CN107674015B - 一种(±)-α-氟代-γ-氨基酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(±)‑α‑氟代‑γ‑氨基酸的合成方法，该方法由3‑苯基‑1‑丙胺或3‑苯基‑1‑丙胺衍生物依次通过保护胺基、苄位自由基氟代、苯环氧化和去保护基四步反应合成，该方法避免了高危险性氟试剂DAST的使用，具有操作简单、反应快速和产率高等特点。

Description

一种(±)-α-氟代-γ-氨基酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种氟代氨基酸的合成方法，特别涉及一种采用3-苯基-1-丙胺衍生物原料，依次经过保护氨基反应、自由基氟代反应、苯环氧化反应和脱保护基反应，高效快速合成(±)-α-氟代-γ-氨基酸的方法，属于多肽类合成子和药物中间体合成技术领域。
背景技术
早在1965年，Buchanan,R.L.；Pattison,F.L.M等人在《Canadian Journal ofChemistry》杂志上报道了一种合成α-氟代-γ-氨基酸的方法。该方法的关键步骤是利用三元氮杂环中间体与2-氟丙二酸二乙酯的亲核加成反应，然后在浓酸下水解酰胺键和酯基，得到目标产物，合成路线如下：
但是该方法用到了高毒性的氟试剂2-氟代丙二酸二乙酯，并且后两步反应耗时长，产率低。直至2009年，Michelle E.Farkas,Benjamin C.Li,Christian Dose,PeterB.Dervan等人在杂志《Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters》中报道了另外一种α-氟代-γ-氨基酸的合成方法，其方法是用(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸为原料，用邻苯二甲酸酐保护胺基，酸性条件下甲酯化保护羧基，然后用高毒的氟试剂DAST将羟基取代为氟，然后酸性条件下脱去邻苯二甲酰基和水解酯基。合成路线如下：
但是该方法同样用到了高毒性易燃的氟试剂DAST，并且产率较低。
发明内容
针对现有技术中报道的两种主要的在羧基α位引入氟原子合成氟代氨基酸的方法存在的缺陷，如采用高毒易燃的DAST，且氟代氨基酸低收率；本发明的技术方案的目的是在于提供一种以3-苯基-1-丙胺衍生物为原料，依次通过保护氨基、自由基取代氟、氧化苯环生成羧基及脱保护基的步骤来合成(±)-α-氟代-γ-氨基酸，该方法避免了DAST试剂的使用，且大大提高了氟代氨基酸的收率，原料成本低，步骤简单，有利于实现大规模生产。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种(±)-α-氟代-γ-氨基酸的合成方法，该方法以3-苯基-1-丙胺或3-苯基-1-丙胺衍生物原料，依次经过保护胺基反应、自由基氟代反应、苯环氧化反应和脱保护基反应，即得(±)-α-氟代-γ-氨基酸。
优选的方案，所述3-苯基-1-丙胺或3-苯基-1-丙胺衍生物具有式1结构：
其中，R1为氢、烷基、烷氧基、卤素取代基、硝基、氨基或羟基。
优选的方案，包括以下步骤：1)3-苯基-1-丙胺或3-苯基-1-丙胺衍生物与邻苯二甲酸酐进行酰胺化反应，得到式2中间体；2)式2中间体与selectfluor氟试剂在占吨酮光催化剂作用下进行自由基氟代反应，得到式3中间体；3)式3中间体与高碘酸钠在三氯化钌催化剂作用下进行苯环氧化反应，得到式4中间体；4)式4中间体与水合肼进行酰肼化反应，即得目标产物；
其中，R1为氢、烷基、烷氧基、卤素取代基、硝基、氨基或羟基。
较优选的方案，步骤1)中，3-苯基-1-丙胺或3-苯基-1-丙胺衍生物与邻苯二甲酸酐溶于氯仿溶剂中，在60～100℃下回流3～5h。
较优选的方案，步骤2)中，式2中间体与selectfluor氟试剂及占吨酮光催化剂溶于乙腈溶剂中，在黑光灯照射下进行反应18～30h。
较优选的方案，步骤3)中，式3中间体与高碘酸钠及三氯化钌溶于四氯化碳溶剂中，在室温下反应18～30h。
较优选的方案，步骤4)中，式4中间体与水合肼溶于乙醇溶剂中，在80～100℃下回流0.5～1.5h。
本发明的合成(±)-α-氟代-γ-氨基酸的方法巧妙地利用3-苯基-1-丙胺或3-苯基-1-丙胺衍生物作为原料，一方面，其包含苄基结构，苄基具有较高的取代活性，可以利用selectfluor氟化剂通过光自由基反应来高选择性获得氟代产物，另一方面，苯环可以进行氧化开环获得羧基，从而高选择性获得(±)-α-氟代-γ-氨基酸。
本发明的合成(±)-α-氟代-γ-氨基酸的过程中，保护氨基的方法可以采用现有技术中常规的保护基，如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、对甲苯磺酰基(Tos)、邻苯二甲酰基(Phth)、三氟乙酰基(CF3CO)、乙酰基(Ac)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)等保护基，本发明例举邻苯二甲酰基来进行具体说明。
本发明的selectfluor氟试剂中文名称为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐。
本发明的(±)-α-氟代-γ-氨基酸在分离提纯过程中采用盐酸处理，获得(±)-α-氟代-γ-氨基酸盐酸产物。
本发明的(±)-α-氟代-γ-氨基酸合成过程具体如下：先使用保护基保护3-苯基-1-丙胺衍生物的胺基，再以selectfluor为氟化试剂进行自由基取代反应，在苄基位高选择性取代氟，高产率获得外消旋体氟代产物；氟代产物在室温下用高碘酸钠氧化苯环高效得到α-氟代酸，最后将α-氟代酸去保护基后，用盐酸酸化，最终得到(±)-α-氟代-γ-氨基酸盐酸盐；主要反应步骤如下：
其中，反应式中R1为苯环上的取代基团，R2和R3为胺基上的保护基团。
相对现有技术，本发明的技术方案带来以下技术优势：
1)本发明的技术方案利用3-苯基-1-丙胺衍生物作为原料，巧妙地用苄基作为羧基前驱体来进行氟代，可以采用经济廉价和安全稳定的氟试剂selectfluor进行自由基氟代反应，避免了使用有毒氟试剂DAST，同时苄基的自由基氟代反应具有选择性好、产率高的特点，有利于提高目标产物(±)-α-氟代-γ-氨基酸的收率。
2)本发明的技术方案流程短、反应条件温和，操作和处理简单，产率较高，产物分离简单，可以高产率获得(±)-α-氟代-γ-氨基酸。
具体实施方式
下列实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
实施例1
反应：将3-苯基-1-丙胺(2.0g,14.8mmol)和邻苯二甲酸酐(2.192g,14.8mmol)溶于20mL干燥的氯仿中。在80℃下回流4h。之后用10mL水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用无水硫酸镁干燥。用色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝14:1)分离，得产物2.745g，产率70％。表征数据如下：
2-(3-phenylpropyl)isoindoline-1,3-dione；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.80(dd,J＝3.13,5.5Hz,2H),7.67(dd,J＝2.95,5.38Hz,2H),7.27-7.09(m,5H),3.73(t,J＝7.17Hz,2H),2.67(t,J＝7.51Hz,2H),2.02(tt,J＝6.54,7.42Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ168.3,141.0,133.8,132.1,128.4,128.3,125.9,123.1,37.8,33.2,29.9；
反应：取一100mL的圆底烧瓶，加入酰亚胺(1.19g,4.5mmol)、selectfluor(1.594g,4.5mmol)和占吨酮(44mg,0.225mmol)。以上原料溶于30mL干燥的乙腈中。经过三次“冷冻-真空-溶解”循环严格除空气，其中冷冻用-78℃低温冷浴，真空则使用油泵抽，溶解则在室温下把反应液的温度升高。除气以后，反应在黑光灯下搅拌24h。之后用20mL水淬灭，用旋转蒸发仪除去乙腈，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，然后用色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝12:1)分离，得1.08g氟代酰亚胺，产率85％。表征数据如下：
2-(3-fluoro-3-phenylpropyl)isoindoline-1,3-dione 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.81(dd,J＝3.1,5.4Hz,2H),7.68(dd,J＝3.1,5.6Hz,2H),7.38-7.30(m,5H),5.54(ddd,J＝4.2,8.7,47.9Hz,1H),3.92-3.86(m,2H),2.46-2.16(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ168.1,139.3(d,J＝21.3Hz),133.9,132.0,128.5,128.4,125.5(d,J＝6.5Hz),123.1,92.4(d,J＝174.3Hz),35.5(d,J＝23.4Hz),34.5(d,J＝4.6Hz)；19F NMR(367MHz,CDCl3)δ＝-175.65(s,1F).19F{1H}NMR(367MHz,CDCl3)δ＝-175.65(ddd,J＝16.6,30.5,47.3Hz,1F).
反应：将氟代酰亚胺(0.9g,3.18mmol)、三氯化钌三水化合物(33mg,0.127mmol)和高碘酸钠(10.2g,47.7mmol)溶于四氯化碳(20mL)、乙腈(20mL)和水(28mL)的混合体系中。反应在室温下搅拌24h。然后用硅藻土抽滤，用乙酸乙酯洗两次。收集有机相，用色谱柱(乙酸乙酯：甲醇＝4:1)分离，得α-氟代酸0.614g，产率77％.表征数据如下：
4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-fluorobutanoic acid 1H NMR(400MHz,CD3CN)δ(ppm)7.78(s,4H),5.06(d,J＝48.7Hz,1H),3.84-3.71(m,2H),2.40-2.13(m,2H)；13C NMR(100MHz,CD3CN):δ168.8,134.8,132.6,123.5,117.8,34.0(d,J＝3.5Hz),31.4,31.1；19F NMR(367MHz,CD3CN)δ＝-194.32(s,1F).19F{1H}NMR(367MHz,CD3CN)δ＝-194.32(ddd,J＝22.4,29.5,48.3Hz,1F).
反应：取α-氟代酸(26mg,0.1mmol)溶于1mL干燥的乙醇中，加入肼(6.3μL,0.2mmol)，在90℃下回流1h，冷却到室温，除去乙醇，加入2mL的4mol/L的盐酸水溶液，用硅藻土抽滤，用水洗两次，收集水相，再次用硅藻土抽滤，收集水相，在旋转蒸发仪上除去水，得(±)-α-氟代-γ-氨基酸16mg，产率99％。表征数据如下：4-amino-2-fluorobutanoicacid hydrochloride 1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)4.97(ddd,J＝3.6,7.7,48.4Hz 1H),3.04-2.91(m,2H),2.23-1.95(m,2H)；13C NMR(100MHz,D2O):δ173.6,87.8(d,J＝182.6Hz),35.7(d,J＝3.5Hz),29.3(d,J＝20.6Hz)；19F NMR(367MHz,D2O)δ＝-190.20(s,1F).19F{1H}NMR(367MHz,D2O)δ＝-190.20(dt,J＝24.1,47.9Hz,1F).
以上所述实施例是本发明的优选实例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出一些改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种(±)-α-氟代-γ-氨基酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)3-苯基-1-丙胺或3-苯基-1-丙胺衍生物与邻苯二甲酸酐进行酰胺化反应，得到式2中间体；
2)式2中间体与selectfluor氟试剂在占吨酮光催化剂作用下进行自由基氟代反应，得到式3中间体；
3)式3中间体与高碘酸钠在三氯化钌催化剂作用下进行苯环氧化反应，得到式4中间体；
4)式4中间体与水合肼进行酰肼化反应，即得目标产物；
所述3-苯基-1-丙胺或3-苯基-1-丙胺衍生物具有式1结构：
其中，R1为氢、卤素取代基、硝基、氨基或羟基。
2.根据权利要求1所述的一种(±)-α-氟代-γ-氨基酸的合成方法，其特征在于：步骤1)中，3-苯基-1-丙胺或3-苯基-1-丙胺衍生物与邻苯二甲酸酐溶于氯仿溶剂中，在60～100℃下回流3～5h。
3.根据权利要求1所述的一种(±)-α-氟代-γ-氨基酸的合成方法，其特征在于：步骤2)中，式2中间体与selectfluor氟试剂及占吨酮光催化剂溶于乙腈溶剂中，在黑光灯照射下进行反应18～30h。
4.根据权利要求1所述的一种(±)-α-氟代-γ-氨基酸的合成方法，其特征在于：步骤3)中，式3中间体与高碘酸钠及三氯化钌溶于四氯化碳溶剂中，在室温下反应18～30h。
5.根据权利要求3所述的一种(±)-α-氟代-γ-氨基酸的合成方法，其特征在于：步骤4)中，式4中间体与水合肼溶于乙醇溶剂中，在80～100℃下回流0.5～1.5h。
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