CN107488685A - (s)‑5‑氮杂螺环[2.4]庚烷‑6‑羧酸及其衍生物的酶化学制备方法 - Google Patents

(s)‑5‑氮杂螺环[2.4]庚烷‑6‑羧酸及其衍生物的酶化学制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了(S)‑5‑氮杂螺环[2.4]庚烷‑6‑羧酸及其衍生物的酶化学制备方法，步骤为：1)将脂肪酶加入到缓冲溶液中，将前提化合物溶于溶剂中配成溶液；2)将两种溶液混合，调节PH在6.9‑7.1之间反应。3)反应结束后，进行过滤、萃取、蒸馏等操作的产物。本发明提供的方法使用生物酶，安全环保，反应速度快且产率高、产物纯度高，同时生物酶可回收利用，降低生产成本。

Description

(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸及其衍生物的酶化学制备 方法
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种基因型1丙型肝炎药物雷迪帕韦(Ledipasvir)关键中间体(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸及其衍生物的基于酶化学的制备方法；
背景技术
雷迪帕韦是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂，是获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求。雷迪替韦的合成方法相对比较单一，根据切分经验分析，切断碳原子与杂原子的键，雷迪替韦的合成路线可以分为两大部分，一部分为6-[5-(9H-芴-2基)-1H-咪唑基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷的衍生物；另一部分为2-{2-双环[2.2.1]庚基-3-基}-1H-苯并吡啶的衍生物。在其合成路线中，(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸是一种重要中间体。
对(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的合成及其手性中心的构建，已有专利通过下列方法进行合成：
合成方法一：首先，以2-环丙基-1,3-丙二醇原料，发生取代反应，羟基被碘取代得到二取代的碘化物，将产物溶于5摄氏度条件下的DMAC中，然后加入2-氨基乙酸乙酯，Boc2O，得到氮杂螺环化合物。经过手性拆分，通过LiOH水解，得到(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的衍生物。上述合成路线中涉及到手性拆分，此方法应用相对比较繁多，处理量小，成本相对较高，不适合工业化生产。
合成方法二：
如上式中所示，外消旋混合物1经过水解反应的到外消旋化合物2，将2溶于2-甲基四氢呋喃溶液中培成稀溶液，加入R-2-氨基-1-丁醇。在20摄氏度条件下反应20小时，酸化浓缩得到浆状物，过滤分离，用正庚烷进行冲洗，在40摄氏度条件下真空干燥，得到产物(收率32％)。此方法为计较经典手性拆分的方法，使用到的均为常见试剂,容易获取,反应条件较温和,且操作简单,很适合用于大量工业化生产。但收率较低，且产生大量有机废料，产物分离成本较高。
发明内容
为解决上述问题，本发明首次公开了一种基因型1丙型肝炎药物雷迪帕韦(Ledipasvir)关键中间体(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸及其衍生物的基于酶化学的制备方法。
本发明的核心在于：在(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的制备工艺中，引入脂肪酶lipase，对其前体进行立体选择性水解，从而获得此关键中间体，
反应式为：
具体方案为：
1)将脂肪酶加入到缓冲溶液中，将外消旋混合物1溶于溶剂中配成溶液；
2)将两种溶液混合，调节PH在6.9-7.1之间反应。
3)a.反应结束后，进行过滤，得滤液1；b.用NaHCO3水溶液洗涤沉淀，得滤液2；c.将得到的沉淀用MTBE冲洗，MTBE层再用NaHCO3水溶液再次冲洗。抛弃有机层，保留水层得滤液3；d.将滤液1、2、3混合，加入MTBE，用盐酸调节PH小于2，向产物中加入MgSO4，过滤蒸馏得到产物3。
本发明提供的的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的酶化学制备方法的一种优选方案中，步骤1)中所述脂肪酶为Novozyme435；步骤2)混合后，脂肪酶在体系中的浓度为0.1-0.5mg/ml，所述外消旋混合物1在体系中的浓度为1-10mg/ml。
本发明提供的的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的酶化学制备方法的一种优选方案中，步骤2)中所述调节pH的操作在20-40℃下用1mol/l的NaOH进行，所述反应温度为20-40℃，反应时间为3-5小时。
本发明提供的的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的酶化学制备方法的一种优选方案中，步骤3)中所述NaHCO3水溶液为质量浓度为5％的NaHCO3水溶液，，以下用量均以每20-80ml滤液计，步骤3)a中所述NaHCO3水溶液的用量为100ml；步骤3)b中所述NaHCO3水溶液的用量为20ml；步骤3)c中所述MTBE的用量为20ml，NaHCO3水溶液的用量为20ml；步骤3)d中所述加入的MTBE的用量为20ml，加入的MgSO4的用量为1g。
本发明提供的的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的酶化学制备方法的一种优选方案中，步骤1)所述的缓冲溶液为磷酸缓冲溶液，Tris缓冲溶液，HEPES缓冲溶液中的一种或多种；溶剂为水，DMF、DMSO、乙腈其中一种或多种。
另外本发明还提供了(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸衍生物的酶化学制备方法，反应式如下：
其中其中，R1为Boc、Cbzl、Fmoc中的任意一种；R2为氢、甲基、乙基、羟基中的任意一种；
具体方案为：
1)将脂肪酶加入到缓冲溶液中，将外消旋混合物5溶于溶剂中配成溶液；
2)将两种溶液混合，调节PH在6.9-7.1之间反应。
3)a.反应结束后，进行过滤，得滤液1；b.用NaHCO3水溶液洗涤沉淀，得滤液2；c.将得到的沉淀用MTBE冲洗，MTBE层再用NaHCO3水溶液再次冲洗。抛弃有机层，保留水层得滤液3；d.将滤液1、2、3混合，加入MTBE，用盐酸调节PH小于2，向产物中加入MgSO4，过滤蒸馏得到产物7。
本发明提供的的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸衍生物的酶化学制备方法的一种优选方案中，步骤1)中所述脂肪酶为Novozyme435；步骤2)混合后，脂肪酶在体系中的浓度为0.1-0.5mg/ml，所述外消旋混合物1在体系中的浓度为1-10mg/ml。
本发明提供的的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸衍生物的酶化学制备方法的一种优选方案中，步骤2)中所述调节pH的操作在20-40℃下用1mol/l的NaOH进行，所述反应温度为20-40℃，反应时间为3-5小时。
本发明提供的的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸衍生物的酶化学制备方法的一种优选方案中，步骤3)中所述NaHCO3水溶液为质量浓度为5％的NaHCO3水溶液，以下用量均以每20-80ml滤液计，步骤3)a中所述NaHCO3水溶液的用量为100ml；步骤3)b中所述NaHCO3水溶液的用量为20ml；步骤3)c中所述MTBE的用量为20ml，NaHCO3水溶液的用量为20ml；步骤3)d中所述加入的MTBE的用量为20ml，加入的MgSO4的用量为1g。
本发明提供的的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸衍生物的酶化学制备方法的一种优选方案中，步骤1)所述的缓冲溶液为磷酸缓冲溶液，Tris缓冲溶液，HEPES缓冲溶液中的一种或多种；溶剂为水，DMF、DMSO、乙腈其中一种或多种。
据此法制备的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸及其衍生物用于制备目标药物雷迪替韦及其衍生物。
本发明提供的制备方法反应条件温和，所用试剂为生物酶制剂，环保无毒，原料易得，且反应转化率高((S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸收率大于75％，衍生物收率大于65％,ee均大于99％)，后处理方便。所用酶试剂可以循环使用，大大降低了生产成本。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面列举一系列实施例。这些实施例是例证性的，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1：(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸前体(外消旋混合物1)的合成
参考US 20130324740所述方法，以2-环丙基-1,3-丙二醇原料，经6步得到氮杂螺环化合物。经质谱、氢谱等分析方法鉴定为目标化合物。
实施例2：(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的制备
反应式：
具体步骤为：
1)将脂肪酶加入到缓冲溶液中，将外消旋混合物1溶于溶剂中配成溶液；
2)将两种溶液混合，调节PH在6.9反应。
3)a.反应结束后，进行过滤，得滤液1；b.用NaHCO3水溶液洗涤沉淀，得滤液2；c.将得到的沉淀用MTBE冲洗，MTBE层再用NaHCO3水溶液再次冲洗。抛弃有机层，保留水层得滤液3；d.将滤液1、2、3混合，加入MTBE，用盐酸调节PH小于2，向产物中加入MgSO4，过滤蒸馏得到产物3。
上述步骤1)中所述脂肪酶为Novozyme435；步骤2)混合后，脂肪酶在体系中的浓度为0.1mg/ml，所述外消旋混合物1在体系中的浓度为1mg/ml。
上述步骤2)中所述调节pH的操作在20℃下用1mol/l的NaOH进行，所述反应温度为20℃，反应时间为3小时。
上述步骤3)中所述NaHCO3水溶液为质量浓度为5％的NaHCO3水溶液；以下用量均以每20ml滤液计，步骤3)a中所述NaHCO3水溶液的用量为100ml，步骤3)b中所述NaHCO3水溶液的用量为100ml；步骤3)c中所述MTBE的用量为20ml，NaHCO3水溶液的用量为20ml；步骤3)d中所述加入的MTBE的用量为20ml，加入的MgSO4的用量为1g。
上述步骤1)所述的缓冲溶液为磷酸缓冲溶液；溶剂乙腈。
产物收率75.9％,ee大于99％，ESI-MS：分子离子峰，241.15Da[M+H]+，检测时用去离子水溶解样品。
实施例3：(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的制备
反应式：
具体步骤为：
1)将脂肪酶加入到缓冲溶液中，将外消旋混合物1溶于溶剂中配成溶液；
2)将两种溶液混合，调节PH在7.1反应。
3)a.反应结束后，进行过滤，得滤液1；b.用NaHCO3水溶液洗涤沉淀，得滤液2；c.将得到的沉淀用MTBE冲洗，MTBE层再用NaHCO3水溶液再次冲洗。抛弃有机层，保留水层得滤液3；d.将滤液1、2、3混合，加入MTBE，用盐酸调节PH小于2，向产物中加入MgSO4，过滤蒸馏得到产物3。
上述步骤1)中所述脂肪酶为Novozyme435；步骤2)混合后，脂肪酶在体系中的浓度为0.1mg/ml，所述外消旋混合物1在体系中的浓度为1mg/ml。
上述步骤2)中所述调节pH的操作在40℃下用1mol/l的NaOH进行，所述反应温度为40℃，反应时间为5小时。
上述步骤3)中所述NaHCO3水溶液为质量浓度为5％的NaHCO3水溶液，以下用量均以每80ml滤液计，步骤3)a中所述NaHCO3水溶液的用量为100ml；步骤3)b中所述NaHCO3水溶液的用量为20ml；步骤3)c中所述MTBE的用量为20ml，NaHCO3水溶液的用量为20ml；步骤3)d中所述加入的MTBE的用量为20ml，加入的MgSO4的用量为20ml。
上述步骤1)所述的缓冲溶液为Tris缓冲溶液；溶剂为水。
产物收率79.7％,ee大于99％，ESI-MS：分子离子峰，241.15Da[M+H]+，检测时用去离子水溶解样品。
实施例4(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸类似物Ⅰ-2的合成
反应式：
其中R1为Fmoc，R2为氢；
具体步骤为：
1)将脂肪酶加入到缓冲溶液中，将外消旋混合物5溶于溶剂中配成溶液；
2)将两种溶液混合，调节PH在7.1之间反应。
3)a.反应结束后，进行过滤，得滤液1；b.用NaHCO3水溶液洗涤沉淀，得滤液2；c.将得到的沉淀用MTBE冲洗，MTBE层再用NaHCO3水溶液再次冲洗。抛弃有机层，保留水层得滤液3；d.将滤液1、2、3混合，加入MTBE，用盐酸调节PH小于2，向产物中加入MgSO4，过滤蒸馏得到产物7。
上述步骤1)中所述脂肪酶为Novozyme435；步骤2)混合后，脂肪酶在体系中的浓度为0.5mg/ml，所述外消旋混合物1在体系中的浓度为10mg/ml。
上述步骤2)中所述调节pH的操作在40℃下用1mol/l的NaOH进行，所述反应温度为40℃，反应时间为3小时。
上述步骤3)中所述NaHCO3水溶液为质量浓度为5％的NaHCO3水溶液，以下用量均以每20ml滤液计，步骤3)a中所述NaHCO3水溶液的用量为100ml；步骤3)b中所述NaHCO3水溶液的用量为20ml；步骤3)c中所述MTBE的用量为20ml，NaHCO3水溶液的用量为20ml；步骤3)d中所述加入的MTBE的用量为20ml，加入的MgSO4的用量为20ml。
上述步骤1)所述的缓冲溶液为Tris缓冲溶液；溶剂为DMFO。
产物收率79.7％,ee大于99％，ESI-MS：分子离子峰，241.15Da[M+H]+，检测时用去离子水溶解样品。
所得产物收率65.9％,ee大于99％，ESI-MS：363.2[M+H]+，检测时用去离子水溶解样品。
实施例5：(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸类似物Ⅱ-2的制备
反应式：
其中R1为Boc，R2为甲基；
具体步骤为：
1)将脂肪酶加入到缓冲溶液中，将外消旋混合物5溶于溶剂中配成溶液；
2)将两种溶液混合，调节PH在7.1反应。
3)a.反应结束后，进行过滤，得滤液1；b.用NaHCO3水溶液洗涤沉淀，得滤液2；c.将得到的沉淀用MTBE冲洗，MTBE层再用NaHCO3水溶液再次冲洗。抛弃有机层，保留水层得滤液3；d.将滤液1、2、3混合，加入MTBE，用盐酸调节PH小于2，向产物中加入MgSO4，过滤蒸馏得到产物7。
上述步骤1)中所述脂肪酶为Novozyme435；步骤2)混合后，脂肪酶在体系中的浓度为0.5mg/ml，所述外消旋混合物1在体系中的浓度为10mg/ml。
上述步骤2)中所述调节pH的操作在40℃下用1mol/l的NaOH进行，所述反应温度为40℃，反应时间为3小时。
上述步骤3)中所述NaHCO3水溶液为质量浓度为5％的NaHCO3水溶液，以下用量均以每80ml滤液计，步骤3)a中所述NaHCO3水溶液的用量为100ml；步骤3)b中所述NaHCO3水溶液的用量为20ml；步骤3)c中所述MTBE的用量为20ml，NaHCO3水溶液的用量为20ml；步骤3)d中所述加入的MTBE的用量为20ml，加入的MgSO4的用量为1g。
上述步骤1)所述的缓冲溶液为HEPES缓冲溶液；溶剂为DMF。
所得产物收率69.7％,ee大于99％ESI-MS：255.3Da[M+H]+，检测时用去离子水溶解样品。

Claims (10)

1.(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的酶化学制备方法，其特征在于：反应式为：
步骤为：
1)将脂肪酶加入到缓冲溶液中，将外消旋混合物1溶于溶剂中配成溶液；
2)将两种溶液混合，调节PH在6.9-7.1之间反应；
3)a.反应结束后，进行过滤，得滤液1；b.用NaHCO3水溶液洗涤沉淀，得滤液2；c.将得到的沉淀用MTBE冲洗，MTBE层再用NaHCO3水溶液再次冲洗；抛弃有机层，保留水层得滤液3；d.将滤液1、2、3混合，加入MTBE，用盐酸调节PH小于2，向产物中加入MgSO4，过滤蒸馏得到产物3。
2.根据权利要求1所述的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的酶化学制备方法，其特征在于：步骤1)中所述脂肪酶为Novozyme435；步骤2)混合后，脂肪酶在体系中的浓度为0.1-0.5mg/ml，所述外消旋混合物1在体系中的浓度为1-10mg/ml。
3.根据权利要求2所述的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的酶化学制备方法，其特征在于：步骤2)中所述调节pH的操作在20-40℃下用1mol/l的NaOH进行，所述反应温度为20-40℃，反应时间为3-5小时。
4.根据权利要求3所述的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的酶化学制备方法，其特征在于：步骤3)中所述NaHCO3水溶液为质量浓度为5％的NaHCO3水溶液，以下用量均以每20-80ml滤液计，步骤3)a中所述NaHCO3水溶液的用量为100ml；步骤3)b中所述NaHCO3水溶液的用量为20ml；步骤3)c中所述MTBE的用量为20ml，NaHCO3水溶液的用量为20ml；步骤3)d中所述加入的MTBE的用量为20ml，加入的MgSO4的用量为1g。
5.根据权利要求4所述的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的酶化学制备方法，其特征在于：步骤1)所述的缓冲溶液为磷酸缓冲溶液，Tris缓冲溶液，HEPES缓冲溶液中的一种或多种；溶剂为水，DMF、DMSO、乙腈其中一种或多种。
6.(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸衍生物的酶化学制备方法，其特征在于：反应式如下：
其中其中，R1为Boc、Cbzl、Fmoc中的任意一种；R2为氢、甲基、乙基、羟基中的任意一种；
步骤为：
1)将脂肪酶加入到缓冲溶液中，将外消旋混合物5溶于溶剂中配成溶液；
2)将两种溶液混合，调节PH在6.9-7.1之间反应；
3)a.反应结束后，进行过滤，得滤液1；b.用NaHCO3水溶液洗涤沉淀，得滤液2；c.将得到的沉淀用MTBE冲洗，MTBE层再用NaHCO3水溶液再次冲洗；抛弃有机层，保留水层得滤液3；d.将滤液1、2、3混合，加入MTBE，用盐酸调节PH小于2，向产物中加入MgSO4，过滤蒸馏得到产物7。
7.根据权利要求6所述的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸衍生物的酶化学制备方法，其特征在于：步骤1)中所述脂肪酶为Novozyme435；步骤2)混合后，脂肪酶在体系中的浓度为0.1-0.5mg/ml，所述外消旋混合物1在体系中的浓度为1-10mg/ml。
8.根据权利要求7所述的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸衍生物的酶化学制备方法，其特征在于：步骤2)中所述调节pH的操作在20-40℃下用1mol/l的NaOH进行，所述反应温度为20-40℃，反应时间为3～5小时。
9.根据权利要求8所述的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸衍生物的酶化学制备方法，其特征在于：步骤3)中所述NaHCO3水溶液为质量浓度为5％的NaHCO3水溶液，，以下用量均以每20-80ml滤液计，步骤3)a中所述NaHCO3水溶液的用量为100ml；步骤3)b中所述NaHCO3水溶液的用量为20ml；步骤3)c中所述MTBE的用量为20ml，NaHCO3水溶液的用量为20ml；步骤3)d中所述加入的MTBE的用量为20ml，加入的MgSO4的用量为1g。
10.根据权利要求9所述的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸衍生物的酶化学制备方法，其特征在于：步骤1)所述的缓冲溶液为磷酸缓冲溶液，Tris缓冲溶液，HEPES缓冲溶液中的一种或多种；溶剂为水，DMF、DMSO、乙腈其中一种或多种。
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