RU2705809C2 - Способ получения хирального промежуточного соединения ледипасвира - Google Patents
Способ получения хирального промежуточного соединения ледипасвира Download PDFInfo
- Publication number
- RU2705809C2 RU2705809C2 RU2017123246A RU2017123246A RU2705809C2 RU 2705809 C2 RU2705809 C2 RU 2705809C2 RU 2017123246 A RU2017123246 A RU 2017123246A RU 2017123246 A RU2017123246 A RU 2017123246A RU 2705809 C2 RU2705809 C2 RU 2705809C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solvent
- azaspiro
- acid
- heptane
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу синтеза S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты, которая является хиральным промежуточным соединением ледипасвира. Способ включает следующие этапы: S1: проводят реакцию замыкания цикла между 1,1-дигалогенметилциклопропаном и сложным этиловым эфиром N-Boc-глицина в щелочной среде с получением соединения А; S2: подвергают омылению соединение А, удаляют защитную группу ВОС и получают 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата; S3: подвергают асимметричному разделению 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата с получением S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты; при этом конкретные операции указанного асимметричного разделения на этапе S3 являются следующими: после добавления разделяющего средства нагревают 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата в присутствии органической кислоты и органического альдегида при температуре 40-120°С в течение 4-10 ч; охлаждают до комнатной температуры и добавляют инертный растворитель с осуществлением кристаллизации; осаждают S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту и разделяющее средство в виде твердой фазы; выделенную твердую фазу в виде соли растворяют и после перекристаллизации получают S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту; при этом указанное разделяющее средство представляет собой L-виннокаменную кислоту; при этом указанная органическая кислота представляет собой любую из ледяной уксусной кислоты, орто-пропионовой кислоты или этилуксусной кислоты; указанный органический альдегид представляет собой любой из н-пропионового альдегида, н-масляного альдегида или салицилового альдегида. Способ характеризуется повышением эффективности, простотой синтеза, снижением себестоимости продукта, удобством получения и применим для широкомасштабного промышленного производства. 6 з.п. ф-лы, 12 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к области получения промежуточного соединения лекарственного средства, и, в частности, оно относится к новому способу синтеза хирального промежуточного соединения ледипасвира.
Уровень техники
Ледипасвир (Ledipasvir), ранее известный как GS-5885, представляет собой ингибитор протеазы NS5A, разработанный компанией Gilead Sciences, Inc. После завершения III фазы клинических исследований лекарство в таблетках на основе ледипасвира, содержащее фиксированные дозы ледипасвира/софосбувира, применяемое для лечения гепатита С генотипа 1, 10 февраля 2014 г. было включено в Американскую фармакопею. 10 октября 2014 г. Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США был утвержден комбинированный препарат на основе ледипасвира/софосбувира под торговым названием Harvoni. Ледипасвир представляет собой первое в мире лекарственное средство, одобренное в качестве применяемого для полностью перорального лечения гепатита С, и оно может исключить необходимость в традиционном введении интерферона (IFN) в качестве лекарственного средства. Механизм действия ледипасвира заключается в ингибирующем действии в отношении белка NS5A, в результате чего прерывается репликация вирусной РНК и достигается эффект лечения гепатита С.
Ледипасвир (Ledipasvir), химическое название - GS-5885; химическое название-
метил-N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-дифтор-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил]-3-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3Н-бензимидазол-5--ил]флуорен-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил]-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат (на английском - methyl
N-[(2S)-l-[(6S)-6-[5-[9,9-Difluoro-7-[2-[(1S,2S,4R)-34(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]-3-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-3Н-benzimidazol-5-yl]fluoren-2-yl]-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-3-methyl-l-oxobutan-2-yl]carbamate); CAS-номер - 1256388-51-8; химическая формула C49H54F2N8O6; молекулярная масса составляет 889,00; и его торговое название - Harvoni (в комбинации с софосбувиром). Химическая структура указана ниже.
Ниже представлено два известных из литературы способа синтеза, касающиеся промежуточного соединения ледипасвира.
Способ 1. В патенте США №20130324740 описан способ синтеза промежуточного соединения ледипасвира исходя из L-гидроксипролина, защищенного Вос-группой, где его окисление осуществляют с помощью гипохлорида натрия-ТЕМРО с получением из пролина кетона с защитной группой Вос; затем кетон подвергают реакции Виттига с получением производного алкенов; затем проводят реакцию с трибромметаном с получением дибромциклопропильного соединения; и, наконец, гидрогенизируют с помощью палладия на угле для удаления брома с получением целевого промежуточного соединения. Преимущества этого пути заключаются в синтезировании из хирального исходного вещества и в отсутствии необходимости в последующем осуществлении разделения. Недостатки заключаются в сравнительно высокой стоимости исходных веществ, необходимости в безводных и анаэробных условиях реакции, гидрогенизации под высоким давлением и других серьезных операциях; в то же время реакция Виттига характеризуется дорогостоящими реактивами, сложностью очистки путем разделения, сложностью операций и прочими недостатками; гидрогенизация с помощью палладия на угле под высоким давлением во время удаления брома обладает определенным риском, что ограничивает ее применение в масштабе. Путь реакции, например, путь синтеза I, является следующим:
Способ 2. Сначала с применением циклопропандиметанола в качестве исходного вещества проводят реакцию замещения, при этом гидроксильная группа замещается йодом с получением дизамещенного йодида, продукт растворяют при 5°С в DMAC, затем добавляют сложный этиловый эфир N-Boc-глицина и получают азаспиросоединение. Подвергают хиральному разделению, с помощью LiOH гидролизуют и получают производное, представляющее собой (S)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоновую кислоту. Посредством хирального разделения с колоночной хроматографией соответственно получают хиральное промежуточное соединение, при этом результаты разделения хорошие и степень чистоты сравнительно высокая, но применение этого способа сравнительно трудное и сложное, выход продукта небольшой, себестоимость относительно более высокая и нет соответствия требованиям промышленного производства. Путь реакции, например, путь синтеза II, является следующим:
Другой способ разделения заключается в разделении посредством способа химического разделения рацемата азаспиросоединения с помощью хирального аминоспирта, при этом получают продукт (выход 32%), способ представляет собой, например, путь синтеза III, и этот способ представляет собой традиционный способ разделения, при этом применяемые исходные вещества представляют собой традиционные реактивы, которые легко приобрести, их стоимость сравнительно низкая, условия реакции сравнительно мягкие, он прост в применении и относительно соответствует требованиям промышленного производства. Однако его недостатки заключаются в возможности использования лишь половины энантиомеров, что приводит к неразумной трате ресурсов.
Описание
В то же время в патенте США №US 20130324740 описан способ, в котором растворимую смесь рацемата разделяют с применением липазы от компании Novozymes, при этом продукт получают после разделения и окончательной обработки (выход 75,9%, э. и. более 99%). Этот путь разделения представляет собой, например, путь синтеза IV, при этом способ характеризуется высокой производительностью, высоким значением э. и., обеспечением хирального разделения с помощью применяемого фермента, небольшим количеством побочных продуктов, возможностью повторного использования фермента и безвредностью по отношению к окружающей среде.
Однако также имеет место ситуация лишнего расхода энантиомеров.
Ледипасвир представляет собой первое новое, исключительно эффективное лекарство, применяемое для полностью перорального лечения вируса гепатита С, при этом структура лекарственного средства сравнительно сложная, путь синтеза относительно простой, возможно применение в промышленном производстве, общий выход относительно низкий, что делает себестоимость синтеза значительно более высокой. Поэтому разработка полного, безопасного по отношению к окружающей среде пути синтеза с высокой эффективностью становится одной из ключевых задач исследований в химии органического синтеза.
Краткое описание изобретения
Основная задача настоящего изобретения заключается в преодолении недостатков, известных из предшествующего уровня техники, и в предоставлении нового способа синтеза хирального промежуточного соединения ледипасвира, при этом способ характеризуется повышением атомной эффективности, снижением себестоимости продукта, простотой синтеза, удобством получения и выгодностью в отношении широкомасштабного промышленного производства.
Основная задача настоящего изобретения решается посредством представленного ниже технического решения, а именно посредством нового способа синтеза хирального промежуточного соединения ледипасвира, при этом указанное хиральное промежуточное соединение ледипасвира представляет собой S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту, при этом путь синтеза является следующим:
где X представляет собой галоген;
Конкретный способ синтеза включает следующие этапы:
S1: проводят реакцию замыкания цикла между
1,1-дигалогенметилциклопропаном и сложным этиловым эфиром N-Boc-глицина в щелочной среде с получением соединения А;
S2: подвергают омылению соединение А, удаляют защитную группу ВОС и получают 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата;
S3: подвергают асимметричному разделению 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата с получением S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты.
Кроме того, путь синтеза указанного 1,1-дигалогенметилциклопропана является следующим:
где в MX М представляет собой металл м, а X представляет собой галоген;
Конкретный способ синтеза является следующим:
(1) посредством реакции циклопропандиметанола с метансульфонилхлоридом получают циклопропилдиметансульфонат;
(2) посредством реакции циклопропилдиметансульфоната с галогенидом металла получают дигалогенциклопропан.
Кроме того, этап S1 осуществляют в реакционном растворителе в присутствии щелочи, при этом указанный реакционный растворитель представляет собой амидный или эфирный растворитель; указанная щелочь представляет собой любую из алкоголята калия, алкоголята натрия, гидрида натрия или гидрида калия; температура реакции составляет -10-100°С.
Кроме того, указанное омыление на этапе S2 осуществляют в растворителе в присутствии щелочи, при этом указанный растворитель представляет собой по меньшей мере один из спиртов или простых эфиров; указанная щелочь представляет собой неорганическую сильную щелочь; кислота, применяемая в указанном удалении защитной группы ВОС, представляет собой любую из хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или азотной кислоты; температура реакции составляет 0-100°С
Кроме того, конкретные операции указанного асимметричного разделения на этапе S3 являются следующими: после добавления разделяющего средства нагревают 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата в присутствии органической кислоты и органического альдегида при температуре 40-120°С 4-10 ч.; охлаждают до комнатной температуры и добавляют инертный растворитель с осуществлением кристаллизации; S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту и разделяющее средство осаждают в виде твердой фазы; выделенную твердую фазу в виде соли растворяют и после перекристаллизации получают S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту.
Предпочтительно, указанное разделяющее средство представляет собой L-виннокаменную кислоту или S-камфорсульфоновую кислоту, предпочтительно представляет собой L-виннокаменную кислоту; указанная органическая кислота представляет собой любую из ледяной уксусной кислоты, орто-пропионовой кислоты или этилуксусной кислоты, предпочтительно представляет собой этилуксусную кислоту; указанный органический альдегид представляет собой любой из н-пропионового альдегида, н-масляного альдегида или салицилового альдегида, предпочтительно представляет собой н-масляный альдегид.
Кроме того, реакцию на этапе (1) проводят в реакционном растворе в присутствии щелочи, при этом указанная щелочь представляет собой пиридин или амин; указанный реакционный растворитель представляет собой один из кетонового растворителя, сложноэфирного растворителя, алканового растворителя, галогенированного углеводорода, ароматического углеводорода, нитрила, амида или простого эфира или многокомпонентной смеси; температура реакции составляет -20-50°C.
Кроме того, указанный на этапе (2) галогенид металла представляет собой бромид натрия, бромид калия, йодид натрия или йодид калия.
Кроме того, на этапе (2) реакцию проводят в растворителе при 20-120°С при этом указанный растворитель представляет собой один из кетонового растворителя, сложноэфирного растворителя, алканового растворителя, галогенированного углеводорода, ароматического углеводорода, нитрила, амида или простого эфира или многокомпонентной смеси.
Настоящее изобретение обладает следующими преимуществами:
(1) в качестве исходного вещества согласно настоящему изобретению можно применять циклопропилдиметилкарбинол, который также является исходным веществом для монтелукаста натрия, при этом отечественная химическая промышленность уже осуществляет его масштабное производство, в то же время другие виды исходных веществ, реактивов и т.п.представляют собой традиционные реактивы, при этом такие исходные вещества легко получить и их себестоимость низкая;
(2) способ синтеза рацемата согласно настоящему изобретению характеризуется одноэтапной реакцией и без побочных реакций; выход высокий; очистка путем разделения не включает сложных операций, а также является простой и легкой в осуществлении;
(3) операции в способе синтеза согласно настоящему изобретению не сложные; требования к технологическому оборудованию низкие; отсутствует коррозионная активность; нет необходимости в безводных, анаэробных, жестких условиях получения, предусматривающих гидрогенизацию под высоким давлением и т.п.; его просто применять в масштабном промышленном производстве;
(4) способ синтеза хирального промежуточного соединения ледипасвира согласно настоящему изобретению характеризуется простотой в осуществлении, коротким производственным циклом, сравнительно высокой эффективностью производства и возможностью применения в масштабном химическом промышленном производстве.
Подробное описание изобретение
Ниже настоящее изобретение дополнительно описано с помощью примеров, при этом объем защиты настоящего изобретения приведенным ниже не ограничивается.
Новый способ синтеза хирального промежуточного соединения ледипасвира, при этом указанное хиральное промежуточное соединение ледипасвира представляет собой S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту и путь синтеза является следующим:
где X представляет собой галоген.
Путь синтеза указанного 1,1-дигалогенметилциклопропана является следующим.
где в MX М представляет собой металл, а X представляет собой галоген; М предпочтительно представляет собой калий или натрий, а X предпочтительно представляет собой бром или йод.
Конкретный способ синтеза является следующим:
(1) посредством реакции циклопропандиметанола с метансульфонилхлоридом получают циклопропилдиметансульфонат;
(2) посредством реакции циклопропилдиметансульфоната с галогенидом металла получают дигалогенциклопропан.
Пример 1. Новый способ синтеза хирального промежуточного соединения ледипасвира, представляющего собой S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту.
Конкретный способ синтеза включает следующие этапы:
S1: проводят реакцию замыкания цикла между 1,1-дигалогенметилциклопропаном и сложным этиловым эфиром N-Boc-глицина в реакционном растворителе в присутствии щелочи с получением соединения А; при этом указанный реакционный растворитель представляет собой амидный растворитель; указанная щелочь представляет собой алкоголят калия; температура реакции составляет -10°С;
S2: подвергают омылению соединение А, удаляют защитную группу ВОС и получают 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата; при этом указанное омыление осуществляют в растворителе в присутствии щелочи; указанный растворитель представляет собой спирт; указанная щелочь представляет собой гидроксид натрия; кислота, применяемая в указанном удалении защитной группы ВОС, представляет собой хлористоводородную кислоту; температура реакции составляет 0°С;
S3: подвергают асимметричному разделению
5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата с получением S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты, при этом конкретные операции указанного асимметричного разделения являются следующими: после добавления L-виннокаменной кислоты нагревают 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата в присутствии ледяной уксусной кислоты и н-пропионового альдегида при температуре 40°С 4 ч.; охлаждают до комнатной температуры и добавляют инертный растворитель для осуществления кристаллизации; осаждают
S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту и L-виннокаменную кислоту в виде твердой фазы; выделенную твердую фазу в виде соли растворяют и после перекристаллизации получают S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту.
Пример 2. Новый способ синтеза хирального промежуточного соединения ледипасвира, представляющего собой S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту.
Конкретный способ синтеза включает следующие этапы:
S1: проводят реакцию замыкания цикла между 1,1-дигалогенметилциклопропаном и сложным этиловым эфиром N-Boc-глицина в реакционном растворителе в присутствии щелочи с получением соединения А; при этом указанный реакционный растворитель представляет собой эфирный растворитель; указанная щелочь представляет собой алкоголят натрия; температура реакции составляет 100°С;
S2: подвергают омылению соединение А, удаляют защитную группу ВОС и получают 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата; при этом указанное омыление осуществляют в растворителе в присутствии щелочи; указанный растворитель представляет собой простой эфир; указанная щелочь представляет собой гидроксид калия; кислота, применяемая в указанном удалении защитной группы ВОС, представляет собой серную кислоту; температура реакции составляет 100°С;
S3: подвергают асимметричному разделению 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата с получением S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты, при этом конкретные операции указанного асимметричного разделения являются следующими: после добавления S-камфорсульфоновой кислоты нагревают 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата в присутствии орто-пропионовой кислоты и н-масляного альдегида при температуре 120°С 10 ч.; охлаждают до комнатной температуры и добавляют инертный растворитель для кристаллизации; осаждают S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту и L-виннокаменную кислоту в виде твердой фазы; выделенную твердую фазу в виде соли растворяют и после перекристаллизации получают S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту.
Пример 3. Новый способ синтеза хирального промежуточного соединения ледипасвира, представляющего собой S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту.
Конкретный способ синтеза включает следующие этапы:
S1: проводят реакцию замыкания цикла между 1,1-дигалогенметилциклопропаном и сложным этиловым эфиром N-Boc-глицина в реакционном растворителе в присутствии щелочи с получением соединения А, при этом указанный реакционный растворитель представляет собой амидный растворитель, указанная щелочь представляет собой гидрид натрия; температура реакции составляет 45°С;
S2: подвергают омылению соединение А, удаляют защитную группу ВОС и получают 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата; при этом указанное омыление осуществляют в растворителе в присутствии щелочи; указанный растворитель представляет собой спирт, указанная щелочь представляет собой оксид натрия, взятый с избытком, кислота, применяемая в указанном удалении защитной группы ВОС, представляет собой фосфорную кислоту, температура реакции составляет 38°C;
S3: подвергают асимметричному разделению 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата с получением S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты; конкретные операции указанного асимметричного разделения являются следующими: после добавления L-виннокаменной кислоты нагревают 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата в присутствии этилуксусной кислоты и салицилового альдегида при температуре 65°С 6,5 ч.; охлаждают до комнатной температуры и добавляют инертный растворитель для осуществления кристаллизации; осаждают S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту и L-виннокаменную кислоту в виде твердой фазы.
Пример 4. Новый способ синтеза хирального промежуточного соединения ледипасвира, представляющего собой S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту.
Конкретный способ синтеза включает следующие этапы:
S1: проводят реакцию замыкания цикла между 1,1-дигалогенметилциклопропаном и сложным этиловым эфиром N-Boc-глицина в реакционном растворителе в присутствии щелочи с получением соединения А; при этом указанный реакционный растворитель представляет собой амидный растворитель или эфирный растворитель; указанная щелочь представляет собой любую из алкоголята калия, алкоголята натрия, гидрида натрия или гидрида калия; температура реакции составляет 86°С;
S2: подвергают омылению соединение А, удаляют защитную группу ВОС и получают 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата; при этом указанное омыление осуществляют в растворителе в присутствии щелочи; указанный растворитель представляет собой простой эфир; указанная щелочь представляет собой гидроксид натрия; кислота, применяемая в указанном удалении защитной группы ВОС, представляет собой азотную кислоту; температура реакции составляет 85°С;
S3: подвергают асимметричному разделению 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата с получением S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты, при этом конкретные операции указанного асимметричного разделения являются следующими: после добавления L-виннокаменной кислоты нагревают 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата в присутствии орто-пропионовой кислоты и н-пропионового альдегида при температуре 100°С 9 ч.; охлаждают до комнатной температуры и добавляют инертный растворитель для кристаллизации; осаждают S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту и L-виннокаменную кислоту в виде твердой фазы; выделенную твердую фазу в виде соли растворяют и после перекристаллизации получают S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту.
Пример 5. Синтез 1,1-дигалогенметилциклопропана, при этом конкретный способ синтеза является следующим:
(1) проводят реакцию циклопропандиметанола с метансульфонилхлоридом в реакционном растворе в присутствии щелочи с получением циклопропилдиметансульфоната; указанная щелочь представляет собой пиридин; указанный реакционный растворитель представляет собой кетоновый растворитель; температура реакции составляет -20°С;
(2) проводят реакцию циклопропилдиметансульфоната с галогенидом металла в растворителе при 20°C с получением дигалогенциклопропана, при этом указанный галогенид металла представляет собой бромид натрия, а указанный растворитель представляет собой кетоновый растворитель.
Пример 6. Синтез 1,1-дигалогенметилциклопропана, при этом конкретный способ синтеза является следующим:
(1) проводят реакцию циклопропандиметанола с метансульфонилхлоридом в реакционном растворе в присутствии щелочи с получением циклопропилдиметансульфоната; указанная щелочь представляет собой амин; указанный реакционный растворитель представляет собой смесь сложноэфирного растворителя и алканового растворителя; температура реакции составляет 50°С;
(2) проводят реакцию циклопропилдиметансульфоната с галогенидом металла в растворителе при 120°С с получением дигалогенциклопропана, при этом указанный галогенид металла представляет собой бромид калия, а указанный растворитель представляет собой смесь сложноэфирного растворителя и алканового растворителя.
Пример 7. Синтез 1,1-дигалогенметилциклопропана, при этом конкретный способ синтеза является следующим:
(1) проводят реакцию циклопропандиметанола с метансульфонилхлоридом в реакционном растворе в присутствии щелочи с получением циклопропилдиметансульфоната; указанная щелочь представляет собой пиридин; указанный реакционный растворитель представляет собой смесь галогенированного углеводорода, ароматического углеводорода и нитрила; температура реакции составляет - 10°С;
(2) проводят реакцию циклопропилдиметансульфоната с галогенидом металла в растворителе при 32°С с получением дигалогенциклопропана, при этом указанный галогенид металла представляет собой йодид натрия, а указанный растворитель представляет собой смесь галогенированного кетона, ароматического углеводорода и нитрила.
Пример 8. Синтез 1,1-дигалогенметилциклопропана, при этом конкретный способ синтеза является следующим:
(1) проводят реакцию циклопропандиметанола с метансульфонилхлоридом в реакционном растворе в присутствии щелочи с получением циклопропилдиметансульфоната; указанная щелочь представляет собой амин; указанный реакционный растворитель представляет собой смесь ароматического углеводорода, нитрила, амида и простого эфира; температура реакции составляет 0°C;
(2) проводят реакцию циклопропилдиметансульфоната с галогенидом металла в растворителе при 45°C с получением дигалогенциклопропана, при этом указанный галогенид металла представляет собой йодид калия, а указанный реакционный растворитель представляет собой смесь ароматического углеводорода, нитрила, амида и простого эфира.
Пример 9. Синтез 1,1-дигалогенметилциклопропана, при этом конкретный способ синтеза является следующим:
(1) проводят реакцию циклопропандиметанола с метансульфонилхлоридом в реакционном растворе в присутствии щелочи с получением циклопропилдиметансульфоната; указанная щелочь представляет собой пиридин или амин; указанный реакционный растворитель представляет собой смесь кетонового растворителя, сложноэфирного растворителя, алканового растворителя, галогенированного углеводорода и ароматического углеводорода; температура реакции составляет 15°С;
(2) проводят реакцию циклопропилдиметансульфоната с галогенидом металла в растворителе при 60°С с получением дигалогенциклопропана, при этом указанный галогенид металла представляет собой бромид натрия, а указанный реакционный растворитель представляет собой смесь кетонового растворителя, сложноэфирного растворителя на основе сложных эфиров, алканового растворителя, галогенированного углеводорода и ароматического углеводорода.
Пример 10. Синтез 1,1-дигалогенметилциклопропана, при этом конкретный способ синтеза является следующим:
(1) проводят реакцию циклопропандиметанола с метансульфонилхлоридом в реакционном растворе в присутствии щелочи с получением циклопропилдиметансульфоната; указанная щелочь представляет собой амин; указанный реакционный растворитель представляет собой смесь кетонового растворителя, сложноэфирного растворителя, алканового растворителя, галогенированного углеводорода, ароматического углеводорода и нитрила; температура реакции составляет 25°С;
(2) проводят реакцию циклопропилдиметансульфоната с галогенидом металла в растворителе при 85°С с получением дигалогенциклопропана, при этом указанный галогенид металла представляет собой бромид калия, а указанный реакционный растворитель представляет собой смесь кетонового растворителя, сложноэфирного растворителя, алканового растворителя, галогенированного углеводорода, ароматического углеводорода и нитрила.
Пример 11. Синтез 1,1-дигалогенметилциклопропана, при этом конкретный способ синтеза является следующим:
(1) проводят реакцию циклопропандиметанола с метансульфонилхлоридом в реакционном растворе в присутствии щелочи с получением циклопропилдиметансульфоната; указанная щелочь представляет собой пиридин; указанный реакционный растворитель представляет собой смесь кетонового растворителя, сложноэфирного растворителя, алканового растворителя, галогенированного углеводорода, ароматического углеводорода, нитрила и амида; температура реакции составляет - 38°С;
(2) проводят реакцию циклопропилдиметансульфоната с галогенидом металла в растворителе при 100°С с получением дигалогенциклопропана, при этом указанный галогенид металла представляет собой йодид натрия, а указанный растворитель представляет собой смесь кетонового растворителя, сложноэфирного растворителя, алканового растворителя, галогенированного углеводорода, ароматического углеводорода, нитрила и амида.
Пример 12. Синтез 1,1-дигалогенметилциклопропана, при этом конкретный способ синтеза является следующим:
(1) проводят реакцию циклопропандиметанола с метансульфонилхлоридом в реакционном растворе в присутствии щелочи с получением циклопропилдиметансульфоната; указанная щелочь представляет собой пиридин; указанный реакционный растворитель представляет собой смесь кетонового растворителя, сложноэфирного растворителя, алканового растворителя, галогенированного углеводорода, ароматического углеводорода, нитрила, амида и простого эфира; температура реакции составляет 47°С;
(2) проводят реакцию циклопропилдиметансульфоната с галогенидом металла в растворителе при 110°С с получением дигалогенциклопропана, при этом указанный галогенид металла представляет собой йодид калия, а указанный растворитель представляет собой смесь кетонового растворителя, сложноэфирного растворителя, алканового растворителя, галогенированного углеводорода, ароматического углеводорода, нитрила, амида и простого эфира.
Положительные эффекты настоящего изобретение объясняются ниже посредством проведенных испытаний.
1. Синтез гидрохлорида сложного этилового эфира глицина
В трехгорлую лабораторную колбу добавляли 4500 мл этанола; при 25°С и ниже по каплям добавляли 1428 г тионилхлорида (12 моль, 871 мл); после добавления по каплям перемешивали полчаса при комнатной температуре; медленно добавляли 751 г глицина (10 моль); температура не превышала 50°С, обеспечивали прохождение реакции затем при 60-65°С в течение 2 ч. Посредством нанесения пятен на пластины для тонкослойной хроматографии (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 3:1:3d, трикетогидриндена гидрат) отслеживали протекание реакции с аминокислотой; подвергали центрифугированию; затем применяли этанол еще раз; получали гидрохлорид сложного этилового эфира глицина с весом во влажном состоянии 1415 г, при этом выход составлял 100%, и непосредственно переходили к следующему этапу.
2. Синтез сложного этилового эфира N-BOC-глицина
В одногорлую лабораторную колбу добавляли 5000 мл этанола; перемешивая, добавляли гидрохлорид сложного этилового эфира глицина; с помощью сухого гидрокарбоната натрия, 840 г (10 моль), доводили значение рН до 7-8 (бумага для определения рН не меняет цвет, при смачивании рН 7-8); затем порциями медленно добавляли Вос-ангидрид в количестве 2226 г (10,2 моль) с предотвращением разбавления исходных веществ. Поддерживали внутреннюю температуру не выше 25°С; после добавления ВОС порциями добавляли сухой гидрокарбонат натрия, всего 930 г, и обеспечивали прохождение реакции при 25°С в течение 5 ч. Посредством нанесения пятен образцов на пластины для тонкослойной хроматографии (этил ацетат: петролейный эфир = 1:5, трикетогидриндена гидрат для проявления цвета) отслеживали протекание реакции с исходным веществами, фильтровали, осадок на фильтре промывали этанолом, объединяли фильтрат и подвергали фильтрат центрифугированию. Растворяли в 6000 мл дихлорметана, промывали в 1000 мл воды, осуществляли обратную экстракцию водного слоя с помощью 500 мл дихлорметана, высушивали с помощью центрифугирования, получали продукт в виде светло-желтой маслянистой жидкости в количестве 1992 г, выход 98%.
3. Синтез циклопропилдиметансульфоната
В 50 л реакционную камеру добавляли 1000 г циклопропандиметанола (938 мл, 9,79 моль, 1 эквивалент), 10 л ацетона, 2971 г триэтиламина (4085 мл, 29,37 моль, 3 эквивалента). Понижали температуру, по каплям добавляли 2803 г метилсульфонилхлорида (1893 мл, 24,475 моль, 2,5 эквивалента); температура реакции не превышала 10°С. После добавления по каплям обеспечивали прохождение реакции при 0°С в течение 1 ч., затем повышали температуру до 20°С и обеспечивали прохождение реакции в течение 2 ч.; посредством нанесения пятен на пластины для тонкослойной хроматографии (хлороформ:метанол = 3:1) отслеживали протекание реакции с исходными веществами, добавляли большое количество воды, выделяли продукт, центрифугировали, неочищенный продукт промывали водой. Высушивали при 45°С с получением циклопропилдиметансульфоната в количестве 2282 г, выход 90%.
4. Синтез дийодметилциклопропана
В 50 л реакционную камеру добавляли циклопропилдиметансульфонат в количестве 1290 г (5 моль, 1 эквивалент), 19 л ацетона, 2250 г йодида натрия (15 моль, 3 эквивалента); обеспечивали прохождение реакции при 50°С до полного превращения исходных веществ. Фильтровали, осадок на фильтре промывали ацетоном, концентрировали, полученное маслянистое вещество растворяли в 10 л дихлорметана, промывали водой, промывали 5% тиосульфатом натрия. Высушивали, концентрировали с получением дийодметилциклопропана в количестве 1510 г, выход 93,7%.
5. Синтез спиросоединения А
Гидрид натрия (120 г, 4,3 эквивалента) и DMF (1200 мл) добавляли в колбу и температуру реакции понижали до 0-10°С. Дийодметилциклопропан (383 г, 1 эквивалент) при вышеуказанной температуре добавляли в раствор гидрида натрия в DMF. Посредством нанесения пятен на пластины для тонкослойной хроматографии N-BOC (этилацетат: петролейный эфир = 1:5, трикетогидриндена гидрат для проявления цвета) отслеживают протекание реакции. Поддерживали внутреннюю температуру 4-9°С, медленно по каплям добавляли уксусную кислоту (100 миллилитров, 4,5 эквивалента) для остановки реакции. После добавления по каплям перемешивали при 0-10°С в течение ночи. Обеспечивали внутреннюю температуру 0-10°С и добавляли воду (1400 миллилитров). С помощью 2000 мл петролейного эфира раствор экстрагировали три раза (с помощью нанесения пятен на пластины для тонкослойной хроматографии проверяли, экстрагировали ли продукт). Органический слой сливали, промывали два раза насыщенным солевым раствором (2000 миллилитров), после высушивания концентрировали, получали 320 г светло-желтого маслянистого вещества; выход неочищенного продукта 100%.
6. Синтез 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты в виде рацемата
К 32 г вышеуказанного светло-желтого маслянистого вещества добавляли 200 мл 20% гидроксида натрия и 15 мл этанола; нагревали при 55°С и перемешивали 2 ч.; после проверки на протекание реакции с исходными веществами посредством нанесения пятен на пластины для тонкослойной хроматографии (этилацетат:петролейный эфир = 1:5, трикетогидриндена гидрат для проявления цвета) останавливали реакцию. Охлаждали до комнатной температуры, с помощью этилацетата собирают побочные продукты, к водной фазе добавляли 60 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 20 мл этанола; при комнатной температуре перемешивали 3 ч. Посредством нанесения пятен на пластины для тонкослойной хроматографии (значение рН довели до 6-7, хлороформ:метанол:уксусная кислота = 3:1/3d, трикетогидриндена гидрат для проявления цвета) отслеживали протекание реакции. После завершения реакции с помощью дихлорметана собирали побочный продукты, с помощью 20% гидроксида натрия доводили значение рН до 6-7, при 50°С концентрировали до сухого состояния, растворяли в теплом этаноле с фильтрацией и деминерализацией (для деминерализации необходим фильтр с диатомовой землей); раствор в этаноле концентрировали до минимального объема, добавляли ацетон в соответствующем количестве и выделяли светло-желтое твердое вещество в количестве 13 г, выход 75%.
7. Синтез S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты В 250 мл трехгорлую лабораторную колбу добавляли 6,6 г рацемата (0,0468 моль, 1 эквивалент), 100 мл этилуксусной кислоты, 0,675 г н-масляного альдегида (0,00936 моль, 0,2 эквивалента), L-виннокаменную кислоту в количестве 7,02 г (0,0468 моль, 1 эквивалент); обеспечивали прохождение реакции при 90°С в течение 6 ч.; понижали температуру до комнатной температуры, добавляли соответствующее количество петролейного эфира; и выделяли твердое вещество в большом количестве. Фильтровали, осадок на фильтре промывали соответствующим количеством этанола, затем с помощью смеси этанола и воды осуществляли перекристаллизацию; высушивали, получали соль S-промежуточного соединения и L-TA; соль добавляли к 30 кратному объему раствора метанола, потом добавляли 2 эквивалента триэтиламина; обеспечивали прохождение реакции при 60°С в течение 2 часов и понижали температуру до комнатной температуры. Фильтровали, фильтрат концентрировали до сухого состояния; с помощью растворителя (3:1) в виде смеси этанол-ацетон осуществляли перекристаллизацию и получали S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в количестве 5,3 г; выход 80%, удельное вращение плоскости поляризации -60,0 - -62,0° (4%, H2O).
Claims (22)
1. Способ получения хирального промежуточного соединения ледипасвира, причем указанное хиральное промежуточное соединение ледипасвира представляет собой S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту, отличающийся тем, что путь синтеза является следующим:
где X представляет собой галоген;
при этом способ синтеза включает следующие этапы, где:
S1: проводят реакцию замыкания цикла между
1,1-дигалогенметилциклопропаном и сложным этиловым эфиром N-Boc-глицина в щелочной среде с получением соединения А;
S2: подвергают омылению соединение А, удаляют защитную группу ВОС и получают 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата;
S3: подвергают асимметричному разделению
5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата с получением S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты;
при этом конкретные операции указанного асимметричного разделения на этапе S3 являются следующими: после добавления разделяющего средства нагревают 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата в присутствии органической кислоты и органического альдегида при температуре 40-120°С в течение 4-10 ч; охлаждают до комнатной температуры и добавляют инертный растворитель с осуществлением кристаллизации; осаждают S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту и разделяющее средство в виде твердой фазы; выделенную твердую фазу в виде соли растворяют и после перекристаллизации получают S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту;
при этом указанное разделяющее средство представляет собой L-виннокаменную кислоту; при этом указанная органическая кислота представляет собой любую из ледяной уксусной кислоты, орто-пропионовой кислоты или этилуксусной кислоты; указанный органический альдегид представляет собой любой из н-пропионового альдегида, н-масляного альдегида или салицилового альдегида.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что путь синтеза указанного 1,1-дигалогенметилциклопропана является следующим:
где в MX М представляет собой металл, а X представляет собой галоген;
при этом способ синтеза является следующим:
(1) проводят реакцию циклопропандиметанола с метансульфонилхлоридом с получением циклопропилдиметансульфоната;
(2) проводят реакцию циклопропилдиметансульфоната с галогенидом металла с получением дигалогенциклопропана.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что этап S1 проводят в реакционном растворителе, представляющем собой амидный или эфирный растворитель, в присутствии любого из алкоголята калия, алкоголята натрия, гидрида натрия или гидрида калия, температура реакции составляет -10-100°С.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное омыление на этапе S2 проводят в реакционном растворителе в присутствии щелочи, при этом указанный растворитель представляет собой по меньше мере один из спиртов или простых эфиров, указанная щелочь представляет собой неорганическую сильную щелочь, кислота, применяемая в указанном удалении защитной группы ВОС, представляет собой любую из хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или азотной кислоты, температура реакции составляет 0-100°С.
5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что на этапе (1) реакцию проводят в реакционном растворе в присутствии пиридина или амина; указанный реакционный растворитель представляет собой один из кетонового растворителя, сложноэфирного растворителя, алканового растворителя, галогенированного углеводорода, ароматического углеводорода, нитрила, амида или простого эфира или многокомпонентной смеси; температура реакции составляет -20-50°С.
6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный галогенид металла на этапе (2) представляет собой бромид натрия, бромид калия, йодид натрия или йодид калия.
7. Способ по п. 2, отличающийся тем, что реакцию на этапе (2) проводят в растворителе при 20-120°С, при этом указанный растворитель представляет собой один из кетонового растворителя, сложноэфирного растворителя, алканового растворителя, галогенированного углеводорода, ароматического углеводорода, нитрила, амида или простого эфира или многокомпонентной смеси.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610440207 | 2016-06-17 | ||
| CN201610440207.XA CN106008316B (zh) | 2016-06-17 | 2016-06-17 | 一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法 |
| PCT/CN2016/086875 WO2017215019A1 (zh) | 2016-06-17 | 2016-06-23 | 一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017123246A RU2017123246A (ru) | 2019-06-28 |
| RU2017123246A3 RU2017123246A3 (ru) | 2019-07-17 |
| RU2705809C2 true RU2705809C2 (ru) | 2019-11-12 |
Family
ID=57088997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017123246A RU2705809C2 (ru) | 2016-06-17 | 2016-06-23 | Способ получения хирального промежуточного соединения ледипасвира |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106008316B (ru) |
| RU (1) | RU2705809C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017215019A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107216278A (zh) * | 2016-03-21 | 2017-09-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种改进的制备雷迪帕韦光学中间体的方法 |
| CN107488685A (zh) * | 2017-06-13 | 2017-12-19 | 南京方生和医药科技有限公司 | (s)‑5‑氮杂螺环[2.4]庚烷‑6‑羧酸及其衍生物的酶化学制备方法 |
| CN109810065B (zh) * | 2019-02-16 | 2022-07-15 | 安徽华胜医药科技有限公司 | 一种恶拉戈利的合成方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009091561A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Targacept, Inc. | Preparation and enantiomeric separation of 7-(3-pyridinyl)-1,7-diazaspiro[4.4] nonane and novel salt forms of the racemate and enantiomers |
| WO2009102325A1 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazolyl biphenyl imidazoles as hepatitis c virus inhibitors |
| WO2012158861A2 (en) * | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-azaspiro[2.4]heptane-6-carboxylic acid and its derivatives |
| WO2013059281A2 (en) * | 2011-10-18 | 2013-04-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of novel benzimidazole derivatives |
| CN103288699A (zh) * | 2012-02-24 | 2013-09-11 | 中国药科大学 | 脯氨酸类似物的制备方法 |
| CN104478877A (zh) * | 2014-10-31 | 2015-04-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 制备雷迪帕韦中间体的方法 |
| RU2014150435A (ru) * | 2012-06-05 | 2016-07-27 | Джилид Фармассет Ллс | Получение антивирусного соединения |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1181054C (zh) * | 2002-02-26 | 2004-12-22 | 东南大学 | 一种制备d-脯氨酸的方法 |
| US8969588B2 (en) * | 2012-06-05 | 2015-03-03 | Gilead Pharmasset Llc | Solid forms of an antiviral compound |
| CN104478791B (zh) * | 2014-11-18 | 2017-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | (s)-5-r-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸的制备方法 |
-
2016
- 2016-06-17 CN CN201610440207.XA patent/CN106008316B/zh active Active
- 2016-06-23 WO PCT/CN2016/086875 patent/WO2017215019A1/zh active Application Filing
- 2016-06-23 RU RU2017123246A patent/RU2705809C2/ru active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009091561A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Targacept, Inc. | Preparation and enantiomeric separation of 7-(3-pyridinyl)-1,7-diazaspiro[4.4] nonane and novel salt forms of the racemate and enantiomers |
| WO2009102325A1 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazolyl biphenyl imidazoles as hepatitis c virus inhibitors |
| WO2012158861A2 (en) * | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-azaspiro[2.4]heptane-6-carboxylic acid and its derivatives |
| WO2013059281A2 (en) * | 2011-10-18 | 2013-04-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of novel benzimidazole derivatives |
| CN103288699A (zh) * | 2012-02-24 | 2013-09-11 | 中国药科大学 | 脯氨酸类似物的制备方法 |
| RU2014150435A (ru) * | 2012-06-05 | 2016-07-27 | Джилид Фармассет Ллс | Получение антивирусного соединения |
| CN104478877A (zh) * | 2014-10-31 | 2015-04-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 制备雷迪帕韦中间体的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106008316B (zh) | 2018-04-27 |
| RU2017123246A3 (ru) | 2019-07-17 |
| WO2017215019A1 (zh) | 2017-12-21 |
| RU2017123246A (ru) | 2019-06-28 |
| CN106008316A (zh) | 2016-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Inouye et al. | Cyclopropanes—XVII: The absolute configurations of trans-1, 2-cyclopropanedicarboxylic acid and trans-2-phenylcyclopropanecarboxylic acid | |
| RU2705809C2 (ru) | Способ получения хирального промежуточного соединения ледипасвира | |
| CN105418460B (zh) | 匹莫范色林及其类似化合物中间体，其制备方法和制备匹莫范色林及其类似化合物的方法 | |
| WO2013020460A1 (zh) | 一种阿扎那韦的制备方法 | |
| CN106349138A (zh) | 用于制备前列腺素酰胺的新的方法 | |
| WO2020042876A1 (zh) | 一种卡利拉嗪的合成方法 | |
| JP2018537510A (ja) | １，３−ベンゾジオキソール複素環化合物の製造方法 | |
| NO142865B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler | |
| EP3444244B1 (en) | Preparation process for high-purity dabigatran etexilate | |
| CN105085486A (zh) | 一种右旋雷贝拉唑钠的精制方法 | |
| CA2980071A1 (en) | Method for preparation of (4s)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro pyrimidine-5-carbonitrile | |
| WO2011116490A1 (zh) | 制备消旋卡多曲的方法 | |
| CN104163787A (zh) | 阿扎那韦及其硫酸盐的制备方法 | |
| US20080214837A1 (en) | Synthetic Method of Optically Pure (S)-3-Hydroxypyrrolidine | |
| CN105367524A (zh) | 3-o-烷基抗坏血酸的制备方法 | |
| JP4728636B2 (ja) | 光学活性アミノ酸類の製造方法 | |
| CN101743218B (zh) | 光学活性反式-2-氨基环己醇的制备方法及其中间体 | |
| TWI553012B (zh) | The manufacturing method of the classics | |
| CN103864771A (zh) | 一种利伐沙班的制备方法 | |
| RU2814175C2 (ru) | Способы получения 1,3-бензодиоксольных гетероциклических соединений | |
| JPWO2004065368A1 (ja) | トランドラプリル合成中間体の製造方法 | |
| CN107304194A (zh) | 制备达格列净的方法 | |
| SU585151A1 (ru) | Способ получени -хлоркетонов | |
| RU2432351C1 (ru) | Способ получения 4-нитростирола | |
| CA3159467A1 (en) | Method for preparing single isomer of 1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine in high-purity |