５）で表され、式（５）中、Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁶はＨ又は置換基である。]
   

   

   
2. Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³はいずれもＨである、請求項１に記載の医薬組成物。
3. ＸはＡである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 前記式(２)中、ＴはＮである、請求項３に記載の医薬組成物。
5. 前記式(３)中、ＱはＯである、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
6. 前記式(３)中、Ｒ⁵はＨである、請求項３〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
7. 前記化合物はリバビリン又はその誘導体である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
8. 前記化合物が経口投与される、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
9. 血液凝固因子欠乏症の治療用である、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
10. 血友病Ａ又は血友病Ｂの治療用である、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 前記化合物は抗ウイルス活性を有する、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
12. ウイルス感染性疾患の治療用である、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. ＨＣＶ及び／又はＨＩＶによるウイルス感染性疾患の治療用である、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. ウイルス活性阻害作用に有効量のインターフェロンを含有する、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
15. 血液凝固障害患者における血液凝固障害改善用又は治療用医薬組成物の製造における、下記式（１）で表される化合物の使用。
    

    

    ［式（１）中、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立にＨ又は置換基であり、
    Ｘは、Ａ又はＢであって、
    Ａは下記式（２）で表される基であって、式（２）中、Ｔは、Ｎ又はＣ−Ｒ⁴であり、Ｒ⁴はＨ又は置換基であり、ＰはＣＮ又は下記式（３）で表され、式（３）中、Ｑは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁵はＨ又は置換基であり、
    

    

    

    Ｂは、下記式（４）で表される基であって、式（４）中、Ｖは、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり、Ｗは、ＣＮ又は下記式（５）で表され、式（５）中、Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁶はＨ又は置換基である。]
    

    

    
16. 血液凝固障害患者において出血を予防し又は治療する方法であって、
    前記患者に、出血の予防又は治療に有効量の下記式（１）で表される化合物を投与することを含む、方法。
    

    

    ［式（１）中、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立にＨ又は置換基であり、
    Ｘは、Ａ又はＢであって、
    Ａは下記式（２）で表される基であって、式（２）中、Ｔは、Ｎ又はＣ−Ｒ⁴であり、Ｒ⁴はＨ又は置換基であり、ＰはＣＮ又は下記式（３）で表され、式（３）中、Ｑは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁵はＨ又は置換基であり、
    

    

    

    Ｂは、下記式（４）で表される基であって、式（４）中、Ｖは、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり、Ｗは、ＣＮ又は下記式（５）で表され、式（５）中、Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁶はＨ又は置換基である。]
    

    

    
17. 前記化合物は経口投与される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記血液凝固障害患者がウイルス感染性疾患を有する患者であり、
    ウイルス阻害作用に有効量のインターフェロンを組み合わせて投与することを含む、請求項１６又は１７に記載の方法。
19. 前記ウイルス感染性疾患は、ＨＣＶ及び／又はＨＩＶによるウイルス感染性疾患である、請求項１８に記載の方法。
20. 血友病治療用医薬組成物であって、
    凝固第VII因子を含む又は凝固第VII因子の生成を促進する化合物若しくはその医薬上許容される塩の有効量を含む、医薬組成物。
21. 前記化合物は、以下の式（１）で表される、請求項２０に記載の医薬組成物。
    

    

    ［式（１）中、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立にＨ又は置換基であり、
    Ｘは、Ａ又はＢであって、
    Ａは下記式（２）で表される基であって、式（２）中、Ｔは、Ｎ又はＣ−Ｒ⁴であり、Ｒ⁴はＨ又は置換基であり、ＰはＣＮ又は下記式（３）で表され、式（３）中、Ｑは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁵はＨ又は置換基であり、
    

    

    

    Ｂは、下記式（４）で表される基であって、式（４）中、Ｖは、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり、Ｗは、ＣＮ又は下記式（５）で表され、式（５）中、Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁶はＨ又は置換基である。]
    

    

    
22. 前記化合物はリバビリン又はその誘導体である、請求項２１に記載の医薬組成物。
23. 凝固第VII因子の関連する血液凝固障害治療用医薬組成物であって、
    有効量の以下の式（１）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
    

    

    ［式（１）中、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立にＨ又は置換基であり、
    Ｘは、Ａ又はＢであって、
    Ａは下記式（２）で表される基であって、式（２）中、Ｔは、Ｎ又はＣ−Ｒ⁴であり、Ｒ⁴はＨ又は置換基であり、ＰはＣＮ又は下記式（３）で表され、式（３）中、Ｑは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁵はＨ又は置換基であり、
    

    

    

    Ｂは、下記式（４）で表される基であって、式（４）中、Ｖは、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり、Ｗは、ＣＮ又は下記式（５）で表され、式（５）中、Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁶はＨ又は置換基である。]
    

    

    
24. 前記化合物はリバビリン又はその誘導体である、請求項２３に記載の医薬組成物。
    
    

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